• -2 mg: Lactose-Monohydrat 78.5 mg, Hydroxypropylcellulose niedrig subst., Povidon, Magnesiumstearat, Hypromellose 2910, Talc, Macrogol 8000, Titandioxid, rotes und gelbes Eisenoxid (E172).
• -4 mg: Lactose-Monohydrat 157 mg, Hydroxypropylcellulose niedrig subst., Povidon, Magnesiumstearat, Hypromellose 2910, Talc, Macrogol 8000, Titandioxid, rotes Eisenoxid (E172).
• -6 mg: Lactose-Monohydrat 151 mg, Hydroxypropylcellulose niedrig subst., Povidon, Cellulose mikrokrist., Magnesiumstearat, Hypromellose 2910, Talc, Macrogol 8000, Titandioxid, rotes Eisenoxid (E172).
• -8 mg: Lactose-Monohydrat 149 mg, Hydroxypropylcellulose niedrig subst., Povidon, Cellulose mikrokrist., Magnesiumstearat, Hypromellose 2910, Talc, Macrogol 8000, Titandioxid, rotes und schwarzes Eisenoxid (E172).
• -10 mg: Lactose-Monohydrat 147 mg, Hydroxypropylcellulose niedrig subst., Povidon, Cellulose mikrokrist., Magnesiumstearat, Hypromellose 2910, Talc, Macrogol 8000, Titandioxid, gelbes Eisenoxid (E172), Indigocarmin (E132).
• -12 mg: Lactose-Monohydrat 145 mg, Hydroxypropylcellulose niedrig subst., Povidon, Cellulose mikrokrist., Magnesiumstearat, Hypromellose 2910, Talc, Macrogol 8000, Titandioxid, Indigocarmin (E132).
• +2 mg: Lactose-Monohydrat 78.5 mg, Hydroxypropylcellulose niedrig subst., Povidon, Magnesiumstearat, Hypromellose 2910, Talcum, Macrogol 8000, Titandioxid, rotes und gelbes Eisenoxid (E172).
• +4 mg: Lactose-Monohydrat 157 mg, Hydroxypropylcellulose niedrig subst., Povidon, Magnesiumstearat, Hypromellose 2910, Talcum, Macrogol 8000, Titandioxid, rotes Eisenoxid (E172).
• +6 mg: Lactose-Monohydrat 151 mg, Hydroxypropylcellulose niedrig subst., Povidon, Cellulose mikrokrist., Magnesiumstearat, Hypromellose 2910, Talcum, Macrogol 8000, Titandioxid, rotes Eisenoxid (E172).
• +8 mg: Lactose-Monohydrat 149 mg, Hydroxypropylcellulose niedrig subst., Povidon, Cellulose mikrokrist., Magnesiumstearat, Hypromellose 2910, Talcum, Macrogol 8000, Titandioxid, rotes und schwarzes Eisenoxid (E172).
• +10 mg: Lactose-Monohydrat 147 mg, Hydroxypropylcellulose niedrig subst., Povidon, Cellulose mikrokrist., Magnesiumstearat, Hypromellose 2910, Talcum, Macrogol 8000, Titandioxid, gelbes Eisenoxid (E172), Indigocarmin (E132).
• +12 mg: Lactose-Monohydrat 145 mg, Hydroxypropylcellulose niedrig subst., Povidon, Cellulose mikrokrist. Magnesiumstearat, Hypromellose 2910, Talcum, Macrogol 8000, Titandioxid, Indigocarmin (E132).
• -·Zusatztherapie fokaler Anfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Epilepsiepatienten ab 12 Jahren.
• -·Zusatztherapie bei primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen bei Epilepsiepatienten ab 12 Jahren.
• +Zusatztherapie fokaler Anfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Epilepsiepatienten ab 4 Jahren.
• +Zusatztherapie bei primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen bei Epilepsiepatienten ab 7 Jahren.
• -Erwachsene und Jugendliche ab einem Alter von mindestens 12 Jahren
• -Fycompa muss entsprechend dem individuellen Ansprechen des Patienten titriert werden, um das Verhältnis von Wirksamkeit und Verträglichkeit zu optimieren.
• -Zwischen den Dosiserhöhungen sollte immer jeweils ein Zeitintervall von mindestens einer oder mindestens zwei Wochen liegen in Abhängigkeit von der Basis- bzw. Begleitmedikation (siehe untenstehende Empfehlungen sowie auch Abschnitt «Interaktionen») sowie dem individuellen Nutzen-Risiko Verhältnis.
• +Fycompa muss entsprechend dem individuellen Ansprechen des Patienten titriert werden, um das Verhältnis von Wirksamkeit und Verträglichkeit zu optimieren. Der Arzt oder die Ärztin muss auf Grundlage von Gewicht und Dosis die am besten geeignete Formulierung und Stärke verschreiben. Es sind verschiedene Formulierungen von Perampanel, einschliesslich einer Suspension zum Einnehmen, erhältlich. Zwischen den Dosiserhöhungen sollte immer jeweils ein Zeitintervall von mindestens einer oder mindestens zwei Wochen liegen in Abhängigkeit von der Basis- bzw. Begleitmedikation (siehe untenstehende Empfehlungen sowie auch Abschnitt «Interaktionen») sowie dem individuellen Nutzen-Risiko Verhältnis.
• -Perampanel ist in der Behandlung fokaler Anfälle in Dosen von 4 bis 12 mg/Tag wirksam. Jedoch sollte aufgrund der dosisabhängig zunehmenden Nebenwirkungen primär eine Dosis zwischen 4 bis 8 mg/Tag gewählt werden.
• -Die Behandlung mit Fycompa sollte mit einer Dosis von 2 mg/Tag (entspricht 4 ml Suspension pro Tag) begonnen werden. Die Dosis kann je nach klinischem Ansprechen und der Verträglichkeit in jeweils 2 mg (4 ml) Schritten (gemäss unten stehenden Empfehlungen in Intervallen von einer respektive zwei Wochen) bis auf eine Erhaltungsdosis von 4 mg/Tag (8 ml/Tag) bis 8 mg/Tag (16 ml/Tag) erhöht werden. In Einzelfällen kann im Falle einer mit dieser Dosis nicht ausreichenden Anfallskontrolle, in Abhängigkeit von der individuellen Verträglichkeit, eine weitere Aufdosierung in 2 mg (4 ml) Schritten in den oben bzw. auch unten genannten Zeitintervallen bis maximal 12 mg/Tag (24 ml/Tag) erfolgen, immer unter sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses.
• +Erwachsene, Jugendliche und Kinder ab 4 Jahren
• +In der folgenden Tabelle 1 werden die empfohlenen Dosierungen für Erwachsene, Jugendliche und Kinder ab 4 Jahren in der Behandlung fokaler Anfälle zusammengefasst. Die Behandlung mit Fycompa sollte mit der kleinsten in Tabelle 1 beschriebenen Dosis für das Patientenalter und -gewicht begonnen werden. Die Dosis kann dann je nach klinischem Ansprechen und der Verträglichkeit schrittweise erhöht werden (Titrationsschritte gemäss Tabelle 1 für das jeweilige Alter und Gewicht).
• +Tabelle 1: Fycompa Dosierung für fokale Anfälle
• + Erwachsene/Jugendliche (ab 12 Jahren) [Tagesdosis] Kinder (4 – 11 Jahre); Gewicht: [Tagesdosis]
• +≥30 kg 20 bis < 30 kg < 20 kg
• +Anfangsdosis/Tag 2 mg (4 ml) 2 mg (4 ml) 1 mg (2 ml) 1 mg (2 ml)
• +Titrationsschema (schrittweise Erhöhung)a 2 mg (4 ml) 2 mg (4ml) 1 mg (2 ml) 1 mg (2 ml)
• +Empfohlene Erhaltungsdosis/Tag 4–8 mg (8 - 16 ml) 4–8 mg (4-16 ml) 4–6 mg (8-12 ml) 2–4 mg (4-8 ml)
• +Titrationsschema (schrittweise Erhöhung)a 2 mg (4 ml) 2 mg (4 ml) 1 mg (2 ml) 0,5 mg (1 ml)
• +Empfohlene Höchstdosis/Tag 12 mg (24 ml) 12 mg (24 ml) 8 mg (16 ml) 6 mg (12 ml)
• +anicht häufiger als in wöchentlichen Intervallen, Details siehe Abschnitt «Intervalle der Aufdosierung» unten
• +
• -Perampanel ist bei primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen in Dosen von bis zu 8 mg/Tag wirksam.
• -Die Behandlung mit Fycompa sollte mit einer Dosis von 2 mg/Tag (entspricht 4 ml Suspension pro Tag) begonnen werden. Die Dosis kann je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit in jeweils 2 mg (4 ml) Schritten (gemäss untenstehenden Empfehlungen in Intervallen von einer respektive zwei Wochen) bis auf eine Erhaltungsdosis von 8 mg/Tag (16 ml/Tag) erhöht werden. In Abhängigkeit vom individuellen klinischen Ansprechen und der Verträglichkeit kann eine weitere schrittweise Aufdosierung bis maximal 12 mg/Tag (24 ml/Tag) erfolgen, was bei einzelnen Patienten wirksam sein kann (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», Abschnitt «Klinische Wirksamkeit – primär generalisierte tonisch-klonische Anfälle»).
• +Erwachsene, Jugendliche und Kinder ab 7 Jahren
• +In der folgenden Tabelle 2 werden die empfohlenen Dosierungen für Erwachsene, Jugendliche und Kinder ab 7 Jahren in der Behandlung primär generalisierter tonisch-klonischer Anfälle zusammengefasst. Die Behandlung mit Fycompa sollte mit der kleinesten in Tabelle 2 beschriebenen Dosis für das Patientenalter und -gewicht begonnen werden. Die Dosis kann dann je nach klinischem Ansprechen und der Verträglichkeit schrittweise (Titrationsschritte gemäss Tabelle 2 für das jeweilige Alter und Gewicht) erhöht werden
• +Tabelle 2: Dosierung für Primär Generalisierte Tonisch-Klonische Anfälle
• + Erwachsene/Jugendliche (ab 12 Jahren) [Tagesdosis] Kinder (7 – 11 Jahre); Gewicht: [Tagesdosis]
• +≥30 kg 20 bis < 30 kg < 20 kg
• +Anfangsdosis/Tag 2 mg (4 ml) 2 mg (4 ml) 1 mg (2 ml) 1 mg (2 ml)
• +Titrationsschema (schrittweise Erhöhung)a 2 mg (4 ml) 2 mg (4 ml) 1 mg (2 ml) 1 mg (2 ml)
• +Empfohlene Erhaltungsdosis/Tag Bis zu 8 mg (16 ml) 4–8 mg (8-16 ml) 4–6 mg (8-12 ml) 2–4 mg (4-8 ml)
• +Titrationsschema (schrittweise Erhöhung)a 2 mg (4 ml) 2 mg (4 ml) 1 mg (2 ml) 0,5 mg (1 ml)
• +Empfohlene Höchstdosis/Tag 12 mg (24 ml) 12 mg (24 ml) 8 mg (16 ml) 6 mg (12 ml)
• +anicht häufiger als in wöchentlichen Intervallen, Details siehe Abschnitt «Intervalle der Aufdosierung» unten
• +
• -Fycompa sollte beim Schlafengehen eingenommen werden. Fycompa kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»). Ein Wechsel von der Behandlung mit Tabletten zur Suspension bzw. umgekehrt sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe Pharmakokinetik).
• +Fycompa sollte einmal täglich beim Schlafengehen eingenommen werden. Fycompa kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»). Ein Wechsel von der Behandlung mit Tabletten zur Suspension bzw. umgekehrt sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Nach der Verabreichung der Suspension ziehen sie den Kolben aus der Spritze und legen beide Bestandteile in heisses Seifenwasser. Danach Kolben und Spritzenkörper in sauberes Wasser legen, abspülen und an der Luft trockenen lassen, nicht mit einem Tuch trockenreiben.
• +Nach der Verabreichung der Suspension ziehen Sie den Kolben aus der Spritze und legen beide Bestandteile in heisses Seifenwasser. Danach Kolben und Spritzenkörper in sauberes Wasser legen, abspülen und an der Luft trockenen lassen, nicht mit einem Tuch trockenreiben.
• -Kinder unter 12 Jahren
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fycompa bei Kindern unter 12 Jahren ist nicht gezeigt, es liegen keine Daten vor. Die Anwendung dieses Arzneimittels in dieser Altersgruppe wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zu Suizidalität und Aggression).
• +Pädiatrische Population
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fycompa bei Kindern unter 4 Jahren mit fokalen Anfällen sowie bei Kindern unter 7 Jahren mit primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen ist nicht gezeigt, es liegen keine Daten vor. Die Anwendung dieses Arzneimittels in dieser Altersgruppe wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zu Suizidalität und Aggression).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• -Klinische Verschlechterung, Suizidrisiko und Verhaltensänderungen: Notwendigkeit von engmaschigem Monitoring und bei Bedarf rechtzeitigen Änderungen der Therapiestrategie
• +Suizidgedanken
• -Deshalb sollten Patienten auf Anzeichen von Veränderungen im Verhalten, z.B. erhöhte Irritierbarkeit, Gereiztheit, Veränderungen in der Stimmung, Feindseligkeit, neues Auftreten oder Verstärkung von aggressivem Verhalten bis hin zu Drohungen und fremdaggressiven Handlungen, sowie auf Anzeichen für das Auftreten von suizidalen Gedanken sehr gut und engmaschig überwacht werden.
• +Deshalb sollten Patienten (Kinder, Jugendliche und Erwachsene) auf Anzeichen von Veränderungen im Verhalten, z.B. erhöhte Irritierbarkeit, Gereiztheit, Veränderungen in der Stimmung, Feindseligkeit, neues Auftreten oder Verstärkung von aggressivem Verhalten bis hin zu Drohungen und fremdaggressiven Handlungen, sowie auf Anzeichen für das Auftreten von suizidalen Gedanken sehr gut und engmaschig überwacht werden.
• -Patienten, die Fycompa zur Behandlung einer Epilepsie erhalten, sollten daher insbesondere zu Beginn eines neuen Behandlungszyklus oder bei einer Dosis- bzw. Plasmaspiegeländerungen (Eintitrierung, Dosiserhöhungen, aber auch Ausschleichen sowie bei möglichen Veränderungen der Plasmaspiegel durch Veränderungen der Begleitmedikationen) hinsichtlich einer klinischen Verschlechterung (einschliesslich der Entwicklung von neuen Symptomen) und Suizidalität engmaschig überwacht werden.
• +Patienten, die mit Fycompa behandelt werden, sollten daher insbesondere zu Beginn eines neuen Behandlungszyklus oder bei einer Dosis- bzw. Plasmaspiegeländerungen (Eintitrierung, Dosiserhöhungen, aber auch Ausschleichen sowie bei möglichen Veränderungen der Plasmaspiegel durch Veränderungen der Begleitmedikationen) hinsichtlich einer klinischen Verschlechterung (einschliesslich der Entwicklung von neuen Symptomen) und Suizidalität engmaschig überwacht werden.
• -Bei Patienten mit einer klinischen Verschlechterung des Zustands (einschliesslich der Entwicklung von neuen Symptomen) und/oder dem Auftreten von Suizidalität ist ein Wechsel der Therapie in Erwägung zu ziehen, insbesondere wenn diese Symptome ausgeprägt sind, abrupt auftreten oder nicht zur ursprünglichen Symptomatik des Patienten gehörten. In solchen Fällen kann auch ein Absetzen der Medikation erforderlich werden.
• +Bei Patienten mit einer klinischen Verschlechterung des Zustands (einschliesslich der Entwicklung von neuen Symptomen sowie Veränderungen im Verhalten) und/oder dem Auftreten von Suizidalität ist ein Wechsel der Therapie in Erwägung zu ziehen, insbesondere wenn diese Symptome ausgeprägt sind, abrupt auftreten oder nicht zur ursprünglichen Symptomatik des Patienten gehörten. In solchen Fällen kann auch ein Absetzen der Medikation erforderlich werden.
• -DRESS-Symptome sind in der Regel, jedoch nicht ausschliesslich, Fieber, Ausschlag mit Beteiligung anderer Organsysteme, Lymphadenopathie, Anomalien bei Leberfunktionstests und Eosinophilie. Es muss beachtet werden, dass frühe Manifestationen einer Überempfindlichkeit, wie Fieber oder Lymphadenopathie, auftreten können, auch wenn kein Ausschlag festzustellen ist. DRESS kann durch eine lange Latenzzeit (von 2 bis 8 Wochen) zwischen Arzneimittelexposition und dem Auftreten der Krankheit charakterisiert sein.
• -SJS-Symptome sind in der Regel, jedoch nicht ausschliesslich, Hautablösung (epidermale Nekrolyse/Blasenbildung) < 10 %, erythematöse Haut (konfluierend), schnelles Fortschreiten, schmerzhafte, atypische, zielscheibenartige Läsionen und/oder grossflächige dunkelrote Maculae oder grosse Erytheme (konfluierend), bullöse/erosive Beteiligung von mehr als 2 Schleimhäuten.
• -Wenn auf diese Reaktionen hinweisende Anzeichen und Symptome auftreten, sollte Perampanel sofort abgesetzt und eine alternative Behandlung erwogen werden (wie jeweils anwendbar). Wenn der Patient bei der Anwendung von Perampanel eine schwerwiegende Reaktion, wie SJS oder DRESS entwickelt, darf bei diesem Patienten zukünftig keine Behandlung mit Perampanel mehr begonnen werden.
• +DRESS-Symptome sind in der Regel, jedoch nicht ausschliesslich, Fieber, Ausschlag mit Beteiligung anderer Organsysteme, Lymphadenopathie, Anomalien bei Leberfunktionstests und Eosinophilie. Es muss beachtet werden, dass frühe Manifestationen einer Überempfindlichkeit, wie Fieber oder Lymphadenopathie, auftreten können, auch wenn kein Ausschlag festzustellen ist. DRESS kann durch eine lange Latenzzeit (von 2 bis 8 Wochen) zwischen Arzneimittelexposition und dem Auftreten der Krankheit charakterisiert sein. SJS-Symptome sind in der Regel, jedoch nicht ausschliesslich, Hautablösung (epidermale Nekrolyse/Blasenbildung) < 10 %, erythematöse Haut (konfluierend), schnelles Fortschreiten, schmerzhafte, atypische, zielscheibenartige Läsionen und/oder grossflächige dunkelrote Maculae oder grosse Erytheme (konfluierend), bullöse/erosive Beteiligung von mehr als 2 Schleimhäuten.
• +Wenn auf diese Reaktionen hinweisende Anzeichen und Symptome auftreten, sollte Perampanel sofort abgesetzt und eine alternative Behandlung erwogen werden (wie jeweils anwendbar). Wenn der Patient bei der Anwendung von Perampanel eine schwerwiegende Reaktion wie SJS oder DRESS entwickelt, darf bei diesem Patienten zukünftig keine Behandlung mit Perampanel mehr begonnen werden.
• +Absencen und myoklonische Anfälle
• +Absencen und myoklonische Anfälle sind zwei häufige Arten generalisierter Anfälle, die oft bei Patienten mit idiopathischer generalisierter Epilepsie auftreten. Es ist bekannt, dass andere Antiepileptika Anfälle dieser Arten induzieren oder verschlimmern. Patienten mit myoklonischen Anfällen und Absencen-Anfällen sollten während der Fycompa-Therapie überwacht werden.
• +
• -Über Fälle von Aggression wurde berichtet. Es liegt eine Dosisabhängigkeit vor, da unter höheren Dosen häufiger darüber berichtet wurde. Diese wurden häufiger bei Jugendlichen als bei Erwachsenen beobachtet. Daher sollte die Dosis titriert werden und bei anhaltender Aggressionssymptomatik eine Dosisreduktion und ggf. Therapiebeendigung erwogen werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Diese Fälle und die Massnahmen sind vorab mit einem Facharzt zu besprechen und zu planen.
• -Die meisten dieser Ereignisse waren in den klinischen Studien leicht oder mässig ausgeprägt und bildeten sich entweder spontan oder nach Dosisanpassung wieder zurück. In einigen Fällen wurde aber über eine stark ausgeprägte Aggression berichtet, die zum Therapieabbruch führte. Es wird empfohlen, Patienten (und Betreuer) zu Behandlungsbeginn über das mögliche Auftreten erhöhter Reizbarkeit, Aggression und depressiver Verstimmungen zu informieren (siehe entsprechenden Abschnitt «Klinische Verschlechterung, Suizidrisiko und Verhaltensänderungen: Notwendigkeit von engmaschigem Monitoring und bei Bedarf rechtzeitigen Änderungen der Therapiestrategie»).
• +Über Fälle von Aggression und feindseligem Verhalten bei Patienten mit Perampanel Therapie wurde berichtet. Es liegt eine Dosisabhängigkeit vor, da unter höheren Dosen häufiger darüber berichtet wurde. Diese wurden häufiger bei Jugendlichen als bei Erwachsenen beobachtet. Daher sollte die Dosis titriert werden und bei anhaltender Aggressionssymptomatik eine Dosisreduktion und ggf. Therapiebeendigung erwogen werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Diese Fälle und die Massnahmen sind vorab mit einem Facharzt zu besprechen und zu planen.
• +Die meisten dieser Ereignisse waren in den klinischen Studien leicht oder mässig ausgeprägt und bildeten sich entweder spontan oder nach Dosisanpassung wieder zurück. In einigen Fällen wurde aber über eine stark ausgeprägte Aggression berichtet, die zum Therapieabbruch führte. Dies umfasste auch Gedanken, wie anderen Menschen Schaden zuzufügen, körperliche Angriffe oder Drohverhalten. Patienten berichteten über Tötungsgedanken. Es wird empfohlen, Patienten (und Betreuer) zu Behandlungsbeginn über das mögliche Auftreten erhöhter Reizbarkeit, Aggression und depressiver Verstimmungen zu informieren. Bei auffälligen Veränderungen der Stimmungslage oder Verhaltensmuster sollten Patienten (und Betreuer) sofort einen Arzt oder eine medizinische Fachkraft verständigen. Wenn solche Symptome auftreten, sollte die Dosierung von Perampanel reduziert werden, und bei schweren Symptomen sollte das Arzneimittel sofort abgesetzt werden.
• -Mögliche Wechselwirkungen zwischen Fycompa (bis zu 12 mg/Tag) und anderen Antiepileptika (AED) wurden in klinischen Studien untersucht und in der populations-pharmakokinetischen Analysen von vier gepoolten Phase-3-Studien, mit Patienten mit fokalen sowie primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen, beurteilt. Die Auswirkungen dieser Wechselwirkungen auf die durchschnittliche Steady-State-Konzentration werden in der folgenden Tabelle zusammengefasst (die in der Tabelle angegebenen Werte basieren auf populationskinetischen Modellen).
• +Mögliche Wechselwirkungen zwischen Fycompa (bis zu 12 mg/Tag) und anderen Antiepileptika (AED) wurden in klinischen Studien untersucht. Eine populations-pharmakokinetische Analyse von drei gepoolten Phase-3-Studien mit jugendlichen und erwachsenen Patienten mit fokalen Anfällen beurteilte den Effekt von Fycompa (bis zu 12 mg einmal täglich) auf die Pharmakokinetik von anderen Antiepileptika. In einer weiteren populations-pharmakokinetischen Analyse von gepoolten Daten aus 20 Phase 1 Studien mit gesunden Probanden, die Fycompa in Dosierungen bis zu 36 mg erhielten, einer Phase 2 und sechs Phase 3 Studien in pädiatrischen, jugendlichen und erwachsenen Patienten mit fokalen und sowie primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen unter Fycompa bis zu 16 mg täglich, wurde der Effekt von Antiepileptika auf die Perampanel Clearance untersucht. Die Auswirkungen dieser Wechselwirkungen auf die durchschnittliche Steady-State-Konzentration werden in der folgenden Tabelle zusammengefasst (die in der Tabelle angegebenen Werte basieren auf populationskinetischen Modellen).
• -Phenobarbital kein Einfluss kein Einfluss
• +Phenobarbital 20% Abnahme kein Einfluss
• -Für einige als Enzyminduktoren bekannte Antiepileptika (Carbamazepin, Phenytoin, Oxcarbazepin) wurde gezeigt, dass sie die Perampanel-Clearance erhöhen und folglich die Plasmakonzentrationen von Perampanel vermindern.
• -Umgekehrt kann das Absetzen von begleitenden Enzyminduktoren die Perampanel-Plasmakonzentration erhöhen und eine Dosisanpassung kann erforderlich sein. Carbamazepin, ein bekanntermassen potenter Enzyminduktor, führte in einer bei gesunden Probanden durchgeführten Studie zu einer Abnahme der Perampanelspiegel um zwei Drittel.
• -Ein ähnliches Ergebnis fand sich in einer populations-pharmakokinetischen Analyse von Patienten mit fokalen Anfällen und Patienten mit primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen, die in placebokontrollierten klinischen Studien Perampanel in einer Dosierung von bis zu 12 mg/Tag erhielten. Die Gesamtclearance von Fycompa war erhöht, wenn es zusammen mit Carbamazepin (3-fach), Phenytoin (2-fach) und Oxcarbazepin (2-fach), bekannte Induktoren von Metabolisierungsenzymen, angewendet wurde (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Dieser Effekt ist bei der zusätzlichen Anwendung bzw. beim Absetzen dieser Antiepileptika im Rahmen des Therapieschemas eines Patienten zu berücksichtigen und bei der Therapieführung zu beachten.
• -In einer populationspharmakokinetischen Analyse von Patienten mit fokalen Anfällen, die in placebokontrollierten klinischen Studien Perampanel in einer Dosierung von bis zu 12 mg/Tag erhielten und Patienten mit primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen mit bis zu 8 mg/Tag, hatte Fycompa in der höchsten untersuchten Perampaneldosis (8 resp. 12 mg/Tag) keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Clearance von Clonazepam, Levetiracetam, Phenobarbital, Phenytoin, Topiramat, Zonisamid, Carbamazepin, Clobazam, Lamotrigin und Valproinsäure.
• -Die an der Epilepsie-Patientenpopulation durchgeführte pharmakokinetische Analyse zeigte, dass Perampanel die Clearance von Oxcarbazepin um 26 % vermindert. Oxcarbazepin wird von der zytosolischen Reduktase rasch in den aktiven Metaboliten Monohydroxycarbazepin umgewandelt. Der Einfluss von Perampanel auf die Monohydroxycarbazepin-Konzentrationen ist nicht bekannt.
• +Basierend auf den Ergebnissen einer populations-pharmakokinetischen Analyse von Patienten mit fokalen Anfällen und Patienten mit primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen, war die Gesamtclearance von Fycompa erhöht, wenn es zusammen mit Carbamazepin (3-fach), Phenytoin oder Oxcarbazepin (2-fach), bekannte Induktoren von Metabolisierungsenzymen, angewendet wurde (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Dieser Effekt ist bei der zusätzlichen Anwendung bzw. beim Absetzen dieser Antiepileptika im Rahmen des Therapieschemas eines Patienten zu berücksichtigen und bei der Therapieführung zu beachten Clonazepam, Levetiracetam, Phenobarbital, Topiramat, Zonisamid, Clobazam, Lamotrigin und Valproinsäure hatten keine klinisch relevante Wirkung auf die Fycompa-Clearance.
• +In einer populationspharmakokinetischen Analyse von Patienten mit fokalen Anfällen, hatte Fycompa in der höchsten untersuchten Perampaneldosis (8 resp. 12 mg/Tag) keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Clearance von Clonazepam, Levetiracetam, Phenobarbital, Phenytoin, Topiramat, Zonisamid, Carbamazepin, Clobazam, Lamotrigin und Valproinsäure.
• +Perampanel vermindert die Clearance von Oxcarbazepin um 26 %. Oxcarbazepin wird von der zytosolischen Reduktase rasch in den aktiven Metaboliten Monohydroxycarbazepin umgewandelt. Der Einfluss von Perampanel auf die Monohydroxycarbazepin-Konzentrationen ist nicht bekannt.
• -Aufgrund der nachgewiesenen Interaktion mit Levonorgestrel kann die Wirksamkeit gestagenhaltiger hormoneller Kontrazeptiva grundsätzlich herabgesetzt sein. Es wird empfohlen eine zusätzliche, nicht-hormonelle Verhütungsmethode (Intrauterinpessar (IUP), Kondom) anzuwenden. Bei gesunden Frauen bewirkte Fycompa in einer kontrollierten klinischen Studie bei Gabe von 12 mg (jedoch nicht bei 4 oder 8 mg/Tag) über 21 Tage zusammen mit einem kombinierten hormonellen Kontrazeptivum nachweislich eine Abnahme der Levonorgestrel-Exposition (die mittleren Cmax- und AUC-Werte nahmen um jeweils 40 % ab). Die AUC-Werte von Ethinylestradiol wurden von Fycompa 12 mg nicht beeinflusst, während die Cmax um 18 % abnahm. Die Möglichkeit einer verminderten Wirksamkeit gestagenhaltiger Kontrazeptiva ist bei Mädchen oder Frauen im gebärfähigen Alter, die Fycompa benötigen, generell in angemessener Weise zu berücksichtigen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Aufgrund der nachgewiesenen Interaktion mit Levonorgestrel kann die Wirksamkeit gestagenhaltiger hormonellerKontrazeptiva grundsätzlich herabgesetzt sein. Es wird empfohlen eine zusätzliche, nicht-hormonelle Verhütungsmethode (Intrauterinpessar (IUP), Kondom) anzuwenden.
• +Bei gesunden Frauen bewirkte Fycompa in einer kontrollierten klinischen Studie bei Gabe von 12 mg (jedoch nicht bei 4 oder 8 mg/Tag) über 21 Tage zusammen mit einem kombinierten hormonellen Kontrazeptivum nachweislich eine Abnahme der Levonorgestrel-Exposition (die mittleren Cmax- und AUC-Werte nahmen um jeweils 40 % ab). Die AUC-Werte von Ethinylestradiol wurden von Fycompa 12 mg nicht beeinflusst, während die Cmax um 18 % abnahm. Die Möglichkeit einer verminderten Wirksamkeit gestagenhaltiger Kontrazeptiva ist bei Mädchen oder Frauen im gebärfähigen Alter, die Fycompa benötigen, generell in angemessener Weise zu berücksichtigen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur mit Erwachsenen durchgeführt. Die diesbezügliche Datenlage in der pädiatrischen Population ist begrenzt: In einer populations-pharmakokinetischen Analyse jugendlicher Patienten in den klinischen Studien der Phase 3 wurden keine nennenswerten Unterschiede zwischen dieser Population und der Gesamtpopulation gefunden.
• +Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur mit Erwachsenen durchgeführt. Die diesbezügliche Datenlage in der pädiatrischen Population ist begrenzt: In einer populations-pharmakokinetischen Analyse jugendlicher Patienten ≥12 Jahre und Kindern zwischen 4 und 11 Jahren wurden keine nennenswerten Unterschiede zwischen dieser Population im Vergleich zu der erwachsenen Population gefunden.
• -Unerwünschte Wirkungen, die zum Abbruch der Behandlung führten: In kontrollierten klinischen Studien der Phase 3 lag die Abbruchrate aufgrund von unerwünschten Wirkungen bei Patienten, die randomisiert wurden, um Perampanel in den empfohlenen Dosen von 4 mg, 8 mg und 12 mg/Tag zu erhalten bei 2,9 %, 7,7 % und 19,2 % und bei 4,8 % bei Patienten der Placebogruppe. Schwindel und Somnolenz waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (>10 % in der gesamten Perampanel Gruppe und häufiger unter Placebo), die zum Therapieabbruch führten.
• +Unerwünschte Wirkungen, die zum Abbruch der Behandlung führten: In kontrollierten klinischen Studien der Phase 3 lag die Abbruchrate aufgrund von unerwünschten Wirkungen bei Patienten, die randomisiert wurden, um Perampanel in den empfohlenen Dosen von 4 mg, 8 mg und 12 mg/Tag zu erhalten, bei 1.7% (3/172), 4.2% (18/431) und 13.7% (35/255) und bei Patienten der Placebogruppe bei 1,4% (6/442). Schwindel und Somnolenz waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (>10 % in der gesamten Perampanel Gruppe und häufiger unter Placebo), die zum Therapieabbruch führten.
• -In der kontrollierten Phase 3 Studie der primär generalisierten tonisch-klonischen Anfälle betrug die Abbruchrate in der für die Perampanel-Gruppe (bis 8 mg/d) aufgrund von unerwünschten Wirkungen 4,9 %, in der Placebo-Gruppe 1,2 %. Schwindel war die häufigste unerwünschte Wirkung, die zum Therapieabbruch führte (>2 % in der gesamten Perampanel Gruppe und häufiger unter Placebo).
• +In der kontrollierten Phase 3 Studie der primär generalisierten tonisch-klonischen Anfälle betrug die Abbruchrate in der für die Perampanel-Gruppe (bis 8 mg/d) aufgrund von unerwünschten Wirkungen 4,9 % (4/81), in der Placebo-Gruppe 1,2 % (1/82). Schwindel war die häufigste unerwünschte Wirkung, die zum Therapieabbruch führte (>2 % in der gesamten Perampanel Gruppe und häufiger unter Placebo).
• -Nicht bekannt: Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms [DRESS]), Stevens-Johnson-Syndrom (SJS).
• +Nicht bekannt: Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms [DRESS]), Stevens Johnson Syndrome (SJS).
• +Nach dem Stand der Daten aus klinischen Studien zu 180 pädiatrischen Patienten, die in einer multizentrischen, offenen Studie mit Perampanel behandelt wurden, war das Gesamtsicherheitsprofil von Kindern mit demjenigen von Jugendlichen und Erwachsenen vergleichbar, mit Ausnahme von Somnolenz, Reizbarkeit, Aggressionen und Agitiertheit, die in der Studie mit pädiatrischen Patienten häufiger beobachtet wurden als in den Studien mit Jugendlichen und Erwachsenen. Die vorliegenden Daten bei Kindern geben keinen Hinweis auf klinisch signifikante Auswirkungen auf Wachstums- und Entwicklungsparameter inklusive Körpergewicht, Körpergrösse, Schilddrüsenfunktion, Insulin-like Growth Factor-1 (IGF-1) Spiegel, Kognition (beurteilt mit Aldenkamp-Baker neuropsychological assessment schedule [ABNAS]), Verhalten (beurteilt mit Child Behavior Checklist [CBCL]) und Geschicklichkeit (beurteilt anhand Lafayette Grooved Pegboard Test [LGPT]). Langzeitwirkungen (mehr als 1 Jahr) in Bezug auf Lernfähigkeit, Intelligenz, Wachstum, endokrine Funktion und Pubertät von Kindern sind jedoch noch unbekannt.
• +
• -Es gibt kein spezifisches Antidot für Perampanel. Allgemeine unterstützende Massnahmen inklusive Überwachung der Vitalzeichen und Beobachtung des klinischen Status des Patienten sind indiziert. Angesichts der langen Halbwertszeit könnten die durch Perampanel hervorgerufenen Wirkungen verlängert sein. Aufgrund der niedrigen renalen Clearance sind spezielle Massnahmen wie forcierte Diurese, Dialyse oder Hämoperfusion wahrscheinlich nicht von Nutzen.
• +Es gibt kein spezifisches Antidot für Perampanel. Allgemeine unterstützende Massnahmen inklusive Überwachung der Vitalzeichen und Beobachtung des klinischen Status des Patienten sind indiziert. Angesichts der langen Halbwertszeit könnte, die durch Perampanel hervorgerufenen Wirkungen verlängert sein. Aufgrund der niedrigen renalen Clearance sind spezielle Massnahmen wie forcierte Diurese, Dialyse oder Hämoperfusion wahrscheinlich nicht von Nutzen.
• -ATC-Code: N03AX22
• +ATC-Code
• +N03AX22
• -In einer Studie mit gesunden Probanden wurden Standardbewertungsmethoden verwendet, um die Wirkungen von Perampanel auf die Wachsamkeit und das Gedächtnis zu beurteilen. Nach einzelnen und mehrfachen Dosen von bis zu 12 mg Perampanel pro Tag wurde keine Beeinträchtigung gefunden.
• -In einer placebokontrollierten Studie bei jugendlichen Patienten zeigten Messungen anhand des Global Cognition Scores des Cognitive Drug Research (CDR) System keine signifikanten Veränderungen der Kognition für Perampanel gegenüber Placebo. In der offenen Verlängerungsphase dieser Studie wurden nach 52 Wochen Perampanel-Behandlung keine signifikanten Veränderungen des globalen CDRSystem-Scores beobachtet (siehe Abschnitt «Kinder und Jugendliche» weiter unten).
• +In einer Studie mit gesunden Probanden wurden Standardbewertungsmethoden verwendet, um die Wirkungen von Perampanel auf die Aufmerksamkeit und das Gedächtnis zu beurteilen. Nach einzelnen und mehrfachen Dosen von bis zu 12 mg Perampanel pro Tag wurde keine Beeinträchtigung gefunden.
• +In einer placebokontrollierten Studie bei jugendlichen Patienten zeigten Messungen anhand des Global Cognition Scores des Cognitive Drug Research (CDR) System keine signifikanten Veränderungen der Kognition für Perampanel gegenüber Placebo. In der offenen Verlängerungsphase dieser Studie wurden nach 52 Wochen Perampanel-Behandlung keine signifikanten Veränderungen des globalen CDR-System-Scores beobachtet (siehe Abschnitt «Kinder und Jugendliche» weiter unten).
• +In einer unverblindeten, unkontrollierten Studie mit pädiatrischen Patienten wurden nach der Zusatztherapie mit Perampanel keine klinisch relevanten Veränderungen der Kognition im Vergleich zur Ausgangslage, beurteilt über ABNAS, festgestellt (siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen», «Pädiatrische Population»).
• +
• -Offene Verlängerungsphase: Von den 140 Patienten (81,4%), welche die kontrollierte Studie abschlossen traten 114 in die offene Verlängerungsphase. Die Patienten auf Placebo wurden innerhalb von sechs Wochen auf Perampanel umgestellt. Gefolgt von einer Erhaltungstherapie (≥1 Jahr). In der Verlängerungsphase ≥1 Jahr erhielten 73,7% der Patienten mehr als 4 bis 8 mg/Tag und 16,7% 8 bis 12 mg/Tag.
• +Offene Verlängerungsphase: Von den 140 Patienten, welche die kontrollierte Studie abschlossen, traten 114 (81,4%) in die offene Verlängerungsphase. Die Patienten auf Placebo wurden innerhalb von sechs Wochen auf Perampanel umgestellt. Gefolgt von einer Erhaltungstherapie (≥1 Jahr). In der Verlängerungsphase ≥1 Jahr erhielten 73,7% der Patienten mehr als 4 bis 8 mg/Tag und 16,7% 8 bis 12 mg/Tag.
• +Pädiatrische Patienten
• +Eine unverblindete, unkontrollierte Studie (Studie 311) wurde durchgeführt, um das Expositions-Wirksamkeitsverhältnis von Perampanel in der Zusatztherapie bei 180 pädiatrischen Patienten zwischen 4 und 11 Jahren mit ungenügend kontrollierten fokalen bzw. primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen zu untersuchen. Die Patienten wurden über 11 Wochen auftitriert, bis zur Zieldosis von 8 mg/Tag oder der maximalen verträglichen Dosis (nicht über 12 mg/Tag) bei Patienten die keine CYP3A induzierenden Antiepileptika einnahmen (Carbamazepin, Oxcarbazepin, Eslicarbazepin und Phenytoin), bzw. bis 12 mg/Tag oder der maximal verträglichen Dosis (nicht über 16 mg/Tag) für Patienten, die zusätzlich CYP3A induzierende Antiepileptika einnahmen. Die am Ende der Titrationsphase erreichte Dosis wurde für 12 Wochen beibehalten (insgesamt 23 Wochen Exposition am Ende der Kernstudie). Patienten, die in die Verlängerungsphase gingen, wurden für weitere 29 Wochen behandelt (insgesamt 52 Wochen Exposition),
• +Bei Patienten mit fokalen Anfällen (n=148 Patienten) waren die mediane Veränderung der Anfallshäufigkeit pro 28 Tage, die ≥50% Ansprechrate und die anfallsfreie Rate nach 23 Wochen Perampanel Behandlung bei -40.1%, 46.6% (n=69/148) und 11.5% (n=17/148) für alle fokalen Anfälle. Die Behandlungswirkungen in Bezug auf die mediane Verringerung der Anfallshäufigkeit (Wochen 40–52: n = 108 Patienten, -69,4 %), die 50%-Responderrate (Wochen 40–52: 62,0 %, n = 67/108) und die Anfallsfreiheitsrate (Wochen 40–52: 13,0 %, n = 14/108) hielten nach der 52-wöchigen Perampanel-Behandlung an.
• +In einer Untergruppe von Patienten mit fokalen Anfällen und sekundär generalisierten Anfällen (N=54 Patienten), waren die betreffenden Werte -58.7%, 64.8% (n=35/54) und 18.5% (n=10/54) für sekundär generalisierte tonisch-klonische Anfälle. Die Behandlungswirkungen in Bezug auf die mediane Verringerung der Anfallshäufigkeit (Wochen 40–52: n = 41 Patienten, -73,8 %), die 50%-Responderrate (Wochen 40–52: 80,5 %, n = 33/41) und die Anfallsfreiheitsrate (Wochen 40–52: 24,4 %, n = 10/41) hielten nach der 52-wöchigen Perampanel-Behandlung an.
• +Bei Patienten mit primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen (n=22 Patienten, von den 19 Patienten 7 bis < 12 Jahre und 3 Patienten 4 bis < 7 Jahre alt waren) waren die mediane Veränderung der Anfallshäufigkeit pro 28 Tage, die ≥50% Ansprechrate und die anfallsfreie Rate bei -69.2%, 63.6% (n=14/22) und 54.5%(n=12/22). Die Behandlungswirkungen in Bezug auf die mediane Verringerung der Anfallshäufigkeit (Wochen 40–52: n = 13 Patienten, -100,0 %), die 50%-Responderrate (Wochen 40–52: 61,5 %, n = 8/13) und die Anfallsfreiheitsrate (Wochen 40–52: 38,5 %, n = 5/13) hielten nach der 52-wöchigen Perampanel-Behandlung an. Diese Ergebnisse sollten zurückhaltend interpretiert werden, da sie auf einer sehr geringen Anzahl von Patienten beruhen.
• +In einer Untergruppe von Patienten mit primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen mit idiopathischer generalisierter Epilepsie (IGE) (n=19 Patienten, von den 17 Patienten 7 bis < 12 Jahre und 2 Patienten 4 bis < 7 Jahre alt waren) wurden ähnliche Ergebnisse erzielt; die betreffenden Werte waren 56.5%, 63.2% (n=12/19) und 52.6% (n=10/19). Die Behandlungswirkungen in Bezug auf die mediane Verringerung der Anfallshäufigkeit (Wochen 40–52: n = 11 Patienten, -100,0 %), die 50%-Responderrate (Wochen 40–52: 54,5 %, n = 6/11) und die Anfallsfreiheitsrate (Wochen 40–52: 36,4 %, n = 4/11) hielten nach der 52-wöchigen Perampanel-Behandlung an. Diese Ergebnisse sollten zurückhaltend interpretiert werden, da sie auf einer sehr geringen Anzahl von Patienten beruhen.
• +Nach 23 bzw. 52 Wochen Perampanel Behandlung hat sich der Zustand von 42.6% (n=52/122) bzw. 53,8 % (n = 56/104) der Patienten mit fokalen Anfällen, von 43,8% (n=21/48) bzw. 61,5 % (n = 24/39) in der Untergruppe von fokalen Anfällen mit sekundärer Generalisierung, von 34.8% (n=8/23) bzw. 47,1 % (n = 8/17) mit primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen und von 35.3% (n=6/17) bzw. 58,3 % (n = 7/12) in der Untergruppe von primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen bei idiopathischer generalisierter Epilepsie (IGE) im Vergleich zur Ausgangslage sehr stark verbessert oder stark verbessert, beurteilt nach der Clinical Global Impression of Change (CGIC).
• +
• -Die Pharmakokinetik von Perampanel wurde bei gesunden Erwachsenen (18 bis 79 Jahre), Erwachsenen und Jugendlichen mit fokalen und primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen sowie bei Erwachsenen mit Parkinson, diabetischer Neuropathie, Multipler Sklerose und Leberfunktionsstörungen untersucht.
• +Die Pharmakokinetik von Perampanel wurde bei gesunden Erwachsenen (18 bis 79 Jahre), Erwachsenen und Jugendlichen und bei pädiatrischen Patienten mit fokalen und primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen sowie bei Erwachsenen mit Parkinson, diabetischer Neuropathie, Multipler Sklerose und Leberfunktionsstörungen untersucht.
• -Bei gesunden Probanden erhöhten sich die Plasmaspiegel von Perampanel im Bereich von 2 bis 12 mg direkt proportional zu den verabreichten Dosen. In einer populations-pharmakokinetischen Analyse von Patienten mit fokalen Anfällen, die bis zu 12 mg/Tag und mit primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen mit bis zu 8 mg/Tag Perampanel in placebokontrollierten klinischen Studien erhielten, wurde ein linearer Zusammenhang zwischen der Dosis und der Plasmakonzentration von Perampanel gefunden.
• +In einer populations-pharmakokinetischen Analyse von gepoolten Daten aus 20 Phase 1 Studien mit gesunden Probanden, die Perampanel in Dosierungen zwischen 0.2 und 36 mg entweder als Einzeldosis oder in mehrfachen Gaben erhielten, einer Phase 2 und fünf Phase 3 Studien mit Patienten mit fokalen Anfällen, die Perampanel in täglichen Dosierungen zwischen 2 und 16 mg erhielten und zwei Phase 3 Studien mit Patienten mit primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen, die Perampanel in täglichen Dosierungen zwischen 2 und 14 mg erhielten, wurde ein linearer Zusammenhang zwischen der Dosis und der Plasmakonzentration von Perampanel gefunden.
• -Leberfunktionsstörungen
• +Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• -Nierenfunktionsstörungen
• +Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• -In einer populations-pharmakokinetischen Analyse von Patienten mit fokalen Anfällen, die Perampanel in Dosen bis zu 12 mg/Tag und von Patienten mit primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen die Perampanel in Dosen bis zu 8 mg/Tag in placebokontrollierten klinischen Studien erhielten, war die Perampanel-Clearance bei Frauen (0.54 l/h) um 18% tiefer als bei Männern (0.66 l/h).
• +In einer populations-pharmakokinetischen Analyse von Patienten mit fokalen Anfällen, die Perampanel in Dosen bis zu 12 mg/Tag und von Patienten mit primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen die Perampanel in Dosen bis zu 8 mg/Tag in placebokontrollierten klinischen Studien erhielten, war die Perampanel-Clearance bei Frauen (0.526 l/h) um 18.5% tiefer als bei Männern (0.646 l/h).
• -In einer populations-pharmakokinetischen Analyse von Patienten mit fokalen Anfällen (Alter 12 bis 74 Jahre) und mit primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen (Alter 12 bis 58 Jahre), die Perampanel in Dosen bis zu 8 mg/Tag respektive 12 mg/Tag in placebokontrollierten klinischen Studien erhielten, wurde kein signifikanter Effekt des Alters auf die Perampanel-Clearance gefunden.
• -Jugendliche (12-18 Jahre)
• -In einer populations-pharmakokinetischen Analyse von jugendlichen Patienten in den klinischen Studien der Phase 2 und 3 wurden keine namhaften Unterschiede zwischen dieser Population und der Gesamtpopulation gefunden.
• +In einer populations-pharmakokinetischen Analyse von Patienten mit fokalen Anfällen (Alter 12 bis 74 Jahre) und mit primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen (Alter 12 bis 58 Jahre), die Perampanel in Dosen bis zu 8 mg/Tag respektive 12 mg/Tag in placebokontrollierten klinischen Studien erhielten, wurde kein signifikanter Effekt des Alters auf die Perampanel-Clearance gefunden. Eine Dosisanpassung für ältere Patienten ist nicht als notwendig erachtet.
• +Pädiatrische Patienten
• +In einer populationspharmakokinetischen Analyse gepoolter Daten von Kindern im Alter von 4 bis 11 Jahren, von Jugendlichen ab 12 Jahren und von Erwachsenen stieg die Perampanel-Clearance mit zunehmendem Körpergewicht an. Daher ist eine Dosisanpassung bei Kindern im Alter von 4 bis 11 Jahren mit einem Körpergewicht von < 30 kg erforderlich (siehe auch «Dosierung/Anwendung»).
• -Präklinische Daten mit möglicher Relevanz für die klinische Anwendung sind nachfolgend zusammengefasst:
• +Sicherheitspharmakologie
• -Die Leber ist als Target nach der wiederholten Gabe hoher Dosierungen in den Toxizitätsstudien ermittelt worden (erhöhtes Gewicht, Zellatrophie und/oder -nekrose). Basierend auf kovalenter Bindung an Makromoleküle akkumuliert Perampanel und erreicht hohe Gewebekonzentrationen in diesem Organ und interagiert mit Cytochrom P450- und UGT-Enzymen sowie dem OAT2-Transportprotein. Bezogen auf die systemische Exposition (AUC) bei an Tieren ermitteltem no-observed-adverse-effect level (NOAEL) und Patienten mit gestörter Leberfunktion beträgt der Sicherheitsabstand ≤1.
• +Toxizität bei wiederholter Verabreichung
• +Die Leber ist als Target nach der wiederholten Gabe hoher Dosierungen in den Toxizitätsstudien ermittelt worden (erhöhtes Gewicht, Zellatrophie und/oder nekrose). Basierend auf kovalenter Bindung an Makromoleküle akkumuliert Perampanel und erreicht hohe Gewebekonzentrationen in diesem Organ und interagiert mit Cytochrom P450- und UGT-Enzymen sowie dem OAT2-Transportprotein. Bezogen auf die systemische Exposition (AUC) bei an Tieren ermitteltem no-observed-adverse-effect level (NOAEL) und Patienten mit gestörter Leberfunktion beträgt der Sicherheitsabstand ≤1.
• +Mutagenität
• +Karzinogenität
• +
• -In tierexperimentellen Studien wurde eine erhöhte Inzidenz von Hautreaktionen nach UV-Licht Exposition (Faltenbildung, Auftreten weisser oder erythemischer/geröteter Regionen), mit einem Sicherheitsabstand von ≤3 (bezogen auf die systemische Exposition, AUC, und einer klinischen Dosis von 12 mg Perampanel/Tag) beobachtet. Gewebe-Verteilungs-Studien mit 14C-Perampanel zeigten lange Retentionszeiten für die Radioaktivität (bis zu 110 Wochen) im Bulbus oculi bei Nagern und Nichtnagern. Zwar zeigten allgemeine Toxizitätsstudien bei wiederholter Verabreichung keine behandlungsbedingten ophthalmoskopische oder histopathologische Befunde am Auge. In der 2-jährigen Kanzerogenitätsstudie wurden allerdings eine dosisabhängige Keratitis (≥3 mg/kg/Tag, Sicherheitsabstand <1 bezogen auf die systemische Exposition, AUC und einer klinischen Dosis von 12 mg Perampanel/Tag) sowie Infiltrationen inflammatorischer Zellen/Ulzera der Haut (≥3 mg/kg/Tag, Sicherheitsabstand <1 bezogen auf die systemische Exposition, AUC und einer klinischen Dosis von 12 mg Perampanel/Tag) bei Mäusen beobachtet. Die in dieser Studie aufgetretenen nicht-neoplastischen Effekte am Urogenitaltrakt (Dilatationen und mesenchymale Läsionen) lassen sich mit Harnretention/Obstruktionen in Niere und Blase erklären.
• +Reproduktionstoxizität
• -Der Übergang in die Muttermilch wurde in Ratten 10 Tage nach der Geburt gemessen. Die Maximalwerte wurden nach einer Stunde erreicht und waren 3,65mal höher als die Plasmawerte. Perampanel überwindet die Plazentaschranke. Jedoch war der Transfer durch die Plazenta relativ gering; 0,09% oder weniger der applizierten Dosis wurde im Fötus nachgewiesen.
• +Der Übergang in die Muttermilch wurde in Ratten 10 Tage nach der Geburt gemessen. Die Maximalwerte wurden nach einer Stunde erreicht und waren 3,65-mal höher als die Plasmawerte. Perampanel überwindet die Plazentaschranke. Jedoch war der Transfer durch die Plazenta relativ gering; 0,09% oder weniger der applizierten Dosis wurde im Fötus nachgewiesen.
• +Studien an Jungtieren
• +Weitere Daten (Phototoxizität)
• +In tierexperimentellen Studien wurde eine erhöhte Inzidenz von Hautreaktionen nach UV-Licht Exposition (Faltenbildung, Auftreten weisser oder erythemischer/geröteter Regionen), mit einem Sicherheitsabstand von ≤3 (bezogen auf die systemische Exposition, AUC, und einer klinischen Dosis von 12 mg Perampanel/Tag) beobachtet. Gewebe-Verteilungs-Studien mit 14C-Perampanel zeigten lange Retentionszeiten für die Radioaktivität (bis zu 110 Wochen) im Bulbus oculi bei Nagern und Nichtnagern. Zwar zeigten allgemeine Toxizitätsstudien bei wiederholter Verabreichung keine behandlungsbedingten ophthalmoskopische oder histopathologische Befunde am Auge.In der 2-jährigen Kanzerogenitätsstudie wurden allerdings eine dosisabhängige Keratitis (≥3 mg/kg/Tag, Sicherheitsabstand <1 bezogen auf die systemische Exposition, AUC und einer klinischen Dosis von 12 mg Perampanel/Tag) sowie Infiltrationen inflammatorischer Zellen/Ulzera der Haut (≥3 mg/kg/Tag, Sicherheitsabstand <1 bezogen auf die systemische Exposition, AUC und einer klinischen Dosis von 12 mg Perampanel/Tag) bei Mäusen beobachtet. Die in dieser Studie aufgetretenen nicht-neoplastischen Effekte am Urogenitaltrakt (Dilatationen und mesenchymale Läsionen) lassen sich mit Harnretention/Obstruktionen in Niere und Blase erklären.
• +
• -Dezember 2020.
• +Juli 2021