• -Übliche Dosierung
• -Hypertonie
• +Hypertonie:
• +Übliche Dosierung:
• -Kombination mit anderen Antihypertensiva
• +Kombination mit anderen Antihypertensiva:
• -Chronische Herzinsuffizienz
• +Spezielle Dosierungsanweisung bei Hypertonie:
• +Niereninsuffizienz:
• +Bei Patienten mit Niereninsuffizienz wird empfohlen die Behandlung mit 2.5 mg täglich einzuleiten. Bei Bedarf kann die Dosis auf 5 mg erhöht werden.
• +Leberinsuffizienz:
• +Zur Anwendung von Nebivolol bei leberinsuffizienten Patienten und jenen mit beeinträchtigter hepatischer Funktion liegen nur limitierte Daten vor. Deshalb ist Nebivolol Helvepharm bei diesen Patienten kontraindiziert.
• +Geriatrie:
• +Bei Patienten, die über 65 Jahre alt sind, soll die Therapie der Hypertonie mit 2,5 mg eingeleitet und bei Bedarf auf 5 mg erhöht werden. Da jedoch bei über 75 jährigen beschränkte Erfahrungen vorliegen, ist Vorsicht geboten und diese Patienten sollen streng überwacht werden.
• +Pädiatrie:
• +Es wurden keine Studien mit Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren durchgeführt, weshalb die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen wird.
• +Chronische Herzinsuffizienz:
• +Übliche Dosierung:
• -Der Patient soll nach der ersten Gabe sowie den folgenden Dosiserhöhungen während 2 Stunden von einem erfahren Arzt überwacht werden um sicherzustellen, dass der klinische Status (im speziellen: Blutdruck, Herzfrequenz, Überleitungsstörungen, Anzeichen einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz) stabil bleibt.
• +Der Patient soll nach der ersten Gabe sowie den folgenden Dosiserhöhungen während 2 Stunden von einem erfahrenen Arzt überwacht werden um sicherzustellen, dass der klinische Status (im speziellen: Blutdruck, Herzfrequenz, Überleitungsstörungen, Anzeichen einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz) stabil bleibt.
• -Die Tabletten können mit einer Mahlzeit eingenommen werden.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Niereninsuffizienz
• -Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz wird empfohlen die Behandlung mit 2,5 mg täglich einzuleiten. Bei Bedarf kann die Dosis auf 5 mg erhöht werden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte eine sorgfältige Dosistitration durchgeführt werden. Hämodialysierte Patienten wurden nicht untersucht.
• -Leberinsuffizienz
• +Spezielle Dosierungsanweisungen bei chronischer Herzinsuffizienz:
• +Niereninsuffizienz:
• +Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung nötig, da die maximal tolerierte Dosis individuell auftitriert wird. Zur Anwendung von Nebivolol bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz liegen keine Daten vor. Deshalb wird Nebivolol Helvepharm bei diesen Patienten nicht empfohlen. Hämodialysierte Patienten wurden nicht untersucht.
• +Leberinsuffizienz:
• -Geriatrie
• -Bei Patienten, die über 65 Jahre alt sind, soll die Therapie der Hypertonie mit 2,5 mg eingeleitet und bei Bedarf auf 5 mg erhöht werden. Da jedoch bei über 75 jährigen beschränkte Erfahrungen vorliegen, sollen diese Patienten streng überwacht werden.
• -Pädiatrie
• -Es wurden keine Studien mit Kindern durchgeführt, weshalb die Anwendung bei Kindern nicht empfohlen werden kann.
• +Geriatrie:
• +Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich, da die optimale Erhaltungsdosis individuell auftitriert wird.
• +Pädiatrie:
• +Es wurden keine Studien mit Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren durchgeführt, weshalb die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen werden kann.
• -Nebivolol Helvepharm ist kontraindiziert bei einer Überempfindlichkeit gegenüber Nebivolol oder einem der Hilfsstoffe, bei Leberinsuffizienz, akuter Herzinsuffizienz, kardiogenem Schock oder Episoden von dekompensierter Herzinsuffizienz, die inotropische Behandlung erfordert sowie in der Schwangerschaft und Stillzeit.
• +Nebivolol Helvepharm ist kontraindiziert bei einer Überempfindlichkeit gegenüber Nebivolol oder einem der Hilfsstoffe, bei Leberinsuffizienz, Leberfunktionsstörung, akuter Herzinsuffizienz, kardiogenem Schock oder Episoden von dekompensierter Herzinsuffizienz, die inotropische Behandlung erfordert sowie in der Schwangerschaft und Stillzeit.
• -Sick-Sinus-Syndrom einschliesslich Sino-Atrialer Block, AV Block 2. und 3. Grades, Bronchospasmen und Bronchialasthma in der Anamnese, unbehandeltem Phäochromozytom, metabolischer Azidose, Bradykarie (Herzfrequenz unter 50 Schlägen pro Minute), Hypotonie, schweren peripheren Durchblutungsstörungen.
• +Sick-Sinus-Syndrom einschliesslich Sino-Atrialer Block, AV Block 2. und 3. Grades, Bronchospasmen und Bronchialasthma in der Anamnese, unbehandeltem Phäochromozytom, metabolischer Azidose, Bradykardie (Herzfrequenz unter 60 Schlägen pro Minute), Hypotonie, schweren peripheren Durchblutungsstörungen.
• -Anästhesie
• +Anästhesie:
• -Kardiovaskulär
• +Kardiovaskulär:
• -Bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit soll die Beendigung der Therapie mit Betarezeptorenblockern schrittweise – über ein bis zwei Wochen – erfolgen. Bei Bedarf sollte gleichzeitig eine Ersatztherapie eingeleitet werden, um so eine Verschlechterung der Angina pectoris zu verhindern.
• +Bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit soll die Beendigung der Therapie mit Betarezeptorenblockern schrittweise - über ein bis zwei Wochen - erfolgen. Bei Bedarf sollte gleichzeitig eine Ersatztherapie eingeleitet werden, um so eine Verschlechterung der Angina pectoris zu verhindern.
• -Bei Patienten mit folgenden Erkrankung und Störungen sollen Betarezeptorenblocker mit Vorsicht eingesetzt werden: peripheren Durchblutungsstörungen (Raynaud’s Disease oder Syndrom, Claudicatio intermittens), AV-Block 1. Grades, Prinzmetal- Angina.
• -Metabolisch/Endokrinologisch
• +Bei Patienten mit folgenden Erkrankung und Störungen sollen Betarezeptorenblocker mit Vorsicht eingesetzt werden: peripheren Durchblutungsstörungen (Raynaud's Disease oder Syndrom, Claudicatio intermittens), AV-Block 1.Grades, Prinzmetal-Angina.
• +Die Kombination von Nebivolol mit Calciumkanalblockern des Verapamil- oder Diltiazem-Typs, mit Klasse I Antiarrhythmika oder zentral wirksamen Antihypertensiva ist generell nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• +Metabolisch/Endokrinologisch:
• -Respiratorisch
• -Bei Patienten mit chronischen obstruktiven Atemwegs­erkrankungen sollen Betarezeptorenblocker mit Vorsicht eingesetzt werden, da die Atemwegskonstriktion verstärkt werden kann.
• -Andere
• +Respiratorisch:
• +Bei Patienten mit chronischen obstruktiven Atemwegserkrankungen sollen Betarezeptorenblocker mit Vorsicht eingesetzt werden, da die Atemwegskonstriktion verstärkt werden kann.
• +Andere:
• -Anästhetika: Die gleichzeitige Anwendung mit Betarezeptorenblocker kann Reflextachykardien Unterdrücken und das Risiko einer Hypotonie vergrössern. Der Anästhesist muss über die Behandlung mit Nebivolol Helvepharm informiert werden.
• -Andere
• -Die gleichzeitige Verabreichung von NSAID mit Nebivolol Helvepharm hat keinen Effekt auf die blutdrucksenkende Wirkung. Die Co-Administration mit Cimetidin erhöhte die Plasmaspiegel von Nebivolol, ohne den klinischen Effekt zu beeinflussen. Die gleichzeitige Gabe mit Ranitidin hat keinen Effekt auf die Pharmakokinetik von Nebivolol. Ein Antazidum kann gleichzeitig verschrieben werden, wenn Nebivolol Helvepharm mit den Mahlzeiten und das Antacidum zwischen den Mahlzeiten genommen wird. Die Kombination von Nebivolol mit Nicardipin erhöhte die Plasmaspiegel beider Substanzen leicht, ohne die klinischen Wirkungen zu verändern. Die gleichzeitige Gabe von Alkohol, Furosemid oder Hydrochlorthiazid beeinflusste die Pharmakokinetik von Nebivolol nicht. Nebivolol hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Warfarin.
• +Anästhetika: Die gleichzeitige Anwendung mit Betarezeptorenblocker kann Reflextachykardien unterdrücken und das Risiko einer Hypotonie vergrössern. Der Anästhesist muss über die Behandlung mit Nebivolol Helvepharm informiert werden.
• +Baclofen (Antispastikum), Amifostin: Unter gleichzeitiger Therapie mit oralem Baclofen und Betarezeptorenblocker ist ein verstärkter Blutdruckabfall zu erwarten. Deshalb sollten der Blutdruck überwacht und die Dosierung des Betablockers entsprechend angepasst werden.
• +Andere:
• +Die gleichzeitige Verabreichung von NSAID mit Nebivolol Helvepharm hat keinen Effekt auf die blutdrucksenkende Wirkung. Die Co-Administration mit Cimetidin erhöhte die Plasmaspiegel von Nebivolol, ohne den klinischen Effekt zu beeinflussen. Die gleichzeitige Gabe mit Ranitidin hat keinen Effekt auf die Pharmakokinetik von Nebivolol. Ein Antazidum kann gleichzeitig verschrieben werden, wenn Nebivolol Helvepharm mit den Mahlzeiten und das Antacidum zwischen den Mahlzeiten genommen wird.
• +Die Kombination von Nebivolol mit Nicardipin erhöhte die Plasmaspiegel beider Substanzen leicht, ohne die klinischen Wirkungen zu verändern. Die gleichzeitige Gabe von Alkohol, Furosemid oder Hydrochlorthiazid beeinflusste die Pharmakokinetik von Nebivolol nicht. Nebivolol hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Warfarin.
• -Da das CYP2D6-Isoenzym am Metabolismus von Nebivolol beteiligt ist, kann die Co-Administration von Substan­zen, die dieses Enzym hemmen, im speziellen Paroxetin, Fluoxetin, Thioridazin und Quinidin, zu erhöhten Nebivolol-Plasmaspiegeln führen, was mit einem grösseren Risiko von Bradykardie und anderen unerwünschten Wirkungen verbunden ist.
• +Da das CYP2D6-Isoenzym am Metabolismus von Nebivolol beteiligt ist, kann die Co-Administration von Substanzen, die dieses Enzym hemmen, im speziellen Paroxetin, Fluoxetin, Thioridazin und Quinidin, zu erhöhten Nebivolol-Plasmaspiegeln führen, was mit einem grösseren Risiko von Bradykardie und anderen unerwünschten Wirkungen verbunden ist.
• -Reproduktionsstudien bei Ratten haben eine erhöhte Embryotoxizität bei oralen Dosen von 40 mg/kg gezeigt, aber es liegen keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen vor. Betablocker reduzieren generell die Durchblutung der Plazenta, was zu intrauterinem Tod oder einer frühzeitigen Geburt führen könnte. Zudem besteht die Möglichkeit von Nebenwirkungen beim Fetus und dem Neugeborenen (Hypoglykämie und Bradykardie) sowie ein erhöhtes Risiko kardialer und pulmonaler Komplikationen beim Neugeborenen. Deshalb soll Nebivolol Helvepharm in der Schwangerschaft nicht verwendet werden.
• -Die meisten Betarezeptorenblocker und ihre Metaboliten gelangen – in unterschiedlichem Mass – in die Muttermilch. Bei Tieren wurde Nebivolol in der Muttermilch nachgewiesen. Beim Menschen ist dies bisher nicht untersucht worden, weshalb Nebivolol Helvepharm in der Stillzeit kontraindiziert ist.
• +Reproduktionsstudien bei Ratten haben eine erhöhte Embryotoxizität bei oralen Dosen von 40 mg/kg gezeigt, aber es liegen keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen vor. Betablocker reduzieren generell die Durchblutung der Plazenta, was zu intrauterinem Tod oder einer frühzeitigen Geburt führen könnte. Zudem besteht die Möglichkeit von Nebenwirkungen beim Fetus und dem Neugeborenen (Hypoglykämie und Bradykardie) sowie ein erhöhtes Risiko kardialer und pulmonaler Komplikationen beim Neugeborenen. Deshalb ist Nebivolol Helvepharm in der Schwangerschaft kontraindiziert.
• +Die meisten Betarezeptorenblocker und ihre Metaboliten gelangen - in unterschiedlichem Mass - in die Muttermilch. Bei Tieren wurde Nebivolol in der Muttermilch nachgewiesen. Beim Menschen ist dies bisher nicht untersucht worden, weshalb Nebivolol Helvepharm in der Stillzeit kontraindiziert ist.
• -Hypertonie
• -Die beobachteten Nebenwirkungen, die in den meisten Fällen leichten bis mittleren Grades waren, sind folgend nach Organklassen und Inzidenz geordnet. Die folgenden Häufigkeitsangaben werden verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1’000, <1/100), selten (≥1/10’000), <1’000), sehr selten (<1/10’000) einschliesslich Einzelfälle.
• -Immunsystem
• -Sehr selten: Einzelfälle: Angioödem, Überempfindlichkeit.
• -Psychiatrische Störungen
• -Gelegentlich: Albträume, Depressionen.
• -Nervensystem
• -Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel, Parästhesien.
• -Sehr selten: Synkope.
• -Augen
• -Gelegentlich: Sehstörungen.
• -Herz
• -Gelegentlich: Bradykardie, Herzversagen, Herzinsuffizienz, verlangsamte AV-Überleitung/AV-Block.
• -Gefässe
• -Gelegentlich: Hypotonie, (Verstärkung einer) Claudicatio intermittens.
• -Atmungsorgane
• -Häufig: Dyspnoe.
• -Gelegentlich: Bronchospasmen.
• -Gastrointestinale Störungen
• -Häufig: Obstipation, Nausea, Diarrhö.
• -Gelegentlich: Dyspepsie, Flatulenz, Erbrechen.
• -Haut
• -Gelegentlich: Pruritus, Rash.
• -Sehr selten: Verschlimmerung einer Psoriasis.
• -Reproduktionssystem und Brust
• -Gelegentlich: Impotenz.
• -Sonstige
• -Häufig: Müdigkeit, Ödeme.
• +Hypertonie:
• +Die beobachteten Nebenwirkungen, die in den meisten Fällen leichten bis mittleren Grades waren, sind folgend nach Organklassen und Inzidenz geordnet:
• +Organsystemklasse häufig (≥1/100, <1/10) gelegentlich (≥1/1000, <1/100) sehr selten (<1/10'000) unbekannt
• +Immunsystem: Einzelfälle: Angioödem, Überempfindlichkeit
• +Psychiatrische Störungen: Alpträume, Depressionen
• +Nervensystem: Kopfschmerzen, Schwindel, Parästhesien Synkope
• +Augen: Sehstörungen
• +Herz: Bradykardie, Herzversagen, Herzinsuffizienz, verlangsamte AV-Überleitung/AV-Block
• +Gefässe: Hypotonie, (Verstärkung einer) Claudicatio intermittens
• +Atmungsorgane: Dyspnoe Bronchospasmen
• +Gastrointestinale Störungen: Obstipation, Nausea, Diarrhöe Dyspepsie, Flatulenz, Erbrechen
• +Haut: Pruritus, Rash Verschlimmerung einer Psoriasis Urticaria
• +Reproduktionssystem und Brust: Impotenz
• +Sonstige: Müdigkeit, Oedeme
• +
• -Chronische Herzinsuffizienz
• -Die Daten über die unerwünschten Wirkungen stammen aus einer placebokontrollierten klinischen Studie mit 1’067 Patienten unter Nebivolol und 1’061 Patienten unter Placebo. In dieser Studie traten bei 449 Patienten (42,1%), die Nebivolol erhielten unerwünschte Wirkungen in kausalem Zusammenhang auf, verglichen mit 334 (31,5%) die Placebo erhielten.
• -Die bei den Nebivolol-Patienten am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen waren Bradykardie (Häufigkeit in der aktiven Gruppe 11,2% vs. 2,2% in der Placebo-Gruppe) und Schwindel (Häufigkeit in der aktiven Gruppe 10,4% vs. 7,3% in der Placebo-Gruppe). Sämtliche unerwünschten Wirkungen, die als mindestens in einem möglichen Zusammenhang stehend beurteilt wurden und eine gegenüber Placebo über 0,5% höhere Inzidenz aufweisen sind folgend nach Organklassen und Inzidenz geordnet aufgeführt. Die folgenden Häufigkeitsangaben werden verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1’000, <1/100), selten (≥1/10’000), <1’000), sehr selten (<1/10’000) einschliesslich Einzelfälle.
• -Nervensystem
• -Sehr häufig: Schwindel* (ohne Vertigo) 10,4%.
• -Häufig: Kopfschmerzen*.
• -Herz
• -Sehr häufig: Bradykardie 11,2%.
• -Häufig: Verschlechterung der Herzinsuffizienz*, atrioventrikulärer Block 1. Grades.
• -Gefässe
• -Häufig: Posturale Hypotonie*.
• -Allgemeines
• -Häufig: Müdigkeit/Kraftlosigkeit*, Arzneimittelunverträglichkeit*, Ödeme der unteren Extremitäten.
• -Untersuchungen
• -Häufig: Verminderte Herzfrequenz*, tieferer Blutdruck*.
• +Chronische Herzinsuffizienz:
• +Die Daten über die unerwünschten Wirkungen stammen aus einer placebokontrollierten klinischen Studie mit 1067 Patienten unter Nebivolol und 1061 Patienten unter Placebo. In dieser Studie traten bei 449 Patienten (42.1%), die Nebivolol erhielten unerwünschte Wirkungen in kausalem Zusammenhang auf, verglichen mit 334 (31.5%) die Placebo erhielten.
• +Die bei den Nebivolol-Patienten am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen waren Bradykardie (Häufigkeit in der aktiven Gruppe 11,2% vs. 2,2% in der Placebo-Gruppe) und Schwindel (Häufigkeit in der aktiven Gruppe 10,4% vs. 7,3% in der Placebo-Gruppe). Sämtliche unerwünschten Wirkungen, die als mindestens in einem möglichen Zusammenhang stehend beurteilt wurden und eine gegenüber Placebo über 0.5% höhere Inzidenz aufweisen sind folgend nach Organklassen und Inzidenz geordnet aufgeführt:
• +Organsystemklasse sehr häufig (≥1/10) häufig (≥1/100, <1/10)
• +Nervensystem: Schwindel* (ohne Vertigo) 10,4% Kopfschmerzen*
• +Herz: Bradykardie 11,2% Verschlechterung der Herzinsuffizienz*, Atrioventrikulärer Block 1.Grades
• +Gefässe: Posturale Hypotonie*
• +Allgemeines: Müdigkeit/Kraftlosigkeit*, Arzneimittelunverträglichkeit*, Ödeme der unteren Extremitäten
• +Untersuchungen: Verminderte Herzfrequenz*, tieferer Blutdruck*
• +
• -Symptome
• -Die Symptome einer Überdosierung mit Betarezeptoren­blockern sind: Bradykardie, Hypotonie, Bronchospasmen und akute Herzinsuffizienz.
• -Behandlung
• +Symptome:
• +Die Symptome einer Überdosierung mit Betarezeptorenblockern sind: Bradykardie, Hypotonie, Bronchospasmen und akute Herzinsuffizienz.
• +Behandlung:
• -Durch Magenspülung kann die Resorption von noch im Gastrointestinaltrakt befindlicher Wirksubstanz und durch Verabreichung von Aktivkohle und Laxantien verhindert werden. Künstliche Beatmung kann erforderlich sein. Bradykardie oder ein erhöhter Vagotonus sollten durch Verabreichung von Atropin oder Methylatropin behandelt werden. Hypotonie und Schock können mit Plasma/Plasma­ersatzmitteln und falls erforderlich mit Katecholaminen behandelt werden. Der betablockierenden Wirkung kann durch langsame intravenöse Gabe von Isoprenalinhydrochlorid entgegengewirkt werden, beginnend mit einer Dosis von etwa 5 µg/min oder Dobutamin, beginnend mit einer Dosis von 2,5 µg/min, bis sich die erwartete Wirkung eingestellt hat. In refraktären Fällen kann Isoprenalin mit Dopamin kombiniert werden.
• -Falls dieses Vorgehen nicht die erwünschte Wirkung zeigt, kann die i.v. Verabreichung von 50–100 µg Glucagon/kg erwogen werden. Falls notwendig, sollte die Injektion innerhalb von einer Stunde wiederholt und anschliessend – wenn notwendig – eine i.v. Infusion von 70 µg Glucagon/kg gegeben werden. In extremen Fällen einer therapieresistenten Bradykardie könnte ein Schrittmacher eingesetzt werden.
• +Durch Magenspülung kann die Resorption von noch im Gastrointestinaltrakt befindlicher Wirksubstanz und durch Verabreichung von Aktivkohle und Laxantien verhindert werden. Künstliche Beatmung kann erforderlich sein. Bradykardie oder ein erhöhter Vagotonus sollten durch Verabreichung von Atropin oder Methylatropin behandelt werden. Hypotonie und Schock können mit Plasma/Plasmaersatzmitteln und falls erforderlich mit Katecholaminen behandelt werden. Der betablockierenden Wirkung kann durch langsame intravenöse Gabe von Isoprenalinhydrochlorid entgegengewirkt werden, beginnend mit einer Dosis von etwa 5 µg/min oder Dobutamin, beginnend mit einer Dosis von 2.5 µg/min, bis sich die erwartete Wirkung eingestellt hat. In refraktären Fällen kann Isoprenalin mit Dopamin kombiniert werden.
• +Falls dieses Vorgehen nicht die erwünschte Wirkung zeigt, kann die i.v. Verabreichung von 50-100 µg Glucagon/kg erwogen werden. Falls notwendig, sollte die Injektion innerhalb von einer Stunde wiederholt und anschliessend - wenn notwendig - eine i.v. Infusion von 70 µg Glucagon/kg gegeben werden. In extremen Fällen einer therapieresistenten Bradykardie könnte ein Schrittmacher eingesetzt werden.
• -In einer placebo-kontrollierten Mortalitäts-/Morbiditäts-Studie mit 2’128 Patienten (≥70 Jahre) mit chronischer Herzinsuffizienz (NYHA-Klass I: 2,8%, II: 56,4%, III: 38,8%, IV: 2,0%) und einer reduzierten oder erhaltenen linksventrikulären Auswurffraktion, verlängerte Nebivolol als Zusatz zur Standardtherapie die Zeit bis zum Auftreten von Todesfällen oder Klinikeinweisungen infolge kardiovaskulärer Ereignisse (primärer Endpunkt). Die relative Risikoreduktion betrug 14% (absolute Risikoreduktion 4,2%).
• +In einer placebo-kontrollierten Mortalitäts-/Morbiditäts-Studie mit 2128 Patienten (≥70 Jahre) mit chronischer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse I: 2.8%, II: 56.4%, III: 38.8%, IV: 2.0%) und einer reduzierten oder erhaltenen linksventrikulären Auswurffraktion, verlängerte Nebivolol als Zusatz zur Standardtherapie die Zeit bis zum Auftreten von Todesfällen oder Klinikeinweisungen infolge kardiovaskulärer Ereignisse (primärer Endpunkt). Die relative Risikoreduktion betrug 14% (absolute Risikoreduktion 4.2%).
• -Grafik 1: primäre Endpunkte per definierte Subgruppe
• +Graphik 1: primäre Endpunkte per definierte Subgruppe
• -Grafik 2: sekundäre Endpunkte
• +Graphik 2: sekundäre Endpunkte
• -In-vitro und in-vivo Tierexperimente zeigten, dass Nebivolol keine intrinsische sympathikomimetische Aktivität aufweist. In solchen Experimenten wurde auch gezeigt, dass Nebivolol in pharmakologischen Dosen keine membran­stabilisierende Wirkung hat.
• +In-vitro und in-vivo Tierexperimente zeigten, dass Nebivolol keine intrinsische sympathikomimetische Aktivität aufweist. In solchen Experimenten wurde auch gezeigt, dass Nebivolol in pharmakologischen Dosen keine membranstabilisierende Wirkung hat.
• -Absorption
• +Absorption:
• -Die Verfügbarkeit variiert stark zwischen schnell und langsam metabolisierenden Individuen. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Nebivolol liegt bei 12% in schnellen Metabolisierern und ist praktisch vollständig bei langsamen Metabolisierern, die maximalen Plasmaspiegel werden 0,5 bis 2, bzw. 3 bis 6 Stunden nach der Einnahme der Tablette erreicht.
• -Im steady-state ist die maximale Plasmakonzentration bei langsamen Metabolisierern etwa um das 23-Fache höher als bei schnellen Metabolisierern. Die Steady-state-Plasmaspiegel werden bei den meisten Patienten (schnelle Metabolisierer) innerhalb von 24 Stunden erreicht.
• +Die Verfügbarkeit variiert stark zwischen schnell und langsam metabolisierenden Individuen. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Nebivolol liegt bei 12% in schnellen Metabolisierern und ist praktisch vollständig bei langsamen Metabolisierern, die maximalen Plasmaspiegel werden 0.5 bis 2, bzw. 3 bis 6 Stunden nach der Einnahme der Tablette erreicht.
• +Im steady-state ist die maximale Plasmakonzentration bei langsamen Metabolisierern etwa um das 23-fache höher als bei schnellen Metabolisierern. Die Steady-state-Plasmaspiegel werden bei den meisten Patienten (schnelle Metabolisierer) innerhalb von 24 Stunden erreicht.
• -Distribution
• +Distribution:
• -Metabolismus
• +Metabolismus:
• -Elimination
• -Die Eliminationshalbwertszeit für die Nebivolol-Enantiomere beträgt bei schnellen Metabolisierern durchschnittlich 10 Stunden, bei langsamen Metabolisierern ist sie 3–5-mal länger. Bei den schnellen Metabolisierern betragen die Eliminationshalbwertszeiten der Hydroxymetaboliten beider Enantiomere im Mittel 24 Stunden und sind bei den langsamen Metabolisierern ungefähr zweimal so lang.
• -Eine Woche nach der Verabreichung sind bei schnellen Metabolisierern 38% der Dosis renal und 48% über die Faeces ausgeschieden. Die renale Ausscheidung von unverändertem Nebivolol beträgt weniger als 0,5% der Dosis.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Alter
• -Die Pharmakokinetik von Nebivolol wird nicht durch das Alter beeinflusst.
• -Nierenerkrankungen
• -Obwohl die Plasmaspiegel der Enantiomere und der Hydroxymetaboliten signifikant erhöht waren, zeigten der Blutdruck, die Herzfrequenz und die EKG-Parameter keine klinisch relevanten Unterschiede. Bei Nierenerkrankungen soll die Behandlung mit der halben Dosis begonnen werden (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• +Elimination:
• +Die Eliminationshalbwertszeit für die Nebivolol-Enantiomere beträgt bei schnellen Metabolisierern durchschnittlich 10 Stunden, bei langsamen Metabolisierern ist sie 3-5mal länger. Bei den schnellen Metabolisierern betragen die Eliminationshalbwertszeiten der Hydroxymetaboliten beider Enantiomere im Mittel 24 Stunden und sind bei den langsamen Metabolisierern ungefähr zweimal so lang.
• +Eine Woche nach der Verabreichung sind bei schnellen Metabolisierern 38% der Dosis renal und 48% über die Faeces ausgeschieden. Die renale Ausscheidung von unverändertem Nebivolol beträgt weniger als 0.5% der Dosis.
• +Kinetik spezieller Patientengruppen:
• +Alter: Die Pharmakokinetik von Nebivolol wird nicht durch das Alter beeinflusst.
• +Nierenerkrankungen: Obwohl die Plasmaspiegel der Enantiomere und der Hydroxymetaboliten signifikant erhöht waren, zeigten der Blutdruck, die Herzfrequenz und die EKG-Parameter keine klinisch relevanten Unterschiede. Bei Nierenerkrankungen soll die Behandlung mit der halben Dosis begonnen werden (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• -Haltbarkeit
• -Das Präparat darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» (= Verfall) angegebenen Datum verwendet werden und ist bei Raumtemperatur (15–25 °C) zu lagern.
• +Haltbarkeit:
• +Das Präparat darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» (= Verfall) angegebenen Datum verwendet werden und ist bei Raumtemperatur (15-25 °C) zu lagern.
• -Dezember 2007.
• +März 2016.