• -Die Höchstdosis Kombiglyze XR liegt bei 5 mg Saxagliptin/2000 mg Metformin in der Formulierung mit verzögerter Wirkstofffreisetzung; dabei werden einmal täglich zwei Tabletten à 2,5 mg/1000 mg eingenommen.
• +Die Höchstdosis Kombiglyze XR liegt bei 5 mg Saxagliptin/2000 mg Metformin in der Formulierung mit verzögerter Wirkstofffreisetzung; dabei werden einmal täglich zwei Tabletten à 2.5 mg/1000 mg eingenommen.
• -Kombiglyze XR sollte bei Patienten mit mässig bis stark eingeschränkter Nierenfunktion nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Die Nierenfunktion ist vor dem Beginn der Behandlung mit Kombiglyze XR und regelmässig danach zu untersuchen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetische Eigenschaften»).
• +Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung
• +Für Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (eGFR 60–89 ml/min/1,73 m2, gemäss eGFR-Gleichung für modifizierte Ernährung bei Nierenerkrankung [Modified Diet in Renal Disease, MDRD]).
• +Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung
• +Bei Patienten mit einer mittelschweren Niereninsuffizienz 3a (eGFR 45-59 ml/min/1.73 m2) ist eine Dosisanpassung erforderlich und die Dosierung auf maximal 5 mg/1000 mg einmal täglich zu beschränken.
• +Bei Patienten mit einer eGFR <45 ml/min/1,73 m2 wird nicht empfohlen, eine Behandlung mit Kombiglyze XR zu beginnen. Wenn während der Behandlung die eGFR dauerhaft auf Werte unter 45 ml/min/1,73 m2 fällt, ist der Nutzen und das Risiko der Fortsetzung der Behandlung zu bewerten und die Maximaldosis von Kombiglyze XR auf 2,5 mg/1000 mg einmal täglich zu begrenzen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung
• +Kombiglyze XR darf bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -·mässig bis stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <60 ml/min) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»);
• +·schwere Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1.73 m2) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»);
• -·ebenso in der Schwangerschaft und Stillzeit.
• -Bislang wurden keine spezifischen Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit von Kombiglyze XR bei Patienten durchgeführt, die von einer vorausgegangenen Behandlung mit anderen oralen Antidiabetika, inkl Metformin mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung, auf Kombiglyze XR umgestellt wurden.
• +Bislang wurden keine spezifischen Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit von Kombiglyze XR bei Patienten durchgeführt, die von einer vorausgegangenen Behandlung mit anderen oralen Antidiabetika, inkl. Metformin mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung, auf Kombiglyze XR umgestellt wurden.
• -Laktatazidose ist eine sehr seltene, aber schwerwiegende (hohe Mortalität ohne sofortige Behandlung) metabolische Komplikation, die infolge der Akkumulation von Metformin, einem Bestandteil von Kombiglyze XR, auftreten kann. Die bei Patienten unter Metformin berichteten Fällte von Laktatazidose betrafen vor allem Diabetes Patienten mit erheblich eingeschränkter Nierenfunktion. Die Inzidenz von Laktatazidose kann reduziert werden, indem andere Risikofaktoren wie mangelhaft eingestellter Diabetes, Ketose, längere Nahrungskarenz, übermässiger Alkoholkonsum, Leberinsuffizienz und jegliche mit Hypoxie einhergehenden Zustände beurteilt werden.
• -Diagnose: Laktatazidose ist durch azidotische Dyspnoe, Bauchschmerzen und Hypothermie gefolgt von Koma gekennzeichnet. In der Labordiagnostik finden sich ein verminderter Blut-pH, Laktatspiegel im Plasma von über 5 mmol/l sowie eine vergrösserte Anionenlücke und ein erhöhter Laktat-Pyruvat-Quotient. Bei Verdacht auf metabolische Azidose sollte die Behandlung mit dem Arzneimittel abgesetzt und der Patient unverzüglich hospitalisiert werden (siehe «Überdosierung»). Die vorausgehende Symptomatik ist unspezifisch und kann sich durch das Auftreten von Muskelkrämpfen, begleitet von gastrointestinalen Störungen, Bauchschmerzen, erhöhter Atemfrequenz und grosser Schwäche äussern. Diese Symptome sollten vom behandelnden Arzt beachtet werden. Auch sollte der Arzt den Patienten über mögliche Anzeichen einer Laktatazidose informieren.
• -Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• -Da Metformin über die Nieren ausgeschieden wird, sollte die Kreatinin-Clearance regelmässig bestimmt werden:
• -·mindestens einmal pro Jahr bei Patienten mit normaler Nierenfunktion
• -·mindestens zwei- bis viermal pro Jahr bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance im Serum an oder unter der unteren Normalgrenze sowie bei älteren Patienten.
• +Laktatazidose ist eine sehr seltene, aber schwerwiegende (hohe Mortalität ohne sofortige Behandlung) metabolische Komplikation, die infolge der Akkumulation von Metformin, einem Bestandteil von Kombiglyze XR, auftreten kann. Die bei Patienten unter Metformin berichteten Fälle von Laktatazidose betrafen vor allem Diabetes Patienten mit erheblich eingeschränkter Nierenfunktion. Die Inzidenz von Laktatazidose kann reduziert werden, indem andere Risikofaktoren wie mangelhaft eingestellter Diabetes, Ketose, längere Nahrungskarenz, übermässiger Alkoholkonsum, Leberinsuffizienz, Dehydrierung und jegliche mit Hypoxie einhergehenden oder die Nierenfunktion beeinträchtigenden Zustände beurteilt werden.
• +Patienten/Patientinnen und/oder Betreuer/innen sollten über das Risiko einer Laktatazidose informiert werden. Laktatazidose ist gekennzeichnet durch Symptome wie azidotische Dyspnoe, Bauchschmerzen und Hypothermie gefolgt von Koma. In der Labordiagnostik finden sich ein verminderter Blut-pH, Laktatspiegel im Plasma von über 5 mmol/l sowie eine vergrösserte Anionenlücke und ein erhöhter Laktat-Pyruvat-Quotient. Bei Verdacht auf metabolische Azidose sollte die Behandlung mit Kombiglyze XR abgesetzt und der Patient unverzüglich hospitalisiert werden (siehe «Überdosierung»). Die vorausgehende Symptomatik ist unspezifisch und kann sich durch das Auftreten von Muskelkrämpfen, begleitet von gastrointestinalen Störungen, Bauchschmerzen, erhöhter Atemfrequenz und grosser Schwäche äussern. Diese Symptome sollten vom behandelnden Arzt beachtet werden. Auch sollte der Arzt den Patienten über mögliche Anzeichen einer Laktatazidose informieren.
• +Nierenfunktion
• +Da Metformin über die Nieren ausgeschieden wird und das Risiko einer Metforminakkumulation sowie einer Laktatazidose mit dem Grad der Beeinträchtigung der Nierenfunktion steigt, sollte die Nierenfunktion vor Einleitung der Behandlung von Kombiglyze XR und dann regelmässig danach untersucht werden:
• +·mindestens einmal pro Jahr bei Patienten mit normaler Nierenfunktion,
• +·mindestens alle 3-6 Monate bei Patienten mit einer eGFR am unteren Limit des Normalbereichs, resp. zwischen 45 und 59 ml/min/1,73 m2 sowie bei älteren Patienten,
• +·mindestens alle 3 Monate bei Patienten mit einer eGFR zwischen 30 und 44 ml/min/1.73 m2.
• +Bei Patienten mit einer eGFR <45 ml/min/1,73 m2 wird nicht empfohlen, eine Behandlung mit Kombiglyze XR zu beginnen.
• +Wenn während der Behandlung die eGFR dauerhaft auf Werte unter 45 ml/min/1,73 m2 fällt, ist der Nutzen und das Risiko der Fortsetzung der Behandlung zu bewerten und die Maximaldosis von Kombiglyze XR auf 2,5 mg/1000 mg einmal täglich zu begrenzen.
• +Kombiglyze XR ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Akute Erkrankungen im Zusammenhang mit Hypoxie oder Beeinträchtigung der Nierenfunktion
• +Herz-Kreislaufkollaps (Schock), akute kongestive Herzinsuffizienz, akuter Myokardinfarkt und andere durch Hypoxämie gekennzeichnete Erkrankungen wurden mit Laktatazidose in Verbindung gebracht und können ausserdem prärenale Azotämie verursachen. Akute Zustände wie Dehydrierung, schwere Infektionen und Hypoperfusion können die Nierenfunktion beeinträchtigen. In diesen Situationen muss Metformin abgesetzt werden.
• -In der SAVOR Studie wurde ein Anstieg der Hospitalisierungsrate aufgrund von Herzinsuffizienz bei den mit Saxagliptin behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo beobachtet, obwohl kein kausaler Zusammenhang festgestellt wurde. Vorsicht ist geboten, wenn Kombiglyze XR bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für eine Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz, z.B. anamnestisch bekannter Herzinsuffizienz oder mässiger bis hochgradiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung, angewendet wird. Die Patienten sollten angewiesen werden, auf die typischen Symptome einer Herzinsuffizienz zu achten und diese gegebenenfalls sofort zu melden (siehe Eigenschaften/Wirkungen).
• +In der SAVOR Studie wurde ein Anstieg der Hospitalisierungsrate aufgrund von Herzinsuffizienz bei den mit Saxagliptin behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo beobachtet, obwohl kein kausaler Zusammenhang festgestellt wurde. Vorsicht ist geboten, wenn Kombiglyze XR bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für eine Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz, z.B. anamnestisch bekannter Herzinsuffizienz oder mässiger bis hochgradiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung, angewendet wird. Die Patienten sollten angewiesen werden, auf die typischen Symptome einer Herzinsuffizienz zu achten und diese gegebenenfalls sofort zu melden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Für DPP-4-Inhibitoren sind aus Meldungen nach Markteinführung teilweise schwere Gelenkschmerzen bekannt. Nach dem Absetzen des Arzneimittels besserten sich die Beschwerden. Bei manchen Patienten traten die Symptome nach Wiederaufnahme der Behandlung mit demselben oder einem anderen DPP-4-Hemmer erneut auf. Die Symptome können kurz nach Behandlungsbeginn oder erst nach längerer Behandlung einsetzen. Beim Auftreten schwerer Gelenkschmerzen soll die Weiterbehandlung mit dem Arzneimittel im Einzelfall beurteilt werden (siehe Unerwünschte Wirkungen).
• +Für DPP-4-Inhibitoren sind aus Meldungen nach Markteinführung teilweise schwere Gelenkschmerzen bekannt. Nach dem Absetzen des Arzneimittels besserten sich die Beschwerden. Bei manchen Patienten traten die Symptome nach Wiederaufnahme der Behandlung mit demselben oder einem anderen DPP-4-Hemmer erneut auf. Die Symptome können kurz nach Behandlungsbeginn oder erst nach längerer Behandlung einsetzen. Beim Auftreten schwerer Gelenkschmerzen soll die Weiterbehandlung mit dem Arzneimittel im Einzelfall beurteilt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Diuretika: Infolge einer durch Diuretika (insbesondere Schleifendiuretika) bedingten Nierenfunktionsstörung kann eine Laktatazidose auftreten. Des Weiteren haben Diuretika einen blutzuckersteigernden Effekt.
• +Diuretika: Infolge einer durch Diuretika (insbesondere Schleifendiuretika) bedingten Nierenfunktionsstörung kann eine Laktatazidose auftreten. Des weiteren haben Diuretika einen blutzuckersteigernden Effekt.
• -Die Anwendung von Kombiglyze XR oder Saxagliptin bei Schwangeren wurde nicht untersucht. Tierexperimentelle Studien haben bei Ratten oder Kaninchen eine Reproduktionstoxizität bei hohen Dosen von Saxagliptin allein oder in Kombination mit Metformin gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Begrenzte Daten lassen vermuten, dass die Anwendung von Metformin bei Schwangeren nicht mit einem erhöhten Risiko von angeborenen Missbildungen assoziiert ist. Es ist nicht bekannt, ob Metformin die Plazentaschranke passiert.
• -Tierexperimentelle Studien mit Metformin ergaben keine Hinweise auf schädliche Wirkungen in Bezug auf die Schwangerschaft, die embryonale/fetale Entwicklung, die Entbindung oder die postnatale Entwicklung (siehe «Präklinische Daten»).
• -Kombiglyze XR sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, und während der Schwangerschaft sollten die Blutzuckerspiegel mittels Insulin so nahe wie möglich auf die physiologischen Werte gesenkt werden. Metformin ist in der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Unkontrollierter Diabetes während der Schwangerschaft (gestationsbedingt oder vorbestehend) ist mit einem erhöhten Risiko für kongenitale Missbildungen und perinatale Mortalität verbunden.
• +Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Kombiglyze XR bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben bei Ratten oder Kaninchen eine Reproduktionstoxizität bei hohen Dosen von Saxagliptin allein oder in Kombination mit Metformin gezeigt. Tierexperimentelle Studien mit Metformin allein ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).
• +Der Blutzuckerspiegel sollte durch Insulin so gut wie möglich auf normale Werte eingestellt werden, um das Risiko von Missbildungen des Föten zu reduzieren. Kombiglyze XR sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, ausser es ist klar notwendig.
• -Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass sowohl Saxagliptin und/oder dessen Metabolit als auch Metformin in die Milch übergehen. Es ist nicht bekannt, ob Saxagliptin in die menschliche Muttermilch übertritt; Metformin geht allerdings in geringen Mengen in die menschliche Muttermilch über. Kombiglyze XR darf deshalb bei stillenden Frauen nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Metformin wird in der Muttermilch ausgeschieden.
• +Es ist nicht bekannt, ob Saxagliptin in die menschliche Muttermilch übertritt. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Saxagliptin und/oder dessen Metabolit in die Milch übergehen (siehe «Präklinische Daten»).
• +Die zur Verfügung stehenden limitierten Daten schliessen das theoretische Risiko von Hypoglykämien beim gestillten Kind nicht aus.
• +Die Entscheidung, Kombiglyze XR abzusetzen oder abzustillen, sollte unter Berücksichtigung des Nutzens des Medikaments für die Mutter und des potentiellen Risikos für das Kind getroffen werden.
• -Unerwünschte Wirkungen, die in klinischen Studien unter der Kombination Saxagliptin plus Metformin mit nicht verzögerter Freisetzung beobachtet wurden, sind anschliessend aufgeführt. Erwähnt sind Ereignisse, die bei ≥5% der Patienten unter 5 mg Saxagliptin auftraten und häufiger beobachtet wurden als unter Placebo, sowie Ereignisse, die bei ≥2% der Patienten unter Saxagliptin 5 mg auftraten und bei denen die Differenz zur Häufigkeit unter Placebo ≥1% betrug.
• -Die Häufigkeitsangaben sind definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000), selten (<1/1'000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Unerwünschte Wirkungen, die in klinischen Studien unter der Kombination Saxagliptin plus Metformin mit nicht verzögerter Freisetzung beobachtet wurden, sind anschliessend aufgeführt.
• +Erwähnt sind Ereignisse, die bei ≥5% der Patienten unter 5 mg Saxagliptin auftraten und häufiger beobachtet wurden als unter Placebo, sowie Ereignisse, die bei ≥2% der Patienten unter Saxagliptin 5 mg auftraten und bei denen die Differenz zur Häufigkeit unter Placebo ≥1% betrug.
• +Die Häufigkeitsangaben sind definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1000), selten (<1/1000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Nervensystem
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Gastrointestinaltrakt
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Blut- und Lymphsystem
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Nervensystem
• -Häufig: Metallischer Geschmack.
• -Gastrointestinaltrakt
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Häufig: Geschmacksveränderungen.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr selten: Hautreaktionen wie Urtikaria, Erythem, Pruritus.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Sehr selten: Hautreaktionen wie Urtikaria, Erythem, Pruritus
• -Neben den oben aufgeführten Nebenwirkungen wurden unabhängig vom ursächlichen Zusammenhang mit dem Arzneimittel folgende Nebenwirkungen bei mit Saxagliptin behandelten Patienten häufiger als unter Placebo berichtet: Überempfindlichkeit (0,6% gegenüber 0%) und Hautausschlag (1,4% gegenüber 1,0%).
• +Neben den oben aufgeführten Nebenwirkungen wurden unabhängig vom ursächlichen Zusammenhang mit dem Arzneimittel folgende Nebenwirkungen bei mit Saxagliptin behandelten Patienten häufiger als unter Placebo berichtet: Überempfindlichkeit (0.6% gegenüber 0%) und Hautausschlag (1.4% gegenüber 1.0%).
• -Hypoglykämische Nebenwirkungen basierten auf allen Berichten über Hypoglykämien; eine gleichzeitige Blutzuckermessung war nicht erforderlich. Die Häufigkeit berichteter Hypoglykämien für Saxagliptin 2,5 mg und 5 mg als Zusatz zu Metformin betrug 3,4% bis 7,8%, unter Metformin alleine 3,8% bis 5,0%.
• -Für die Add-on-Kombinationstherapie plus Insulin wurde eine Hypoglykämie-Gesamtinzidenz von 18,4% für Saxagliptin 5 mg und von 19,9% für Placebo gemeldet.
• -Für die Add-on-Kombinationstherapie plus Sulfonylharnstoff wurde eine Hypoglykämie-Gesamtinzidenz von 10,1% für Saxagliptin 5 mg und von 6,3% für Placebo gemeldet.
• +Hypoglykämische Nebenwirkungen basierten auf allen Berichten über Hypoglykämien; eine gleichzeitige Blutzuckermessung war nicht erforderlich. Die Häufigkeit berichteter Hypoglykämien für Saxagliptin 2,5 mg und 5 mg als Zusatz zu Metformin betrug 3.4% bis 7.8%, unter Metformin alleine 3.8% bis 5.0%.
• +Für die Add-on-Kombinationstherapie plus Insulin wurde eine Hypoglykämie-Gesamtinzidenz von 18.4% für Saxagliptin 5 mg und von 19.9% für Placebo gemeldet.
• +Für die Add-on-Kombinationstherapie plus Sulfonylharnstoff wurde eine Hypoglykämie-Gesamtinzidenz von 10.1% für Saxagliptin 5 mg und von 6.3% für Placebo gemeldet.
• -Ereignisse im Zusammenhang mit Überempfindlichkeitsreaktionen wie Urtikaria und Gesichtsödem wurden in einer gepoolten Analyse der 24-Wochen-Daten aus 5 Studien mit Saxagliptin bei 1,5% der Patienten unter Saxagliptin 2,5 mg, 1,5% der Patienten unter Saxagliptin 5 mg und 0,4% der Patienten unter Placebo berichtet. Keines dieser Ereignisse, die bei Patienten unter Saxagliptin aufgetreten waren, erforderte eine Hospitalisierung oder wurde von den Prüfärzten als lebensbedrohliches Ereignis gemeldet. In dieser gepoolten Analyse brach ein mit Saxagliptin behandelter Patient die Studienbehandlung wegen einer generalisierten Urtikaria und eines Gesichtsödems ab.
• +Ereignisse im Zusammenhang mit Überempfindlichkeitsreaktionen wie Urtikaria und Gesichtsödem wurden in einer gepoolten Analyse der 24-Wochen-Daten aus 5 Studien mit Saxagliptin bei 1.5% der Patienten unter Saxagliptin 2.5 mg, 1.5% der Patienten unter Saxagliptin 5 mg und 0.4% der Patienten unter Placebo berichtet. Keines dieser Ereignisse, die bei Patienten unter Saxagliptin aufgetreten waren, erforderte eine Hospitalisierung oder wurde von den Prüfärzten als lebensbedrohliches Ereignis gemeldet. In dieser gepoolten Analyse brach ein mit Saxagliptin behandelter Patient die Studienbehandlung wegen einer generalisierten Urtikaria und eines Gesichtsödems ab.
• -Ergebnisse der SAVOR-Studie (Details der Studie s. unten): In die SAVOR-Studie wurden 8‘240 Patienten unter 5 mg oder 2,5 mg Saxagliptin einmal täglich und 8‘173 Patienten unter Placebo eingeschlossen. Die Inzidenz von unerwünschten Ereignissen unter Saxagliptin betrug 72,5% vs. 72,2% unter Placebo).
• -Eine Pankreatitis hatten je 0,3% Patienten unter Saxagliptin und unter Placebo.
• -Die Inzidenz von Überempfindlichkeitsreaktionen unter Saxagliptin als auch unter Placebo betrug jeweils 1,1%.
• -Hypoglykämien hatten 17,1% der Patienten unter Saxagliptin bzw. 14,8% unter Placebo. Der prozentuale Anteil von Patienten mit schweren Hypoglykämien(definiert als Ereignisse, bei denen Hilfe durch eine andere Person erforderlich war) unter Saxagliptin betrug 2,1% vs. 1,6% unter Placebo. Das erhöhte Hypoglykämie-Risiko trat vor allem bei Patienten auf, die zu Studienbeginn mit Sulfonylharnstoffen behandelt wurden, und nicht bei Patienten, die zu Studienbeginn unter Insulin oder Metformin-Monotherapie standen, und es trat primär bei Patienten auf, die zu Studienbeginn einen HbA1C-Wert <7% verzeichneten.
• +Ergebnisse der SAVOR-Studie (Details der Studie s. unten): In die SAVOR-Studie wurden 8'240 Patienten unter 5 mg oder 2.5 mg Saxagliptin einmal täglich und 8'173 Patienten unter Placebo eingeschlossen. Die Inzidenz von unerwünschten Ereignissen unter Saxagliptin betrug 72.5% vs. 72.2% unter Placebo.
• +Eine Pankreatitis hatten je 0.3% Patienten unter Saxagliptin und unter Placebo.
• +Die Inzidenz von Überempfindlichkeitsreaktionen unter Saxagliptin als auch unter Placebo betrug jeweils 1.1%.
• +Hypoglykämien hatten 17.1% der Patienten unter Saxagliptin bzw. 14.8% unter Placebo. Der prozentuale Anteil von Patienten mit schweren Hypoglykämien(definiert als Ereignisse, bei denen Hilfe durch eine andere Person erforderlich war) unter Saxagliptin betrug 2.1% vs. 1.6% unter Placebo. Das erhöhte Hypoglykämie-Risiko trat vor allem bei Patienten auf, die zu Studienbeginn mit Sulfonylharnstoffen behandelt wurden, und nicht bei Patienten, die zu Studienbeginn unter Insulin oder Metformin-Monotherapie standen, und es trat primär bei Patienten auf, die zu Studienbeginn einen HbA1C-Wert <7% verzeichneten.
• -In der Datenbank einer unverblindeten, kontrollierten klinischen Studie zu Saxagliptin wurden bis heute 6 (0,12%) Fälle von Tuberkulose unter den 4959 mit Saxagliptin behandelten Patienten gemeldet (1,1 pro 1000 Patientenjahre), gegenüber keinem Fall unter den 2868 mit der Vergleichsmedikation behandelten Patienten. Zwei dieser sechs Fälle wurden durch entsprechende Laboruntersuchungen bestätigt. In den restlichen Fällen lagen nur ungenügende Informationen vor oder es handelte sich um Verdachtsdiagnosen. Keiner der sechs Fälle trat in den USA oder Westeuropa auf. Ein Fall ereignete sich in Kanada bei einem aus Indonesien stammenden Patienten, der kurze Zeit zuvor sein Heimatland besucht hatte. Die Dauer der Behandlung mit Saxagliptin bis zum Bericht der Tuberkulose lag zwischen 144 und 929 Tagen. In vier Fällen lagen die Lymphozytenzahlen nach der Behandlung durchgehend innerhalb des Referenzbereichs. Bei einem Patienten lag vor Beginn der Behandlung mit Saxagliptin eine Lymphopenie vor, die während der gesamten Saxagliptin-Behandlung stabil blieb. Beim letzten Patienten war etwa vier Monate vor dem Bericht der Tuberkulose einmalig eine Lymphozytenzahl unterhalb des Normalbereichs verzeichnet worden. Es gab keine Spontanmeldungen über Tuberkulose im Zusammenhang mit der Anwendung von Saxagliptin. Die Kausalität konnte nicht nachgewiesen werden, und aufgrund der geringen Anzahl Fälle ist es nicht möglich zu beurteilen, ob Tuberkulose im Zusammenhang mit der Anwendung von Saxagliptin steht.
• +In der Datenbank einer unverblindeten, kontrollierten klinischen Studie zu Saxagliptin wurden bis heute 6 (0.12%) Fälle von Tuberkulose unter den 4959 mit Saxagliptin behandelten Patienten gemeldet (1.1 pro 1000 Patientenjahre), gegenüber keinem Fall unter den 2868 mit der Vergleichsmedikation behandelten Patienten. Zwei dieser sechs Fälle wurden durch entsprechende Laboruntersuchungen bestätigt. In den restlichen Fällen lagen nur ungenügende Informationen vor oder es handelte sich um Verdachtsdiagnosen. Keiner der sechs Fälle trat in den USA oder Westeuropa auf. Ein Fall ereignete sich in Kanada bei einem aus Indonesien stammenden Patienten, der kurze Zeit zuvor sein Heimatland besucht hatte. Die Dauer der Behandlung mit Saxagliptin bis zum Bericht der Tuberkulose lag zwischen 144 und 929 Tagen. In vier Fällen lagen die Lymphozytenzahlen nach der Behandlung durchgehend innerhalb des Referenzbereichs. Bei einem Patienten lag vor Beginn der Behandlung mit Saxagliptin eine Lymphopenie vor, die während der gesamten Saxagliptin-Behandlung stabil blieb. Beim letzten Patienten war etwa vier Monate vor dem Bericht der Tuberkulose einmalig eine Lymphozytenzahl unterhalb des Normalbereichs verzeichnet worden. Es gab keine Spontanmeldungen über Tuberkulose im Zusammenhang mit der Anwendung von Saxagliptin. Die Kausalität konnte nicht nachgewiesen werden, und aufgrund der geringen Anzahl Fälle ist es nicht möglich zu beurteilen, ob Tuberkulose im Zusammenhang mit der Anwendung von Saxagliptin steht.
• -Absolute Lymphozytenzahl: Unter Saxagliptin wurde eine dosisabhängige mittlere Abnahme der absoluten Lymphozytenzahl beobachtet. In einer gepoolten Analyse von 5 placebokontrollierten klinischen Studien waren die mittleren absoluten Lymphozytenzahlen (Studienbeginn rund 2200 Zellen/μl) nach 24 Wochen gegenüber Placebo im Durchschnitt um etwa 100 Zellen/μl (Saxagliptin 5 mg) bzw. 120 Zellen/μl (Saxagliptin 10 mg) zurückgegangen. Ähnliche Effekte waren gegenüber einer Monotherapie mit Metformin zu verzeichnen, wenn Saxagliptin 5 mg initial in Kombination mit Metformin gegeben wurde. Zwischen Saxagliptin 2,5 mg und Placebo wurde kein Unterschied beobachtet. Der Anteil von Patienten mit einer Lymphozytenzahl von ≤750 Zellen/μl lag bei 0,5% (Saxagliptin 2,5 mg), 1,5% (Saxagliptin 5 mg), 1,4% (Saxagliptin 10 mg) und 0,4% (Placebo). Bei den meisten Patienten trat dieses Ereignis nach wiederholter Exposition gegenüber Saxagliptin nicht mehr auf. Trotzdem ist es bei einigen Patienten nach weiterer Exposition zu erneuten Verminderungen gekommen, die zum Absetzen von Saxagliptin geführt haben. Diese Reduktion der Lymphozytenzahl trat nicht zusammen mit klinisch relevanten unerwünschten Reaktionen auf.
• -In der SAVOR-Studie wurde bei 0,5% der Patienten unter Saxagliptin bzw. bei 0,4% der Patienten unter Placebo über verminderte Lymphozytenzahlen berichtet; ≤0,5× 109 Zellen/l hatten 0,3% der Patienten unter Saxagliptin resp. 0,2% unter Placebo.
• +Absolute Lymphozytenzahl: Unter Saxagliptin wurde eine dosisabhängige mittlere Abnahme der absoluten Lymphozytenzahl beobachtet. In einer gepoolten Analyse von 5 placebokontrollierten klinischen Studien waren die mittleren absoluten Lymphozytenzahlen (Studienbeginn rund 2200 Zellen/μl) nach 24 Wochen gegenüber Placebo im Durchschnitt um etwa 100 Zellen/μl (Saxagliptin 5 mg) bzw. 120 Zellen/μl (Saxagliptin 10 mg) zurückgegangen. Ähnliche Effekte waren gegenüber einer Monotherapie mit Metformin zu verzeichnen, wenn Saxagliptin 5 mg initial in Kombination mit Metformin gegeben wurde. Zwischen Saxagliptin 2.5 mg und Placebo wurde kein Unterschied beobachtet. Der Anteil von Patienten mit einer Lymphozytenzahl von ≤750 Zellen/μl lag bei 0.5% (Saxagliptin 2.5 mg), 1.5% (Saxagliptin 5 mg), 1.4% (Saxagliptin 10 mg) und 0.4% (Placebo). Bei den meisten Patienten trat dieses Ereignis nach wiederholter Exposition gegenüber Saxagliptin nicht mehr auf. Trotzdem ist es bei einigen Patienten nach weiterer Exposition zu erneuten Verminderungen gekommen, die zum Absetzen von Saxagliptin geführt haben. Diese Reduktion der Lymphozytenzahl trat nicht zusammen mit klinisch relevanten unerwünschten Reaktionen auf.
• +In der SAVOR-Studie wurde bei 0.5% der Patienten unter Saxagliptin bzw. bei 0.4% der Patienten unter Placebo über verminderte Lymphozytenzahlen berichtet; ≤0.5× 109 Zellen/l hatten 0.3% der Patienten unter Saxagliptin resp. 0.2% unter Placebo.
• -In einer 24-wöchigen, doppelblinden, randomisierten Studie wurden Patienten, die über einen Zeitraum von mindestens 8 Wochen zweimal täglich 500 mg Metformin mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung erhalten hatten, entweder mit zweimal täglich 500 mg Metformin mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung oder mit Metformin mit verzögerter Wirkstofffreisetzung (1000 mg einmal täglich oder 1500 mg einmal täglich) behandelt. Die mittlere Veränderung des HbA1C-Werts zwischen Studienbeginn und Woche 24 lag bei 0,1% (95%-Konfidenzintervall: 0%; 0,3%) unter Metformin mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung, bei 0,3% (95%-Konfidenzintervall: 0,1%; 0,4%) unter 1000 mg Metformin mit verzögerter Wirkstofffreisetzung und bei 0,1% (95%-Konfidenzintervall: 0%; 0,3%) unter 1500 mg Metformin mit verzögerter Wirkstofffreisetzung. Die Ergebnisse dieser Studie lassen vermuten, dass bei Patienten, die Metformin mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung erhalten, eine sichere Umstellung auf Metformin mit verzögerter Wirkstofffreisetzung einmal täglich in derselben Tagesgesamtdosis (bis zu 2000 mg einmal täglich) möglich ist. Nach einer Umstellung von Metformin mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung auf Metformin mit verzögerter Wirkstofffreisetzung sollten die Blutzuckereinstellung engmaschig überwacht und gegebenenfalls entsprechende Dosisanpassungen vorgenommen werden.
• +In einer 24-wöchigen, doppelblinden, randomisierten Studie wurden Patienten, die über einen Zeitraum von mindestens 8 Wochen zweimal täglich 500 mg Metformin mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung erhalten hatten, entweder mit zweimal täglich 500 mg Metformin mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung oder mit Metformin mit verzögerter Wirkstofffreisetzung (1000 mg einmal täglich oder 1500 mg einmal täglich) behandelt. Die mittlere Veränderung des HbA1C-Werts zwischen Studienbeginn und Woche 24 lag bei 0.1% (95%-Konfidenzintervall: 0%; 0.3%) unter Metformin mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung, bei 0.3% (95%-Konfidenzintervall: 0.1%; 0.4%) unter 1000 mg Metformin mit verzögerter Wirkstofffreisetzung und bei 0.1% (95%-Konfidenzintervall: 0%; 0.3%) unter 1500 mg Metformin mit verzögerter Wirkstofffreisetzung. Die Ergebnisse dieser Studie lassen vermuten, dass bei Patienten, die Metformin mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung erhalten, eine sichere Umstellung auf Metformin mit verzögerter Wirkstofffreisetzung einmal täglich in derselben Tagesgesamtdosis (bis zu 2000 mg einmal täglich) möglich ist. Nach einer Umstellung von Metformin mit nicht verzögerter Wirkstofffreisetzung auf Metformin mit verzögerter Wirkstofffreisetzung sollten die Blutzuckereinstellung engmaschig überwacht und gegebenenfalls entsprechende Dosisanpassungen vorgenommen werden.
• -Zur Beurteilung verschiedener Saxagliptin-Dosierungsschemata wurde eine 24-wöchige Monotherapiestudie durchgeführt. Therapienaive Patienten mit unzureichend eingestelltem Diabetes (HbA1C ≥7% bis ≤10%) wurden in eine 2-wöchige einfachblinde Placebo-Lead-in-Phase mit Diät und Bewegung aufgenommen. Insgesamt 365 Patienten wurden danach randomisiert auf Saxagliptin 2,5 mg einmal täglich morgens, 5 mg einmal täglich morgens, 2,5 mg einmal täglich morgens mit möglicher Titration auf 5 mg einmal täglich morgens oder 5 mg einmal täglich abends oder Placebo. Patienten, die bestimmte Blutzuckerzielwerte während der Studie nicht erreichten, erhielten zusätzlich zu Placebo bzw. Saxagliptin eine Rescue-Therapie mit Metformin; die Anzahl Patienten in den einzelnen Behandlungsgruppen lag zwischen 71 und 74.
• -Die Behandlung mit Saxagliptin 5 mg einmal täglich morgens oder 5 mg einmal täglich abends führte zu signifikanten Verbesserungen des HbA1C-Werts gegenüber Placebo (mittlere Placebo-korrigierte Senkung um -0,4% bzw. -0,3%).
• +Zur Beurteilung verschiedener Saxagliptin-Dosierungsschemata wurde eine 24-wöchige Monotherapiestudie durchgeführt. Therapienaive Patienten mit unzureichend eingestelltem Diabetes (HbA1C ≥7% bis ≤10%) wurden in eine 2-wöchige einfachblinde Placebo-Lead-in-Phase mit Diät und Bewegung aufgenommen. Insgesamt 365 Patienten wurden danach randomisiert auf Saxagliptin 2.5 mg einmal täglich morgens, 5 mg einmal täglich morgens, 2.5 mg einmal täglich morgens mit möglicher Titration auf 5 mg einmal täglich morgens oder 5 mg einmal täglich abends oder Placebo. Patienten, die bestimmte Blutzuckerzielwerte während der Studie nicht erreichten, erhielten zusätzlich zu Placebo bzw. Saxagliptin eine Rescue-Therapie mit Metformin; die Anzahl Patienten in den einzelnen Behandlungsgruppen lag zwischen 71 und 74.
• +Die Behandlung mit Saxagliptin 5 mg einmal täglich morgens oder 5 mg einmal täglich abends führte zu signifikanten Verbesserungen des HbA1C-Werts gegenüber Placebo (mittlere Placebo-korrigierte Senkung um -0.4% bzw. -0.3%).
• -Patienten, die die Einschlusskriterien erfüllten, wurden in eine einfachblinde, 2-wöchige Placebo-Lead-in-Phase mit Diät und Bewegung aufgenommen, in deren Verlauf sie Metformin in gleicher Dosierung wie vor der Studie (bis zu 2500 mg pro Tag) einnahmen; diese Metformin-Behandlung wurde über die gesamte Studie hinweg fortgeführt. Im Anschluss an die Lead-in-Phase wurden Patienten, welche die Einschlusskriterien erfüllten, zu 2,5 mg, 5 mg oder 10 mg Saxagliptin oder Placebo randomisiert, zusätzlich zu der Behandlung mit Metformin in unveränderter Dosierung (die empfohlene zugelassene Maximaldosis Saxagliptin beträgt 5 mg pro Tag; die Dosis von 10 mg täglich bringt keine bessere Wirksamkeit gegenüber der 5-mg-Dosis). Patienten, die während der Studie bestimmte Blutzuckerzielwerte nicht erreichten, erhielten zusätzlich zu ihrer bestehenden Studienmedikation Pioglitazon als Rescue-Therapie. Dosistitrationen von Saxagliptin und Metformin waren nicht erlaubt.
• -Saxagliptin 2,5 mg bzw. 5 mg zusätzlich zu Metformin führten zu signifikanten Verbesserungen von HbA1C, FPG und PPG gegenüber Placebo als Zusatz zu Metformin (Tabelle 1). Die mittleren Veränderungen des HbA1C-Werts gegenüber Studienbeginn im Zeitverlauf sowie am Endpunkt sind in Abbildung 1 dargestellt. Der Anteil der Patienten, die die Behandlung wegen mangelnder Blutzuckereinstellung abbrachen oder eine Rescue-Therapie erhielten, um vordefinierte Kriterien der Blutzuckereinstellung zu erfüllen, betrug 15% in der Gruppe mit Saxagliptin 2,5 mg als Zusatz zu Metformin 13% in der Gruppe mit Saxagliptin 5 mg als Zusatz zu Metformin und 27% in der Gruppe mit Placebo als Zusatz zu Metformin.
• +Patienten, die die Einschlusskriterien erfüllten, wurden in eine einfachblinde, 2-wöchige Placebo-Lead-in-Phase mit Diät und Bewegung aufgenommen, in deren Verlauf sie Metformin in gleicher Dosierung wie vor der Studie (bis zu 2500 mg pro Tag) einnahmen; diese Metformin-Behandlung wurde über die gesamte Studie hinweg fortgeführt. Im Anschluss an die Lead-in-Phase wurden Patienten, welche die Einschlusskriterien erfüllten, zu 2.5 mg, 5 mg oder 10 mg Saxagliptin oder Placebo randomisiert, zusätzlich zu der Behandlung mit Metformin in unveränderter Dosierung (die empfohlene zugelassene Maximaldosis Saxagliptin beträgt 5 mg pro Tag; die Dosis von 10 mg täglich bringt keine bessere Wirksamkeit gegenüber der 5-mg-Dosis). Patienten, die während der Studie bestimmte Blutzuckerzielwerte nicht erreichten, erhielten zusätzlich zu ihrer bestehenden Studienmedikation Pioglitazon als Rescue-Therapie. Dosistitrationen von Saxagliptin und Metformin waren nicht erlaubt.
• +Saxagliptin 2.5 mg bzw. 5 mg zusätzlich zu Metformin führten zu signifikanten Verbesserungen von HbA1C, FPG und PPG gegenüber Placebo als Zusatz zu Metformin (Tabelle 1). Die mittleren Veränderungen des HbA1C-Werts gegenüber Studienbeginn im Zeitverlauf sowie am Endpunkt sind in Abbildung 1 dargestellt. Der Anteil der Patienten, die die Behandlung wegen mangelnder Blutzuckereinstellung abbrachen oder eine Rescue-Therapie erhielten, um vordefinierte Kriterien der Blutzuckereinstellung zu erfüllen, betrug 15% in der Gruppe mit Saxagliptin 2.5 mg als Zusatz zu Metformin 13% in der Gruppe mit Saxagliptin 5 mg als Zusatz zu Metformin und 27% in der Gruppe mit Placebo als Zusatz zu Metformin.
• -Wirksamkeitsparameter Saxagliptin 2,5 mg + Metformin N = 192 Saxagliptin 5 mg + Metformin N = 191 Placebo + Metformin N = 179
• +Wirksamkeitsparameter Saxagliptin 2,5 mg + Metformin N = 192 Saxagliptin 5 mg + Metformin N = 191 Placebo + Metformin N = 179
• -Studienbeginn (Mittelwert) 8,1 8,1 8,1
• -Veränderung gegenüber Studienbeginn (adjustierter Mittelwert†) −0,6 −0,7 +0,1
• -Unterschied gegenüber Placebo (adjustierter Mittelwert†) −0,7‡ −0,8‡
• -95%-Konfidenzintervall (−0,9, −0,5) (−1,0, −0,6)
• +Studienbeginn (Mittelwert) 8.1 8.1 8.1
• +Veränderung gegenüber Studienbeginn (adjustierter Mittelwert†) −0.6 −0.7 +0.1
• +Unterschied gegenüber Placebo (adjustierter Mittelwert†) −0.7‡ −0.8‡
• +95%-Konfidenzintervall (−0.9, −0.5) (−1.0, −0.6)
• -Nüchternglucose im Plasma (mg/dl / mmol/l) N = 188 N = 187 N = 176
• -Studienbeginn (Mittelwert) 174/9,66 179/9,93 175/9,71
• -Veränderung gegenüber Studienbeginn (adjustierter Mittelwert†) -14/-0,78 -22/-1,22 +1/+0,06
• -Unterschied gegenüber Placebo (adjustierter Mittelwert†) −16/-0,89§ −23/1,28§
• -95%-Konfidenzintervall (−23, −9)/ (-1,28, -0,50) (−30, −16)/ (-1,67, -0,89)
• -2-h-Wert postprandiale Glucose (mg/dl / mmol/l) N = 155 N = 155 N = 135
• -Studienbeginn (Mittelwert) 294/16,32 296/16,43 295/16,37
• -Veränderung gegenüber Studienbeginn (adjustierter Mittelwert†) −62/-3,44 −58/-3,22 −18/-1,00
• -Unterschied gegenüber Placebo (adjustierter Mittelwert†) −44/-2,44§ −40/- 2,22§
• -95%-Konfidenzintervall (−60, −27)/ (-3,33, -1.50) (−56, −24)/ (-3,11, -1,33)
• +Nüchternglucose im Plasma (mg/dl/mmol/l) N = 188 N = 187 N = 176
• +Studienbeginn (Mittelwert) 174/9.66 179/9.93 175/9.71
• +Veränderung gegenüber Studienbeginn (adjustierter Mittelwert†) -14/-0.78 -22/-1.22 +1/+0.06
• +Unterschied gegenüber Placebo (adjustierter Mittelwert†) −16/-0.89§ −23/1.28§
• +95%-Konfidenzintervall (−23, −9)/ (-1.28, -0.50) (−30, −16)/ (-1.67, -0.89)
• +2-h-Wert postprandiale Glucose (mg/dl/mmol/l) N = 155 N = 155 N = 135
• +Studienbeginn (Mittelwert) 294/16.32 296/16.43 295/16.37
• +Veränderung gegenüber Studienbeginn (adjustierter Mittelwert†) −62/-3.44 −58/-3.22 −18/-1.00
• +Unterschied gegenüber Placebo (adjustierter Mittelwert†) −44/-2,44§ −40/-2.22§
• +95%-Konfidenzintervall (−60, −27)/ (-3.33, -1.50) (−56, −24)/ (-3.11, -1.33)
• -In dieser 52-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, kontrollierten Studie wurden insgesamt 858 Patienten mit Typ-2-Diabetes und unzureichender Blutzuckereinstellung (HbA1C >6,5% und ≤10%) mit Saxagliptin oder Glipizid behandelt. Die Patienten mussten seit mindestens 8 Wochen vor Aufnahme in die Studie Metformin in stabiler Dosierung (mindestens 1500 mg pro Tag) erhalten haben.
• -Patienten, die die Einschlusskriterien erfüllten, wurden in eine einfachblinde, 2-wöchige Placebo-Lead-in-Phase mit Diät und Bewegung aufgenommen, in der sie Metformin erhielten (1500 - 3000 mg, je nach der vor der Studie angewendeten Dosis). Im Anschluss an die Lead-in-Phase wurden Patienten auf 5 mg Saxagliptin oder 5 mg Glipizid zusätzlich zu ihrer aktuellen Dosis von offen verabreichtem Metformin randomisiert. Bei Patienten in der Gruppe mit Glipizid plus Metformin wurde in den ersten 18 Wochen der Studie eine verblindete Titration der Glipizid-Dosis bis zu einer Maximaldosis von 20 mg Glipizid pro Tag vorgenommen. Die Titration erfolgte bis zum Erreichen eines FPG-Zielwerts von ≤110 mg/dl / 6,11 mmol/l bzw. bis zur höchsten verträglichen Glipizid-Dosis. Bei 50% der mit Glipizid behandelten Patienten wurde die Dosis auf 20 mg pro Tag titriert; 21% der mit Glipizid behandelten Patienten erhielten nach Abschluss der Titration eine Glipizid-Dosis von 5 mg oder weniger pro Tag. Im Mittel betrug die Glipizid-Dosis nach der Titration 15 mg.
• +In dieser 52-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, kontrollierten Studie wurden insgesamt 858 Patienten mit Typ-2-Diabetes und unzureichender Blutzuckereinstellung (HbA1C >6.5% und ≤10%) mit Saxagliptin oder Glipizid behandelt. Die Patienten mussten seit mindestens 8 Wochen vor Aufnahme in die Studie Metformin in stabiler Dosierung (mindestens 1500 mg pro Tag) erhalten haben.
• +Patienten, die die Einschlusskriterien erfüllten, wurden in eine einfachblinde, 2-wöchige Placebo-Lead-in-Phase mit Diät und Bewegung aufgenommen, in der sie Metformin erhielten (1500-3000 mg, je nach der vor der Studie angewendeten Dosis). Im Anschluss an die Lead-in-Phase wurden Patienten auf 5 mg Saxagliptin oder 5 mg Glipizid zusätzlich zu ihrer aktuellen Dosis von offen verabreichtem Metformin randomisiert. Bei Patienten in der Gruppe mit Glipizid plus Metformin wurde in den ersten 18 Wochen der Studie eine verblindete Titration der Glipizid-Dosis bis zu einer Maximaldosis von 20 mg Glipizid pro Tag vorgenommen. Die Titration erfolgte bis zum Erreichen eines FPG-Zielwerts von ≤110 mg/dl / 6.11 mmol/l bzw. bis zur höchsten verträglichen Glipizid-Dosis. Bei 50% der mit Glipizid behandelten Patienten wurde die Dosis auf 20 mg pro Tag titriert; 21% der mit Glipizid behandelten Patienten erhielten nach Abschluss der Titration eine Glipizid-Dosis von 5 mg oder weniger pro Tag. Im Mittel betrug die Glipizid-Dosis nach der Titration 15 mg.
• -Bei den mit Saxagliptin behandelten Patienten zeigte sich eine statistisch signifikante mittlere Gewichtsabnahme um 1,1 kg gegenüber dem mittleren Ausgangsgewicht von 89 kg zu Studienbeginn, bei den mit Glipizid behandelten Patienten dagegen eine mittlere Gewichtszunahme von 1,1 kg (p<0,0001).
• +Bei den mit Saxagliptin behandelten Patienten zeigte sich eine statistisch signifikante mittlere Gewichtsabnahme um 1.1 kg gegenüber dem mittleren Ausgangsgewicht von 89 kg zu Studienbeginn, bei den mit Glipizid behandelten Patienten dagegen eine mittlere Gewichtszunahme von 1.1 kg (p<0,0001).
• -Studienbeginn (Mittelwert) 7,7 7,6
• -Veränderung gegenüber Studienbeginn (adjustierter Mittelwert†) −0,6 −0,7
• -Unterschied gegenüber Glipizid + Metformin (adjustierter Mittelwert†) 0,1
• -95%-Konfidenzintervall (−0,02, 0,2)‡
• -Nüchternglucose im Plasma (mg/dl / mmol/l) N = 420 N = 420
• -Studienbeginn (Mittelwert) 162/8,99 161/8,94
• -Veränderung gegenüber Studienbeginn (adjustierter Mittelwert†) −9/-0,50 −16/-0,89
• -Unterschied gegenüber Glipizid + Metformin (adjustierter Mittelwert†) 6/0,33
• -95%-Konfidenzintervall (2, 11)/(0,11, 0,61)§
• +Studienbeginn (Mittelwert) 7.7 7.6
• +Veränderung gegenüber Studienbeginn (adjustierter Mittelwert†) −0.6 −0.7
• +Unterschied gegenüber Glipizid + Metformin (adjustierter Mittelwert†) 0.1
• +95%-Konfidenzintervall (−0.02, 0.2)‡
• +Nüchternglucose im Plasma (mg/dl/mmol/l) N = 420 N = 420
• +Studienbeginn (Mittelwert) 162/8.99 161/8.94
• +Veränderung gegenüber Studienbeginn (adjustierter Mittelwert†) −9/-0.50 −16/-0.89
• +Unterschied gegenüber Glipizid + Metformin (adjustierter Mittelwert†) 6/0.33
• +95%-Konfidenzintervall (2.11)/(0.11, 0.61)§
• -N= 455 Patienten mit Typ-2-Diabetes und unzureichender Blutzuckerkontrolle (HbA1C ≥7,5% und ≤11%) nahmen an einer 24wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie teil. Beurteilt wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Saxagliptin 5 mg in Kombinationsbehandlung mit Insulin (stabile Dosierung, mittlerer Ausgangswert 54,2 Einheiten/Tag). Insulin konnte als Monotherapie (n=141 Patienten) oder in Kombination mit Metformin (schnell freigesetztes oder retardiertes Metformin) in stabiler Dosierung (≤20% Variation) (n=314 Patienten) verabreicht werden. Saxagliptin 5 mg wurde 1× täglich morgens eingenommen. Nach 24 Wochen zeigte sich eine im Vergleich zu Placebo signifikante Verbesserung des HbA1C-Wertes sowie der postprandialen Blutzuckerwerte. Unabhängig davon, ob die Patienten Saxagliptin zusammen mit Insulin als Monotherapie oder in Kombination mit Metformin erhielten, zeigte sich eine um ca. 0,4% stärkere Absenkung des HbA1C im Vergleich zu Placebo. Dieser Effekt konnte auch nach einer Extensionsphase der Studie von weiteren 28 Wochen nachgewiesen werden. Während der ersten 24 Studienwochen kam es zu einem geringfügigeren Anstieg der benötigten Insulindosis für Patienten unter Therapie mit Saxagliptin im Vergleich zu Patienten der Placebogruppe (2 Einheiten/Tag versus 5 Einheiten/Tag). In beiden Studienarmen kam es zu einer geringfügigen Gewichtszunahme über 24 Wochen.
• +N= 455 Patienten mit Typ-2-Diabetes und unzureichender Blutzuckerkontrolle (HbA1C ≥7.5% und ≤11%) nahmen an einer 24wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie teil. Beurteilt wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Saxagliptin 5 mg in Kombinationsbehandlung mit Insulin (stabile Dosierung, mittlerer Ausgangswert 54.2 Einheiten/Tag). Insulin konnte als Monotherapie (n=141 Patienten) oder in Kombination mit Metformin (schnell freigesetztes oder retardiertes Metformin) in stabiler Dosierung (≤20% Variation) (n=314 Patienten) verabreicht werden. Saxagliptin 5 mg wurde 1× täglich morgens eingenommen. Nach 24 Wochen zeigte sich eine im Vergleich zu Placebo signifikante Verbesserung des HbA1C-Wertes sowie der postprandialen Blutzuckerwerte. Unabhängig davon, ob die Patienten Saxagliptin zusammen mit Insulin als Monotherapie oder in Kombination mit Metformin erhielten, zeigte sich eine um ca. 0.4% stärkere Absenkung des HbA1C im Vergleich zu Placebo. Dieser Effekt konnte auch nach einer Extensionsphase der Studie von weiteren 28 Wochen nachgewiesen werden. Während der ersten 24 Studienwochen kam es zu einem geringfügigeren Anstieg der benötigten Insulindosis für Patienten unter Therapie mit Saxagliptin im Vergleich zu Patienten der Placebogruppe (2 Einheiten/Tag versus 5 Einheiten/Tag). In beiden Studienarmen kam es zu einer geringfügigen Gewichtszunahme über 24 Wochen.
• -Tabelle 3: Wichtigste Resultate der placebokontrollierten Wirksamkeitsstudien zu den Kombinationsstudien von Saxagliptin und Metformin
• - Studienbeginn (Mittelwert) HbA1C (%) Veränderung gegenüber Studienbeginn HbA1C (%) Placebo-korrigierter Mittelwert HbA1C (%) (95% KI)
• +Tabelle 3 Wichtigste Resultate der placebokontrollierten Wirksamkeitsstudien zu den Kombinationsstudien von Saxagliptin und Metformin
• + Studienbeginn (Mittelwert) HbA1C (%) Veränderung gegenüber Studienbeginn HbA1C (%) Placebo-korrigierter Mittelwert HbA1C (%) (95% KI)
• -Saxagliptin 5 mg täglich Studie CV181057 (n=300) 8,7 -0,7 -0,4 (-0,6, -0,2)1
• +Saxagliptin 5 mg täglich Studie CV181057 (n=300) 8.7 -0.7 -0.4 (-0.6, -0.2)1
• -Saxagliptin 5 mg täglich Studie D180006 (n=257) 8,4 -0,7 -0,7‡ (−0,9, −0,5)
• +Saxagliptin 5 mg täglich Studie D180006 (n=257) 8.4 -0.7 -0.7‡ (−0.9, −0.5)
• -n = randomisierte Patienten.
• -1 p<0.0001 verglichen mit Placebo.
• -‡ p-Wert <0,0001 im Vergleich zu Placebo + Sulfonylharnstoff.
• +n=randomisierte Patienten
• +1 p<0.0001 verglichen mit Placebo
• +‡ p-Wert <0,0001 im Vergleich zu Placebo + Sulfonylharnstoff
• -Bei SAVOR handelte es sich um eine kontrollierte klinische Studie mit kardiovaskulären Endpunkten. Behandelt wurden 16’492 Patienten mit einem HbA1C ≥6,5% und <12%. 12’959 Patienten hatten eine vorbestehende kardiovaskuläre Krankheit; 3’533 hatten multiple Risikofaktoren für eine kardiovaskuläre Erkrankung. Die Patienten erhielten randomisiert Saxagliptin (n=8’280) oder Placebo (n=8’212) zusätzlich zu den bereits vorhandenen antidiabetischen Behandlungen. 8'561 Patienten waren ≥65 Jahre alt, 2'330 ≥75 Jahre. Eine normale Nierenfunktion oder eine leichte Nierenfunktionsstörung hatten 13'916 Patienten, eine mittelschwere oder schwere Nierenfunktionsstörung hatten 2'240 resp. 336 Patienten.
• +Bei SAVOR handelte es sich um eine kontrollierte klinische Studie mit kardiovaskulären Endpunkten. Behandelt wurden 16'492 Patienten mit einem HbA1C ≥6.5% und <12%. 12'959 Patienten hatten eine vorbestehende kardiovaskuläre Krankheit; 3'533 hatten multiple Risikofaktoren für eine kardiovaskuläre Erkrankung. Die Patienten erhielten randomisiert Saxagliptin (n=8'280) oder Placebo (n=8'212) zusätzlich zu den bereits vorhandenen antidiabetischen Behandlungen. 8'561 Patienten waren ≥65 Jahre alt, 2'330 ≥75 Jahre. Eine normale Nierenfunktion oder eine leichte Nierenfunktionsstörung hatten 13'916 Patienten, eine mittelschwere oder schwere Nierenfunktionsstörung hatten 2'240 resp. 336 Patienten.
• -Nach einer mittleren Studiendauer von 2 Jahren erreichte die Studie ihren primären Sicherheitsendpunkt, d.h. es wurde gezeigt, dass Saxagliptin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes im Vergleich zu Placebo als Zusatz zur aktuellen Hintergrundtherapie das kardiovaskuläre Risiko (MACE) nicht erhöht (Hazard Ratio [HR] 1,00; 95% CI: [0,89; 1,12]; p=0,99 für Überlegenheit; p<0,001 für Nichtunterlegenheit).
• +Nach einer mittleren Studiendauer von 2 Jahren erreichte die Studie ihren primären Sicherheitsendpunkt, d.h. es wurde gezeigt, dass Saxagliptin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes im Vergleich zu Placebo als Zusatz zur aktuellen Hintergrundtherapie das kardiovaskuläre Risiko (MACE) nicht erhöht (Hazard Ratio [HR] 1.00; 95% CI: [0.89; 1.12]; p=0.99 für Überlegenheit; p<0.001 für Nichtunterlegenheit).
• -Endpunkt Saxagliptin (N=8'280) Placebo (N=8'212) Hazard Ratio (95%-KI)†
• -Patienten mit Ereignissen n (%) Patienten mit Ereignissen n (%)
• -Primärer zusammengesetzter Endpunkt: MACE 613 (7,4) 609 (7,4) 1,00 (0,89; 1,12)‡,§
• -Sekundärer zusammengesetzter Endpunkt: MACE plus& 1059 (12,8) 1034 (12,6) 1,02 (0,94; 1,11)¶
• -Gesamtmortalität 420 (5,1) 378 (4,6) 1,11 (0,96; 1,27)¶
• +Endpunkt Saxagliptin (N=8'280) Placebo (N=8'212) Hazard Ratio (95%-KI)†
• +Patienten mit Ereignissen n (%) Patienten mit Ereignissen n (%)
• +Primärer zusammengesetzter Endpunkt: MACE 613 (7.4) 609 (7.4) 1,00 (0.89; 1.12)‡,§
• +Sekundärer zusammengesetzter Endpunkt: MACE plus& 1059 (12.8) 1034 (12.6) 1.02 (0.94; 1.11)¶
• +Gesamtmortalität 420 (5.1) 378 (4.6) 1.11 (0.96; 1.27)¶
• -Im Vergleich zur Placebo-Gruppe (2,8%) erfolgte in der Saxagliptin-Gruppe (3,5%) häufiger eine stationäre Behandlung aufgrund von Herzinsuffizienz, [HR = 1,27; (95% KI 1,07, 1,51)]. Klinisch relevante Faktoren, die für ein erhöhtes relatives Risiko für Herzinsuffizienz unter Saxagliptin sprachen, konnten nicht abschliessend ermittelt werden. Für Patienten mit Herzinsuffizienz in der Vergangenheit wurde kein höheres Risiko im Hinblick auf den primären und die sekundären Endpunkte im Vergleich zu Placebo nachgewiesen.
• -** Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. Scirica B.M.et al. NEJM 2013; 369: 1317-26.
• -** The design and rationale of the Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus-Thrombolysis in Myocardial Infarction (SAVOR-TIMI) 53 study. Scirica B.M.et al. Am Heart J 2011; 162: 818.e6-825.e6.
• +Im Vergleich zur Placebo-Gruppe (2.8%) erfolgte in der Saxagliptin-Gruppe (3.5%) häufiger eine stationäre Behandlung aufgrund von Herzinsuffizienz, [HR = 1.27; (95% KI 1.07, 1.51)]. Klinisch relevante Faktoren, die für ein erhöhtes relatives Risiko für Herzinsuffizienz unter Saxagliptin sprachen, konnten nicht abschliessend ermittelt werden. Für Patienten mit Herzinsuffizienz in der Vergangenheit wurde kein höheres Risiko im Hinblick auf den primären und die sekundären Endpunkte im Vergleich zu Placebo nachgewiesen.
• +** Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. Scirica B.M.et al. NEJM 2013;369:1317-26.
• +** The design and rationale of the Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus- Thrombolysis in Myocardial Infarction (SAVOR-TIMI) 53 study. Scirica B.M.et al. Am Heart J 2011;162:818.e6-825.e6.
• -Die Bioäquivalenz von Kombiglyze XR und der Einfluss von Nahrung wurden nach Einnahme einer kalorienarmen Mahlzeit (324 kcal, 11,1% Protein, 10,5% Fett und 78,4% Kohlenhydrate) untersucht. Die Ergebnisse von Bioäquivalenzstudien bei gesunden Probanden zeigen, dass Kombiglyze XR Tabletten bei gleichzeitiger Einnahme von Nahrung bioäquivalent sind mit der Koadministration entsprechender Dosen von Saxagliptin und Metforminhydrochlorid mit verzögerter Wirkstofffreisetzung als separate Tabletten.
• +Die Bioäquivalenz von Kombiglyze XR und der Einfluss von Nahrung wurden nach Einnahme einer kalorienarmen Mahlzeit (324 kcal, 11.1% Protein, 10.5% Fett und 78.4% Kohlenhydrate) untersucht. Die Ergebnisse von Bioäquivalenzstudien bei gesunden Probanden zeigen, dass Kombiglyze XR Tabletten bei gleichzeitiger Einnahme von Nahrung bioäquivalent sind mit der Koadministration entsprechender Dosen von Saxagliptin und Metforminhydrochlorid mit verzögerter Wirkstofffreisetzung als separate Tabletten.
• -Nach oraler Gabe im nüchternen Zustand wurde Saxagliptin rasch absorbiert, wobei die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Saxagliptin bzw. seinem Hauptmetaboliten innerhalb von 2 bzw.4 Stunden (tmax) erreicht wurden. Die Cmax- bzw. AUC-Werte von Saxagliptin und seinem Hauptmetaboliten stiegen proportional zur Erhöhung der Saxagliptin-Dosis an; diese Dosisproportionalität wurde bei Dosen von 2,5 mg bis zu 400 mg beobachtet. Nach oraler Einmalgabe von 5 mg Saxagliptin an gesunde Probanden betrugen die mittleren Plasma-AUC-Werte für Saxagliptin und seinen Hauptmetaboliten 78 ng·h/ml bzw. 214 ng·h/ml. Die entsprechenden Plasma-Cmax-Werte lagen bei 24 ng/ml bzw. 47 ng/ml. Die intraindividuellen Variationskoeffizienten für die Cmax und AUC von Saxagliptin beliefen sich auf weniger als 12%.
• -Interaktionen mit der Nahrung: Nahrung hatte bei gesunden Probanden relativ schwache Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Saxagliptin. Nach Verabreichung mit Nahrung (sehr fettreiche Mahlzeit) zeigte sich keine Veränderung der Cmax von Saxagliptin bzw. eine Zunahme der AUC gegenüber der Nüchterneinnahme um 27%. Die Zeit bis zum Erreichen der Cmax von Saxagliptin (tmax) war bei Einnahme mit Nahrung gegenüber der Nüchterneinnahme um etwa 0,5 Stunden verlängert. Diesen Veränderungen wurde keine klinische Bedeutung beigemessen.
• +Nach oraler Gabe im nüchternen Zustand wurde Saxagliptin rasch absorbiert, wobei die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Saxagliptin bzw. seinem Hauptmetaboliten innerhalb von 2 bzw.4 Stunden (tmax) erreicht wurden. Die Cmax- bzw. AUC-Werte von Saxagliptin und seinem Hauptmetaboliten stiegen proportional zur Erhöhung der Saxagliptin-Dosis an; diese Dosisproportionalität wurde bei Dosen von 2.5 mg bis zu 400 mg beobachtet. Nach oraler Einmalgabe von 5 mg Saxagliptin an gesunde Probanden betrugen die mittleren Plasma-AUC-Werte für Saxagliptin und seinen Hauptmetaboliten 78 ng·h/ml bzw. 214 ng·h/ml. Die entsprechenden Plasma-Cmax-Werte lagen bei 24 ng/ml bzw. 47 ng/ml. Die intraindividuellen Variationskoeffizienten für die Cmax und AUC von Saxagliptin beliefen sich auf weniger als 12%.
• +Interaktionen mit der Nahrung: Nahrung hatte bei gesunden Probanden relativ schwache Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Saxagliptin. Nach Verabreichung mit Nahrung (sehr fettreiche Mahlzeit) zeigte sich keine Veränderung der Cmax von Saxagliptin bzw. eine Zunahme der AUC gegenüber der Nüchterneinnahme um 27%. Die Zeit bis zum Erreichen der Cmax von Saxagliptin (tmax) war bei Einnahme mit Nahrung gegenüber der Nüchterneinnahme um etwa 0.5 Stunden verlängert. Diesen Veränderungen wurde keine klinische Bedeutung beigemessen.
• -Biotransformation: Die Biotransformation von Saxagliptin wird vor allem durch Cytochrom P450 3A4/5 (CYP3A4/5) vermittelt. Starke CYP 3A4/5-Inhibitoren und –Induktoren werden somit die Pharmakokinetik von Saxagliptin und seinem aktiven Metaboliten beeinflussen. Der Hauptmetabolit von Saxagliptin ist ein DPP-4-Hemmer, der etwa halb so potent ist wie Saxagliptin.
• +Biotransformation: Die Biotransformation von Saxagliptin wird vor allem durch Cytochrom P450 3A4/5 (CYP3A4/5) vermittelt. Starke CYP 3A4/5-Inhibitoren und -Induktoren werden somit die Pharmakokinetik von Saxagliptin und seinem aktiven Metaboliten beeinflussen. Der Hauptmetabolit von Saxagliptin ist ein DPP-4-Hemmer, der etwa halb so potent ist wie Saxagliptin.
• -Die mittlere terminale Halbwertszeit im Plasma (t1/2) von Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit beträgt 2,5 Stunden bzw. 3,1 Stunden; die mittlere t1/2 der DPP-4-Hemmung lag bei 26,9 Stunden. Saxagliptin wird sowohl über die Nieren als auch über die Leber eliminiert. Nach Einmalgabe von 50 mg 14C-markiertem Saxagliptin wurden 24% der Dosis als Saxagliptin, 36% in Form des Hauptmetaboliten sowie 75% der Gesamtradioaktivität mit dem Harn ausgeschieden. Die durchschnittliche renale Clearance von Saxagliptin (~230 ml/min) war grösser als die durchschnittliche geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (~120 ml/min), was auf ein gewisses Mass an aktiver renaler Ausscheidung hindeutet. Die renale Clearance des Hauptmetaboliten entsprach der geschätzten glomerulären Filtrationsrate. Insgesamt 22% der verabreichten Radioaktivität wurden in den Faeces gefunden; dies entspricht dem in der Galle ausgeschiedenen Anteil der Saxagliptin-Dosis und/oder der nicht aus dem Gastrointestinaltrakt resorbierten Arzneimittelmenge.
• -Linearität: Die Cmax und AUC von Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit nahmen proportional zur Saxagliptin-Dosis zu. Nach wiederholter einmal täglicher Gabe wurde keine merkliche Akkumulation von Saxagliptin oder dessen Hauptmetabolit beobachtet. Bei einmal täglicher Gabe von Saxagliptin in Dosen zwischen 2,5 mg und 400 mg über einen Zeitraum von 14 Tagen wurde keine Dosis- oder Zeitabhängigkeit der Clearance von Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit beobachtet.
• +Die mittlere terminale Halbwertszeit im Plasma (t½) von Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit beträgt 2.5 Stunden bzw. 3.1 Stunden; die mittlere t½ der DPP-4-Hemmung lag bei 26.9 Stunden. Saxagliptin wird sowohl über die Nieren als auch über die Leber eliminiert. Nach Einmalgabe von 50 mg 14C-markiertem Saxagliptin wurden 24% der Dosis als Saxagliptin, 36% in Form des Hauptmetaboliten sowie 75% der Gesamtradioaktivität mit dem Harn ausgeschieden. Die durchschnittliche renale Clearance von Saxagliptin (~230 ml/min) war grösser als die durchschnittliche geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (~120 ml/min), was auf ein gewisses Mass an aktiver renaler Ausscheidung hindeutet. Die renale Clearance des Hauptmetaboliten entsprach der geschätzten glomerulären Filtrationsrate. Insgesamt 22% der verabreichten Radioaktivität wurden in den Faeces gefunden; dies entspricht dem in der Galle ausgeschiedenen Anteil der Saxagliptin-Dosis und/oder der nicht aus dem Gastrointestinaltrakt resorbierten Arzneimittelmenge.
• +Linearität: Die Cmax und AUC von Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit nahmen proportional zur Saxagliptin-Dosis zu. Nach wiederholter einmal täglicher Gabe wurde keine merkliche Akkumulation von Saxagliptin oder dessen Hauptmetabolit beobachtet. Bei einmal täglicher Gabe von Saxagliptin in Dosen zwischen 2.5 mg und 400 mg über einen Zeitraum von 14 Tagen wurde keine Dosis- oder Zeitabhängigkeit der Clearance von Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit beobachtet.
• -Die Pharmakokinetik von Saxagliptin nach oraler Einmalgabe von 10 mg bei Probanden mit verschiedengradiger chronischer Nierenfunktionseinschränkung wurde im Rahmen einer offenen Studie im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion untersucht. Bei Probanden mit leicht (>50 bis ≤80 ml/min), mässig (≥30 bis ≤50 /min) oder stark (19-30 ml/min) eingeschränkter Nierenfunktion war die Exposition gegenüber Saxagliptin im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion (>80 ml/min) um den Faktor 1,2, 1,4 bzw. 2,1 und die Exposition gegenüber BMS-510849 um den Faktor 1,7, 2,9 bzw. 4,5 erhöht.
• +Die Pharmakokinetik von Saxagliptin wurde in einer offenen Studie mit einer Einzeldosis von 10 mg bei Patienten mit chronischer Nierenfunktionsstörung unterschiedlichen Grades im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion untersucht.
• +Der Grad der Nierenfunktionsstörung beeinflusste nicht die Cmax von Saxagliptin oder seines Hauptmetaboliten.
• +Bei Probanden mit einer CrCL50 ml/min (entspricht einer eGFR ≥45 ml/min/1.73 m2 nach MDRD eGFR Gleichung) waren die AUC-Werte von Saxagliptin und seines Hauptmetaboliten gegenüber Probanden mit normaler Nierenfunktion um den Faktor 1,2 bzw. 1,7 erhöht. Da Anstiege dieser Grössenordnung klinisch nicht relevant sind, wird bei diesen Patienten keine Dosisanpassung empfohlen.
• +Bei Probanden mit einer Nierenfunktionsstörung mit einer CrCL ≤50 ml/min (entspricht einer eGFR <45 ml/min/1,73 m2) sowie bei dialysepflichtigen ESRD Patienten waren die AUC-Werte von Saxagliptin und seinem Hauptmetaboliten gegenüber Probanden mit normaler Nierenfunktion um den Faktor 2,1 bzw. 4,5 erhöht. Bei diesen Patienten beträgt die Dosis 2,5 mg einmal täglich (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die renale Clearance liegt etwa 3,5-mal höher als die Kreatinin-Clearance, was darauf hindeutet, dass die tubuläre Sekretion den primären Eliminationsweg von Metformin darstellt. Nach oraler Verabreichung werden etwa 90% des absorbierten Wirkstoffs innerhalb der ersten 24 Stunden über die Nieren eliminiert, mit einer Plasma-Eliminationshalbwertszeit von ungefähr 6,2 Stunden. Im Blut beträgt die Eliminationshalbwertszeit rund 17,6 Stunden, was vermuten lässt, dass die Erythrozytenmasse möglicherweise ein Verteilungskompartiment darstellt.
• +Die renale Clearance liegt etwa 3.5-mal höher als die Kreatinin-Clearance, was darauf hindeutet, dass die tubuläre Sekretion den primären Eliminationsweg von Metformin darstellt. Nach oraler Verabreichung werden etwa 90% des absorbierten Wirkstoffs innerhalb der ersten 24 Stunden über die Nieren eliminiert, mit einer Plasma-Eliminationshalbwertszeit von ungefähr 6.2 Stunden. Im Blut beträgt die Eliminationshalbwertszeit rund 17.6 Stunden, was vermuten lässt, dass die Erythrozytenmasse möglicherweise ein Verteilungskompartiment darstellt.
• -Es wurden keine entsprechenden pharmakokinetischen Studien mit Metformin durchgeführt. In kontrollierten klinischen Studien mit Metformin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes war die antihyperglykämische Wirkung bei Patienten mit weisser (n=249) und schwarzer (n=51) Hautfarbe sowie bei Patienten hispanischer Abstammung (n=24) vergleichbar.
• +Es wurden keine entsprechenden pharmakokinetischen Studien mit Metformin durchgeführt. In kontrollierten klinischen Studien mit Metformin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes war die antihyperglykämische Wirkung bei Patienten mit weisser (n = 249) und schwarzer (n = 51) Hautfarbe sowie bei Patienten hispanischer Abstammung (n = 24) vergleichbar.
• -In einer 3monatigen Studie an Hunden wurden bei Expositionen in Höhe des 68- bzw. 1,5fachen der maximal empfohlenen Humandosis (MRHD)für Saxagliptin und Metformin keine Toxizität der Kombination beobachtet.
• +In einer 3monatigen Studie an Hunden wurden bei Expositionen in Höhe des 68- bzw. 1.5fachen der maximal empfohlenen Humandosis (MRHD)für Saxagliptin und Metformin keine Toxizität der Kombination beobachtet.
• -Die gleichzeitige orale Verabreichung von Saxagliptin und Metformin an trächtige Ratten und Kaninchen in Dosen von bis zu 25/600 mg/kg Saxagliptin/Metformin (Ratten) bzw. 40/50 mg/kg Saxagliptin/Metformin (Kaninchen), die zu einer systemischen Exposition (AUC) in Höhe des 100- bzw. 10fachen der Exposition bei der jeweiligen maximal empfohlenen Humandosis (MRHD; 5 mg Saxagliptin und 2000 mg Metformin) bei Ratten und des 249- bzw. 1,1fachen bei der MRHD bei Kaninchen führten, war während der Phase der Organogenese bei keiner Spezies mit embryoletalen oder teratogenen Effekten verbunden.
• +Die gleichzeitige orale Verabreichung von Saxagliptin und Metformin an trächtige Ratten und Kaninchen in Dosen von bis zu 25/600 mg/kg Saxagliptin/Metformin (Ratten) bzw. 40/50 mg/kg Saxagliptin/Metformin (Kaninchen), die zu einer systemischen Exposition (AUC) in Höhe des 100- bzw. 10fachen der Exposition bei der jeweiligen maximal empfohlenen Humandosis (MRHD; 5 mg Saxagliptin und 2000 mg Metformin) bei Ratten und des 249- bzw. 1.1fachen bei der MRHD bei Kaninchen führten, war während der Phase der Organogenese bei keiner Spezies mit embryoletalen oder teratogenen Effekten verbunden.
• -Auswirkungen auf die Fertilität wurden bei männlichen und weiblichen Ratten unter hohen Dosen beobachtet, die deutliche Toxizitätszeichen hervorrufen. Saxagliptin wirkte in keiner der an Ratten und Kaninchen geprüften Dosen teratogen. In hohen Dosen verursachte Saxagliptin bei Ratten eine reduzierte Ossifikation (eine Entwicklungsverzögerung) des foetalen Beckens und ein vermindertes foetales Körpergewicht (bei Auftreten von maternaler Toxizität), mit einem NOEL vom 303- bzw. 30fachen der Exposition gegenüber Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit beim Menschen nach Anwendung der RHD. Bei Kaninchen beschränkten sich die Effekte von Saxagliptin auf geringgradige Skelettveränderungen, die lediglich bei maternal toxischen Dosen beobachtet wurden (NOEL: 158- bzw. 224faches der Exposition gegenüber Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit beim Menschen nach Anwendung der RHD. In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung an Ratten verursachte Saxagliptin bei maternal toxischen Dosen ein vermindertes Welpengewicht; der NOEL lag beim 488- bzw. 45fachen der Exposition gegenüber Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit beim Menschen nach Anwendung der RHD. Die Auswirkungen auf das Körpergewicht wurden bei weiblichen und männlichen Nachkommen bis zum 92. bzw. 120. Lebenstag beobachtet.
• +Auswirkungen auf die Fertilität wurden bei männlichen und weiblichen Ratten unter hohen Dosen beobachtet, die deutliche Toxizitätszeichen hervorrufen. Saxagliptin wirkte in keiner der an Ratten und Kaninchen geprüften Dosen teratogen. In hohen Dosen verursachte Saxagliptin bei Ratten eine reduzierte Ossifikation (eine Entwicklungsverzögerung) des foetalen Beckens und ein vermindertes foetales Körpergewicht (bei Auftreten von maternaler Toxizität), mit einem NOEL vom 303- bzw. 30fachen der Exposition gegenüber Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit beim Menschen nach Anwendung der RHD. Bei Kaninchen beschränkten sich die Effekte von Saxagliptin auf geringgradige Skelettveränderungen, die lediglich bei maternal toxischen Dosen beobachtet wurden (NOEL: 158- bzw. 224faches der Exposition gegenüber Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit beim Menschen nach Anwendung der RHD. In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung an Ratten verursachte Saxagliptin bei maternal toxischen Dosen ein vermindertes Welpengewicht; der NOEL lag beim 488bzw. 45fachen der Exposition gegenüber Saxagliptin und dessen Hauptmetabolit beim Menschen nach Anwendung der RHD. Die Auswirkungen auf das Körpergewicht wurden bei weiblichen und männlichen Nachkommen bis zum 92. bzw. 120. Lebenstag beobachtet.
• +Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Saxagliptin und/oder dessen Metabolit in die Milch übergehen.
• +
• -62598 (Swissmedic)
• +62598 (Swissmedic).
• -Januar 2018.
• +Mai 2019.