• -Linagliptin, Metforminhydrochlorid.
• +Linagliptin, Metforminhydrochlorid
• -Arginin, Copovidon, Magnesiumstearat, Maisstärke, hochdisperses Siliciumdioxid.
• +Arginin, Copovidon, Magnesiumstearat, Maisstärke, hochdisperses Siliciumdioxid
• -·Jentadueto 2,5 mg/500 mg Filmtabletten: Hypromellose 2910, Titandioxid (E171), Talkum, gelbes Eisenoxid (E172), Propylenglycol.
• -·Jentadueto 2,5 mg/850 mg Filmtabletten: Hypromellose 2910, Titandioxid (E171), Talkum, gelbes Eisenoxid (E172), rotes Eisenoxid (E172), Propylenglycol.
• -·Jentadueto 2,5 mg/1'000 mg Filmtabletten: Hypromellose 2910, Titandioxid (E171), Talkum, rotes Eisenoxid (E172), Propylenglycol.
• +·Jentadueto 2,5mg/500mg Filmtabletten: Hypromellose 2910, Titandioxid (E171), Talkum, gelbes Eisenoxid (E172), Propylenglycol
• +·Jentadueto 2,5mg/850mg Filmtabletten: Hypromellose 2910, Titandioxid (E171), Talkum, gelbes Eisenoxid (E172), rotes Eisenoxid (E172), Propylenglycol
• +·Jentadueto 2,5mg/1'000mg Filmtabletten: Hypromellose 2910, Titandioxid (E171), Talkum, rotes Eisenoxid (E172), Propylenglycol
• -Jentadueto ist als Ergänzung zu einer Diät und körperlicher Aktivität zur Verbesserung des Blutzuckerspiegels bei erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 indiziert, wenn eine Therapie mit Linagliptin und Metformin angezeigt ist und die Patienten mit Metformin alleine keine ausreichende Kontrolle der Glykämie erreichen, oder die bereits mit einer Kombination von Linagliptin und Metformin behandelt werden.
• +Jentadueto ist als Ergänzung zu einer Diät und körperlicher Aktivität zur Verbesserung des Blutzuckerspiegels bei erwachsenen Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus indiziert, wenn eine Therapie mit Linagliptin und Metformin angezeigt ist und die Patienten mit Metformin alleine keine ausreichende Kontrolle der Glykämie erreichen, oder die bereits mit einer Kombination von Linagliptin und Metformin behandelt werden.
• -Bevor die Einleitung einer Behandlung mit Metformin bei Patienten mit einer eGFR <60 ml/min/1,73 m2 erwogen wird, sollten Faktoren, die das Risiko einer Laktatazidose erhöhen können (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), überprüft werden.
• +Bevor die Einleitung einer Behandlung mit Metformin bei Patienten mit einer eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 erwogen wird, sollten Faktoren, die das Risiko einer Laktatazidose erhöhen können (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), überprüft werden.
• -<30 Metformin ist kontraindiziert Keine Dosisanpassung
• +< 30 Metformin ist kontraindiziert Keine Dosisanpassung
• -* Falls keine angemessene Stärke von Jentadueto erhältlich ist, sollten statt der Fixdosiskombination die Einzelsubstanzen angewendet werden.
• +*Falls keine angemessene Stärke von Jentadueto erhältlich ist, sollten statt der Fixdosiskombination die Einzelsubstanzen angewendet werden.
• -Jentadueto wird bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen, da Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit fehlen.
• +Eine Placebo-kontrollierte Studie in Kindern und Jugendlichen zwischen 10 und 17 Jahren zeigte keine statistisch signifikante Verbesserung der glykämischen Kontrolle in dieser Population unter der Behandlung mit Linagliptin (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Die Wirksamkeit und Sicherheit von Linagliptin bei Kindern unter 10 Jahren wurde nicht untersucht. Die Anwendung von Jentadueto bei Kindern und Jugendlichen wird daher nicht empfohlen.
• -·Schwere Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <30 ml/min oder eGFR <30 ml/min/1,73 m2).
• +·Schwere Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <30ml/min oder eGFR <30ml/min/1,73m2).
• -Die eGFR sollte vor Beginn der Behandlung und danach in regelmässigen Abständen bestimmt werden (siehe «Dosierung/Anwendung», Abschnitt «Spezielle Dosierungsanweisungen»). Bei Patienten mit einer eGFR <30 ml/min/1,73 m2 ist Jentadueto kontraindiziert und sollte in Situationen, die die Nierenfunktion verändern, vorübergehend abgesetzt werden (siehe «Kontraindikationen»). In Situationen, in denen sich die Nierenfunktion durch zugrundeliegende prädisponierende Faktoren oder allfällig verwendete Komedikationen verschlechtern könnte (z.B. bei älteren Patienten, bei Dehydrierung, zu Beginn einer Therapie mit Diuretika, Antihypertensiva oder nicht-steroidalen Antirheumatika), sind besondere Vorsicht und intensive Kontrollen angezeigt. In diesen Fällen wird ebenfalls empfohlen, die Nierenfunktion vor Behandlungsbeginn sowie danach in regelmässigen Abständen zu überprüfen. Gegebenenfalls ist ein vorübergehendes Absetzen von Jentadueto zu erwägen.
• +Die eGFR sollte vor Beginn der Behandlung und danach in regelmässigen Abständen bestimmt werden (siehe «Dosierung / Anwendung», Abschnitt «Spezielle Dosierungsanweisungen»). Bei Patienten mit einer eGFR < 30 ml/min/1,73m2 ist Jentadueto kontraindiziert und sollte in Situationen, die die Nierenfunktion verändern, vorübergehend abgesetzt werden (siehe «Kontraindikationen»). In Situationen, in denen sich die Nierenfunktion durch zugrundeliegende prädisponierende Faktoren oder allfällig verwendete Komedikationen verschlechtern könnte (z.B. bei älteren Patienten, bei Dehydrierung, zu Beginn einer Therapie mit Diuretika, Antihypertensiva oder nicht-steroidalen Antirheumatika), sind besondere Vorsicht und intensive Kontrollen angezeigt. In diesen Fällen wird ebenfalls empfohlen, die Nierenfunktion vor Behandlungsbeginn sowie danach in regelmässigen Abständen zu überprüfen. Gegebenenfalls ist ein vorübergehendes Absetzen von Jentadueto zu erwägen.
• -In der grossen Sicherheitsstudie CARMELINA (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») wurde bei 0,3% der Patienten unter Linagliptin und 0,1% unter Placebo über eine bestätigte akute Pankreatitis berichtet. In klinischen Studien mit Linagliptin wurde gelegentlich eine Erhöhung von Amylase und/oder Lipase auf >3xULN beobachtet (siehe «unerwünschte Wirkungen»)
• +In der grossen Sicherheitsstudie CARMELINA (siehe «Eigenschaften / Wirkungen») wurde bei 0,3% der Patienten unter Linagliptin und 0,1% unter Placebo über eine bestätigte akute Pankreatitis berichtet. In klinischen Studien mit Linagliptin wurde gelegentlich eine Erhöhung von Amylase und/oder Lipase auf > 3xULN beobachtet (siehe «unerwünschte Wirkungen»)
• -Bei Patienten, die Linagliptin einnahmen, gab es Berichte über bullöse Pemphigoide. In der CARMELINA-Studie (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») wurde bei 0,2% der Patienten unter Linagliptin und bei keinem Patienten unter Placebo über ein bullöses Pemphigoid berichtet.
• +Bei Patienten, die Linagliptin einnahmen, gab es Berichte über bullöse Pemphigoide. In der CARMELINA-Studie (siehe «Eigenschaften / Wirkungen») wurde bei 0,2 % der Patienten unter Linagliptin und bei keinem Patienten unter Placebo über ein bullöses Pemphigoid berichtet.
• -Die Sicherheit von Linagliptin 2.5 mg zweimal täglich (oder 5 mg einmal täglich) plus Metformin wurde an mehr als 3'500 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 untersucht.
• +Die Sicherheit von Linagliptin 2.5 mg zweimal täglich (oder 5 mg einmal täglich) plus Metformin wurde an mehr als 3'500 Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus untersucht.
• -Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen, die in klinischen Studien und/oder nach der Markteinführung unter der Anwendung der Kombinationstherapie aus Linagliptin/Metformin beobachtet wurden, nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen, die in klinischen Studien und/oder nach der Markteinführung unter der Anwendung der Kombinationstherapie aus Linagliptin/Metformin beobachtet wurden, nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100); selten (≥1/10'000, < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000), nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Gelegentlich: Nasopharyngitis.
• +Gelegentlich: Nasopharyngitis
• -Gelegentlich: verminderter Appetit.
• +Gelegentlich: verminderter Appetit
• -Häufig: Diarrhoe, Lipase erhöht (>3x ULN).
• -Gelegentlich: Übelkeit, Erbrechen, Amylase erhöht (>3x ULN).
• -Selten: Mundulzerationen, Pankreatitis.
• +Häufig: Diarrhoe, Lipase erhöht (>3x ULN)
• +Gelegentlich: Übelkeit, Erbrechen, Amylase erhöht (>3x ULN)
• +Selten: Mundulzerationen, Pankreatitis
• -Gelegentlich: Cholelithiasis und Cholezystitis.
• +Gelegentlich: Cholelithiasis und Cholezystitis
• -Selten: bullöses Pemphigoid.
• +Selten: bullöses Pemphigoid
• -Nicht bekannt: Rhabdomyolyse.
• +Nicht bekannt: Rhabdomyolyse
• -Bei Verabreichung von Linagliptin und Metformin in Kombination mit Insulin war eine Hypoglykämie (inkl. asymptomatische Hypoglykämie mit BZ <3.9 mmol/l) die am häufigsten beobachtete unerwünschte Wirkung, die jedoch ähnlich häufig auftrat wie unter der Kombination von Placebo und Metformin mit Insulin (Linagliptin + Metformin + Insulin 31.4% versus 32.9% unter Placebo + Metformin + Insulin). Der Anteil schwerer Hypoglykämien, d.h. Ereignissen mit notwendiger Hilfe durch eine andere Person für die aktive Zufuhr von Kohlenhydraten oder Glucagon oder für andere Reanimationsmassnahmen war niedrig (1.1% versus 1.7%).
• +Bei Verabreichung von Linagliptin und Metformin in Kombination mit Insulin war eine Hypoglykämie (inkl. asymptomatische Hypoglykämie mit BZ < 3.9 mmol/l) die am häufigsten beobachtete unerwünschte Wirkung, die jedoch ähnlich häufig auftrat wie unter der Kombination von Placebo und Metformin mit Insulin (Linagliptin + Metformin + Insulin 31.4% versus 32.9% unter Placebo + Metformin + Insulin). Der Anteil schwerer Hypoglykämien, d.h. Ereignissen mit notwendiger Hilfe durch eine andere Person für die aktive Zufuhr von Kohlenhydraten oder Glucagon oder für andere Reanimationsmassnahmen war niedrig (1.1% versus 1.7%).
• -Häufig: Abnahme/Mangel an Vitamin-B12.
• +Häufig: Abnahme/Mangel an Vitamin-B12
• -Häufig. Dysgeusie (metallischer Geschmack).
• +Häufig: Dysgeusie (metallischer Geschmack).
• -In der CARMELINA-Studie (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») wurden unter Linagliptin bei 3,0% und unter Placebo bei 3,1% der Patienten schwere hypoglykämische Ereignisse berichtet, die Fremdhilfe erforderten. Bei Patienten, die zu Studienbeginn Sulfonylharnstoffe einnahmen, betrug die Inzidenz einer schweren Hypoglykämie in dieser Studie unter Linagliptin 2,0% und unter Placebo 1,7%. Bei Patienten, die zu Studienbeginn mit Insulin behandelt wurden, betrug die Inzidenz einer schweren Hypoglykämie unter Linagliptin 4,4%, unter Placebo 4,9%.
• +In der CARMELINA-Studie (siehe «Eigenschaften / Wirkungen») wurden unter Linagliptin bei 3,0% und unter Placebo bei 3,1% der Patienten schwere hypoglykämische Ereignisse berichtet, die Fremdhilfe erforderten. Bei Patienten, die zu Studienbeginn Sulfonylharnstoffe einnahmen, betrug die Inzidenz einer schweren Hypoglykämie in dieser Studie unter Linagliptin 2,0% und unter Placebo 1,7%. Bei Patienten, die zu Studienbeginn mit Insulin behandelt wurden, betrug die Inzidenz einer schweren Hypoglykämie unter Linagliptin 4,4%, unter Placebo 4,9%.
• +Kinder und Jugendliche
• +Daten zur Sicherheit von Linagliptin 5 mg bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit Typ 2 Diabetes mellitus wurden im Rahmen der DINAMO-Studie erhoben (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Dabei war das Sicherheitsprofil von Linagliptin ähnlich zu dem bei erwachsenen Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus.
• +
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• +Wirkungsmechanismus / Pharmakodynamik
• -Tabelle 2: Blutzucker-Parameter bei der Schlussuntersuchung nach 24 Wochen je für Linagliptin und Metformin nach alleiniger Gabe und in Kombination bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus, die durch Diät und körperliche Bewegung unzureichend kontrolliert waren.
• +Tabelle 2 Blutzucker-Parameter bei der Schlussuntersuchung nach 24 Wochen je für Linagliptin und Metformin nach alleiniger Gabe und in Kombination bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus, die durch Diät und körperliche Bewegung unzureichend kontrolliert waren.
• -HbA1c (%)
• +HbA1c (%)
• -NPG (mg/dl)
• +NPG (mg/dl)
• -Linagliptin als Zusatztherapie bei älteren Patienten (Alter: ≥70 Jahre) mit Typ-2-Diabetes
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Linagliptin bei älteren Patienten (Alter: ≥70 Jahre) mit Typ-2-Diabetes wurde in einer 24-wochigen doppelblinden Studie im Vergleich zu Placebo untersucht. Linagliptin führte zu einer signifikanten Verbesserung des HbA1c-Werts um -0.64% (95%-KI -0.81, -0.48, p <0,0001) im Vergleich zu Placebo, bezogen auf einen mittleren Ausgangswert des HbA1c von 7.8%.
• +Linagliptin als Zusatztherapie bei älteren Patienten (Alter: ≥70 Jahre) mit Typ 2 Diabetes mellitus
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Linagliptin bei älteren Patienten (Alter: ≥70 Jahre) mit Typ 2 Diabetes mellitus wurde in einer 24-wochigen doppelblinden Studie im Vergleich zu Placebo untersucht. Linagliptin führte zu einer signifikanten Verbesserung des HbA1c-Werts um -0.64% (95%-KI -0.81, -0.48, p < 0,0001) im Vergleich zu Placebo, bezogen auf einen mittleren Ausgangswert des HbA1c von 7.8%.
• -In einer Analyse von gepoolten Daten älterer Patienten (Alter ≥70 Jahre) mit Typ-2-Diabetes, die Metformin und Basalinsulin als Basistherapie erhielten, führte Linagliptin in Kombination mit Metformin plus Insulin (n=93 Patienten) zu einer signifikanten Verbesserung des HbA1c-Werts um -0.81 (KI: -1.01, -0.61) im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Metformin plus Insulin (n=90 Patienten), bezogen auf die mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert (mittlerer HbA1c-Ausgangswert 8.13%). Die Inzidenz von Hypoglykämien bei Patienten ≥70 Jahre betrug 37.2% unter Linagliptin in Kombination mit Metformin plus Insulin vs. 39.8% unter Placebo in Kombination mit Metformin plus Insulin.
• +In einer Analyse von gepoolten Daten älterer Patienten (Alter ≥70 Jahre) mit Typ 2 Diabetes mellitus, die Metformin und Basalinsulin als Basistherapie erhielten, führte Linagliptin in Kombination mit Metformin plus Insulin (n=93 Patienten) zu einer signifikanten Verbesserung des HbA1c-Werts um -0.81 (KI: -1.01, -0.61) im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Metformin plus Insulin (n=90 Patienten), bezogen auf die mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert (mittlerer HbA1c-Ausgangswert 8.13%). Die Inzidenz von Hypoglykämien bei Patienten ≥70 Jahre betrug 37.2% unter Linagliptin in Kombination mit Metformin plus Insulin vs. 39.8% unter Placebo in Kombination mit Metformin plus Insulin.
• -In der oben genannten CARMELINA-Studie (mit insgesamt rund 7000 Teilnehmern) wurde, als Haupt-Sekundärendpunkt, auch die renale Sicherheit von Linagliptin im Vergleich zu Placebo untersucht. Eingeschlossen waren Patienten mit vorbestehender Nierenerkrankung oder makrovaskulärer Erkrankung. 62% der Patienten wiesen eine Niereninsuffizienz auf. Die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) lag bei etwa 19% der Population bei ≥45 bis <60 ml/min/1,73 m2, bei 28% bei ≥30 bis <45 ml/min/1,73 m2 und bei 15% bei <30 ml/min/1,73 m2.
• -Bezüglich des kombinierten Endpunktes terminale Niereninsuffizienz, anhaltende Abnahme der eGFR um ≥40% oder Tod infolge Nierenversagens fand sich nach einer medianen Beobachtungsdauer von 2.2 Jahren unter Linagliptin im Vergleich zu Placebo kein erhöhtes Risiko für solche renalen Ereignisse. Für eine Progression der Albuminurie lag die geschätzte Hazard Ratio bei 0,86 (95% KI 0,78, 0,95).
• +In der oben genannten CARMELINA-Studie (mit insgesamt rund 7000 Teilnehmern) wurde, als Haupt-Sekundärendpunkt, auch die renale Sicherheit von Linagliptin im Vergleich zu Placebo untersucht. Eingeschlossen waren Patienten mit vorbestehender Nierenerkrankung oder makrovaskulärer Erkrankung. 62% der Patienten wiesen eine Niereninsuffizienz auf. Die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) lag bei etwa 19 % der Population bei ≥45 bis < 60 ml/min/1,73 m2, bei 28 % bei ≥30 bis < 45 ml/min/1,73 m2 und bei 15 % bei <30 ml/min/1,73 m2.
• +Bezüglich des kombinierten Endpunktes terminale Niereninsuffizienz, anhaltende Abnahme der eGFR um ≥40 % oder Tod infolge Nierenversagens fand sich nach einer medianen Beobachtungsdauer von 2.2 Jahren unter Linagliptin im Vergleich zu Placebo kein erhöhtes Risiko für solche renalen Ereignisse. Für eine Progression der Albuminurie lag die geschätzte Hazard Ratio bei 0,86 (95% KI 0,78, 0,95).
• +Kinder und Jugendliche
• +Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Linagliptin 5 mg, einmal täglich bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit Typ 2 Diabetes mellitus, wurde über 26 Wochen im Rahmen der DINAMO-Studie, einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie, untersucht. Daran schloss sich eine aktive sicherheitsbezogene Verlängerungsphase von bis zu 52 Wochen an. Die Studienteilnehmer waren mit Metformin (51,0%), einer Kombination aus Metformin und Insulin (40,1%), Insulin (3,2%) vorbehandelt oder Therapie-naiv. Der mittlere HbA1c-Wert zu Studienbeginn betrug 8,03 %.
• +Primärer Endpunkt der Studie war die Veränderung des HbA1c-Wertes vom Ausgangswert bis zum Ende von Woche 26, unabhängig von einer Rescue-Therapie oder einem Behandlungsabbruch. Die Behandlung mit Linagliptin 5 mg führte zu keiner signifikanten Verbesserung des HbA1c-Wertes. Der Behandlungsunterschied der bereinigten mittleren HbA1c-Veränderung zwischen Linagliptin (N=52) und Placebo (N=53) betrug -0,34 % (95%-KI -0,99; 0,30; p = 0,2935). Die bereinigte mittlere Veränderung des HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert betrug 0,33 % bei den mit Linagliptin behandelten Patienten und 0,68 % bei den mit Placebo behandelten Patienten.
• +
• -Die Pharmakokinetik von Linagliptin ist bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Typ-2 Diabetes charakterisiert worden. Nach oraler Verabreichung einer Dosis von 5 mg an gesunde Probanden bzw. an Patienten wurde Linagliptin rasch resorbiert; die maximalen Plasmakonzentrationen (medianes tmax) wurden 1.5 Stunden nach der Einnahme erreicht.
• -Die Abnahme der Plasmakonzentration von Linagliptin erfolgt in mindestens zwei Phasen mit langer terminaler Halbwertszeit (terminale Halbwertszeit für Linagliptin mehr als 100 Stunden), die vor allem mit der sättigbaren, festen Bindung von Linagliptin an DPP-4 begründet ist und nicht zur Akkumulation der Substanz beiträgt. Die effektive Halbwertszeit für die Akkumulation von Linagliptin, die nach oraler Verabreichung mehrerer Dosen von je 5 mg Linagliptin bestimmt wurde, beträgt ca. 12 Stunden. Bei einmal täglicher Verabreichung von 5 mg Linagliptin wird das Steady State nach der dritten Dosis erreicht. Die Plasma-AUC von Linagliptin nahm nach Verabreichung von 5-mg-Dosen im Steady-State um ca. 33% gegenüber der ersten Dosis zu. Die intraindividuellen und interindividuellen Variationskoeffizienten für die AUC von Linagliptin waren niedrig (12.6% bzw. 28.5%). Die Plasma-AUC von Linagliptin zeigte mit steigender Dosis einen unterproportionalen Anstieg. Die Pharmakokinetik von Linagliptin war im Allgemeinen bei gesunden Probanden und Patienten mit Typ-2-Diabetes vergleichbar.
• +Die Pharmakokinetik von Linagliptin ist bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus charakterisiert worden. Nach oraler Verabreichung einer Dosis von 5 mg an gesunde Probanden bzw. an Patienten wurde Linagliptin rasch resorbiert; die maximalen Plasmakonzentrationen (medianes tmax) wurden 1.5 Stunden nach der Einnahme erreicht.
• +Die Abnahme der Plasmakonzentration von Linagliptin erfolgt in mindestens zwei Phasen mit langer terminaler Halbwertszeit (terminale Halbwertszeit für Linagliptin mehr als 100 Stunden), die vor allem mit der sättigbaren, festen Bindung von Linagliptin an DPP-4 begründet ist und nicht zur Akkumulation der Substanz beiträgt. Die effektive Halbwertszeit für die Akkumulation von Linagliptin, die nach oraler Verabreichung mehrerer Dosen von je 5 mg Linagliptin bestimmt wurde, beträgt ca. 12 Stunden. Bei einmal täglicher Verabreichung von 5 mg Linagliptin wird das Steady State nach der dritten Dosis erreicht. Die Plasma-AUC von Linagliptin nahm nach Verabreichung von 5-mg-Dosen im Steady-State um ca. 33% gegenüber der ersten Dosis zu. Die intraindividuellen und interindividuellen Variationskoeffizienten für die AUC von Linagliptin waren niedrig (12.6% bzw. 28.5%). Die Plasma-AUC von Linagliptin zeigte mit steigender Dosis einen unterproportionalen Anstieg. Die Pharmakokinetik von Linagliptin war im Allgemeinen bei gesunden Probanden und Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus vergleichbar.
• -Die absolute Bioverfügbarkeit von Linagliptin beträgt etwa 30%. Die gleichzeitige Einnahme von Linagliptin mit einer fettreichen Mahlzeit verlängerte die Zeit bis zum Erreichen der Cmax um 2 Stunden und senkte Cmax um 15%. Ein Einfluss auf die AUC 0-72 h wurde jedoch nicht beobachtet.
• +Die absolute Bioverfügbarkeit von Linagliptin beträgt etwa 30%. Die gleichzeitige Einnahme von Linagliptin mit einer fettreichen Mahlzeit verlängerte die Zeit bis zum Erreichen der Cmax um 2 Stunden und senkte Cmax um 15%. Ein Einfluss auf die AUC 0-72h wurde jedoch nicht beobachtet.
• -In einer offenen Multiple-Dose-Studie wurde die Pharmakokinetik von Linagliptin (5 mg) bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz verschiedenen Grades mit der von gesunden Kontrollpersonen mit normaler Nierenfunktion verglichen. In die Studie wurden Patienten mit leichter (50 bis <80 ml/min), mittelschwerer (30 bis <50 ml/min) oder schwerer (<30 ml/min) Niereninsuffizienz bzw. mit hämodialysepflichtiger ESRD eingeschlossen. Ausserdem wurden Patienten mit Typ-2-Diabetes mit stark eingeschränkter (<30 ml/min) und mit normaler Nierenfunktion mit einander verglichen. Die Kreatinin-Clearance wurde mittels Messung des Kreatiningehalts des 24-Stunden-Urins ermittelt oder mithilfe der Cockcroft-Gault-Formel aus dem Serumkreatinin berechnet.
• -Unter Steady-State-Bedingungen war die Exposition gegenüber Linagliptin bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion mit der bei gesunden Probanden vergleichbar. Bei mässig eingeschränkter Nierenfunktion wurde eine mässige Zunahme der Exposition auf ungefähr das 1.7-fache im Vergleich zu den Kontrollpersonen beobachtet. Bei Typ-2-Diabetikern mit stark eingeschränkter Nierenfunktion war die Exposition im Vergleich zu Patienten mit Typ-2-Diabetes mit normaler Nierenfunktion auf das 1.4-fache erhöht. Berechnungen der Steady-State-AUC von Linagliptin bei Patienten mit ESRD ergaben eine vergleichbare Exposition mit der von Patienten mit mässig oder stark eingeschränkter Nierenfunktion. Es ist nicht zu erwarten, dass Linagliptin durch eine Hämodialyse oder Peritonealdialyse in therapeutisch relevantem Umfang eliminiert wird. Eine Anpassung der Linagliptin-Dosis ist daher bei Patienten mit Niereninsuffizienz aller Schweregrade nicht erforderlich.
• +In einer offenen Multiple-Dose-Studie wurde die Pharmakokinetik von Linagliptin (5 mg) bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz verschiedenen Grades mit der von gesunden Kontrollpersonen mit normaler Nierenfunktion verglichen. In die Studie wurden Patienten mit leichter (50 bis <80 ml/min), mittelschwerer (30 bis <50 ml/min) oder schwerer (<30 ml/min) Niereninsuffizienz bzw. mit hämodialysepflichtiger ESRD eingeschlossen. Ausserdem wurden Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus mit stark eingeschränkter (<30 ml/min) und mit normaler Nierenfunktion miteinander verglichen. Die Kreatinin-Clearance wurde mittels Messung des Kreatiningehalts des 24-Stunden-Urins ermittelt oder mithilfe der Cockcroft-Gault-Formel aus dem Serumkreatinin berechnet.
• +Unter Steady-State-Bedingungen war die Exposition gegenüber Linagliptin bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion mit der bei gesunden Probanden vergleichbar. Bei mässig eingeschränkter Nierenfunktion wurde eine mässige Zunahme der Exposition auf ungefähr das 1.7-fache im Vergleich zu den Kontrollpersonen beobachtet. Bei Typ-2-Diabetikern mit stark eingeschränkter Nierenfunktion war die Exposition im Vergleich zu Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus mit normaler Nierenfunktion auf das 1.4-fache erhöht. Berechnungen der Steady-State-AUC von Linagliptin bei Patienten mit ESRD ergaben eine vergleichbare Exposition mit der von Patienten mit mässig oder stark eingeschränkter Nierenfunktion. Es ist nicht zu erwarten, dass Linagliptin durch eine Hämodialyse oder Peritonealdialyse in therapeutisch relevantem Umfang eliminiert wird. Eine Anpassung der Linagliptin-Dosis ist daher bei Patienten mit Niereninsuffizienz aller Schweregrade nicht erforderlich.
• -Studien zur Charakterisierung der Pharmakokinetik von Linagliptin bei pädiatrischen Patienten wurden nicht durchgeführt.
• +Bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit Typ 2 Diabetes mellitus wurden die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von 1 mg und 5 mg Linagliptin untersucht. Die beobachteten pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Reaktionen stimmten mit denen überein, die bei erwachsenen Probanden beobachtet wurden. Die perorale Verabreichung von Linagliptin führte zu einer Exposition innerhalb des bei erwachsenen Patienten beobachteten Bereichs. Das beobachtete Expositions-Wirkungs-Verhältnis war bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten insgesamt vergleichbar. Linagliptin 5 mg zeigte eine Überlegenheit gegenüber 1 mg in Bezug auf die Talwerte der DPP-4-Inhibition (72 % vs. 32 %, p = 0,0050) und eine numerisch grössere Reduktion in Bezug auf die placebokorrigierte mittlere Veränderung des HbA1c-Wertes (-0,63 % vs. -0,48 %, n. s.) nach 12 Wochen.
• -62492 (Swissmedic).
• +62492 (Swissmedic)
• -November 2023
• +Februar 2024