• -Filmtabletten: Lactosum, Excip. pro compr. obduct. 10 mg und 12 mg: Color. E132.
• +Filmtabletten:
• +2 mg: Lactose-Monohydrat 78.5 mg, Hydroxypropylcellulose niedrig subst., Povidon, Magnesiumstearat, Hypromellose 2910, Talc, Macrogol 8000, Titandioxid, rotes und gelbes Eisenoxid (E172).
• +4 mg: Lactose-Monohydrat 157 mg, Hydroxypropylcellulose niedrig subst., Povidon, Magnesiumstearat, Hypromellose 2910, Talc, Macrogol 8000, Titandioxid, rotes Eisenoxid (E172).
• +6 mg: Lactose-Monohydrat 151 mg, Hydroxypropylcellulose niedrig subst., Povidon, Cellulose mikrokrist., Magnesiumstearat, Hypromellose 2910, Talc, Macrogol 8000, Titandioxid, rotes Eisenoxid (E172).
• +8 mg: Lactose-Monohydrat 149 mg, Hydroxypropylcellulose niedrig subst., Povidon, Cellulose mikrokrist., Magnesiumstearat, Hypromellose 2910, Talc, Macrogol 8000, Titandioxid, rotes und schwarzes Eisenoxid (E172).
• +10 mg: Lactose-Monohydrat 147 mg, Hydroxypropylcellulose niedrig subst., Povidon, Cellulose mikrokrist., Magnesiumstearat, Hypromellose 2910, Talc, Macrogol 8000, Titandioxid, gelbes Eisenoxid (E172), Indigocarmin (E132).
• +12 mg: Lactose-Monohydrat 145 mg, Hydroxypropylcellulose niedrig subst., Povidon, Cellulose mikrokrist., Magnesiumstearat, Hypromellose 2910, Talc, Macrogol 8000, Titandioxid, Indigocarmin (E132).
• -Zusatztherapie fokaler Anfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Epilepsiepatienten ab 12 Jahren.
• -Zusatztherapie bei primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen bei Epilepsiepatienten ab 12 Jahren.
• +·Zusatztherapie fokaler Anfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Epilepsiepatienten ab 12 Jahren.
• +·Zusatztherapie bei primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen bei Epilepsiepatienten ab 12 Jahren.
• -Die Behandlung mit Fycompa sollte mit einer Dosis von 2 mg/Tag (entspricht 4 ml Suspension pro Tag) begonnen werden. Die Dosis kann je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit in jeweils 2 mg (4 ml) Schritten (gemäss unten stehenden Empfehlungen in Intervallen von einer respektive zwei Wochen) bis auf eine Erhaltungsdosis von 8 mg/Tag (16 ml/Tag) erhöht werden. In Abhängigkeit vom individuellen klinischen Ansprechen und der Verträglichkeit kann eine weitere schrittweise Aufdosierung bis maximal 12 mg/Tag (24 ml/Tag) erfolgen, was bei einzelnen Patienten wirksam sein kann (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», Abschnitt «Klinische Wirksamkeit – primär generalisierte tonisch-klonische Anfälle»).
• +Die Behandlung mit Fycompa sollte mit einer Dosis von 2 mg/Tag (entspricht 4 ml Suspension pro Tag) begonnen werden. Die Dosis kann je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit in jeweils 2 mg (4 ml) Schritten (gemäss untenstehenden Empfehlungen in Intervallen von einer respektive zwei Wochen) bis auf eine Erhaltungsdosis von 8 mg/Tag (16 ml/Tag) erhöht werden. In Abhängigkeit vom individuellen klinischen Ansprechen und der Verträglichkeit kann eine weitere schrittweise Aufdosierung bis maximal 12 mg/Tag (24 ml/Tag) erfolgen, was bei einzelnen Patienten wirksam sein kann (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», Abschnitt «Klinische Wirksamkeit – primär generalisierte tonisch-klonische Anfälle»).
• -Fycompa sollte beim Schlafengehen eingenommen werden. Fycompa kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»). Ein Wechsel von der Behandlung mit Tabletten zur Suspension bzw. umgekehrt sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Fycompa sollte beim Schlafengehen eingenommen werden. Fycompa kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»). Ein Wechsel von der Behandlung mit Tabletten zur Suspension bzw. umgekehrt sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe Pharmakokinetik).
• -2.Zum Öffnen der Flasche die Verschlusskappe herunterdrücken und aufdrehen.
• +2.Zum Öffnen der Flasche die Verschlusskappe herunterdrücken (1) und aufdrehen (2).
• -8.Flaschenadapter in der Flasche lassen und die Verschlusskappe wieder aufsetzen. Die Spritze unter sauberem Wasser abspülen und gut abtrocknen.
• +8.Flaschenadapter in der Flasche lassen und die Verschlusskappe wieder aufsetzen.
• +Nach der Verabreichung der Suspension ziehen sie den Kolben aus der Spritze und legen beide Bestandteile in heisses Seifenwasser. Danach Kolben und Spritzenkörper in sauberes Wasser legen, abspülen und an der Luft trockenen lassen, nicht mit einem Tuch trockenreiben.
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Es gibt Hinweise, dass bei Epileptikern ein erhöhtes Risiko für Suizidalität besteht. Eine im Januar 2008 veröffentlichte Analyse der FDA (USA) bzgl. der Daten aus 199 placebokontrollierten klinischen Studien mit insgesamt 11 Antiepileptika fand für Patienten mit Epilepsie unter diesen Präparaten ein 3,6-fach höheres Risiko für Suizidalität als unter Placebo. Die einzelnen untersuchten Substanzen unterschieden sich dabei nicht in relevanter Weise bezüglich ihres Risikos für Suizidalität. In dieser Analyse war die Risikoerhöhung bei Patienten mit Epilepsie sogar stärker ausgeprägt als bei Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen (wie z.B. bipolaren Störungen), wo eine Risikoerhöhung auf das 1,6-fache gefunden wurde. Insgesamt wurden unter den Antiepileptika in allen Indikationen Suizidgedanken oder suizidales Verhalten bei 0,43% der Behandelten beobachtet, unter Placebo hingegen nur in 0,22%.
• +Es gibt Hinweise, dass bei Epileptikern ein erhöhtes Risiko für Suizidalität besteht. Eine im Januar 2008 veröffentlichte Analyse der FDA (USA) bzgl. der Daten aus 199 placebokontrollierten klinischen Studien mit insgesamt 11 Antiepileptika fand für Patienten mit Epilepsie unter diesen Präparaten ein 3,6-fach höheres Risiko für Suizidalität als unter Placebo. Die einzelnen untersuchten Substanzen unterschieden sich dabei nicht in relevanter Weise bezüglich ihres Risikos für Suizidalität. In dieser Analyse war die Risikoerhöhung bei Patienten mit Epilepsie sogar stärker ausgeprägt als bei Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen (wie z.B. bipolaren Störungen), wo eine Risikoerhöhung auf das 1,6-fache gefunden wurde. Insgesamt wurden unter den Antiepileptika in allen Indikationen Suizidgedanken oder suizidales Verhalten bei 0,43 % der Behandelten beobachtet, unter Placebo hingegen nur in 0,22 %.
• -Patienten, die Fycompa zur Behandlung einer Epilepsie erhalten, sollten daher insbesondere zu Beginn eines neuen Behandlungszyklus oder bei einer Dosisbzw. Plasmaspiegeländerungen (Eintitrierung, Dosiserhöhungen, aber auch Ausschleichen sowie bei möglichen Veränderungen der Plasmaspiegel durch Veränderungen der Begleitmedikationen) hinsichtlich einer klinischen Verschlechterung (einschliesslich der Entwicklung von neuen Symptomen) und Suizidalität engmaschig überwacht werden.
• +Patienten, die Fycompa zur Behandlung einer Epilepsie erhalten, sollten daher insbesondere zu Beginn eines neuen Behandlungszyklus oder bei einer Dosis- bzw. Plasmaspiegeländerungen (Eintitrierung, Dosiserhöhungen, aber auch Ausschleichen sowie bei möglichen Veränderungen der Plasmaspiegel durch Veränderungen der Begleitmedikationen) hinsichtlich einer klinischen Verschlechterung (einschliesslich der Entwicklung von neuen Symptomen) und Suizidalität engmaschig überwacht werden.
• -Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischer Implikation (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) / Multiorgan Hypersensitivität
• -Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischer Implikation wurde bei Patienten, die Antiepileptika, einschliesslich Perampanel einnehmen, beobachtet. DRESS kann tödlich oder lebensgefährlich sein. DRESS äussert sich in einem Hautausschlag mit Eosinophilie zusammen mit einem oder mehreren der folgenden Merkmale: Fieber, Lymphadenopathie, Gesichtsödem, Organbeteiligung (Leber, Niere, Lunge). DRESS kann durch eine lange Latenzzeit (von 2 bis 8 Wochen) zwischen Arzneimittelexposition und dem Auftreten der Krankheit charakterisiert sein. Sollten Anzeichen oder Symptome von DRESS auftreten, muss der Patient sofort untersucht werden und Perampanel sollte abgesetzt werden, sofern keine andere Ursache für die Symptome gefunden wird.
• +Schwere Hautreaktionen (SCARs)
• +Schwere Hautreaktionen (SCARs) einschliesslich Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) und Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), die lebensbedrohlich oder tödlich sein können, wurden in Zusammenhang mit der Anwendung von Perampanel berichtet (Häufigkeit unbekannt).
• +Bei Verschreibung sollten Patienten über Anzeichen und Symptome informiert und engmaschig bezüglich des Auftretens von Hautreaktionen überwacht werden.
• +DRESS-Symptome sind in der Regel, jedoch nicht ausschliesslich, Fieber, Ausschlag mit Beteiligung anderer Organsysteme, Lymphadenopathie, Anomalien bei Leberfunktionstests und Eosinophilie. Es muss beachtet werden, dass frühe Manifestationen einer Überempfindlichkeit, wie Fieber oder Lymphadenopathie, auftreten können, auch wenn kein Ausschlag festzustellen ist. DRESS kann durch eine lange Latenzzeit (von 2 bis 8 Wochen) zwischen Arzneimittelexposition und dem Auftreten der Krankheit charakterisiert sein.
• +SJS-Symptome sind in der Regel, jedoch nicht ausschliesslich, Hautablösung (epidermale Nekrolyse/Blasenbildung) < 10 %, erythematöse Haut (konfluierend), schnelles Fortschreiten, schmerzhafte, atypische, zielscheibenartige Läsionen und/oder grossflächige dunkelrote Maculae oder grosse Erytheme (konfluierend), bullöse/erosive Beteiligung von mehr als 2 Schleimhäuten.
• +Wenn auf diese Reaktionen hinweisende Anzeichen und Symptome auftreten, sollte Perampanel sofort abgesetzt und eine alternative Behandlung erwogen werden (wie jeweils anwendbar). Wenn der Patient bei der Anwendung von Perampanel eine schwerwiegende Reaktion, wie SJS oder DRESS entwickelt, darf bei diesem Patienten zukünftig keine Behandlung mit Perampanel mehr begonnen werden.
• -Orale Kontrazeptiva
• -Aufgrund der nachgewiesenen Interaktion mit Levonorgestrel kann die Wirksamkeit gestagenhaltiger oraler Kontrazeptiva grundsätzlich herabgesetzt sein (siehe Abschnitt «Interaktionen»). Dies ist zu berücksichtigen und es wird empfohlen eine zusätzliche, nicht-hormonelle Verhütungsmethode (Intrauterinpessar (IUP), Kondom) anzuwenden.
• +Hormonelle Kontrazeptiva
• +Aufgrund der nachgewiesenen Interaktion mit Levonorgestrel kann die Wirksamkeit gestagenhaltiger hormoneller Kontrazeptiva grundsätzlich herabgesetzt sein (siehe Abschnitt «Interaktionen»). Dies ist zu berücksichtigen und es wird empfohlen eine zusätzliche, nicht-hormonelle Verhütungsmethode (Intrauterinpessar (IUP), Kondom) anzuwenden.
• +Hepatotoxizität
• +Bei der Anwendung von Perampanel in Kombination mit anderen Antiepileptika wurden Fälle von Hepatotoxizität (hauptsächlich Anstieg der Leberwerte) berichtet. Wenn ein Anstieg der Leberwerte beobachtet wird, sollte eine Überwachung der Leberfunktion in Betracht gezogen werden.
• +
• -Bei gesunden Probanden bewirkte Fycompa (6 mg/Tag über 20 Tage) eine Abnahme der AUC von Midazolam um 13%. Eine grössere Abnahme der Exposition gegenüber Midazolam (oder anderen sensitiven CYP3A-Substraten) kann bei höheren Fycompa-Dosen nicht ausgeschlossen werden.
• +Bei gesunden Probanden bewirkte Fycompa (6 mg/Tag über 20 Tage) eine Abnahme der AUC von Midazolam um 13 %. Eine grössere Abnahme der Exposition gegenüber Midazolam (oder anderen sensitiven CYP3A-Substraten) kann bei höheren Fycompa-Dosen nicht ausgeschlossen werden.
• -Bei gesunden Probanden erhöhte der CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol (400 mg/Tag über 10 Tage) die AUC von Perampanel um 20% und verlängerte die Halbwertszeit von Perampanel um 15% (67,8 h gegenüber 58,4 h). Stärkere Wirkungen können nicht ausgeschlossen werden, wenn Perampanel mit einem CYP3A-Inhibitor mit längerer Halbwertszeit als Ketoconazol kombiniert wird oder wenn der Inhibitor über eine längere Behandlungsdauer angewendet wird. Starke Inhibitoren anderer Cytochrom P450 Isoformen könnten die Perampanel Konzentrationen möglicherweise ebenfalls erhöhen.
• +Bei gesunden Probanden erhöhte der CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol (400 mg/Tag über 10 Tage) die AUC von Perampanel um 20 % und verlängerte die Halbwertszeit von Perampanel um 15 % (67,8 h gegenüber 58,4 h). Stärkere Wirkungen können nicht ausgeschlossen werden, wenn Perampanel mit einem CYP3A-Inhibitor mit längerer Halbwertszeit als Ketoconazol kombiniert wird oder wenn der Inhibitor über eine längere Behandlungsdauer angewendet wird. Starke Inhibitoren anderer Cytochrom P450 Isoformen könnten die Perampanel Konzentrationen möglicherweise ebenfalls erhöhen.
• -Carbamazepin Abnahme auf ein Drittel <10% Abnahme
• -Clobazam kein Einfluss <10% Abnahme
• +Carbamazepin Abnahme auf ein Drittel <10 % Abnahme
• +Clobazam kein Einfluss <10 % Abnahme
• -Lamotrigin kein Einfluss <10% Abnahme
• +Lamotrigin kein Einfluss <10 % Abnahme
• -Oxcarbazepin Abnahme auf die Hälfte 35% Zunahme1)
• +Oxcarbazepin Abnahme auf die Hälfte 35 % Zunahme1)
• -Topiramat 20% Abnahme kein Einfluss
• -Valproinsäure kein Einfluss <10% Abnahme
• +Topiramat 20 % Abnahme kein Einfluss
• +Valproinsäure kein Einfluss <10 % Abnahme
• -Die an der Epilepsie-Patientenpopulation durchgeführte pharmakokinetische Analyse zeigte, dass Perampanel die Clearance von Oxcarbazepin um 26% vermindert. Oxcarbazepin wird von der zytosolischen Reduktase rasch in den aktiven Metaboliten Monohydroxycarbazepin umgewandelt. Der Einfluss von Perampanel auf die Monohydroxycarbazepin-Konzentrationen ist nicht bekannt.
• +Die an der Epilepsie-Patientenpopulation durchgeführte pharmakokinetische Analyse zeigte, dass Perampanel die Clearance von Oxcarbazepin um 26 % vermindert. Oxcarbazepin wird von der zytosolischen Reduktase rasch in den aktiven Metaboliten Monohydroxycarbazepin umgewandelt. Der Einfluss von Perampanel auf die Monohydroxycarbazepin-Konzentrationen ist nicht bekannt.
• -Orale Kontrazeptiva
• -Aufgrund der nachgewiesenen Interaktion mit Levonorgestrel kann die Wirksamkeit gestagenhaltiger oraler Kontrazeptiva grundsätzlich herabgesetzt sein. Es wird empfohlen eine zusätzliche, nicht-hormonelle Verhütungsmethode (Intrauterinpessar (IUP), Kondom) anzuwenden.
• -Bei gesunden Frauen bewirkte Fycompa in einer kontrollierten klinischen Studie bei Gabe von 12 mg (jedoch nicht bei 4 oder 8 mg/Tag) über 21 Tage zusammen mit einem kombinierten oralen Kontrazeptivum nachweislich eine Abnahme der Levonorgestrel-Exposition (die mittleren Cmax- und AUC-Werte nahmen um jeweils 40% ab). Die AUC-Werte von Ethinylestradiol wurden von Fycompa 12 mg nicht beeinflusst, während die Cmax um 18% abnahm. Die Möglichkeit einer verminderten Wirksamkeit gestagenhaltiger oraler Kontrazeptiva ist bei Mädchen oder Frauen im gebärfähigen Alter, die Fycompa benötigen, generell in angemessener Weise zu berücksichtigen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Hormonelle Kontrazeptiva
• +Aufgrund der nachgewiesenen Interaktion mit Levonorgestrel kann die Wirksamkeit gestagenhaltiger hormoneller Kontrazeptiva grundsätzlich herabgesetzt sein. Es wird empfohlen eine zusätzliche, nicht-hormonelle Verhütungsmethode (Intrauterinpessar (IUP), Kondom) anzuwenden. Bei gesunden Frauen bewirkte Fycompa in einer kontrollierten klinischen Studie bei Gabe von 12 mg (jedoch nicht bei 4 oder 8 mg/Tag) über 21 Tage zusammen mit einem kombinierten hormonellen Kontrazeptivum nachweislich eine Abnahme der Levonorgestrel-Exposition (die mittleren Cmax- und AUC-Werte nahmen um jeweils 40 % ab). Die AUC-Werte von Ethinylestradiol wurden von Fycompa 12 mg nicht beeinflusst, während die Cmax um 18 % abnahm. Die Möglichkeit einer verminderten Wirksamkeit gestagenhaltiger Kontrazeptiva ist bei Mädchen oder Frauen im gebärfähigen Alter, die Fycompa benötigen, generell in angemessener Weise zu berücksichtigen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Die Anwendung von Fycompa bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Kontrazeption anwenden, wird nicht empfohlen. Aufgrund der nachgewiesenen Interaktion mit Levonorgestrel kann die Wirksamkeit gestagenhaltiger oraler Kontrazeptiva herabgesetzt sein (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +Die Anwendung von Fycompa bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Kontrazeption anwenden, wird nicht empfohlen. Aufgrund der nachgewiesenen Interaktion mit Levonorgestrel kann die Wirksamkeit gestagenhaltiger hormoneller Kontrazeptiva herabgesetzt sein. Es wird empfohlen eine zusätzliche, nicht-hormonelle Verhütungsmethode (Intrauterinpessar (IUP), Kondom) anzuwenden.
• -Unerwünschte Wirkungen, die zum Abbruch der Behandlung führten: In kontrollierten klinischen Studien der Phase 3 lag die Abbruchrate aufgrund von unerwünschten Wirkungen bei Patienten, die randomisiert wurden, um Perampanel in den empfohlenen Dosen von 4 mg, 8 mg und 12 mg/Tag zu erhalten bei 2,9%, 7,7% und 19,2% und bei 4,8% bei Patienten der Placebogruppe. Schwindel und Somnolenz waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (>10% in der gesamten Perampanel Gruppe und häufiger unter Placebo), die zum Therapieabbruch führten.
• +Unerwünschte Wirkungen, die zum Abbruch der Behandlung führten: In kontrollierten klinischen Studien der Phase 3 lag die Abbruchrate aufgrund von unerwünschten Wirkungen bei Patienten, die randomisiert wurden, um Perampanel in den empfohlenen Dosen von 4 mg, 8 mg und 12 mg/Tag zu erhalten bei 2,9 %, 7,7 % und 19,2 % und bei 4,8 % bei Patienten der Placebogruppe. Schwindel und Somnolenz waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (>10 % in der gesamten Perampanel Gruppe und häufiger unter Placebo), die zum Therapieabbruch führten.
• -In der kontrollierten Phase 3 Studie der primär generalisierten tonisch-klonischen Anfälle betrug die Abbruchrate in der für die Perampanel-Gruppe (bis 8 mg/d) aufgrund von unerwünschten Wirkungen 4,9%, in der Placebo-Gruppe 1,2%. Schwindel war die häufigste unerwünschte Wirkung, die zum Therapieabbruch führte (>2% in der gesamten Perampanel Gruppe und häufiger unter Placebo).
• +In der kontrollierten Phase 3 Studie der primär generalisierten tonisch-klonischen Anfälle betrug die Abbruchrate in der für die Perampanel-Gruppe (bis 8 mg/d) aufgrund von unerwünschten Wirkungen 4,9 %, in der Placebo-Gruppe 1,2 %. Schwindel war die häufigste unerwünschte Wirkung, die zum Therapieabbruch führte (>2 % in der gesamten Perampanel Gruppe und häufiger unter Placebo).
• -Sehr häufig: Schwindel (32%), Somnolenz (15%).
• +Sehr häufig: Schwindel (32 %), Somnolenz (15 %).
• -Nicht bekannt: Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms [DRESS]).
• +Nicht bekannt: Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms [DRESS]), Stevens-Johnson-Syndrom (SJS).
• -Während einer 6-wöchigen Baseline-Periode mussten die Patienten mehr als fünf Anfälle und keine anfallsfreie Periode über 25 Tagen aufweisen. In diesen drei Studien betrug die mittlere Epilepsiedauer der Patienten ungefähr 21,06 Jahre. Zwischen 85,3% und 89,1% der Patienten nahmen zwei bis drei gleichzeitig verabreichte Antiepileptika in Kombination mit oder ohne gleichzeitiger Vagus-Stimulation ein.
• +Während einer 6-wöchigen Baseline-Periode mussten die Patienten mehr als fünf Anfälle und keine anfallsfreie Periode über 25 Tagen aufweisen. In diesen drei Studien betrug die mittlere Epilepsiedauer der Patienten ungefähr 21,06 Jahre. Zwischen 85,3 % und 89,1 % der Patienten nahmen zwei bis drei gleichzeitig verabreichte Antiepileptika in Kombination mit oder ohne gleichzeitiger Vagus-Stimulation ein.
• -Die gepoolten 50%-Responderraten lagen unter Placebo bei 19%, unter 4 mg bei 29%, unter 8 mg bei 35% und unter 12 mg bei 35%. Eine statistisch signifikante Wirkung hinsichtlich der Reduktion der Anfallshäufigkeit pro 28 Tage (von der Baseline- zur Behandlungsphase) im Vergleich zur Placebogruppe wurde unter der Behandlung mit Fycompa für die Dosierungen 4 mg/Tag (Studie 306), 8 mg/Tag (Studien 304, 305 und 306) und 12 mg/Tag (Studien 304 und 305) beobachtet. Diese Studien zeigen, dass die einmal tägliche Gabe von Perampanel in Dosen von 4 mg bis 12 mg in dieser Population als Zusatztherapie signifikant wirksamer war als Placebo.
• +Die gepoolten 50%-Responderraten lagen unter Placebo bei 19%, unter 4 mg bei 29 %, unter 8 mg bei 35 % und unter 12 mg bei 35 %. Eine statistisch signifikante Wirkung hinsichtlich der Reduktion der Anfallshäufigkeit pro 28 Tage (von der Baseline- zur Behandlungsphase) im Vergleich zur Placebogruppe wurde unter der Behandlung mit Fycompa für die Dosierungen 4 mg/Tag (Studie 306), 8 mg/Tag (Studien 304, 305 und 306) und 12 mg/Tag (Studien 304 und 305) beobachtet. Diese Studien zeigen, dass die einmal tägliche Gabe von Perampanel in Dosen von 4 mg bis 12 mg in dieser Population als Zusatztherapie signifikant wirksamer war als Placebo.
• -Eine 19-wöchige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit offener Verlängerungsphase (Studie 235) beurteilte die kurzfristigen Wirkungen von Fycompa auf die Kognition (Zieldosis: 8 bis 12 mg einmal täglich) während der Anwendung als Zusatztherapie bei 133 (Fycompa n=85, Placebo n=48) jugendlichen Patienten im Alter von 12 bis unter 18 Jahren mit nicht ausreichend kontrollierten fokalen Anfällen. Die kognitive Funktion wurde mithilfe des Global Cognition t-Scores des Cognitive Drug Research (CDR) System bewertet. Es handelt sich dabei um einen aus 5 Domänen zusammengesetzten Score, der Folgendes testet: Power of Attention (Aufmerksamkeitsleistung), Continuity of Attention (Aufmerksamkeitsdauer), Quality of Episodic Secondary Memory (Qualität des episodischen Sekundärspeichers), Quality of Working Memory (Qualität des Arbeitsgedächtnisses) und Speed of Memory (Gedächtnisgeschwindigkeit). Die mittlere Veränderung (SD) des CDR System Global Cognition t-Scores gegenüber dem Ausgangswert bis zum Ende der doppelblinden Behandlungsphase (19 Wochen) betrug 1,1 (7,14) in der Placebo-Gruppe und (minus) –1,0 (8,86) in der Perampanel-Gruppe, wobei der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen in Bezug auf den LS-Mittelwert (95% KI) (minus) -2,2 (-5,2; 0,8) betrug. Es bestand kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen (p = 0,145). Die Global Cognition t-Scores des CDR System für Placebo und Perampanel betrugen 41,2 (10,7) bzw. 40,8 (13,0) bei der Ausgangswerterhebung. Bei Patienten, die Perampanel in der offenen Verlängerungsphase erhielten (n = 112), betrug die mittlere Veränderung (SD) des Global Cognition t-Scores des CDR System gegenüber dem Ausgangswert bis zum Ende der offenen Behandlung (52 Wochen) (minus) -1,0 (9,91). Dieses Ergebnis war nicht statistisch signifikant (p = 0,96). Nach bis zu 52 Wochen Behandlung mit Perampanel (n = 114) war keine Wirkung auf das Knochenwachstum zu beobachten. Nach bis zu 104 Wochen Behandlung zeigten sich keine Wirkungen auf Körpergewicht, Körpergrösse und sexuelle Entwicklung (n = 114).
• +Eine 19-wöchige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit offener Verlängerungsphase (Studie 235) beurteilte die kurzfristigen Wirkungen von Fycompa auf die Kognition (Zieldosis: 8 bis 12 mg einmal täglich) während der Anwendung als Zusatztherapie bei 133 (Fycompa n=85, Placebo n=48) jugendlichen Patienten im Alter von 12 bis unter 18 Jahren mit nicht ausreichend kontrollierten fokalen Anfällen. Die kognitive Funktion wurde mithilfe des Global Cognition t-Scores des Cognitive Drug Research (CDR) System bewertet. Es handelt sich dabei um einen aus 5 Domänen zusammengesetzten Score, der Folgendes testet: Power of Attention (Aufmerksamkeitsleistung), Continuity of Attention (Aufmerksamkeitsdauer), Quality of Episodic Secondary Memory (Qualität des episodischen Sekundärspeichers), Quality of Working Memory (Qualität des Arbeitsgedächtnisses) und Speed of Memory (Gedächtnisgeschwindigkeit). Die mittlere Veränderung (SD) des CDR System Global Cognition t-Scores gegenüber dem Ausgangswert bis zum Ende der doppelblinden Behandlungsphase (19 Wochen) betrug 1,1 (7,14) in der Placebo-Gruppe und (minus) –1,0 (8,86) in der Perampanel-Gruppe, wobei der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen in Bezug auf den LS-Mittelwert (95 % KI) (minus) -2,2 (-5,2; 0,8) betrug. Es bestand kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen (p = 0,145). Die Global Cognition t-Scores des CDR System für Placebo und Perampanel betrugen 41,2 (10,7) bzw. 40,8 (13,0) bei der Ausgangswerterhebung. Bei Patienten, die Perampanel in der offenen Verlängerungsphase erhielten (n = 112), betrug die mittlere Veränderung (SD) des Global Cognition t-Scores des CDR System gegenüber dem Ausgangswert bis zum Ende der offenen Behandlung (52 Wochen) (minus) -1,0 (9,91). Dieses Ergebnis war nicht statistisch signifikant (p = 0,96). Nach bis zu 52 Wochen Behandlung mit Perampanel (n = 114) war keine Wirkung auf das Knochenwachstum zu beobachten. Nach bis zu 104 Wochen Behandlung zeigten sich keine Wirkungen auf Körpergewicht, Körpergrösse und sexuelle Entwicklung (n = 114).
• -In der multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie 332 waren von den Patienten mit PGTC- und zusätzlichen myoklonischen Anfällen 16,7% (4/24) unter Perampanel verglichen mit 13,0% (3/23) unter Placebo anfallsfrei. Bei Patienten, die zusätzlich zu den PGTC-Anfällen auch Absencen hatten, waren 22,2% (6/27) auf Perampanel verglichen mit 12,1% (4/33) auf Placebo anfallsfrei. Anfallsfrei (PGTC-, myoklonische Anfälle und Absencen) waren 23,5% (19/81) der Patienten auf Perampanel verglichen mit 4.9% (4/81) auf Placebo.
• +In der multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie 332 waren von den Patienten mit PGTC- und zusätzlichen myoklonischen Anfällen 16,7% (4/24) unter Perampanel verglichen mit 13,0% (3/23) unter Placebo anfallsfrei. Bei Patienten, die zusätzlich zu den PGTC-Anfällen auch Absencen hatten, waren 22,2% (6/27) auf Perampanel verglichen mit 12,1 % (4/33) auf Placebo anfallsfrei. Anfallsfrei (PGTC-, myoklonische Anfälle und Absencen) waren 23,5 % (19/81) der Patienten auf Perampanel verglichen mit 4.9% (4/81) auf Placebo.
• -In einer retrospektiven Studie zur klinischen Praxis wurden 51 Patienten mit Epilepsie, die Perampanel als Zusatztherapie erhielten, auf eine Perampanel-Monotherapie umgestellt. Die Mehrheit dieser Patienten hatte eine Vorgeschichte mit fokalen Anfällen. Von diesen Patienten kehrten 14 (27%) in den Folgemonaten wieder zur Zusatztherapie zurück. 34 Patienten wurden für mindestens 6 Monate nachbeobachtet und 24 dieser Patienten (71%) behielten die Perampanel-Monotherapie für mindestens 6 Monate bei. 10 Patienten wurden für mindestens 18 Monate nachbeobachtet und 3 dieser Patienten (30%) behielten die Perampanel-Monotherapie für mindestens 18 Monate bei.
• +In einer retrospektiven Studie zur klinischen Praxis wurden 51 Patienten mit Epilepsie, die Perampanel als Zusatztherapie erhielten, auf eine Perampanel-Monotherapie umgestellt. Die Mehrheit dieser Patienten hatte eine Vorgeschichte mit fokalen Anfällen. Von diesen Patienten kehrten 14 (27 %) in den Folgemonaten wieder zur Zusatztherapie zurück. 34 Patienten wurden für mindestens 6 Monate nachbeobachtet und 24 dieser Patienten (71 %) behielten die Perampanel-Monotherapie für mindestens 6 Monate bei. 10 Patienten wurden für mindestens 18 Monate nachbeobachtet und 3 dieser Patienten (30 %) behielten die Perampanel-Monotherapie für mindestens 18 Monate bei.
• -Perampanel wird nach oraler Applikation schnell und vollständig absorbiert und weist einen vernachlässigbaren First-Pass-Effekt auf (die absolute Bioverfügbarkeit beträgt ungefähr 100%).
• +Perampanel wird nach oraler Applikation schnell und vollständig absorbiert und weist einen vernachlässigbaren First-Pass-Effekt auf (die absolute Bioverfügbarkeit beträgt ungefähr 100 %).
• -Perampanel Suspension zum Einnehmen und Perampanel Filmtabletten haben sich unter Nahrungskarenz auf mg/mg-Basis als bioäquivalent erwiesen. Wenn eine 12-mg-Einzeldosis beider Formulierungen mit einer fettreichen Mahlzeit eingenommen wurde, erreichte Perampanel Suspension zum Einnehmen die gleiche AUC0-inf und eine etwa 23% geringere Cmax. Die maximalen Plasmaspiegel (Tmax) verzögerten sich um etwa 2 Stunden im Vergleich zu den Filmtabletten. Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte jedoch, dass unter simulierten Steady-State- Expositionsbedingungen die Cmax und AUC(0-24h) der Perampanel Suspension zum Einnehmen bioäquivalent zur Tablettenformulierung waren, sowohl unter Nahrungskarenz als auch nach Nahrungsaufnahme.
• -Bei Gabe zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit waren die Cmax und AUC0-inf einer 12-mg-Einzeldosis der Perampanel Suspension zum Einnehmen etwa 22% bzw. 13% niedriger im Vergleich zur Nahrungskarenz.
• +Perampanel Suspension zum Einnehmen und Perampanel Filmtabletten haben sich unter Nahrungskarenz auf mg/mg-Basis als bioäquivalent erwiesen. Wenn eine 12-mg-Einzeldosis beider Formulierungen mit einer fettreichen Mahlzeit eingenommen wurde, erreichte Perampanel Suspension zum Einnehmen die gleiche AUC0-inf und eine etwa 23 % geringere Cmax. Die maximalen Plasmaspiegel (Tmax) verzögerten sich um etwa 2 Stunden im Vergleich zu den Filmtabletten. Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte jedoch, dass unter simulierten Steady-State- Expositionsbedingungen die Cmax und AUC(0-24h) der Perampanel Suspension zum Einnehmen bioäquivalent zur Tablettenformulierung waren, sowohl unter Nahrungskarenz als auch nach Nahrungsaufnahme. Bei Gabe zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit waren die Cmax und AUC0-inf einer 12-mg-Einzeldosis der Perampanel Suspension zum Einnehmen etwa 22 % bzw. 13 % niedriger im Vergleich zur Nahrungskarenz.
• -Nach Einnahme einer radioaktiv markierten Perampanel Dosis wurde bei 8 gesunden älteren Probanden 30% der wiedergefundenen Radioaktivität im Urin und 70% in den Fäzes gemessen. Die wiedergefundene Radioaktivität im Urin und in den Fäzes bestand hauptsächlich aus einer Mischung von oxidativen und konjugierten Metaboliten. In einer populations-pharmakokinetischen Analyse von zusammengefassten Daten aus 19 Phase I Studien betrug die mittlere t½ von Perampanel 105 Stunden. Bei einer Dosierung in Kombination mit dem potenten CYP3A Induktor Carbamazepin betrug die t½ 25 Stunden.
• +Nach Einnahme einer radioaktiv markierten Perampanel Dosis wurde bei 8 gesunden älteren Probanden 30 % der wiedergefundenen Radioaktivität im Urin und 70 % in den Fäzes gemessen. Die wiedergefundene Radioaktivität im Urin und in den Fäzes bestand hauptsächlich aus einer Mischung von oxidativen und konjugierten Metaboliten. In einer populations-pharmakokinetischen Analyse von zusammengefassten Daten aus 19 Phase I Studien betrug die mittlere t½ von Perampanel 105 Stunden. Bei einer Dosierung in Kombination mit dem potenten CYP3A Induktor Carbamazepin betrug die t½ 25 Stunden.
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• +Leberfunktionsstörungen
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• +Nierenfunktionsstörungen
• -In tierexperimentellen Studien wurde eine erhöhte Inzidenz von Hautreaktionen nach UV-Licht Exposition (Faltenbildung, Auftreten weisser oder erythemischer/geröteter Regionen), mit einem Sicherheitsabstand von ≤3 (bezogen auf die systemische Exposition, AUC, und einer klinischen Dosis von 12 mg Perampanel/Tag) beobachtet. Gewebe-Verteilungs-Studien mit 14C-Perampanel zeigten lange Retentionszeiten für die Radioaktivität (bis zu 110 Wochen) im Bulbus oculi bei Nagern und Nichtnagern. Zwar zeigten allgemeine Toxizitätsstudien bei wiederholter Verabreichung keine behandlungsbedingten ophthalmoskopische oder histopathologische Befunde am Auge.In der 2-jährigen Kanzerogenitätsstudie wurden allerdings eine dosisabhängige Keratitis (≥3 mg/kg/Tag, Sicherheitsabstand <1 bezogen auf die systemische Exposition, AUC und einer klinischen Dosis von 12 mg Perampanel/Tag) sowie Infiltrationen inflammatorischer Zellen/Ulzera der Haut (≥3 mg/kg/Tag, Sicherheitsabstand <1 bezogen auf die systemische Exposition, AUC und einer klinischen Dosis von 12 mg Perampanel/Tag) bei Mäusen beobachtet. Die in dieser Studie aufgetretenen nicht-neoplastischen Effekte am Urogenitaltrakt (Dilatationen und mesenchymale Läsionen) lassen sich mit Harnretention/Obstruktionen in Niere und Blase erklären.
• +In tierexperimentellen Studien wurde eine erhöhte Inzidenz von Hautreaktionen nach UV-Licht Exposition (Faltenbildung, Auftreten weisser oder erythemischer/geröteter Regionen), mit einem Sicherheitsabstand von ≤3 (bezogen auf die systemische Exposition, AUC, und einer klinischen Dosis von 12 mg Perampanel/Tag) beobachtet. Gewebe-Verteilungs-Studien mit 14C-Perampanel zeigten lange Retentionszeiten für die Radioaktivität (bis zu 110 Wochen) im Bulbus oculi bei Nagern und Nichtnagern. Zwar zeigten allgemeine Toxizitätsstudien bei wiederholter Verabreichung keine behandlungsbedingten ophthalmoskopische oder histopathologische Befunde am Auge. In der 2-jährigen Kanzerogenitätsstudie wurden allerdings eine dosisabhängige Keratitis (≥3 mg/kg/Tag, Sicherheitsabstand <1 bezogen auf die systemische Exposition, AUC und einer klinischen Dosis von 12 mg Perampanel/Tag) sowie Infiltrationen inflammatorischer Zellen/Ulzera der Haut (≥3 mg/kg/Tag, Sicherheitsabstand <1 bezogen auf die systemische Exposition, AUC und einer klinischen Dosis von 12 mg Perampanel/Tag) bei Mäusen beobachtet. Die in dieser Studie aufgetretenen nicht-neoplastischen Effekte am Urogenitaltrakt (Dilatationen und mesenchymale Läsionen) lassen sich mit Harnretention/Obstruktionen in Niere und Blase erklären.
• -Der Übergang in die Muttermilch wurde in Ratten 10 Tage nach der Geburt gemessen. Die Maximalwerte wurden nach einer Stunde erreicht und waren 3,65 mal höher als die Plasmawerte. Perampanel überwindet die Plazentaschranke. Jedoch war der Transfer durch die Plazenta relativ gering; 0,09% oder weniger der applizierten Dosis wurde im Fötus nachgewiesen.
• +Der Übergang in die Muttermilch wurde in Ratten 10 Tage nach der Geburt gemessen. Die Maximalwerte wurden nach einer Stunde erreicht und waren 3,65mal höher als die Plasmawerte. Perampanel überwindet die Plazentaschranke. Jedoch war der Transfer durch die Plazenta relativ gering; 0,09% oder weniger der applizierten Dosis wurde im Fötus nachgewiesen.
• -Dezember 2019.
• +Dezember 2020.