• +Sintetica SA
• -Lösung zur intrathekalen Injektion und zur intrathekalen Infusion
• -Ampullen zu 40 mg/20 ml (2 mg/ ml).
• +Lösung zur intrathekalen Injektion und zur intrathekalen Infusion Ampullen zu 40 mg/20 ml (2 mg/ ml).
• +Dosierung
• +Verabreichungsschema
• +
• -Während der Langzeitbehandlung werden etwa 5% der Patienten unempfindlich gegenüber immer höheren Dosen. Dies kann an einer Toleranzentwicklung oder an einer Unterbrechung der Wirkstoffzufuhr liegen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Absetzen der Medikation»).
• -Es liegen nicht genügend Erfahrungen vor, um klare Empfehlungen hinsichtlich der Behandlung einer bestehenden Toleranz zu geben. Eine solche «Toleranz» ist jedoch gelegentlich stationär behandelt worden, und zwar durch die befristete Unterbrechung der Behandlung («drug holiday») in Form einer allmählichen Reduktion der Dosis von Baclofen Sintetica Intrathecal 40 mg/20 ml über einen Zeitraum von 2 bis 4 Wochen und dem Wechsel auf andere Möglichkeiten der Spastikbehandlung (z.B. intrathekale Verabreichung von konservierungsmittelfreiem Morphinsulfat). Nach einigen Tagen spricht der Patient unter Umständen wieder auf Baclofen an; die Behandlung sollte dann mit der Initialdosis für die kontinuierliche Infusion wiederaufgenommen werden, gefolgt von einer Dosisanpassungsphase, um Zwischenfälle durch Überdosierung zu vermeiden. Dies sollte in einer Klinik durchgeführt werden. Regelmässige Untersuchungen sind während der gesamten Behandlungsdauer notwendig, damit die Dosis und das Funktionieren des Infusionssystems überprüft und der Patient auf mögliche Nebenwirkungen des Arzneimittels oder Anzeichen einer Infektion untersucht werden kann.
• -Kinder und Jugendliche
• -Kinder sollten ein ausreichendes Körpergewicht haben, sodass die Infusionspumpe für die Langzeitbehandlung implantiert werden kann. Über die intrathekale Anwendung von Baclofen Sintetica Intrathecal bei Kindern unter 6 Jahren liegen klinische Daten nur in sehr beschränktem Umfang vor. Die Sicherheit der Anwendung von Baclofen Sintetica Intrathecal bei Kindern unter 4 Jahren wurde bisher nicht nachgewiesen.
• -Ältere Patienten
• -Im Rahmen von klinischen Studien wurden mehrere Patienten im Alter von über 65 Jahren mit intrathekalem Baclofen behandelt, ohne dass spezielle Probleme auftraten. Bei älteren Patienten kann es in der Dosisanpassungsphase mit oral verabreichtem Baclofen eher zu Nebenwirkungen kommen und möglicherweise gilt dies auch für die intrathekale Verabreichung von Baclofen. Obwohl die Dosen individuell angepasst werden, sollten ältere Patienten hinsichtlich des Auftretens von Nebenwirkungen sorgfältig überwacht werden.
• -
• +Während der Langzeitbehandlung werden etwa 5% der Patienten unempfindlich gegenüber immer höheren Dosen. Dies kann an einer Toleranzentwicklung oder an einer Unterbrechung der Wirkstoffzufuhr liegen (s.
• +«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Absetzen der Medikation»).
• +Eine solche «Toleranz» kann durch eine allmähliche Reduktion der Dosis von Baclofen Sintetica Intrathecal über einen Zeitraum von 2 bis 4 Wochen und einen Wechsel auf andere Möglichkeiten der Spastikbehandlung (z. B. intrathekale Verabreichung von konservierungsmittelfreiem Morphinsulfat) behandelt werden. Nach einigen Tagen spricht der Patient unter Umständen wieder auf Baclofen an; die Behandlung sollte dann mit der Initialdosis für die kontinuierliche Infusion wiederaufgenommen werden. Bei einem Wechsel von Baclofen Intrathecal Sintetica auf Morphin und umgekehrt ist Vorsicht geboten (s. «Interaktionen»). Regelmässige Untersuchungen sind während der gesamten Behandlungsdauer notwendig, damit die Dosis und das Funktionieren des Infusionssystems überprüft und der Patient auf mögliche Nebenwirkungen des Arzneimittels oder Anzeichen einer Infektion untersucht werden kann.
• -Ausser bei überdosisbedingten Notfällen sollte eine Behandlung mit Baclofen Sintetica Intrathecal 40 mg/20 ml durch allmähliche Reduktion der Dosierung beendet werden, und zwar indem die Dosis Baclofen Sintetica Intrathecal 40 mg/20 ml schrittweise verringert wird. Baclofen Sintetica Intrathecal 40 mg/20 ml sollte nicht plötzlich abgesetzt werden (s.«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Absetzen der Medikation»).
• +Ausser bei überdosisbedingten Notfällen sollte eine Behandlung mit Baclofen Sintetica Intrathecal 40 mg/20 ml durch allmähliche Reduktion der Dosierung beendet werden, und zwar indem die Dosis Baclofen Sintetica Intrathecal 40 mg/20 ml schrittweise verringert wird. Baclofen Sintetica Intrathecal 40 mg/20 ml sollte nicht plötzlich abgesetzt werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Absetzen der Medikation»).
• -Baclofen Sintetica Intrathecal 40 mg/20 ml wird meist in Form einer kontinuierlichen Infusion sofort nach der Implantation der Infusionspumpe verabreicht. Ist der Patient stabilisiert im Hinblick auf seine Tagesdosis und seinen funktionalen Status, so kann, falls die Pumpe es ermöglicht, mit einem etwas komplizierteren Verabreichungsmodus begonnen werden, um die Spastizität zu unterschiedlichen Tageszeiten optimal unter Kontrolle zu bringen. Zum Beispiel ist bei Patienten, bei denen nachts verstärkt Spasmen auftreten, unter Umständen eine 20%-ige Steigerung der Infusionsrate pro Stunde erforderlich. Veränderungen der Infusionsgeschwindigkeit sollten so programmiert werden, dass sie 2 h, bevor der klinische Effekt gewünscht wird, einsetzen.
• +Baclofen Sintetica Intrathecal 40 mg/20 ml wird meist in Form einer kontinuierlichen Infusion sofort nach der Implantation der Infusionspumpe verabreicht. Ist der Patient stabilisiert im Hinblick auf seine Tagesdosis und seinen funktionalen Status, so kann, falls die Pumpe es ermöglicht, mit einem etwas komplizierteren Verabreichungsmodus begonnen werden, um die Spastizität zu unterschiedlichen Tageszeiten optimal unter Kontrolle zu bringen. Zum Beispiel ist bei Patienten, bei denen nachts verstärkt Spasmen auftreten, unter Umständen eine 20%ige Steigerung der Infusionsrate pro Stunde erforderlich. Veränderungen der Infusionsgeschwindigkeit sollten so programmiert werden, dass sie 2 h, bevor der klinische Effekt gewünscht wird, einsetzen.
• +Spezielle Patientengruppen
• +Niereninsuffizienz
• +Über die Behandlung mit Baclofen Intrathecal Sintetica bei Patienten mit Niereninsuffizienz liegen keine Daten vor. Da Baclofen hauptsächlich in unveränderter Form über die Nieren ausgeschieden wird (s. «Pharmakokinetik»), ist bei der Anwendung bei Patienten mit Niereninsuffizienz Vorsicht geboten.
• +Leberinsuffizienz
• +Über die Behandlung mit Baclofen Intrathecal Sintetica bei Patienten mit Leberinsuffizienz liegen keine Daten vor. Eine Dosisanpassung wird bei diesen Patienten nicht empfohlen, da die Leber bei der Metabolisierung von Baclofen keine wesentliche Rolle spielt. Eine Leberinsuffizienz sollte keinen Einfluss auf die systemische Exposition gegenüber dem Wirkstoff haben (s. «Pharmakokinetik»).
• +Kinder und Jugendliche
• +Kinder sollten ein ausreichendes Körpergewicht haben, dass die Pumpe für die chronische Infusionsbehandlung implantiert werden kann. Über die Anwendung von Baclofen Intrathecal Sintetica bei Kindern unter 6 Jahren liegen klinische Daten nur in sehr beschränktem Umfang vor. Die Sicherheit der Anwendung von Baclofen Intrathecal Sintetica bei Kindern unter 4 Jahren wurde bisher nicht nachgewiesen.
• +Ältere Patienten
• +Im Rahmen von klinischen Studien wurden mehrere Patienten über 65 Jahre mit intrathekalem Baclofen behandelt, ohne dass spezielle Probleme auftraten. Bei älteren Patienten kann es in der Dosisanpassungsphase mit oral verabreichtem Baclofen eher zu Nebenwirkungen kommen und möglicherweise gilt dies auch für die intrathekale Verabreichung von Baclofen. Obwohl die Dosen individuell angepasst werden, sollten ältere Patienten hinsichtlich des Auftretens von Nebenwirkungen sorgfältig überwacht werden.
• +
• -Das Arzneimittel darf nicht intravenös, intramuskulär, epidural oder subkutan verabreicht werden.
• -Therapieresistente Epilepsie.
• +Das Arzneimittel darf nicht intravenös, intramuskulär, epidural oder subkutan verabreicht werden. Therapieresistente Epilepsie.
• -Medizinisches Umfeld
• +Medizinische Überwachung
• -Nach chirurgischer Implantation der Pumpe und besonders während der Anfangsphase der Pumpentätigkeit sowie jedesmal, wenn die Infusionsgeschwindigkeit der Pumpe und/oder die Baclofen-Konzentration im Reservoir verändert wird, ist der Patient sorgfältig zu überwachen, bis gewährleistet ist, dass seine Reaktion auf die Infusion annehmbar und ausreichend stabil ist.
• +Nach chirurgischer Implantation der Pumpe und besonders während der Anfangsphase der Pumpentätigkeit sowie jedes mal, wenn die Infusionsgeschwindigkeit der Pumpe und/oder die Baclofen- Konzentration im Reservoir verändert wird, ist der Patient sorgfältig zu überwachen, bis gewährleistet ist, dass seine Reaktion auf die Infusion annehmbar und ausreichend stabil ist.
• -Bildung von Granulomen (entzündliche Massen) an der Spitze von intrathekalen Kathetern
• -In Zusammenhang mit Baclofen Sintetica Intrathecal wurde über Fälle von Granulomen an der Spitze des implantierten Katheters berichtet, die schwere neurologische Defizite einschliesslich Lähmung verursachen können. Diese Fälle wurden jedoch nicht mittels Kontrast-MRT oder histopathologisch bestätigt. Es sind keine Fälle in Verbindung mit einer Baclofen-Monotherapie bekannt. Präklinische Studien am Tiermodell haben gezeigt, dass die Bildung von Granulomen in direktem Zusammenhang mit hoch dosierten und/oder einer hohen Konzentration von intrathekalen Opioiden steht, und dass sich bei alleiniger intrathekaler Anwendung von Baclofen keine Granulome bilden.
• -Die häufigsten Symptome in Verbindung mit Granulomen sind: 1) verringertes therapeutisches Ansprechen (Verschlimmerung der Spastik, Wiederauftreten der Spastik nach vorangehender zufriedenstellender Kontrolle, Entzugssymptome, schlechtes Ansprechen auf Dosiserhöhungen bzw. häufige oder starke Dosiserhöhungen), 2) Schmerzen, 3) neurologisches Defizit/Dysfunktion. Patienten, die eine intraspinale Therapie erhalten, sind vom Arzt aufmerksam hinsichtlich etwaiger neuer neurologischer Anzeichen oder Symptome zu überwachen. Was die am besten geeignete Art der Überwachung in Abstimmung mit dem speziellen medizinischen Bedarf des Patienten anbelangt, sollte der Arzt nach seinem medizinischen Urteilsvermögen entscheiden, um Anzeichen und Symptome, die einem Granulom vorausgehen, zu identifizieren, vor allem, wenn opioidhaltige Rezepturarzneimittel oder Mischungen aus der Apotheke verwendet werden. Bei Patienten mit neu aufgetretenen neurologischen Anzeichen oder Symptomen, die auf Vorhandensein eines Granuloms schliessen lassen, ist unter Umständen ein Neurologe hinzuzuziehen, da viele Symptome den krankheitsbedingten Symptomen bei Patienten mit schwerer Spastik gleichen. In manchen Fällen können Bildgebungsverfahren geeignet sein, um ein Granulom diagnostisch zu bestätigen oder auszuschliessen.
• -Bei der Verabreichung der initialen Test-Dosen (Testphase) sind die respiratorischen und die kardiovaskulären Funktionen sorgfältig zu überwachen. Dies gilt besonders für Patienten mit Herz-Lungen-Krankheiten und Schwäche der Atemmuskulatur sowie Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel der Benzodiazepin-Gruppe oder Opiate erhalten und dadurch ein höheres Risiko einer Atemdepression haben.
• +Bei der Verabreichung der initialen Test-Dosen (Testphase) sind die respiratorischen und die kardiovaskulären Funktionen sorgfältig zu überwachen. Dies gilt besonders für Patienten mit Herz-Lungen- Krankheiten und Schwäche der Atemmuskulatur sowie Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel der Benzodiazepin-Gruppe oder Opiate erhalten und dadurch ein höheres Risiko einer Atemdepression haben.
• -Eine Wirkung von intrathekal verabreichtem Baclofen auf andere, nicht mit dem ZNS zusammenhängende Grundkrankheiten ist unwahrscheinlich, da die systemische Verfügbarkeit des Arzneimittels nach intrathekaler Verabreichung wesentlich geringer als nach oraler Verabreichung ist. Dennoch legen Erfahrungen mit oral verabreichtem Baclofen Vorsicht bei folgenden Zuständen nahe: anamnestische peptische Ulzera, vorbestehende Sphinkterhypertonie und Nierenfunktionsstörungen.
• -Unter oraler Verabreichung von Baclofen kam es in seltenen Fällen zu einer Erhöhung von SGOT, alkalischer Phosphatase und Glukose im Serum.
• -Absetzen der Medikation
• +Eine Wirkung von intrathekal verabreichtem Baclofen auf andere, nicht mit dem ZNS zusammenhängende Grundkrankheiten ist unwahrscheinlich, da die systemische Verfügbarkeit des Arzneimittels nach intrathekaler Verabreichung wesentlich geringer als nach oraler Verabreichung ist. Dennoch legen Erfahrungen mit oral verabreichtem Baclofen Vorsicht bei folgenden Zuständen nahe: anamnestische peptische Ulzera, vorbestehende Sphinkterhypertonie.
• +Niereninsuffizienz
• +Nach der Anwendung von Baclofen Intrathecal Sintetica in Form von Tabletten bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurden schwerwiegende neurologische Ereignisse beobachtet. Bei der Anwendung von Baclofen Intrathecal Sintetica ist bei diesen Patienten Vorsicht geboten.
• +Absetzen der Medikation (u. a. in Fällen einer Fehlfunktion des Katheters oder des Geräts)
• -Patienten und deren Betreuer sollten darüber informiert sein, wie wichtig es ist, die vereinbarten Termine zum Nachfüllen einzuhalten. Ihnen sollten die Symptome des Baclofen-Entzugs bekannt sein, insbesondere die Symptome, die in frühen Stadien eines Entzugssyndroms auftreten.
• -In den meisten Fällen traten Entzugssymptome innerhalb von Stunden bis zu einigen Tagen nach Unterbrechung der Behandlung mit Baclofen auf. Zu den häufigen Gründen für die plötzliche Unterbrechung einer intrathekalen Baclofen-Behandlung gehörten Fehlfunktion des Katheters (insbesondere Trennung der Verbindung), geringes Volumen im Reservoir der Pumpe, zur Neige gehende Batterien in der Pumpe; möglicherweise hat in einigen Fällen auch Fehlbedienung eine ursächliche oder mitursächliche Rolle gespielt. Die Vermeidung einer plötzlichen Unterbrechung der intrathekalen Verabreichung von Baclofen erfordert grosse Sorgfalt bei der Programmierung und Überwachung des Infusionssystems, bei der Terminplanung zum Nachfüllen und beim Nachfüllen selber sowie bei der Beachtung von Alarmsignalen der Pumpe.
• -Die Anweisungen des Herstellers zu Implantation, Programmierung und/oder Nachfüllung der implantierbaren Pumpe müssen streng befolgt werden.
• +Patienten und deren Betreuer sollten darüber informiert sein, wie wichtig es ist, die vereinbarten Termine zum Nachfüllen einzuhalten. Ihnen sollten die Symptome des Baclofen-Entzugs bekannt sein, insbesondere die Symptome, die in frühen Stadien eines Entzugssyndroms auftreten (z. B. Priapismus).
• +In den meisten Fällen traten Entzugssymptome innerhalb von Stunden bis zu einigen Tagen nach Unterbrechung der Behandlung mit Baclofen auf. Zu den häufigen Gründen für die plötzliche Unterbrechung einer intrathekalen Baclofen-Behandlung gehörten Fehlfunktion des Katheters (insbesondere Trennung der Verbindung), geringes Volumen im Reservoir der Pumpe sowie Fehlfunktion des Systems. Es wurde von Fällen berichtet, in denen Fehlfunktionen des Systems und die daraus resultierenden Veränderungen bei der Verabreichung des Arzneimittels zu Entzugssymptomen und zum Tod geführt haben. Die Vermeidung einer plötzlichen Unterbrechung der intrathekalen Verabreichung von Baclofen erfordert grosse Sorgfalt bei der Programmierung und Überwachung des Infusionssystems, bei der Terminplanung zum Nachfüllen und beim Nachfüllen selber sowie bei der Beachtung von Alarmsignalen der Pumpe. Wenn sich die Wiederaufnahme der Zuführung von Baclofen Intrathecal Sintetica verzögert, kann tödlichen Komplikationen jedoch durch die Behandlung mit GABAergen Agonisten wie oralem oder enteralem Baclofen oder oralen, enteralen oder intravenösen Benzodiazepinen potenziell vorgebeugt werden. Es ist jedoch nicht garantiert, dass dem Fortschreiten des Entzugs von Baclofen Intrathecal Sintetica allein durch die orale oder enterale Verabreichung von Baclofen vorgebeugt werden kann.
• +Bildung von Granulomen (entzündliche Massen) an der Spitze von intrathekalen Kathetern
• +In Zusammenhang mit Baclofen Intrathecal Sintetica wurde über Fälle von Granulomen an der Spitze des implantierten Katheters berichtet, die schwerwiegende neurologische Defizite verursachen können. Die häufigsten Symptome in Verbindung mit Granulomen sind: 1) verringertes therapeutisches Ansprechen (Verschlimmerung der Spastik, Wiederauftreten der Spastik nach vorangehender zufriedenstellender Kontrolle, Entzugssymptome, schlechtes Ansprechen auf Dosiserhöhungen bzw. häufige oder starke Dosiserhöhungen), 2) Schmerzen, 3) neurologisches Defizit oder neurologische Dysfunktion. Patienten, die eine intraspinale Therapie erhalten, sind vom Arzt aufmerksam hinsichtlich etwaiger neuer neurologischer Anzeichen oder Symptome zu überwachen, vor allem, wenn opioidhaltige verschreibungspflichtige Rezepturarzneimittel oder Mischungen aus der Apotheke verwendet werden. Bei Patienten mit neu aufgetretenen neurologischen Anzeichen oder Symptomen, die auf das Vorhandensein eines Granuloms schliessen lassen, ist unter Umständen ein Neurologe hinzuzuziehen, da viele Symptome den krankheitsbedingten Symptomen bei Patienten mit schwerer Spastik gleichen. In manchen Fällen können Bildgebungsverfahren geeignet sein, um ein Granulom diagnostisch zu bestätigen oder auszuschliessen.
• +Skoliose
• +In Zusammenhang mit der Behandlung mit Baclofen Intrathecal Sintetica wurde über Fälle der Entwicklung einer Skoliose oder der Verstärkung einer vorbestehenden Skoliose berichtet. Während der Behandlung mit Baclofen Intrathecal Sintetica sind die Patienten auf Anzeichen einer Skoliose zu überwachen.
• -Systematische Erfahrungen über die Anwendung von Baclofen Sintetica Intrathecal 40 mg/20 ml in Kombination mit anderen Arzneimitteln sind nicht ausreichend vorhanden, um spezifische Arzneimittelinteraktionen vorherzusagen.
• +Systematische Erfahrungen über die Anwendung von Baclofen Sintetica Intrathecal 40 mg/20 ml in Kombination mit anderen Arzneimitteln sind nicht ausreichend vorhanden, um spezifische Arzneimittelinteraktionen vorherzusagen. Es wird von einem möglicherweise reduzierten Potenzial pharmakokinetischer Wechselwirkungen ausgegangen, da die systemische Baclofenexposition nach Verabreichung von Baclofen Intrathecal Sintetica gering ist (s. «Pharmakokinetik»).
• +Levodopa/DDC-Inhibitoren
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von oralem Baclofen und Levodopa/einem DDC-Inhibitor besteht ein erhöhtes Risiko unerwünschter Ereignisse: visuelle Halluzinationen, Verwirrtheit, Kopfschmerzen und Übelkeit. Auch über eine Verschlechterung von Parkinson-Symptomen wurde berichtet. Bei der Verabreichung von Baclofen Intrathecal Sintetica an Patienten, die mit Levodopa/einem DDC-Inhibitor behandelt werden, wird zur Vorsicht geraten.
• +Anästhetika
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von intrathekalem Baclofen und Anästhetika (z. B. Fentanyl, Propofol) kann ein erhöhtes Risiko von Funktionsstörungen des Herzens und von Konvulsionen bestehen. Bei der Verabreichung von Anästhetika an Patienten, die mit Baclofen Intrathecal Sintetica behandelt werden, wird zur Vorsicht geraten.
• +Morphin
• -Die ZNS-dämpfenden Wirkungen von Alkohol und anderen ZNS-wirksamen Substanzen können die Wirkung von Baclofen Sintetica Intrathecal 40 mg/20 ml verstärken.
• +Alkohol und andere ZNS-dämpfende Substanzen
• +Die ZNS-dämpfenden Wirkungen von Alkohol und anderen ZNS-wirksamen Substanzen (z. B. Analgetika, Neuroleptika, Barbiturate, Benzodiazepine, Anxiolytika) können die Wirkung von Baclofen Sintetica Intrathecal 40 mg/20 ml verstärken.
• +Trizyklische Antidepressiva
• +Antihypertensiva
• +
• -Es gibt keine hinreichenden Studien zur Anwendung bei Schwangeren, das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Tierstudien haben jedoch unerwünschte Effekte auf den Fötus gezeigt.
• -Baclofen Sintetica Intrathecal 40 mg/20 ml ist während einer Schwangerschaft nicht anzuwenden, es sei denn, es ist klar notwendig.
• +Schwangerschaft
• +Über die Anwendung während der Schwangerschaft liegen keine ausreichenden klinischen Daten vor.
• +In Tierstudien wurden reproduktionstoxische Wirkungen beobachtet (s. «Präklinische Daten»). Baclofen überschreitet die Plazentaschranke. Nach der intrathekalen Anwendung von Baclofen Intrathecal Sintetica wurden kleine Mengen des Arzneimittels im maternalen Plasma nachgewiesen (s. «Pharmakokinetik»). Baclofen Intrathecal Sintetica darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.
• +Stillzeit
• +
• -Nicht bekannt ist, ob auch bei stillenden Müttern, die Baclofen Sintetica Intrathecal 40 mg/20 ml erhalten, nachweisbare Mengen des Arzneimittels in der Muttermilch vorkommen, deshalb sollte die Substanz während der Stillzeit nicht angewendet werden.
• +Nach der intrathekalen Anwendung von Baclofen Intrathecal Sintetica wurden kleine Mengen im maternalen Plasma nachgewiesen (s. «Pharmakokinetik»). Bei Müttern, die eine intrathekale Behandlung mit Baclofen Intrathecal Sintetica erhalten haben, wird kein Übertritt von Baclofen in die Muttermilch erwartet, sodass keine besonderen Empfehlungen gelten.
• +Fertilität
• +Tierstudien haben gezeigt, dass es unwahrscheinlich ist, dass intrathekal angewendetes Baclofen klinisch relevante unerwünschte Wirkungen auf die Fertilität hat (s. «Präklinische Daten»).
• -Unter der Behandlung mit Baclofen Intrathekal trat bei einigen Patienten Schläfrigkeit auf. Patienten sollten zur Vorsicht angehalten werden beim Autofahren, beim Bedienen gefährlicher Maschinen oder bei Aktivitäten, die durch verminderte Aufmerksamkeit gefährlich werden können.
• +Unter der intrathekalen Behandlung mit Baclofen traten bei einigen Patienten ZNS-dämpfende Wirkungen wie Schläfrigkeit und Sedierung auf. Auch über Ataxie, Halluzinationen, Doppeltsehen und Entzugssymptome wurde berichtet. Patienten sollten zur Vorsicht angehalten werden beim Autofahren, beim Bedienen gefährlicher Maschinen oder bei Aktivitäten, die durch verminderte Aufmerksamkeit gefährlich werden können.
• -Häufigkeit: Sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100 <1/10), gelegentlich (>1/1000 <1/100), selten (>1/10'000 <1/1000), sehr selten (<1/10'000), einschliesslich isolierte Fälle.
• -In vielen Fällen lässt sich eine kausale Verbindung zwischen beobachteten Ereignissen und der Behandlung mit Baclofen Sintetica Intrathecal 40 mg/20 ml nicht zuverlässig herstellen, da viele der beschriebenen unerwünschten Ereignisse bekanntermassen in Zusammenhang mit der zu behandelnden Grundkrankheit auftreten können. Dennoch scheinen einige der häufiger beobachteten Reaktionen (Müdigkeit/Somnolenz, Schwindel, Kopfschmerz, Übelkeit, Hypotension, Hypotonie) medikamentös bedingt zu sein.
• +Häufigkeit: «sehr häufig» (>1/10), «häufig» (>1/100 <1/10), «gelegentlich» (>1/1000 <1/100), «selten» (>1/10'000 <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000), einschliesslich isolierte Fälle.
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Gelegentlich: Dehydratation.
• -Sehr häufig: Schläfrigkeit/Somnolenz (28,4%), Kopfschmerz (19,9%), Krampfanfälle (10,4%).
• -Häufig: Schwindel/Benommenheit, Sedierung, Paraesthesie, Akkommodationsstörungen/ verschwommenes Sehen/Doppelbilder, undeutliche Sprache, Asthenie, Atemdepression, Schlaflosigkeit, Verwirrtheit/Desorientierung.
• -Gelegentlich: Hypothermie, Nystagmus, Dysphagie, Ataxie, Gedächtnisverlust.
• +Sehr häufig: Somnolenz (28,4%), Kopfschmerz (19,9%), Krampfanfälle (10,4%).
• +Häufig: Schwindel, Sedierung, Parästhesie, Dysarthrie, Lethargie, Schlaflosigkeit, Verwirrtheit/Desorientierung.
• +Gelegentlich: Ataxie, Gedächtnisverlust.
• -Herzerkrankungen
• -Gelegentlich: Bradykardie.
• -Gefässerkrankungen
• +Augenerkrankungen
• +Häufig: Akkommodationsstörungen, verschwommenes Sehen, Doppeltsehen.
• +Herzerkrankungen Gelegentlich: Bradykardie. Gefässerkrankungen
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufig: Dyspnoe, Bradypnoe, Pneumonie.
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Häufig: Dyspnoe, Pneumonie, Atemdepression.
• -Gelegentlich: Dehydratation, Ileus, Geschmacksverlust.
• +Gelegentlich: Ileus, Dysphagie, Geschmacksverlust.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Urtikaria/Pruritus, faziales/peripheres Oedem.
• -Gelegentlich: Alopezie, Diaphorese.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Sehr häufig: zu starke muskuläre Hypotonie.
• -Häufig: muskuläre Hypertonie.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Sehr häufig: Harnretention (11,4%)
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig: Urtikaria/Pruritus, faziales und/oder peripheres Ödem. Gelegentlich: Alopezie, Hyperhidrose.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebsund Knochenerkrankungen Sehr häufig: zu starke muskuläre Hypotonie.
• +Häufig: muskuläre Hypertonie. Erkrankungen der Nieren und Harnwege Sehr häufig: Harnretention (11,4%)
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig: Schmerzen, Fieber/Frösteln.
• -Selten: Lebensbedrohliche Entzugssymptome als Folge einer Unterbrechung der Wirkstoffzufuhr (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Absetzen der Medikation»).
• -Unerwünschte Vorkommnisse, die mit dem Infusionssystem in Zusammenhang stehen (Granulome (entzündliche Massen) an der Katheterspitze, Dislozierung des Katheters mit möglichen Komplikationen, Infektion an der Implantationsstelle, Meningitis, Überdosierung durch falsche Handhabung des Gerätes) wurden berichtet, wobei in einigen Fällen ein kausaler Zusammenhang mit Baclofen nicht ausgeschlossen werden kann (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig: Asthenie, Fieber, Schmerzen, Frösteln.
• +Gelegentlich: Hypothermie.
• +Selten: Lebensbedrohliche Entzugssymptome als Folge einer Unterbrechung der Wirkstoffzufuhr (s.
• +«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Absetzen der Medikation»).
• +Liste der nach der Zulassung spontan gemeldeten unerwünschten Wirkungen
• +Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden auf Grundlage von Spontanmeldungen nach der Zulassung identifiziert. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population mit nicht näher bestimmbarer Grösse gemeldet wurden, ist eine zuverlässige Schätzung ihrer Häufigkeit nicht möglich.
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Dysphorie.
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Bradypnoe.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Skoliose (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• +Erektile Dysfunktion.
• +Unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit dem Applikationssystem
• +Unerwünschte Vorkommnisse, die mit dem Infusionssystem in Zusammenhang stehen (Granulome (entzündliche Massen) an der Katheterspitze, Dislozierung des Katheters mit möglichen Komplikationen, Infektion an der Implantationsstelle, Meningitis, Überdosierung durch falsche Handhabung des Gerätes) wurden berichtet, wobei in einigen Fällen ein kausaler Zusammenhang mit Baclofen nicht ausgeschlossen werden kann. Es wurde von Fällen berichtet, in denen Fehlfunktionen des Systems und die daraus resultierenden Veränderungen bei der Verabreichung des Arzneimittels zu Entzugssymptomen und zum Tod geführt haben (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Einige Berichte lassen den Schluss zu, dass intravenös verabreichtes Physostigmin die ZNS-Effekte, besonders Schläfrigkeit und Atemdepression, beheben kann. Bei der intravenösen Verabreichung von Physostigmin ist jedoch Vorsicht angebracht, da es mit der Auslösung von Krampfanfällen, Bradykardie und kardialen Reizleitungsstörungen in Zusammenhang gebracht wurde. Versuchsweise kann eine Gesamtdosis von 1 bis 2 mg Physostigmin im Verlauf von 5 bis 10 min intravenös verabreicht werden. Während dieser Zeit sind die Patienten sorgfältig zu überwachen. Bei Ansprechen können zur Aufrechterhaltung der Atmung und des Wachzustands wiederholt Dosen von 1 mg in Abständen von 30 bis 60 min gegeben werden.
• -Bei Kindern kann versuchsweise eine Physostigmin Dosis von 0,02 mg/kg intravenös, jedoch nicht mehr als 0,5 mg/min, gegeben werden. Wiederholte Dosen können im Abstand von 5 bis 10 min verabreicht werden bis zum Erreichen des therapeutischen Effekts oder einer maximalen Gesamtdosis von 2 mg.
• -Gegen sehr starke Überdosierung ist Physostigmin unter Umständen nicht wirksam, so dass eine Unterstützung der Atemfunktion notwendig sein kann.
• +Bei neurologischen Krankheiten, die mit Spastizität der Skelettmuskulatur einhergehen (z. B. Tetanus), zeigen sich die klinischen Wirkungen von Baclofen durch günstige Beeinflussung der reflektorischen Muskelkontraktionen und deutliche Verminderung von schmerzhaften Spasmen, Automatismen, Hyperreflexie, Trismus und Klonus. Baclofen fördert die Beweglichkeit des Patienten und seine Unabhängigkeit und erleichtert die Physiotherapie. Baclofen übt einen antinozizeptiven Effekt aus.
• -Baclofen übt einen antinozizeptiven Effekt aus. Bei neurologischen Krankheiten, die mit Spastizität der Skelettmuskulatur einhergehen, zeigen sich die klinischen Wirkungen von Baclofen Sintetica Intrathecal 40 mg/20 ml durch günstige Beeinflussung der reflektorischen Muskelkontraktionen und deutliche Verminderung von schmerzhaften Spasmen, Automatismen und Kloni. Eine geringe Zahl von Patienten mit Tetanus wurde erfolgreich mit Baclofen Sintetica Intrathecal 40 mg/20 ml behandelt, um Hyperreflexie, Klonus und Trismus zu verringern. Baclofen Sintetica Intrathecal 40 mg/20 ml fördert die Beweglichkeit des Patienten und seine Unabhängigkeit und erleichtert die Physiotherapie. Als weiterer wesentlicher Vorteil ergibt sich daraus eine verbesserte Beweglichkeit sowie Verhinderung und schnellere Heilung von Dekubitus, ferner ein besserer Schlaf aufgrund der Beseitigung der schmerzhaften Muskelspasmen. Ausserdem werden Blasen- und Sphinkterfunktion verbessert und die Katheterisierung erleichtert, dadurch lässt sich die Lebensqualität des Patienten verbessern.
• -Baclofen stimuliert die Sekretion von Magensäure. Baclofen besitzt allgemeine ZNS-dämpfende Eigenschaften, die zu Sedation, Somnolenz sowie zu respiratorischer und kardiovaskulärer Depression führen.
• +Als weiterer wesentlicher Vorteil ergibt sich daraus eine verbesserte Beweglichkeit sowie Verhinderung und schnellere Heilung von Dekubitus, ferner ein besserer Schlaf aufgrund der Beseitigung der schmerzhaften Muskelspasmen. Ausserdem werden Blasenund Sphinkterfunktion verbessert und die Katheterisierung erleichtert, dadurch lässt sich die Lebensqualität des Patienten verbessern.
• +Baclofen stimuliert die Sekretion von Magensäure. Baclofen besitzt allgemeine ZNS-dämpfende Eigenschaften, die zu Sedation, Somnolenz sowie zu respiratorischer und kardiovaskulärer Depression führen. Zudem hat sich gezeigt, dass die Stimulation der GABAB-Rezeptoren beim Mann in dosisabhängiger Weise die erektile Funktion hemmt.
• -Die Wirkung einer intrathekalen Einzeldosis setzt im allgemeinen eine halbe bis eine Stunde nach Verabreichung ein. Der maximale spasmolytische Effekt tritt ungefähr 4 h nach Verabreichung ein und hält 4 bis 8 h an. Wirkungseintritt, Wirkungsmaximum und Wirkungsdauer sind von Patient zu Patient verschieden und sind abhängig von der Dosis, der Schwere der Symptome sowie der Art und der Geschwindigkeit der Verabreichung.
• +Die Wirkung einer intrathekalen Einzeldosis setzt im allgemeinen eine halbe bis eine Stunde nach Verabreichung ein. Der maximale spasmolytische Effekt tritt ungefähr 4 h nach Verabreichung ein und hält
• +4 bis 8 h an. Wirkungseintritt, Wirkungsmaximum und Wirkungsdauer sind von Patient zu Patient verschieden und sind abhängig von der Dosis, der Schwere der Symptome sowie der Art und der Geschwindigkeit der Verabreichung.
• -Die folgenden kinetischen Daten sind unter Berücksichtigung des Umstands zu interpretieren, dass die intrathekale Verabreichung in Verbindung mit einer langsamen Liquorzirkulation erfolgt.
• +Bei der Interpretation der im Liquor cerebrospinalis beobachteten pharmakokinetischen Parameter ist die grosse inter- und intraindividuelle Variabilität zu berücksichtigen, die sich aus der Verlangsamung der Liquorzirkulation und dem Baclofen-Konzentrationsgradienten (zwischen dem Liquor im Lumbalbereich und dem Liquor in der Cisterna) ergibt.
• -Nach einer einzelnen intrathekalen Bolusinjektion/Kurzzeitinfusion liegt das aus den Liquorkonzentrationen errechnete Verteilungsvolumen zwischen 22 und 157 ml. Mit der kontinuierlichen intrathekalen Infusion von Tagesdosen zwischen 50 und 1200 µg werden Steady-State-Konzentrationen von Baclofen im Liquor des Lumbalbereichs von 130 bis 1240 ng/ ml erreicht. Ausgehend von der im Liquor gemessenen Halbwertszeit werden die Steady-State-Konzentrationen im Liquor innerhalb von 1 bis 2 Tagen erreicht. Für Kinder liegen keine Daten vor. Während der intrathekalen Infusion betragen die Plasmakonzentrationen nicht mehr als 5 ng/ ml. Daraus ergibt sich, dass Baclofen die Blut-Hirn-Schranke nur langsam passiert. Bei Kindern liegen die Plasmakonzentrationen bei oder unter 10 ng/ ml.
• +Nach einer einzelnen intrathekalen Bolusinjektion/Kurzzeitinfusion liegt das aus den Liquorkonzentrationen errechnete Verteilungsvolumen zwischen 22 und 157 ml. Mit der kontinuierlichen intrathekalen Infusion von Tagesdosen zwischen 50 und 1200 µg werden Steady-State-Konzentrationen von Baclofen im Liquor des Lumbalbereichs von 130 bis 1240 ng/ ml erreicht. Ausgehend von der im Liquor gemessenen Halbwertszeit werden die Steady-State-Konzentrationen im Liquor innerhalb von 1 bis 2 Tagen erreicht. Für Kinder liegen keine Daten vor. Während der intrathekalen Infusion betragen die Plasmakonzentrationen nicht mehr als 5 ng/ ml.
• -Im Steady-State ergab sich während der kontinuierlichen intrathekalen Infusion ein Baclofen-Konzentrationsgradient zwischen dem Liquor im Lumbalbereich und dem Liquor in der Cisterna cerebellomedullaris von 1,8:1 bis 8,7:1 (im Mittel 4:1). Das ist klinisch insofern von Bedeutung, als die Spastizität der unteren Extremitäten ohne starken Effekt auf die oberen Extremitäten wirksam behandelt werden kann; zudem treten aufgrund der geringeren Wirkung auf die Hirnzentren weniger ZNS-Wirkungen auf.
• +Im Steady-State ergab sich während der kontinuierlichen intrathekalen Infusion ein Baclofen- Konzentrationsgradient zwischen dem Liquor im Lumbalbereich und dem Liquor in der Cisterna cerebellomedullaris von 1,8:1 bis 8,7:1 (im Mittel 4:1). Das ist klinisch insofern von Bedeutung, als die Spastizität der unteren Extremitäten ohne starken Effekt auf die oberen Extremitäten wirksam behandelt werden kann; zudem treten aufgrund der geringeren Wirkung auf die Hirnzentren weniger ZNS-Wirkungen auf.
• +Spezielle Patientengruppen
• +Ältere Patienten
• +Zur intrathekalen Anwendung von Baclofen bei älteren Patienten liegen keine pharmakokinetischen Daten vor. Nach einmaliger Gabe eines oralen Präparats war die Elimination verlangsamt, die systemische Baclofenexposition jedoch mit der bei jungen Erwachsenen vergleichbar.
• +Kinder und Jugendliche
• +Bei Kindern und Jugendlichen (zwischen 8 und 18 Jahren), die dauerhaft mit intrathekalen Baclofeninfusionen in einer Dosierung von 77 bis 400 µg/Tag behandelt wurden, lagen die Plasmakonzentrationen bei oder unter 10 ng/ml.
• +Leberfunktionsstörungen
• +Zur Anwendung von Baclofen Intrathecal Sintetica bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen liegen keine pharmakokinetischen Daten vor. Da die Leber bei der Kinetik von Baclofen keine wesentliche Rolle spielt, ist es sehr unwahrscheinlich, dass bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen klinisch relevante Veränderungen der pharmakokinetischen Parameter auftreten.
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Zur Anwendung von Baclofen Intrathecal Sintetica bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen liegen keine pharmakokinetischen Daten vor. Da Baclofen hauptsächlich in unveränderter Form über die Nieren ausgeschieden wird, kann eine Akkumulation von unverändertem Baclofen bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen nicht ausgeschlossen werden.
• +
• -In trächtigen Ratten wurden bei den Foeten Omphalocelen beobachtet, während dem diese Effekte bei Mäusen und Kaninchen nicht beobachtet werden konnten.
• -Tierexperimentelle Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf ein kanzerogenes oder ein mutagenes Potential.
• -Bei weiblichen Ratten, die 2 Jahre lang Baclofen erhalten hatten, beobachtete man eine dosisabhängige Zunahme der Inzidenz von Ovarialzysten und bei maximaler Dosis (50 bis 100 mg/kg) eine Zunahme von vergrösserten und/oder hämorrhagischen Nebennieren.
• +Reproduktionstoxizität
• +Ausgehend von Studien mit oral angewendetem Baclofen an Ratten und Kaninchen ist es unwahrscheinlich, dass intrathekal angewendetes Baclofen unerwünschte Wirkungen auf die Fertilität oder die prä- oder postnatale Entwicklung hat. Baclofen ist bei Mäusen, Ratten und Kaninchen in Dosierungen, die mindestens dem 125-Fachen der maximalen Dosis in mg/kg entsprechen, nicht teratogen.
• +Bei den Föten trächtiger Ratten wurden nach der oralen Anwendung von Baclofen in Dosierungen, die dem 500-Fachen der maximalen Dosis in mg/kg entsprechen, Omphalocelen beobachtet.
• +Bei Mäusen und Kaninchen wurden diese Effekte nicht beobachtet. Die orale Verabreichung von Baclofen an Ratten und Kaninchen führte bei Dosierungen, die auch maternal toxisch waren, zu einer verzögerten fötalen Ossifikation. In erhöhten intraperitonealen Dosierungen führte Baclofen bei den Föten von Ratten zu einer Vergrösserung des Wirbelbogens.
• +Mutagenität und Karzinogenität
• +In Studien an Bakterien, Säugerzellen, Hefen und chinesischen Hamstern zeigte Baclofen kein mutagenes oder genotoxisches Potenzial. Tierstudien ergaben ebenfalls keine Hinweise auf ein karzinogenes oder mutagenes Potenzial.
• +Bei weiblichen Ratten, die 2 Jahre lang Baclofen erhalten hatten, beobachtete man eine dosisabhängige Zunahme der Inzidenz von Ovarialzysten und bei maximaler Dosis (50 bis 100 mg/kg) eine Zunahme von vergrösserten oder hämorrhagischen Nebennieren.
• +Lokale Toleranz
• +Präklinische Studien an Tiermodellen haben gezeigt, dass die Bildung von Granulomen direkt mit der Höhe der Dosis und/oder den Konzentrationen intrathekal angewendeter Opioide korreliert. Bei der intrathekalen Anwendung von Baclofen allein haben sich an der Spitze der Katheter keine Granulome gebildet.
• +Toxizität bei wiederholter Gabe
• +Studien an Ratten und Hunden haben keinen Zusammenhang zwischen der wiederholten intrathekalen Anwendung und der Bildung von Granulomen ergeben. Bei diesen Spezies wurden keine Reizungen, Entzündungen oder Veränderungen im Bereich des Rückenmarks oder des umliegenden Gewebes beobachtet.
• -a) Spezifische Abgabevorschriften
• +a)Spezifische Abgabevorschriften
• -b) Konzentrationen
• +b)Konzentrationen
• -c) Verdünnungsanleitung
• +c)Verdünnungsanleitung
• -d) Arzneimittelabgabesystem
• +d)Arzneimittelabgabesystem
• -Medtronic Europe S.A. Route du Molliau 31, Case Postale, 1131 Tolochenaz Schweiz. Tel. +41 21 802 70 00; Fax: +41 21 802 79 00.
• -Medtronic (Schweiz) AG, Talstrasse 9, Postfach 449, CH-3053 Münchenbuchsee; Tel. +41 (0)31 868 01 00, Fax +41 (0)31 868 01 99.
• +Medtronic Europe S.A. Route du Molliau 31, Case Postale, 1131 Tolochenaz Schweiz. Tel. +41 21 802 70
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• -Dezember 2016.
• +Januar 2018.