• -·Schwangerschaftstests mit negativem Resultat innerhalb von 7 Tagen vor und jeden Monat während der Behandlung durchgeführt und entsprechend dokumentiert wurden.
• +·Schwangerschaftstests mit negativem Resultat innerhalb von maximal 7 Tagen vor und jeden Monat während der Behandlung durchgeführt und entsprechend dokumentiert wurden (Tag des Schwangerschaftstests = Tag 1).
• -Verschreibungen für Erivedge müssen für Frauen im gebärfähigen Alter auf einen Behandlungszeitraum von 28 Tagen limitiert sein. Die Fortsetzung der Therapie erfordert eine erneute Verschreibung. Die initiale Verschreibung und Abgabe von Erivedge soll innerhalb von 7 Tagen nach einem negativen Schwangerschaftstest erfolgen.
• +Verschreibungen für Erivedge müssen für Frauen im gebärfähigen Alter auf einen Behandlungszeitraum von 28 Tagen limitiert sein. Die Fortsetzung der Therapie erfordert eine erneute Verschreibung. Die initiale Verschreibung und Abgabe von Erivedge soll innerhalb von maximal 7 Tagen nach einem negativen Schwangerschaftstest erfolgen (Tag des Schwangerschaftstests = Tag 1).
• -Erivedge kann die Fertilität beeinträchtigen. Es ist nicht bekannt, ob eine Beeinträchtigung der Fertilität reversibel ist. Massnahmen zur Bewahrung der Fertilität sollten mit Frauen im gebärfähigen Alter vor Behandlungsbeginn besprochen werden.
• +Erivedge kann die Fertilität beeinträchtigen (siehe Rubrik «Präklinische Daten, Fertilität»). Es ist nicht bekannt, ob eine Beeinträchtigung der Fertilität reversibel ist. Massnahmen zur Bewahrung der Fertilität sollten mit Frauen im gebärfähigen Alter vor Behandlungsbeginn besprochen werden.
• -Es wurden keine adäquaten oder gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Erivedge bei schwangeren Frauen durchgeführt. In tierexperimentellen Studien fand sich für Vismodegib eine Embryotoxizität und Teratogenität. Aufgrund der Schlüsselrolle des Hedgehog-Signalpfades für die Embryogenese und der bekannten Auswirkungen von Vismodegib auf die prä- und postnatale Entwicklung (siehe «Präklinische Daten») müssen gebärfähige Patientinnen angewiesen werden, während und bis 24 Monaten nach Ende der Behandlung mit Erivedge nicht schwanger zu werden. Gebärfähige Frauen sind verpflichtet, während und bis 24 Monaten nach Ende der Behandlung mit Erivedge zwei akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden (darunter eine akzeptable Barrieremethode mit Spermizid, sofern erhältlich) (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Akzeptable Arten der primären Empfängnisverhütung (falls medizinisch angemessen) sind: kombinierte hormonelle Kontrazeptiva, subkutane hormonelle Implantate, Hormonpflaster, hormonelle Kontrazeptiva (Levonorgestrel freisetzende Intrauterinsysteme, Medroxyprogesteronacetat Depot), Tubensterilisation, Vasektomie und Intrauterinpessare (IUD). Akzeptable Arten der sekundären Empfängnisverhütung (Barrieremethoden) sind: jegliche männlichen Kondome (mit Spermizid, sofern erhältlich) oder Diaphragma (mit Spermizid, sofern erhältlich). Wenn die Patientin schwanger wird, eine Menstruation überfällig ist oder sie aus anderen Gründen vermutet, dass sie schwanger sein könnte, muss sie ihren behandelnden Arzt informieren und die Behandlung mit Erivedge sofort abbrechen.
• +Es wurden keine adäquaten oder gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Erivedge bei schwangeren Frauen durchgeführt. In tierexperimentellen Studien fand sich für Vismodegib eine Embryotoxizität und Teratogenität. Aufgrund der Schlüsselrolle des Hedgehog-Signalpfades für die Embryogenese und der bekannten Auswirkungen von Vismodegib auf die prä- und postnatale Entwicklung (siehe «Präklinische Daten») müssen gebärfähige Patientinnen angewiesen werden, während und bis 24 Monaten nach Ende der Behandlung mit Erivedge nicht schwanger zu werden. Gebärfähige Frauen sind verpflichtet, während und bis 24 Monate nach Ende der Behandlung mit Erivedge zwei akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden (darunter eine akzeptable Barrieremethode mit Spermizid, sofern erhältlich) (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Akzeptable Arten der primären Empfängnisverhütung (falls medizinisch angemessen) sind: kombinierte hormonelle Kontrazeptiva, subkutane hormonelle Implantate, Hormonpflaster, hormonelle Kontrazeptiva (Levonorgestrel freisetzende Intrauterinsysteme, Medroxyprogesteronacetat Depot), Tubensterilisation, Vasektomie und Intrauterinpessare (IUD). Akzeptable Arten der sekundären Empfängnisverhütung (Barrieremethoden) sind: jegliche männlichen Kondome (mit Spermizid, sofern erhältlich) oder Diaphragma (mit Spermizid, sofern erhältlich). Wenn die Patientin schwanger wird, eine Menstruation überfällig ist oder sie aus anderen Gründen vermutet, dass sie schwanger sein könnte, muss sie ihren behandelnden Arzt informieren und die Behandlung mit Erivedge sofort abbrechen.
• -Es ist nicht bekannt, ob Vismodegib in die Muttermilch ausgeschieden wird. Aufgrund seines Potentials zur Verursachung schwerer Entwicklungsdefekte bei gestillten Säuglingen und Kleinkindern ist Erivedge bei stillenden Müttern kontraindiziert. Patientinnen dürfen bis zu 24 Monaten nach der letzten Dosis einer Behandlung mit Erivedge nicht stillen. (siehe «Kontraindikationen»).
• +Es ist nicht bekannt, ob Vismodegib in die Muttermilch ausgeschieden wird. Aufgrund seines Potentials zur Verursachung schwerer Entwicklungsdefekte bei gestillten Säuglingen und Kleinkindern ist Erivedge bei stillenden Müttern kontraindiziert. Patientinnen dürfen bis zu 24 Monaten nach der letzten Dosis einer Behandlung mit Erivedge nicht stillen (siehe «Kontraindikationen»).
• -Die Sicherheit von Erivedge wurde in klinischen Studien an >2200 Patienten und gesunden Freiwilligen untersucht. Die unten aufgeführten Daten stammen von 138 Patienten mit fortgeschrittenem Basalzellkarzinom, die in 4 offenen, einarmigen Phase-I- und II-Studien mit wenigstens einer einmaligen Dosis Vismodegib zu ≥150 mg in Monotherapie behandelt wurden. In den klinischen Studien haben Dosen >150 mg nicht zu höheren Plasmaspiegeln geführt; Patienten mit Dosen von >150 mg wurden in die Analyse eingeschlossen.
• +Die Sicherheit von Erivedge wurde in klinischen Studien an >2300 Patienten und gesunden Freiwilligen untersucht. Die unten aufgeführten Daten stammen von Patienten mit fortgeschrittenem Basalzellkarzinom, die in 4 offenen, einarmigen Phase-I- und II-Studien und einer Studie nach Erteilung der Zulassung mit wenigstens einer einmaligen Dosis Vismodegib zu ≥150 mg in Monotherapie behandelt wurden. In den klinischen Studien haben Dosen >150 mg nicht zu höheren Plasmaspiegeln geführt; Patienten mit Dosen von >150 mg wurden in die Analyse eingeschlossen.
• -Sehr häufig: Verminderter Appetit 30% (Grad 3: 2%).
• +Sehr häufig: Verminderter Appetit 30% (Grad 3: 2%), Gewichtsabnahme 50% (Grad 3: 10%).
• -Sehr häufig: Muskelkrämpfe 75% (Grad 3: 5%), Arthralgie 17% (Grad 3: <1%), Schmerzen in den Extremitäten 10% (Grad 3: <1%).
• +Sehr häufig: Muskelkrämpfe 75% (Grad 3: 5%), Arthralgie 17% (Grad 3: <1%), Schmerzen in den Extremitäten 10% (Grad 3: <1%), erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut.
• -Einzelne Fälle: vorzeitiger Schliessung der Epiphysenfugen.
• +Einzelne Fälle: vorzeitige Schliessung der Epiphysenfugen.
• -Untersuchungen
• -Sehr häufig: Gewichtsabnahme 50% (Grad 3: 10%).
• -Häufig: Veränderung der Laborparameter (Grad 3): vermindertes Serum-Natrium, vermindertes Serum-Kalium und erhöhter Serum-Harnstoff, erhöhte Leberenzymwerte*.
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Häufig: erhöhte Leberenzymwerte*.
• +Untersuchungen
• +Häufig: Veränderung der Laborparameter (Grad 3): vermindertes Serum-Natrium, vermindertes Serum-Kalium und erhöhter Blut-Harnstoff-Stickstoff.
• -Eine internationale, einarmige, multizentrische, offene, pivotale Studie mit zwei Kohorten wurde an 104 Patienten mit fortgeschrittenem Basalzellkarzinom (BCC) durchgeführt, inklusive Patienten mit metastatischem BCC (n = 33) und lokal fortgeschrittenem BCC (n = 71). Metastatisches BCC (mBCC) war definiert als ein BCC, welches sich über die Haut hinaus auf andere Teile des Körpers ausgebreitet hat, inklusive Lymphknoten, Lunge, Knochen und/oder innere Organe. Patienten mit lokal fortgeschrittenem BCC (locally advanced BCC = laBCC) wiesen kutane Läsionen auf, für die eine chirurgische Behandlung nicht in Betracht kam (inoperabel oder nur unter Inkaufnahme schwerer Deformitäten operabel) und bei denen eine Bestrahlung versagt hatte oder kontraindiziert war. Die Diagnose des BCC wurde vor Einschluss in die Studie histologisch bestätigt. Patienten mit einem Gorlin-Syndrom, die wenigstens ein fortgeschrittenes BCC hatten und die Einschlusskriterien erfüllten, konnten an der Studie teilnehmen. Die Patienten wurden mit oralen Dosen von Vismodegib 150 mg einmal täglich behandelt.
• +Eine internationale, einarmige, multizentrische, offene, pivotale Studie mit zwei Kohorten (SHH4476g) wurde an 104 Patienten mit fortgeschrittenem Basalzellkarzinom (BCC) durchgeführt, inklusive Patienten mit metastatischem BCC (n = 33) und lokal fortgeschrittenem BCC (n = 71). Metastatisches BCC (mBCC) war definiert als ein BCC, welches sich über die Haut hinaus auf andere Teile des Körpers ausgebreitet hat, inklusive Lymphknoten, Lunge, Knochen und/oder innere Organe. Patienten mit lokal fortgeschrittenem BCC (locally advanced BCC = laBCC) wiesen kutane Läsionen auf, für die eine chirurgische Behandlung nicht in Betracht kam (inoperabel oder nur unter Inkaufnahme schwerer Deformitäten operabel) und bei denen eine Bestrahlung versagt hatte oder kontraindiziert war. Die Diagnose des BCC wurde vor Einschluss in die Studie histologisch bestätigt. Patienten mit einem Gorlin-Syndrom, die wenigstens ein fortgeschrittenes BCC hatten und die Einschlusskriterien erfüllten, konnten an der Studie teilnehmen. Die Patienten wurden mit oralen Dosen von Vismodegib 150 mg einmal täglich behandelt.
• +Bei 1232 Patienten mit fortgeschrittenem BCC, darunter Patienten mit laBCC (n = 1119) oder mBCC (n = 96), die hinsichtlich der Wirksamkeit und Sicherheit auswertbar waren, wurde nach der Zulassungserteilung eine offene, nicht-vergleichende, multizentrische klinische Phase-II-Studie (MO25616) durchgeführt. laBCC war definiert als Vorhandensein kutaner Läsionen, für die eine chirurgische Behandlung nicht in Betracht kam (inoperabel oder nur unter Inkaufnahme schwerer Deformitäten operabel) und bei denen eine Bestrahlung versagt hatte oder kontraindiziert war. mBCC war definiert als Vorhandensein histologisch bestätigter Fernmetastasen. Vor der Aufnahme in die Studie wurde die BCC-Diagnose histologisch bestätigt. Die Patienten wurden mit einer täglichen oralen Dosis von 150 mg Erivedge behandelt.
• +Das mediane Alter aller Patienten betrug 72 Jahre. Die meisten Patienten waren männlich (57%), bei 8% lag ein mBCC vor, bei 92% ein laBCC. In der Kohorte mit metastatischer Erkrankung hatten die meisten Patienten eine vorgängige Therapie erhalten, inklusive Chirurgie (91%), Bestrahlung (62%) und systemischer Therapien (16%). In der Kohorte mit lokal fortgeschrittener Erkrankung hatten die meisten Patienten eine vorgängige Therapie erhalten, inklusive Chirurgie (85%), Bestrahlung (28%) und systemischer Therapien (7%). Die mediane Behandlungsdauer aller Patienten betrug 8,6 Monate (Bereich 0 bis 44,1).
• +Von den Patienten in dem hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbaren Kollektiv mit messbarer und histologisch bestätigter Krankheit sprachen 68,5% in der laBCC-Kohorte und 36,9% in der mBCC-Kohorte auf die Therapie an. Bei den Patienten mit bestätigtem Ansprechen (partiell oder vollständig) betrug die mediane Dauer des Ansprechens 23,0 Monate (95% KI: 20,4; 26,7) in der laBCC-Kohorte und 13,9 Monate (95% CI: 9,2; nicht abschätzbar) in der mBCC-Kohorte. Von den Patienten in der mBCC-Kohorte und in der laBCC-Kohorte erzielten 4,8% bzw. 33,4% ein vollständiges Ansprechen.
• +
• -Vismodegib wir hauptsächlich über hepatischen Metabolismus und biliäre/intestinale Sekretion eliminiert. In einer klinischen Studie bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (Schweregrad der Funktionsstörung basierend auf AST- und Gesamtbilirubin-Spiegel) zeigten die Ergebnisse, dass bei Patienten mit leichter (NCI-ODWG-Kriterien, n = 8), moderater (NCI-ODWG-Kriterien, n = 8) und schwerer (NCI-ODWG-Kriterien, n = 3) Leberfunktionsstörung die pharmakokinetischen Eigenschaften von Vismodegib mit denen bei Patienten mit normaler Leberfunktion (n = 9) vergleichbar waren.
• +Vismodegib wir hauptsächlich über hepatischen Metabolismus und biliäre/intestinale Sekretion eliminiert. In einer klinischen Studie bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (Schweregrad der Funktionsstörung basierend auf AST- und Gesamtbilirubin-Spiegel) zeigten die Ergebnisse, dass bei Patienten mit leichter (NCI-ODWG-Kriterien, n = 8), moderater (NCI-ODWG-Kriterien, n = 6) und schwerer (NCI-ODWG-Kriterien, n = 3) Leberfunktionsstörung die pharmakokinetischen Eigenschaften von Vismodegib mit denen bei Patienten mit normaler Leberfunktion (n = 9) vergleichbar waren.
• -Es wurden keine gezielten Studien zur Beurteilung des Potentials von Vismodegib zur Beeinflussung der Fruchtbarkeit durchgeführt. Daten aus tierexperimentellen Studien an Ratten und Hunden deuten jedoch darauf hin, dass die weibliche und männliche Fruchtbarkeit durch eine Behandlung mit Vismodegib beeinträchtigt sein können.
• -Bei relativ jungen Hunden, die während 4 Wochen mit ≥50 mg/kg/Tag (entsprechend einer 2,2-mal höheren Exposition als die AUC0-24 h Steady-State Exposition unter der empfohlenen menschlichen Dosis) behandelt worden waren, wurde eine höhere Anzahl von degenerierenden Keimzellen und Hypospermien beobachtet, die am Ende einer vierwöchigen Erholungsphase nicht vollständig reversibel waren. Unter ähnlichen Dosen wurden in 13- bzw. 26-wöchigen Toxizitätsstudien an sexuell ausgereiften Hunden keine entsprechenden Befunde erhoben.
• -Bei einigen männlichen Ratten, die über 26 Wochen mit ≥15 mg/kg/Tag (entsprechend 34% der geschätzten AUC0-24 h Steady-State Exposition unter der empfohlenen menschlichen Dosis) behandelt worden waren, wurde eine relative prozentuale Abnahme an motilen Spermien beobachtet, die am Ende einer achtwöchigen Erholungsphase nicht reversibel war. Es wurden weder entsprechende mikroskopische Veränderungen in den Testes oder Nebenhoden noch Veränderungen der Spermienzahl, Reifegrade oder Morphologie beobachtet.
• -Bei weiblichen Ratten, die über 26 Wochen mit 100 mg/kg/Tag (entsprechend dem 1,1-fachen der geschätzten AUC0-24 h Steady-State Exposition unter der empfohlenen menschlichen Dosis) behandelt worden waren, wurde eine Abnahme der Zahl der Corpora lutea beobachtet, die am Ende einer achtwöchigen Erholungsphase nicht reversibel war.
• +In der 26-wöchigen Fertilitätsstudie mit Vismodegib an Ratten wurden mit 100 mg/kg/Tag am Ende der Dosierungs- oder Erholungsphase (entsprechend einer 1,3-mal höheren Exposition im Vergleich zu der AUC0-24 h Steady-State-Exposition unter der empfohlenen menschlichen Dosis) keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsorgane der männlichen Tiere oder auf Fertilitätsendpunkte festgestellt.
• +In den Studien zur allgemeinen Toxizität von Vismodegib an geschlechtsreifen Ratten und Hunden mit bis zu 26-wöchiger Dauer wurden keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsorgane der männlichen Tiere festgestellt. Jedoch wurde bei nicht-geschlechtsreifen Hunden mit ≥50 mg/kg/Tag in der 4-wöchigen Studie zur allgemeinen Toxizität eine erhöhte Anzahl an degenerierenden Keimzellen und Hypospermie beobachtet, die am Ende einer vierwöchigen Erholungsphase nicht vollständig reversibel waren.
• +In der 26-wöchigen Fertilitätsstudie mit Vismodegib an Ratten wurden mit 100 mg/kg/Tag unmittelbar nach der Beendigung der Behandlung Auswirkungen auf die Fortpflanzungsorgane weiblicher Tiere festgestellt, einschliesslich einer verringerten Zahl an Implantationen, eines erhöhten prozentualen Anteils an Präimplantationsverlusten und einer verringerten Anzahl an trächtigen Tieren mit lebensfähigen Embryos. Nach einer 16-wöchigen Erholungsphase wurden keine entsprechenden Feststellungen gemacht. Es gab keine korrelativen histopathologischen Veränderungen. Die Exposition weiblicher Ratten gegenüber 100 mg/kg entspricht einer 1,2-mal höheren Exposition im Vergleich zu der AUC0-24 h Steady-State-Exposition unter der empfohlenen menschlichen Dosis. Darüber hinaus wurde in der 26-wöchigen Studie zur allgemeinen Toxizität von Vismodegib mit 100 mg/kg/Tag eine verringerte Anzahl an Gelbkörpern festgestellt, die am Ende einer 8-wöchigen Erholungsphase nicht reversibel gewesen war.
• -Oktober 2016.
• +Februar 2017.