• -Wirkstoffe: Saxagliptin als Saxagliptinhydrochlorid und Metforminhydrochlorid mit verzögerter Wirkstofffreisetzung (XR).
• -Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso obducto.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Filmtabletten zu:
• -5 mg Saxagliptin und 500 mg Metforminhydrochlorid (XR) oder
• -5 mg Saxagliptin und 1000 mg Metforminhydrochlorid (XR) oder
• -2,5 mg Saxagliptin und 1000 mg Metforminhydrochlorid (XR).
• -
• +Wirkstoffe
• +Saxagliptin als Saxagliptinhydrochlorid, Metformin als Metforminhydrochlorid.
• +Hilfsstoffe
• +Kombiglyze XR 5 mg/ 500 mg: Carmellose-Natrium (E466) entsprechend max. 4.75 mg Natrium, Hypromellose (E464), Magnesiumstearat (E470b), Mikrokristalline Cellulose (E460i), Poly(vinylalkohol) (E1203), Titandioxid (E171), Macrogol 3350, Talkum (E553b), Salzsäure, Rotes und Gelbes Eisenoxid (E172), Drucktinte: Schellack, Indigotin (E132).
• +Kombiglyze XR 5 mg/ 1000 mg: Carmellose-Natrium (E466) entsprechend max. 4.75 mg Natrium, Hypromellose (E464), Magnesiumstearat (E470b), Poly(vinylalkohol) (E1203), Titandioxid (E171), Macrogol 3350, Talkum (E553b), Salzsäure, Rotes Eisenoxid (E172), Drucktinte: Schellack, Indigotin (E132).
• +Kombiglyze XR 2.5 mg/ 1000 mg: Carmellose-Natrium (E466) entsprechend max. 4.75 mg Natrium, Hypromellose (E464), Magnesiumstearat (E470b), Poly(vinylalkohol) (E1203), Titandioxid (E171), Macrogol 3350, Talkum(E553b), Salzsäure, Gelbes Eisenoxid (E172), Drucktinte: Schellack, Indigotin (E132).
• +
• +
• -Die Höchstdosis Kombiglyze XR liegt bei 5 mg Saxagliptin/2000 mg Metformin in der Formulierung mit verzögerter Wirkstofffreisetzung; dabei werden einmal täglich zwei Tabletten à 2.5 mg/1000 mg eingenommen.
• +Die Höchstdosis Kombiglyze XR liegt bei 5 mg Saxagliptin/2000 mg Metformin in der Formulierung mit verzögerter Wirkstofffreisetzung; dabei werden einmal täglich zwei Tabletten à 2,5 mg/1000 mg eingenommen.
• -Die Saxagliptindosis wird individuell festgelegt. Die Wahl der Kombiglyze XR-Filmtablette richtet sich nach der bisher eingenommenen oder der bisherigen am nächsten kommenden Metformin-Dosis. Kombiglyze XR wird 1× täglich mit dem Abendessen eingenommen. Beträgt die Metformin Tagesdosis 2000 mg, werden abends 2 Tabletten zu 2.5 mg Saxagliptin/1000 mg Metformin XR eingenommen.
• +Die Saxagliptindosis wird individuell festgelegt. Die Wahl der Kombiglyze XR-Filmtablette richtet sich nach der bisher eingenommenen oder der bisherigen am nächsten kommenden Metformin-Dosis. Kombiglyze XR wird 1x täglich mit dem Abendessen eingenommen. Beträgt die Metformin Tagesdosis 2000 mg, werden abends 2 Tabletten zu 2,5 mg Saxagliptin/1000 mg Metformin XR eingenommen.
• -Die Saxagliptindosis wird individuell festgelegt. Die Wahl der Kombiglyze XR-Filmtablette richtet sich nach der bisher eingenommenen oder der bisherigen am nächsten kommenden Metformin-Dosis. Kombiglyze XR wird 1× täglich mit dem Abendessen eingenommen. Beträgt die Metformin Tagesdosis 2000 mg, werden abends 2 Tabletten zu 2.5 mg Saxagliptin/1000 mg Metformin XR eingenommen.
• +Die Saxagliptindosis wird individuell festgelegt. Die Wahl der Kombiglyze XR-Filmtablette richtet sich nach der bisher eingenommenen oder der bisherigen am nächsten kommenden Metformin-Dosis. Kombiglyze XR wird 1x täglich mit dem Abendessen eingenommen. Beträgt die Metformin Tagesdosis 2000 mg, werden abends 2 Tabletten zu 2,5 mg Saxagliptin/1000 mg Metformin XR eingenommen.
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Ältere Patienten (≥65 Jahre)
• +Ältere Patienten
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Pharmakokinetische Interaktionen
• -Wirkungen von anderen Arzneimitteln auf Saxagliptin
• +Wirkungen anderer Arzneimitteln auf Saxagliptin
• -Weitere Interaktionen
• +Andere Interaktionen
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Die Häufigkeitsangaben sind definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1000), selten (<1/1000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Die Häufigkeitsangaben sind definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich,(≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000), Einzelfälle (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Vereinzelte Fälle von Leukopenie, Thrombopenie und hämolytischer Anämie.
• +Einzelfälle: Leukopenie, Thrombopenie und hämolytischer Anämie.
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Sehr selten: Laktatazidose (Inzidenz 3 Fälle/100'000 Patientenjahre, vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Vitamin-B12-Mangel, bei Langzeitbehandlung mit Metformin ist mit einem Rückgang der Vitamin-B12-Resorption in Zusammenhang gebracht worden, der sehr selten zu einem klinisch signifikanten Vitamin-B12-Mangel führen kann (z.B. megaloblastäre Anämie).
• +
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr selten: Laktatazidose (Inzidenz 3 Fälle/100'000 Patientenjahre, vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Vitamin-B12-Mangel, bei Langzeitbehandlung mit Metformin ist mit einem Rückgang der Vitamin-B12-Resorption in Zusammenhang gebracht worden, der sehr selten zu einem klinisch signifikanten Vitamin-B12-Mangel führen kann (z.B. megaloblastäre Anämie).
• -In Einzelfällen: abnorme Werte in Leberfunktionstests, z.B. erhöhte Transaminasen oder Hepatitis (nach Absetzen von Metformin reversibel).
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr selten: Hautreaktionen wie Urtikaria, Erythem, Pruritus
• +Einzelfälle: abnorme Werte in Leberfunktionstests, z.B. erhöhte Transaminasen oder Hepatitis (nach Absetzen von Metformin reversibel).
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Sehr selten: Hautreaktionen wie Urtikaria, Erythem, Pruritus.
• -Ereignisse im Zusammenhang mit Überempfindlichkeitsreaktionen wie Urtikaria und Gesichtsödem wurden in einer gepoolten Analyse der 24-Wochen-Daten aus 5 Studien mit Saxagliptin bei 1.5% der Patienten unter Saxagliptin 2.5 mg, 1.5% der Patienten unter Saxagliptin 5 mg und 0.4% der Patienten unter Placebo berichtet. Keines dieser Ereignisse, die bei Patienten unter Saxagliptin aufgetreten waren, erforderte eine Hospitalisierung oder wurde von den Prüfärzten als lebensbedrohliches Ereignis gemeldet. In dieser gepoolten Analyse brach ein mit Saxagliptin behandelter Patient die Studienbehandlung wegen einer generalisierten Urtikaria und eines Gesichtsödems ab.
• -Post-Marketing Erfahrungen
• +Ereignisse im Zusammenhang mit Überempfindlichkeitsreaktionen wie Urtikaria und Gesichtsödem wurden in einer gepoolten Analyse der 24-Wochen-Daten aus 5 Studien mit Saxagliptin bei 1.5% der Patienten unter Saxagliptin 2,5 mg, 1.5% der Patienten unter Saxagliptin 5 mg und 0.4% der Patienten unter Placebo berichtet. Keines dieser Ereignisse, die bei Patienten unter Saxagliptin aufgetreten waren, erforderte eine Hospitalisierung oder wurde von den Prüfärzten als lebensbedrohliches Ereignis gemeldet. In dieser gepoolten Analyse brach ein mit Saxagliptin behandelter Patient die Studienbehandlung wegen einer generalisierten Urtikaria und eines Gesichtsödems ab.
• +Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• -Ergebnisse der SAVOR-Studie (Details der Studie s. unten): In die SAVOR-Studie wurden 8'240 Patienten unter 5 mg oder 2.5 mg Saxagliptin einmal täglich und 8'173 Patienten unter Placebo eingeschlossen. Die Inzidenz von unerwünschten Ereignissen unter Saxagliptin betrug 72.5% vs. 72.2% unter Placebo.
• +Ergebnisse der SAVOR-Studie (Details der Studie s. unten): In die SAVOR-Studie wurden 8'240 Patienten unter 5 mg oder 2,5 mg Saxagliptin einmal täglich und 8'173 Patienten unter Placebo eingeschlossen. Die Inzidenz von unerwünschten Ereignissen unter Saxagliptin betrug 72.5% vs. 72.2% unter Placebo.
• -Absolute Lymphozytenzahl: Unter Saxagliptin wurde eine dosisabhängige mittlere Abnahme der absoluten Lymphozytenzahl beobachtet. In einer gepoolten Analyse von 5 placebokontrollierten klinischen Studien waren die mittleren absoluten Lymphozytenzahlen (Studienbeginn rund 2200 Zellen/μl) nach 24 Wochen gegenüber Placebo im Durchschnitt um etwa 100 Zellen/μl (Saxagliptin 5 mg) bzw. 120 Zellen/μl (Saxagliptin 10 mg) zurückgegangen. Ähnliche Effekte waren gegenüber einer Monotherapie mit Metformin zu verzeichnen, wenn Saxagliptin 5 mg initial in Kombination mit Metformin gegeben wurde. Zwischen Saxagliptin 2.5 mg und Placebo wurde kein Unterschied beobachtet. Der Anteil von Patienten mit einer Lymphozytenzahl von ≤750 Zellen/μl lag bei 0.5% (Saxagliptin 2.5 mg), 1.5% (Saxagliptin 5 mg), 1.4% (Saxagliptin 10 mg) und 0.4% (Placebo). Bei den meisten Patienten trat dieses Ereignis nach wiederholter Exposition gegenüber Saxagliptin nicht mehr auf. Trotzdem ist es bei einigen Patienten nach weiterer Exposition zu erneuten Verminderungen gekommen, die zum Absetzen von Saxagliptin geführt haben. Diese Reduktion der Lymphozytenzahl trat nicht zusammen mit klinisch relevanten unerwünschten Reaktionen auf.
• -In der SAVOR-Studie wurde bei 0.5% der Patienten unter Saxagliptin bzw. bei 0.4% der Patienten unter Placebo über verminderte Lymphozytenzahlen berichtet; ≤0.5× 109 Zellen/l hatten 0.3% der Patienten unter Saxagliptin resp. 0.2% unter Placebo.
• +Absolute Lymphozytenzahl: Unter Saxagliptin wurde eine dosisabhängige mittlere Abnahme der absoluten Lymphozytenzahl beobachtet. In einer gepoolten Analyse von 5 placebokontrollierten klinischen Studien waren die mittleren absoluten Lymphozytenzahlen (Studienbeginn rund 2200 Zellen/μl) nach 24 Wochen gegenüber Placebo im Durchschnitt um etwa 100 Zellen/μl (Saxagliptin 5 mg) bzw. 120 Zellen/μl (Saxagliptin 10 mg) zurückgegangen. Ähnliche Effekte waren gegenüber einer Monotherapie mit Metformin zu verzeichnen, wenn Saxagliptin 5 mg initial in Kombination mit Metformin gegeben wurde. Zwischen Saxagliptin 2,5 mg und Placebo wurde kein Unterschied beobachtet. Der Anteil von Patienten mit einer Lymphozytenzahl von ≤750 Zellen/μl lag bei 0.5% (Saxagliptin 2,5 mg), 1.5% (Saxagliptin 5 mg), 1.4% (Saxagliptin 10 mg) und 0.4% (Placebo). Bei den meisten Patienten trat dieses Ereignis nach wiederholter Exposition gegenüber Saxagliptin nicht mehr auf. Trotzdem ist es bei einigen Patienten nach weiterer Exposition zu erneuten Verminderungen gekommen, die zum Absetzen von Saxagliptin geführt haben. Diese Reduktion der Lymphozytenzahl trat nicht zusammen mit klinisch relevanten unerwünschten Reaktionen auf.
• +In der SAVOR-Studie wurde bei 0.5% der Patienten unter Saxagliptin bzw. bei 0.4% der Patienten unter Placebo über verminderte Lymphozytenzahlen berichtet; ≤0.5 x 109 Zellen/l hatten 0.3% der Patienten unter Saxagliptin resp. 0.2% unter Placebo.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +
• -ATC-Code: A10BD10
• +ATC-Code
• +A10BD10
• +Wirkungsmechanismus
• +
• -Klinische Sicherheit und Wirksamkeit
• +Pharmakodynamik
• +Siehe auch unter «Wirkungsmechanismus».
• +Klinische Wirksamkeit
• -Zur Beurteilung verschiedener Saxagliptin-Dosierungsschemata wurde eine 24-wöchige Monotherapiestudie durchgeführt. Therapienaive Patienten mit unzureichend eingestelltem Diabetes (HbA1C ≥7% bis ≤10%) wurden in eine 2-wöchige einfachblinde Placebo-Lead-in-Phase mit Diät und Bewegung aufgenommen. Insgesamt 365 Patienten wurden danach randomisiert auf Saxagliptin 2.5 mg einmal täglich morgens, 5 mg einmal täglich morgens, 2.5 mg einmal täglich morgens mit möglicher Titration auf 5 mg einmal täglich morgens oder 5 mg einmal täglich abends oder Placebo. Patienten, die bestimmte Blutzuckerzielwerte während der Studie nicht erreichten, erhielten zusätzlich zu Placebo bzw. Saxagliptin eine Rescue-Therapie mit Metformin; die Anzahl Patienten in den einzelnen Behandlungsgruppen lag zwischen 71 und 74.
• +Zur Beurteilung verschiedener Saxagliptin-Dosierungsschemata wurde eine 24-wöchige Monotherapiestudie durchgeführt. Therapienaive Patienten mit unzureichend eingestelltem Diabetes (HbA1C ≥7% bis ≤10%) wurden in eine 2-wöchige einfachblinde Placebo-Lead-in-Phase mit Diät und Bewegung aufgenommen. Insgesamt 365 Patienten wurden danach randomisiert auf Saxagliptin 2,5 mg einmal täglich morgens, 5 mg einmal täglich morgens, 2,5 mg einmal täglich morgens mit möglicher Titration auf 5 mg einmal täglich morgens oder 5 mg einmal täglich abends oder Placebo. Patienten, die bestimmte Blutzuckerzielwerte während der Studie nicht erreichten, erhielten zusätzlich zu Placebo bzw. Saxagliptin eine Rescue-Therapie mit Metformin; die Anzahl Patienten in den einzelnen Behandlungsgruppen lag zwischen 71 und 74.
• -An einer 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Saxagliptin in Kombination mit Metformin bei Patienten mit unzureichender Blutzuckereinstellung (HbA1C ≥7% bis ≤10%) unter Metformin-Monotherapie nahmen insgesamt 743 Patienten mit Typ-2-Diabetes teil. Um an der Studie teilnehmen zu können, mussten die Patienten über einen Zeitraum von mindestens 8 Wochen Metformin in stabiler Dosierung (1500-2550 mg pro Tag) erhalten haben.
• -Patienten, die die Einschlusskriterien erfüllten, wurden in eine einfachblinde, 2-wöchige Placebo-Lead-in-Phase mit Diät und Bewegung aufgenommen, in deren Verlauf sie Metformin in gleicher Dosierung wie vor der Studie (bis zu 2500 mg pro Tag) einnahmen; diese Metformin-Behandlung wurde über die gesamte Studie hinweg fortgeführt. Im Anschluss an die Lead-in-Phase wurden Patienten, welche die Einschlusskriterien erfüllten, zu 2.5 mg, 5 mg oder 10 mg Saxagliptin oder Placebo randomisiert, zusätzlich zu der Behandlung mit Metformin in unveränderter Dosierung (die empfohlene zugelassene Maximaldosis Saxagliptin beträgt 5 mg pro Tag; die Dosis von 10 mg täglich bringt keine bessere Wirksamkeit gegenüber der 5-mg-Dosis). Patienten, die während der Studie bestimmte Blutzuckerzielwerte nicht erreichten, erhielten zusätzlich zu ihrer bestehenden Studienmedikation Pioglitazon als Rescue-Therapie. Dosistitrationen von Saxagliptin und Metformin waren nicht erlaubt.
• -Saxagliptin 2.5 mg bzw. 5 mg zusätzlich zu Metformin führten zu signifikanten Verbesserungen von HbA1C, FPG und PPG gegenüber Placebo als Zusatz zu Metformin (Tabelle 1). Die mittleren Veränderungen des HbA1C-Werts gegenüber Studienbeginn im Zeitverlauf sowie am Endpunkt sind in Abbildung 1 dargestellt. Der Anteil der Patienten, die die Behandlung wegen mangelnder Blutzuckereinstellung abbrachen oder eine Rescue-Therapie erhielten, um vordefinierte Kriterien der Blutzuckereinstellung zu erfüllen, betrug 15% in der Gruppe mit Saxagliptin 2.5 mg als Zusatz zu Metformin 13% in der Gruppe mit Saxagliptin 5 mg als Zusatz zu Metformin und 27% in der Gruppe mit Placebo als Zusatz zu Metformin.
• +An einer 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Saxagliptin in Kombination mit Metformin bei Patienten mit unzureichender Blutzuckereinstellung (HbA1C ≥7% bis ≤10%) unter Metformin-Monotherapie nahmen insgesamt 743 Patienten mit Typ-2-Diabetes teil. Um an der Studie teilnehmen zu können, mussten die Patienten über einen Zeitraum von mindestens 8 Wochen Metformin in stabiler Dosierung (1500 - 2550 mg pro Tag) erhalten haben.
• +Patienten, die die Einschlusskriterien erfüllten, wurden in eine einfachblinde, 2-wöchige Placebo-Lead-in-Phase mit Diät und Bewegung aufgenommen, in deren Verlauf sie Metformin in gleicher Dosierung wie vor der Studie (bis zu 2500 mg pro Tag) einnahmen; diese Metformin-Behandlung wurde über die gesamte Studie hinweg fortgeführt. Im Anschluss an die Lead-in-Phase wurden Patienten, welche die Einschlusskriterien erfüllten, zu 2,5 mg, 5 mg oder 10 mg Saxagliptin oder Placebo randomisiert, zusätzlich zu der Behandlung mit Metformin in unveränderter Dosierung (die empfohlene zugelassene Maximaldosis Saxagliptin beträgt 5 mg pro Tag; die Dosis von 10 mg täglich bringt keine bessere Wirksamkeit gegenüber der 5-mg-Dosis). Patienten, die während der Studie bestimmte Blutzuckerzielwerte nicht erreichten, erhielten zusätzlich zu ihrer bestehenden Studienmedikation Pioglitazon als Rescue-Therapie. Dosistitrationen von Saxagliptin und Metformin waren nicht erlaubt.
• +Saxagliptin 2,5 mg bzw. 5 mg zusätzlich zu Metformin führten zu signifikanten Verbesserungen von HbA1C, FPG und PPG gegenüber Placebo als Zusatz zu Metformin (Tabelle 1). Die mittleren Veränderungen des HbA1C-Werts gegenüber Studienbeginn im Zeitverlauf sowie am Endpunkt sind in Abbildung 1 dargestellt. Der Anteil der Patienten, die die Behandlung wegen mangelnder Blutzuckereinstellung abbrachen oder eine Rescue-Therapie erhielten, um vordefinierte Kriterien der Blutzuckereinstellung zu erfüllen, betrug 15% in der Gruppe mit Saxagliptin 2,5 mg als Zusatz zu Metformin 13% in der Gruppe mit Saxagliptin 5 mg als Zusatz zu Metformin und 27% in der Gruppe mit Placebo als Zusatz zu Metformin.
• -Nüchternglucose im Plasma (mg/dl/mmol/l) N = 188 N = 187 N = 176
• -Studienbeginn (Mittelwert) 174/9.66 179/9.93 175/9.71
• -Veränderung gegenüber Studienbeginn (adjustierter Mittelwert†) -14/-0.78 -22/-1.22 +1/+0.06
• -Unterschied gegenüber Placebo (adjustierter Mittelwert†) −16/-0.89§ −23/1.28§
• -95%-Konfidenzintervall (−23, −9)/ (-1.28, -0.50) (−30, −16)/ (-1.67, -0.89)
• -2-h-Wert postprandiale Glucose (mg/dl/mmol/l) N = 155 N = 155 N = 135
• -Studienbeginn (Mittelwert) 294/16.32 296/16.43 295/16.37
• -Veränderung gegenüber Studienbeginn (adjustierter Mittelwert†) −62/-3.44 −58/-3.22 −18/-1.00
• -Unterschied gegenüber Placebo (adjustierter Mittelwert†) −44/-2,44§ −40/-2.22§
• -95%-Konfidenzintervall (−60, −27)/ (-3.33, -1.50) (−56, −24)/ (-3.11, -1.33)
• +Nüchternglucose im Plasma (mg/dl/mmol/l) N = 188 N = 187 N = 176
• +Studienbeginn (Mittelwert) 174 / 9.66 179 / 9.93 175 / 9.71
• +Veränderung gegenüber Studienbeginn (adjustierter Mittelwert†) -14 / -0.78 -22 / -1.22 +1 / +0.06
• +Unterschied gegenüber Placebo (adjustierter Mittelwert†) −16 / -0.89§ −23 / 1.28§
• +95%-Konfidenzintervall (−23, −9) / (-1.28, -0.50) (−30, −16) / (-1.67, -0.89)
• +2-h-Wert postprandiale Glucose (mg/dl/mmol/l) N = 155 N = 155 N = 135
• +Studienbeginn (Mittelwert) 294 / 16.32 296 / 16.43 295 / 16.37
• +Veränderung gegenüber Studienbeginn (adjustierter Mittelwert†) −62 / -3.44 −58 / -3.22 −18 / -1.00
• +Unterschied gegenüber Placebo (adjustierter Mittelwert†) −44 / - 2,44§ −40 / - 2.22§
• +95%-Konfidenzintervall (−60, −27) / (-3.33, -1.50) (−56, −24) / (-3.11, -1.33)
• -Patienten, die die Einschlusskriterien erfüllten, wurden in eine einfachblinde, 2-wöchige Placebo-Lead-in-Phase mit Diät und Bewegung aufgenommen, in der sie Metformin erhielten (1500-3000 mg, je nach der vor der Studie angewendeten Dosis). Im Anschluss an die Lead-in-Phase wurden Patienten auf 5 mg Saxagliptin oder 5 mg Glipizid zusätzlich zu ihrer aktuellen Dosis von offen verabreichtem Metformin randomisiert. Bei Patienten in der Gruppe mit Glipizid plus Metformin wurde in den ersten 18 Wochen der Studie eine verblindete Titration der Glipizid-Dosis bis zu einer Maximaldosis von 20 mg Glipizid pro Tag vorgenommen. Die Titration erfolgte bis zum Erreichen eines FPG-Zielwerts von ≤110 mg/dl / 6.11 mmol/l bzw. bis zur höchsten verträglichen Glipizid-Dosis. Bei 50% der mit Glipizid behandelten Patienten wurde die Dosis auf 20 mg pro Tag titriert; 21% der mit Glipizid behandelten Patienten erhielten nach Abschluss der Titration eine Glipizid-Dosis von 5 mg oder weniger pro Tag. Im Mittel betrug die Glipizid-Dosis nach der Titration 15 mg.
• +Patienten, die die Einschlusskriterien erfüllten, wurden in eine einfachblinde, 2-wöchige Placebo-Lead-in-Phase mit Diät und Bewegung aufgenommen, in der sie Metformin erhielten (1500 - 3000 mg, je nach der vor der Studie angewendeten Dosis). Im Anschluss an die Lead-in-Phase wurden Patienten auf 5 mg Saxagliptin oder 5 mg Glipizid zusätzlich zu ihrer aktuellen Dosis von offen verabreichtem Metformin randomisiert. Bei Patienten in der Gruppe mit Glipizid plus Metformin wurde in den ersten 18 Wochen der Studie eine verblindete Titration der Glipizid-Dosis bis zu einer Maximaldosis von 20 mg Glipizid pro Tag vorgenommen. Die Titration erfolgte bis zum Erreichen eines FPG-Zielwerts von ≤110 mg/dl / 6.11 mmol/l bzw. bis zur höchsten verträglichen Glipizid-Dosis. Bei 50% der mit Glipizid behandelten Patienten wurde die Dosis auf 20 mg pro Tag titriert; 21% der mit Glipizid behandelten Patienten erhielten nach Abschluss der Titration eine Glipizid-Dosis von 5 mg oder weniger pro Tag. Im Mittel betrug die Glipizid-Dosis nach der Titration 15 mg.
• -Studienbeginn (Mittelwert) 162/8.99 161/8.94
• -Veränderung gegenüber Studienbeginn (adjustierter Mittelwert†) −9/-0.50 −16/-0.89
• -Unterschied gegenüber Glipizid + Metformin (adjustierter Mittelwert†) 6/0.33
• -95%-Konfidenzintervall (2.11)/(0.11, 0.61)§
• +Studienbeginn (Mittelwert) 162 / 8.99 161 / 8.94
• +Veränderung gegenüber Studienbeginn (adjustierter Mittelwert†) −9 / -0.50 −16 / -0.89
• +Unterschied gegenüber Glipizid + Metformin (adjustierter Mittelwert†) 6 / 0.33
• +95%-Konfidenzintervall (2.11) / (0.11, 0.61)§
• -N= 455 Patienten mit Typ-2-Diabetes und unzureichender Blutzuckerkontrolle (HbA1C ≥7.5% und ≤11%) nahmen an einer 24wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie teil. Beurteilt wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Saxagliptin 5 mg in Kombinationsbehandlung mit Insulin (stabile Dosierung, mittlerer Ausgangswert 54.2 Einheiten/Tag). Insulin konnte als Monotherapie (n=141 Patienten) oder in Kombination mit Metformin (schnell freigesetztes oder retardiertes Metformin) in stabiler Dosierung (≤20% Variation) (n=314 Patienten) verabreicht werden. Saxagliptin 5 mg wurde 1× täglich morgens eingenommen. Nach 24 Wochen zeigte sich eine im Vergleich zu Placebo signifikante Verbesserung des HbA1C-Wertes sowie der postprandialen Blutzuckerwerte. Unabhängig davon, ob die Patienten Saxagliptin zusammen mit Insulin als Monotherapie oder in Kombination mit Metformin erhielten, zeigte sich eine um ca. 0.4% stärkere Absenkung des HbA1C im Vergleich zu Placebo. Dieser Effekt konnte auch nach einer Extensionsphase der Studie von weiteren 28 Wochen nachgewiesen werden. Während der ersten 24 Studienwochen kam es zu einem geringfügigeren Anstieg der benötigten Insulindosis für Patienten unter Therapie mit Saxagliptin im Vergleich zu Patienten der Placebogruppe (2 Einheiten/Tag versus 5 Einheiten/Tag). In beiden Studienarmen kam es zu einer geringfügigen Gewichtszunahme über 24 Wochen.
• +N= 455 Patienten mit Typ-2-Diabetes und unzureichender Blutzuckerkontrolle (HbA1C ≥7.5% und ≤11%) nahmen an einer 24wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie teil. Beurteilt wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Saxagliptin 5 mg in Kombinationsbehandlung mit Insulin (stabile Dosierung, mittlerer Ausgangswert 54.2 Einheiten/Tag). Insulin konnte als Monotherapie (n=141 Patienten) oder in Kombination mit Metformin (schnell freigesetztes oder retardiertes Metformin) in stabiler Dosierung (≤20% Variation) (n=314 Patienten) verabreicht werden. Saxagliptin 5 mg wurde 1x täglich morgens eingenommen. Nach 24 Wochen zeigte sich eine im Vergleich zu Placebo signifikante Verbesserung des HbA1C-Wertes sowie der postprandialen Blutzuckerwerte. Unabhängig davon, ob die Patienten Saxagliptin zusammen mit Insulin als Monotherapie oder in Kombination mit Metformin erhielten, zeigte sich eine um ca. 0.4% stärkere Absenkung des HbA1C im Vergleich zu Placebo. Dieser Effekt konnte auch nach einer Extensionsphase der Studie von weiteren 28 Wochen nachgewiesen werden. Während der ersten 24 Studienwochen kam es zu einem geringfügigeren Anstieg der benötigten Insulindosis für Patienten unter Therapie mit Saxagliptin im Vergleich zu Patienten der Placebogruppe (2 Einheiten/Tag versus 5 Einheiten/Tag). In beiden Studienarmen kam es zu einer geringfügigen Gewichtszunahme über 24 Wochen.
• -Tabelle 3 Wichtigste Resultate der placebokontrollierten Wirksamkeitsstudien zu den Kombinationsstudien von Saxagliptin und Metformin
• +Tabelle 3: Wichtigste Resultate der placebokontrollierten Wirksamkeitsstudien zu den Kombinationsstudien von Saxagliptin und Metformin
• -Spezielle Patientenpopulationen
• -Ältere Patienten
• +Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten
• -Nach oraler Gabe im nüchternen Zustand wurde Saxagliptin rasch absorbiert, wobei die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Saxagliptin bzw. seinem Hauptmetaboliten innerhalb von 2 bzw.4 Stunden (tmax) erreicht wurden. Die Cmax- bzw. AUC-Werte von Saxagliptin und seinem Hauptmetaboliten stiegen proportional zur Erhöhung der Saxagliptin-Dosis an; diese Dosisproportionalität wurde bei Dosen von 2.5 mg bis zu 400 mg beobachtet. Nach oraler Einmalgabe von 5 mg Saxagliptin an gesunde Probanden betrugen die mittleren Plasma-AUC-Werte für Saxagliptin und seinen Hauptmetaboliten 78 ng·h/ml bzw. 214 ng·h/ml. Die entsprechenden Plasma-Cmax-Werte lagen bei 24 ng/ml bzw. 47 ng/ml. Die intraindividuellen Variationskoeffizienten für die Cmax und AUC von Saxagliptin beliefen sich auf weniger als 12%.
• +Nach oraler Gabe im nüchternen Zustand wurde Saxagliptin rasch absorbiert, wobei die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Saxagliptin bzw. seinem Hauptmetaboliten innerhalb von 2 bzw.4 Stunden (tmax) erreicht wurden. Die Cmax- bzw. AUC-Werte von Saxagliptin und seinem Hauptmetaboliten stiegen proportional zur Erhöhung der Saxagliptin-Dosis an; diese Dosisproportionalität wurde bei Dosen von 2,5 mg bis zu 400 mg beobachtet. Nach oraler Einmalgabe von 5 mg Saxagliptin an gesunde Probanden betrugen die mittleren Plasma-AUC-Werte für Saxagliptin und seinen Hauptmetaboliten 78 ng·h/ml bzw. 214 ng·h/ml. Die entsprechenden Plasma-Cmax-Werte lagen bei 24 ng/ml bzw. 47 ng/ml. Die intraindividuellen Variationskoeffizienten für die Cmax und AUC von Saxagliptin beliefen sich auf weniger als 12%.
• -Linearität: Die Cmax und AUC von Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit nahmen proportional zur Saxagliptin-Dosis zu. Nach wiederholter einmal täglicher Gabe wurde keine merkliche Akkumulation von Saxagliptin oder dessen Hauptmetabolit beobachtet. Bei einmal täglicher Gabe von Saxagliptin in Dosen zwischen 2.5 mg und 400 mg über einen Zeitraum von 14 Tagen wurde keine Dosis- oder Zeitabhängigkeit der Clearance von Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit beobachtet.
• -Besondere Patientengruppen
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• +Linearität
• +Die Cmax und AUC von Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit nahmen proportional zur Saxagliptin-Dosis zu. Nach wiederholter einmal täglicher Gabe wurde keine merkliche Akkumulation von Saxagliptin oder dessen Hauptmetabolit beobachtet. Bei einmal täglicher Gabe von Saxagliptin in Dosen zwischen 2,5 mg und 400 mg über einen Zeitraum von 14 Tagen wurde keine Dosis- oder Zeitabhängigkeit der Clearance von Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit beobachtet.
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Nierenfunktionsstörungen
• -Der Grad der Nierenfunktionsstörung beeinflusste nicht die Cmax von Saxagliptin oder seines Hauptmetaboliten.
• +Der Grad der Nierenfunktionsstörung beeinflusste die Cmax von Saxagliptin oder seines Hauptmetaboliten nicht.
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• +Leberfunktionsstörungen
• -Ältere Patienten (≥65 Jahre)
• +Ältere Patienten
• -Besondere Patientengruppen
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (basierend auf der gemessenen Kreatinin-Clearance) ist die Halbwertszeit von Metformin in Plasma und Blut verlängert und die renale Clearance proportional zur Verminderung der Kreatinin-Clearance reduziert. Die Anwendung von Metformin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erhöht das Risiko einer Laktatazidose. Da Kombiglyze XR Metformin enthält, ist es bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <60 ml/min) kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (basierend auf der gemessenen Kreatinin-Clearance) ist die Halbwertszeit von Metformin in Plasma und Blut verlängert und die renale Clearance proportional zur Verminderung der Kreatinin-Clearance reduziert. Die Anwendung von Metformin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erhöht das Risiko einer Laktatazidose. Da Kombiglyze XR Metformin enthält, ist es bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Leberfunktionsstörungen
• -Chronische Toxizität
• +Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung))
• -Toxizitätsstudien
• +Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
• -Reproduktionstoxikologie
• -Auswirkungen auf die Fertilität wurden bei männlichen und weiblichen Ratten unter hohen Dosen beobachtet, die deutliche Toxizitätszeichen hervorrufen. Saxagliptin wirkte in keiner der an Ratten und Kaninchen geprüften Dosen teratogen. In hohen Dosen verursachte Saxagliptin bei Ratten eine reduzierte Ossifikation (eine Entwicklungsverzögerung) des foetalen Beckens und ein vermindertes foetales Körpergewicht (bei Auftreten von maternaler Toxizität), mit einem NOEL vom 303- bzw. 30fachen der Exposition gegenüber Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit beim Menschen nach Anwendung der RHD. Bei Kaninchen beschränkten sich die Effekte von Saxagliptin auf geringgradige Skelettveränderungen, die lediglich bei maternal toxischen Dosen beobachtet wurden (NOEL: 158- bzw. 224faches der Exposition gegenüber Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit beim Menschen nach Anwendung der RHD. In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung an Ratten verursachte Saxagliptin bei maternal toxischen Dosen ein vermindertes Welpengewicht; der NOEL lag beim 488bzw. 45fachen der Exposition gegenüber Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit beim Menschen nach Anwendung der RHD. Die Auswirkungen auf das Körpergewicht wurden bei weiblichen und männlichen Nachkommen bis zum 92. bzw. 120. Lebenstag beobachtet.
• +Reproduktionstoxizität
• +Auswirkungen auf die Fertilität wurden bei männlichen und weiblichen Ratten unter hohen Dosen beobachtet, die deutliche Toxizitätszeichen hervorrufen. Saxagliptin wirkte in keiner der an Ratten und Kaninchen geprüften Dosen teratogen. In hohen Dosen verursachte Saxagliptin bei Ratten eine reduzierte Ossifikation (eine Entwicklungsverzögerung) des foetalen Beckens und ein vermindertes foetales Körpergewicht (bei Auftreten von maternaler Toxizität), mit einem NOEL vom 303- bzw. 30fachen der Exposition gegenüber Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit beim Menschen nach Anwendung der RHD. Bei Kaninchen beschränkten sich die Effekte von Saxagliptin auf geringgradige Skelettveränderungen, die lediglich bei maternal toxischen Dosen beobachtet wurden (NOEL: 158- bzw. 224faches der Exposition gegenüber Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit beim Menschen nach Anwendung der RHD). In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung an Ratten verursachte Saxagliptin bei maternal toxischen Dosen ein vermindertes Welpengewicht; der NOEL lag beim 488- bzw. 45fachen der Exposition gegenüber Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit beim Menschen nach Anwendung der RHD. Die Auswirkungen auf das Körpergewicht wurden bei weiblichen und männlichen Nachkommen bis zum 92. bzw. 120. Lebenstag beobachtet.
• -Das Arzneimittel sollte nach Ablauf des auf der Packung mit «EXP» angegebenen Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Das Arzneimittel bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufbewahren.
• +Nicht über 30 °C lagern. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Filmtabletten zu 2.5/1000 mg: 56 und 196. [B]
• -Filmtabletten zu 5/500 mg: 28 und 98. [B]
• -Filmtabletten zu 5/1000 mg: 28 und 98. [B]
• +Filmtabletten zu 2,5 / 1000 mg: 56 und 196. [B]
• +Filmtabletten zu 5 / 500 mg: 28 und 98. [B]
• +Filmtabletten zu 5 / 1000 mg: 28 und 98. [B]
• -AstraZeneca AG, 6340 Baar.
• +AstraZeneca AG, 6340 Baar
• -Mai 2019.
• +Mai 2020.