• -Wirkstoff: Acidum Zoledronicum (ut A. Zoledronicum monohydricum).
• -Hilfsstoffe: Natrii citras, Mannitolum, Aqua ad inject.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Infusionslösung, 5 mg Acidum Zoledronicum anhydricum pro 100 ml.
• -
• +Wirkstoffe
• +Acidum Zoledronicum (ut Acidum Zoledronicum monohydricum).
• +Hilfsstoffe
• +Natrii citras dihydricus (corresp. 7,0 mg Natrium pro 100 ml Infusionslösung), Mannitolum, Aqua iniectabile.
• +
• +
• -Eine adäquate Versorgung mit Kalzium und Vitamin D ist sicherzustellen. (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei Osteoporose wird eine intravenöse Infusion von 5 mg Zoledronat Osteo Sandoz als Einzeldosis einmal jährlich empfohlen. Die optimale Dauer einer Bisphosphonat-Behandlung bei Osteoporose ist nicht bekannt. Für Patienten mit niedrigem Frakturrisiko sollte ein Absetzen der Therapie nach 3-5 Jahren erwogen werden. Patienten, die die Therapie unterbrechen, sollten ihr Frakturrisiko regelmässig neu beurteilen lassen. Für die Behandlung der Osteopenie bei postmenopausalen Frauen umfasst das empfohlene Regime eine einzelne intravenöse Infusion von 5 mg Zoledronat Osteo Sandoz. Eine jährliche Beurteilung des Frakturrisikos der Patientinnen und des Ansprechens auf die Behandlung sollte die Entscheidung über eine eventuelle Wiederholung der Behandlung leiten.
• +Eine adäquate Versorgung mit Kalzium und Vitamin D ist sicherzustellen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Osteoporose wird eine intravenöse Infusion von 5 mg Zoledronat Osteo Sandoz als Einzeldosis einmal jährlich empfohlen. Die optimale Dauer einer Bisphosphonat-Behandlung bei Osteoporose ist nicht bekannt. Für Patienten mit niedrigem Frakturrisiko sollte ein Absetzen der Therapie nach 3-5 Jahren erwogen werden. Patienten, die die Therapie unterbrechen, sollten ihr Frakturrisiko regelmässig neu beurteilen lassen.
• +Für die Behandlung der Osteopenie bei postmenopausalen Frauen umfasst das empfohlene Regime eine einzelne intravenöse Infusion von 5 mg Zoledronat Osteo Sandoz. Eine jährliche Beurteilung des Frakturrisikos der Patientinnen und des Ansprechens auf die Behandlung sollte die Entscheidung über eine eventuelle Wiederholung der Behandlung leiten.
• -Nachbehandlung bei Morbus Paget: Nach der Erstbehandlung mit Zoledronat Osteo Sandoz wurde bei Morbus Paget-Patienten, die auf die Behandlung ansprechen, eine Verlängerung der Remissionszeit beobachtet. Bei Patienten, welche einen Rückfall erleiden, darf die Nachbehandlung mit einer zusätzlichen intravenösen Infusion von 5 mg Zoledronat Osteo Sandoz frühestens 1 Jahr nach der Erstbehandlung erfolgen. (s. «Klinische Wirksamkeit»).
• +Nachbehandlung bei Morbus Paget: Nach der Erstbehandlung mit Zoledronat Osteo Sandoz wurde bei Morbus Paget-Patienten, die auf die Behandlung ansprechen, eine Verlängerung der Remissionszeit beobachtet. Bei Patienten, welche einen Rückfall erleiden, darf die Nachbehandlung mit einer zusätzlichen intravenösen Infusion von 5 mg Zoledronat Osteo Sandoz frühestens 1 Jahr nach der Erstbehandlung erfolgen (s. «Klinische Wirksamkeit»).
• -Spezielle Populationen
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörung
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Patienten mit Leberinsuffizienz
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Patienten ab 65 Jahre
• +Ältere Patienten (ab 65 Jahren)
• -·Schwangerschaft und Stillzeit (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +·Schwangerschaft und Stillzeit (s. «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Die Anwendung von Zoledronat Osteo Sandoz ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <35 ml/min) wegen des erhöhten Risikos für Nierenversagen kontraindiziert.
• -Nierenfunktionsstörung wurde nach der Verabreichung von Zoledronat Osteo Sandoz beobachtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»), insbesondere bei Patienten mit vorbestehender Nierendysfunktion oder mit anderen Risiken, einschliesslich fortgeschrittenem Alter, gleichzeitiger Anwendung von nephrotoxischen Arzneimitteln, gleichzeitiger diuretischer Therapie (s. «Interaktionen») oder Dehydratation, die nach der Zoledronat Osteo Sandoz-Verabreichung auftrat. Nierenfunktionsstörungen wurden bei Patienten bereits nach einer einzigen Zoledronat Osteo Sandoz-Verabreichung beobachtet. Dialysepflichtiges Nierenversagen oder Nierenversagen mit letalem Ausgang trat bei Patienten mit einer vorbestehenden Nierenfunktionsstörung oder anderen der oben beschriebenen Risikofaktoren auf.
• +Die Anwendung von Zoledronsäure ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <35 ml/min) wegen des erhöhten Risikos für Nierenversagen kontraindiziert.
• +Nierenfunktionsstörung wurde nach der Verabreichung von Zoledronsäure beobachtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»), insbesondere bei Patienten mit vorbestehender Nierendysfunktion oder mit anderen Risiken, einschliesslich fortgeschrittenem Alter, gleichzeitiger Anwendung von nephrotoxischen Arzneimitteln, gleichzeitiger diuretischer Therapie (s. «Interaktionen») oder Dehydratation, die nach der Zoledronsäure-Verabreichung auftrat. Nierenfunktionsstörungen wurden bei Patienten bereits nach einer einzigen Zoledronsäure-Verabreichung beobachtet. Dialysepflichtiges Nierenversagen oder Nierenversagen mit letalem Ausgang trat bei Patienten mit einer vorbestehenden Nierenfunktionsstörung oder anderen der oben beschriebenen Risikofaktoren auf.
• -·Die Kreatinin-Clearance sollte vor jeder Verabreichung einer Zoledronat Osteo Sandoz-Dosis nach der Cockroft-Gault-Formel berechnet werden [(140 - Patientenalter in Jahren) × Patientengewicht in kg]/[72 × Serum-Kreatinin in mg/dl] × (0.85, bei Frauen).
• +·Die Kreatinin-Clearance sollte vor jeder Verabreichung einer Zoledronat Osteo Sandoz-Dosis nach der Cockroft-Gault-Formel berechnet werden [(140 - Patientenalter in Jahren) x Patientengewicht in kg]/[72 x Serum-Kreatinin in mg/dl] x (0,85, bei Frauen).
• -·Die Latenzzeit zwischen Therapiebeginn und Auftreten von akuten Nierenfunktionsstörungen betrug in der Mehrheit der Fälle zwei Wochen nach der Zoledronat Osteo Sandoz-Infusion.
• +·Die Latenzzeit zwischen Therapiebeginn und Auftreten von akuten Nierenfunktionsstörungen betrug in der Mehrheit der Fälle zwei Wochen nach der Zoledronsäure-Infusion.
• -Der erhöhte Knochenumsatz ist ein Merkmal des Morbus Paget. Hier ist eine ausreichende Zufuhr von Kalzium und Vitamin D sehr wichtig. Diese Patienten sollten in den ersten 10 Tagen nach Gabe von Zoledronat Osteo Sandoz täglich 1'000 mg Kalzium und eine Tagesdosis Vitamin D erhalten. Wegen des schnellen Einsetzens der Wirkung von Zoledronsäure auf den Knochenumbau kann sich eine vorübergehende, mitunter symptomatische, Hypokalzämie entwickeln, deren Maximum üblicherweise innerhalb der ersten 10 Tage nach der Infusion auftritt.
• +·Der erhöhte Knochenumsatz ist ein Merkmal des Morbus Paget. Hier ist eine ausreichende Zufuhr von Kalzium und Vitamin D sehr wichtig. Diese Patienten sollten in den ersten 10 Tagen nach Gabe von Zoledronat Osteo Sandoz täglich 1000mg Kalzium und eine Tagesdosis Vitamin D erhalten. Wegen des schnellen Einsetzens der Wirkung von Zoledronsäure auf den Knochenumbau kann sich eine vorübergehende, mitunter symptomatische, Hypokalzämie entwickeln, deren Maximum üblicherweise innerhalb der ersten 10 Tage nach der Infusion auftritt.
• -Selten wurde bei Patienten, die Bisphosphonate (einschliesslich Zoledronat Osteo Sandoz) erhielten über schwere und gelegentlich behindernde Knochen-, Gelenk- und/oder Muskelschmerzen berichtet.
• +Selten wurde bei Patienten, die Bisphosphonate (einschliesslich Zoledronsäure) erhielten über schwere und gelegentlich behindernde Knochen-, Gelenk- und/oder Muskelschmerzen berichtet.
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Infusionslösung (100 ml), d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +
• -Spezifische Arzneimittel-Interaktionsstudien sind mit Zoledronsäure nicht durchgeführt worden. Zoledronsäure wird nicht systemisch metabolisiert und hat in vitro keinen Einfluss auf die menschlichen Cytochrom-P450-Enzyme (s. «Pharmakokinetik»). Zoledronsäure wird nur gering an Plasmaproteine gebunden (ungefähr 23 bis 40% gebunden), daher sind Interaktionen als Folge der Verdrängung hochgradig proteingebundener Arzneimittel unwahrscheinlich.
• +Spezifische Arzneimittel-Interaktionsstudien sind mit Zoledronsäure nicht durchgeführt worden. Zoledronsäure wird nicht systemisch metabolisiert und hat in vitro keinen Einfluss auf die menschlichen Cytochrom-P450-Enzyme (s. «Pharmakokinetik»). Zoledronsäure wird nur gering an Plasmaproteine gebunden (ungefähr 23 bis 40 % gebunden), daher sind Interaktionen als Folge der Verdrängung hochgradig proteingebundener Arzneimittel unwahrscheinlich.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Zoledronat Osteo Sandoz wurde am häufigsten mit den folgenden Symptomen nach der Applikation in Zusammenhang gebracht: Fieber (18.1%), Myalgie (9.4%), grippe-ähnliche Symptome (7.8%), Arthralgie (6.8%) und Kopfschmerzen (6.5%), von denen sich die meisten innerhalb der ersten 3 Tage nach der Anwendung von Zoledronat Osteo Sandoz manifestierten. Die Mehrheit der Symptome war von leichter bis mittelschwerer Natur und bildete sich innerhalb von 3 Tagen nach Auftreten wieder zurück.
• -Die Häufigkeit dieser Symptome kann nach Bedarf durch Verabreichung von Paracetamol oder Ibuprofen kurz nach der Anwendung von Zoledronat Osteo Sandoz reduziert werden.
• -«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1’000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1’000), «sehr selten» (<1/10’000), «unbekannt» (die Häufigkeit kann auf Basis der verfügbaren Daten nicht eingeschätzt werden).
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Hypersensitivitätsreaktionen einschliesslich seltener Fälle von Bronchospasmus, Urtikaria und Angioödem und sehr seltene Fälle von anaphylaktischer Reaktion/Schock wurden gemeldet.
• +Zoledronsäure wurde am häufigsten mit den folgenden Symptomen nach der Applikation in Zusammenhang gebracht: Fieber (18,1%), Myalgie (9,4%), grippe-ähnliche Symptome (7,8%), Arthralgie (6,8%) und Kopfschmerzen (6,5%), von denen sich die meisten innerhalb der ersten 3 Tage nach der Anwendung von Zoledronsäure manifestierten. Die Mehrheit der Symptome war von leichter bis mittelschwerer Natur und bildete sich innerhalb von 3 Tagen nach Auftreten wieder zurück.
• +Die Häufigkeit dieser Symptome kann nach Bedarf durch Verabreichung von Paracetamol oder Ibuprofen kurz nach der Anwendung von Zoledronsäure reduziert werden.
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Hypersensitivitätsreaktionen einschliesslich seltener Fälle von Bronchospasmus, Urtikaria und Angioödem und sehr seltene Fälle von anaphylaktischer Reaktion/Schock wurden gemeldet.
• -Unbekannt: Skleritis, Panophthalmie.
• +Nicht bekannt: Skleritis, Panophthalmie
• -Unbekannt: Hypotension (einige Patienten hatten zugrunde liegende Risikofaktoren).
• +Nicht bekannt: Hypotension (einige Patienten hatten zugrunde liegende Risikofaktoren).
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Skelettmuskulatur, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Unbekannt: Osteonekrose des Kiefers.
• -Unbekannt: Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen (Klasseneffekt der Biphosphonate) wurde im Zusammenhang mit Patienten unter Bisphosphonatbehandlung berichtet (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Nicht bekannt: Osteonekrose des Kiefers.
• +Nicht bekannt: Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen (Klasseneffekt der Biphosphonate) wurde im Zusammenhang mit Patienten unter Bisphosphonatbehandlung berichtet (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Unbekannt**: Nierenfunktionsstörungen.
• +Nicht bekannt**: Nierenfunktionsstörungen.
• -Sehr häufig: Pyrexie (13.8%).
• +Sehr häufig: Pyrexie (13,8%).
• -Unbekannt: Dehydratation infolge von Post-Infusions-Symptomen, wie Fieber, Erbrechen und Diarrhö, Hypophosphataemie.
• +Nicht bekannt: Dehydratation infolge von Post-Infusions-Symptomen, wie Fieber, Erbrechen und Diarrhö, Hypophosphataemie.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +
• -ATC-Code: M05BA08
• +ATC-Code
• +M05BA08
• +Pharmakodynamik
• +
• -In einer randomisierten, placebokontrollierten Doppelblind-Studie (HORIZON-PFT) an 7'736 Frauen im Alter zwischen 65 und 89 Jahren mit entweder: einem BMD T-score für den Femurhals ≤-1.5 und mindestens zwei leichten oder einer mittelschweren bestehenden Wirbelfraktur, oder einem BMD T-score für den Femurhals ≤-2.5 mit oder ohne Anzeichen einer bestehenden Wirbelfraktur wurde 5 mg Zoledronat Osteo Sandoz einmal jährlich in drei aufeinanderfolgenden Jahren verabreicht. Alle Frauen erhielten täglich 1'000 bis 1'500 mg elementares Kalzium plus 400 bis 1'200 IE Vitamin D Supplemente. Im Stratum I (Zoledronat Osteo Sandoz 3'045, Placebo 3'039) war keine sonstige Osteoporose Komedikation erlaubt, Patientinnen im Stratum II (Zoledronat Osteo Sandoz 830; Placebo 822) konnten eine zusätzliche Osteoporose-Therapie erhalten, andere Bisphosphonate waren aber ausgeschlossen. Die zwei primären Wirksamkeitsvariablen waren die Inzidenz von morphometrischen Wirbelfrakturen nach 3 Jahren im Stratum I und die Inzidenz von Hüftfrakturen über eine mediane Dauer von 3 Jahren in der Gesamtstudienpopulation.
• -Für die Inzidenz von morphometrischen Wirbelsäulenfrakturen waren in der Population von Stratum I 5'661 Patientinnen auswertbar. Zoledronat Osteo Sandoz reduzierte das Risiko für eine oder mehrere neue Wirbelfrakturen über 3 Jahre signifikant: die Ereignisse waren bei Zoledronat Osteo Sandoz 3.3% vs. Placebo 10.9%, (p<0.0001, RR 0.30 (CI 0.24, 0.38)).
• -Die Inzidenzrate für Hüftfrakturen in der Gesamtstudie betrug 1.44% für Zoledronat Osteo Sandoz-Patientinnen verglichen mit 2.49% für Placebo-Patientinnen (p=0.0024). Im Stratum I war die Reduktion des Risikos 40%, im Stratum II 42%.
• -Klinische Frakturen traten unter Behandlung mit Zoledronat Osteo Sandoz bei 8.4% der Patientinnen auf vs. Placebo 12.8% (p<0.0001), klinische Wirbelfrakturen bei 0.5% vs. 2.6% (p<0.0001) und periphere Frakturen bei 8.0% vs. 10.7% der Patientinnen (p<0.001).
• -Zoledronat Osteo Sandoz erhöhte die BMD an der Lendenwirbelsäule, Hüfte und am distalen Radius verglichen mit Placebo signifikant zu allen Zeitpunkten (6, 12, 24 und 36 Monate). Behandlung mit Zoledronat Osteo Sandoz über 3 Jahre verglichen mit Placebo führte zu einer Erhöhung der BMD an der Lendenwirbelsäule um 6.7%, an der gesamten Hüfte um 6.0%, am Oberschenkelhals um 5.1% und am distalen Radius um 3.2%.
• -Histomorphometrische Analysen wurden in einer Untergruppe der Studie erhoben (n=89). Hier fanden sich für Zoledronat Osteo Sandoz signifikant bessere Werte als bei Placebo.
• -Die Abnahme der Körpergrösse war bei Zoledronat Osteo Sandoz nach 3 Jahren geringer als bei Placebo (4.2 mm vs. 7.0 mm, p<0.0001).
• -Zoledronat Osteo Sandoz reduzierte sowohl die Anzahl Tage mit eingeschränkter Aktivität als auch die Anzahl Tage der Bettlägerigkeit aufgrund von Rückenschmerzen und Frakturen verglichen mit Placebo (alle p<0.01).
• +In einer randomisierten, placebokontrollierten Doppelblind-Studie (HORIZON-PFT) an 7736 Frauen im Alter zwischen 65 und 89 Jahren mit entweder: einem BMD T-score für den Femurhals ≤-1,5 und mindestens zwei leichten oder einer mittelschweren bestehenden Wirbelfraktur, oder einem BMD T-score für den Femurhals ≤-2,5 mit oder ohne Anzeichen einer bestehenden Wirbelfraktur wurde 5 mg Zoledronsäure einmal jährlich in drei aufeinanderfolgenden Jahren verabreicht. Alle Frauen erhielten täglich 1000 bis 1500 mg elementares Kalzium plus 400 bis 1200 IE Vitamin D Supplemente. Im Stratum I (Zoledronsäure 3045, Placebo 3039) war keine sonstige Osteoporose Komedikation erlaubt, Patientinnen im Stratum II (Zoledronsäure 830; Placebo 822) konnten eine zusätzliche Osteoporose-Therapie erhalten, andere Bisphosphonate waren aber ausgeschlossen. Die zwei primären Wirksamkeitsvariablen waren die Inzidenz von morphometrischen Wirbelfrakturen nach 3 Jahren im Stratum I und die Inzidenz von Hüftfrakturen über eine mediane Dauer von 3 Jahren in der Gesamtstudienpopulation.
• +Für die Inzidenz von morphometrischen Wirbelsäulenfrakturen waren in der Population von Stratum I 5661 Patientinnen auswertbar. Zoledronsäure reduzierte das Risiko für eine oder mehrere neue Wirbelfrakturen über 3 Jahre signifikant: die Ergebnisse waren bei Zoledronsäure 3,3% vs. Placebo 10,9%, (p<0,0001, RR 0,30 (CI 0,24, 0,38)).
• +Die Inzidenzrate für Hüftfrakturen in der Gesamtstudie betrug 1,44% für Zoledronsäure-Patientinnen verglichen mit 2,49% für Placebo-Patientinnen (p=0,0024). Im Stratum I war die Reduktion des Risikos 40%, im Stratum II 42%.
• +Klinische Frakturen traten unter Behandlung mit Zoledronsäure bei 8,4% der Patientinnen auf vs. Placebo 12,8% (p<0,0001), klinische Wirbelfrakturen bei 0,5% vs. 2,6% (p<0,0001) und periphere Frakturen bei 8,0% vs. 10,7% der Patientinnen (p<0,001).
• +Zoledronsäure erhöhte die BMD an der Lendenwirbelsäule, Hüfte und am distalen Radius verglichen mit Placebo signifikant zu allen Zeitpunkten (6, 12, 24 und 36 Monate). Behandlung mit Zoledronsäure über 3 Jahre verglichen mit Placebo führte zu einer Erhöhung der BMD an der Lendenwirbelsäule um 6,7%, an der gesamten Hüfte um 6,0%, am Oberschenkelhals um 5,1% und am distalen Radius um 3,2%.
• +Histomorphometrische Analysen wurden in einer Untergruppe der Studie erhoben (n=89). Hier fanden sich für Zoledronsäure signifikant bessere Werte als bei Placebo.
• +Die Abnahme der Körpergrösse war bei Zoledronsäure nach 3 Jahren geringer als bei Placebo (4,2 mm vs. 7,0 mm, p<0,0001).
• +Zoledronsäure reduzierte sowohl die Anzahl Tage mit eingeschränkter Aktivität als auch die Anzahl Tage der Bettlägerigkeit aufgrund von Rückenschmerzen und Frakturen verglichen mit Placebo (alle p<0,01).
• -In einer Erweiterung der Hauptstudie wurden diejenigen Patienten, die in der Hauptstudie Zoledronsäure erhalten hatten, im Verhältnis 1:1 in eine Gruppe mit Zoledronsäure (Z6 Studienarm) oder in eine Gruppe mit Placebo (Z3P3-Studienarm) randomisiert. Patienten, denen in der Hauptstudie Placebo verabreicht worden war, erhielten in der Erweiterungsstudie Zoledronsäure (P3Z3-Studienarm), um die Behandlungszuteilung in der Hauptstudie nicht offenzulegen, während diese noch lief und verblindet war. Im Vergleich zu Placebo kam es in der Gruppe mit Zoledronsäure in der Erweiterungsstudie zu einer statistisch signifikanten Senkung des Risikos einer neuen morphometrischen Wirbelfraktur (52%, 95%iges CI: 10% bis 74%, p <0,05) und des Risikos einer neuen oder sich verschlimmernden morphometrischen Wirbelfraktur (51%, 95%iges CI: 13% bis 63%, p <0,05). Weiterhin ergaben sich signifikante Auswirkungen auf die BMD des Oberschenkelhalses, die als primärer Endpunkt der Erweiterungsstudie festgelegt wurde (Unterschied 1,04%, CI: 0,43% bis 1,65%, p <0,01) sowie bei der BMD an anderen Stellen (BMD der Hüfte insgesamt: Unterschied 1,22%; BMD der Lendenwirbelsäule: Unterschied 2,03%). In Bezug auf Hüftfrakturen und andere klinische Frakturen konnten zwischen der Zoledronsäure-Gruppe und der Placebo-Gruppe keine signifikanten Unterschiede beobachtet werden. Das Sicherheitsprofil der Erweiterungsstudie war mit dem der Hauptstudie vergleichbar.
• +In einer Erweiterung der Hauptstudie wurden diejenigen Patienten, die in der Hauptstudie Zoledronsäure erhalten hatten, im Verhältnis 1:1 in eine Gruppe mit Zoledronsäure (Z6-Studienarm) oder in eine Gruppe mit Placebo (Z3P3-Studienarm) randomisiert. Patienten, denen in der Hauptstudie Placebo verabreicht worden war, erhielten in der Erweiterungsstudie Zoledronsäure (P3Z3-Studienarm), um die Behandlungszuteilung in der Hauptstudie nicht offenzulegen, während diese noch lief und verblindet war. Im Vergleich zu Placebo kam es in der Gruppe mit Zoledronsäure in der Erweiterungsstudie zu einer statistisch signifikanten Senkung des Risikos einer neuen morphometrischen Wirbelfraktur (52 %, 95 %iges CI: 10 % bis 74 %, p < 0,05) und des Risikos einer neuen oder sich verschlimmernden morphometrischen Wirbelfraktur (51%, 95 %iges CI: 13 % bis 63 %, p < 0,05). Weiterhin ergaben sich signifikante Auswirkungen auf die BMD des Oberschenkelhalses, die als primärer Endpunkt der Erweiterungsstudie festgelegt wurde (Unterschied 1,04 %, CI: 0,43 % bis 1,65 %, p < 0,01) sowie bei der BMD an anderen Stellen (BMD der Hüfte insgesamt: Unterschied 1,22 %; BMD der Lendenwirbelsäule: Unterschied 2,03 %). In Bezug auf Hüftfrakturen und andere klinische Frakturen konnten zwischen der Zoledronsäure-Gruppe und der Placebo-Gruppe keine signifikanten Unterschiede beobachtet werden. Das Sicherheitsprofil der Erweiterungsstudie war mit dem der Hauptstudie vergleichbar.
• -In einer multizentrischen, doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie mit 581 postmenopausalen Frauen; Stratum I (n=224) <5 Jahre seit der Menopause; Stratum II (n=357) Frauen >5 Jahre seit der Menopause, wurde Zoledronat Osteo Sandoz als Einzeldosis von 5 mg oder Placebo verabreicht. Alle Frauen erhielten 500 bis 1'200 mg elementares Kalzium und 400 bis 800 IE Vitamin-D-Supplementation pro Tag.
• +In einer multizentrischen, doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie mit 581 postmenopausalen Frauen; Stratum I (n=224) <5 Jahre seit der Menopause; Stratum II (n=357) Frauen >5 Jahre seit der Menopause, wurde Zoledronsäure als Einzeldosis von 5 mg oder Placebo verabreicht. Alle Frauen erhielten 500 bis 1200 mg elementares Kalzium und 400 bis 800 IE Vitamin-D-Supplementation pro Tag.
• -Es zeigte sich eine Erhöhung der BMD von 6.9% bei den Patientinnen des Stratum I und von 6.2% bei den Patientinnen des Stratum II (beide p<0.0001) im Vergleich zu Placebo.
• -Ebenso fand sich eine signifikante Erhöhung der Hüft-BMD mit 4.8% bei den Patientinnen des Stratum I und von 4.1% bei den Patientinnen des Stratum II.
• +Es zeigte sich eine Erhöhung der BMD von 6,9% bei den Patientinnen des Stratum I und von 6.2% bei den Patientinnen des Stratum II (beide p<0,0001) im Vergleich zu Placebo.
• +Ebenso fand sich eine signifikante Erhöhung der Hüft-BMD mit 4,8% bei den Patientinnen des Stratum I und von 4,1% bei den Patientinnen des Stratum II.
• -In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie an 2127 Männern und Frauen im Alter von 50-95 Jahren (mittleres Alter 74.5), wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Zoledronat Osteo Sandoz zur Prävention klinischer Frakturen bei Patienten, die erst kürzlich eine Hüftfraktur nach geringem Trauma erlitten hatten, untersucht.
• -Durch Behandlung mit Zoledronat Osteo Sandoz wurde die Häufigkeit klinischer Frakturen von 13.9% auf 8.6% HR 0.65 (0.50, 0.84) p=0.001 gesenkt. Für die Untergruppe klinische Wirbelfrakturen betrug die HR 0.54 (0.32, 0.92) p=0.021; für nichtvertebrale Frakturen war die HR 0.73 (0.55, 0.98) p=0.034 und für Hüftfrakturen war die HR 0.70 (0.41, 1.19) p=0.18.
• -Die Gesamtmortalität betrug in der mit Zoledronat Osteo Sandoz behandelten Gruppe 10% (101 Patienten) im Vergleich zu 13% (141 Patienten) in der Placebo-Gruppe.
• -Die Behandlung mit Zoledronat Osteo Sandoz führte in einem Zeitraum von 24 Monaten zu einem Anstieg der BMD in der gesamten Hüfte um 5.4% sowie im Oberschenkelhals um 4.3% gegenüber Placebo.
• +In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie an 2127 Männern und Frauen im Alter von 50-95 Jahren (mittleres Alter 74,5), wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Zoledronsäure zur Prävention klinischer Frakturen bei Patienten, die erst kürzlich eine Hüftfraktur nach geringem Trauma erlitten hatten, untersucht.
• +Durch Behandlung mit Zoledronsäure wurde die Häufigkeit klinischer Frakturen von 13,9% auf 8,6% HR 0,65 (0,50, 0,84) p=0,001 gesenkt. Für die Untergruppe klinische Wirbelfrakturen betrug die HR 0,54 (0,32, 0,92) p=0,021; für nichtvertebrale Frakturen war die HR 0,73 (0,55, 0,98) p=0,034 und für Hüftfrakturen war die HR 0,70 (0,41, 1,19) p=0,18.
• +Die Gesamtmortalität betrug in der mit Zoledronsäure behandelten Gruppe 10% (101 Patienten) im Vergleich zu 13% (141 Patienten) in der Placebo-Gruppe.
• +Die Behandlung mit Zoledronsäure führte in einem Zeitraum von 24 Monaten zu einem Anstieg der BMD in der gesamten Hüfte um 5,4% sowie im Oberschenkelhals um 4,3% gegenüber Placebo.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Zoledronat Osteo Sandoz bei Männern mit einer Osteoporose oder einer zu Hypogonadismus sekundären Osteoporose wurde in einer zweijährigen doppelblinden Vergleichsstudie vs. Alendronat 1× wöchentlich bei 302 Männern im Alter von 25-86 Jahren (mittleres Alter 64 Jahre) untersucht.
• -Die prozentualen Veränderungen der BMD in der Lendenwirbelsäule waren nach 24 Monaten im Vergleich zum Ausgangswert bei Zoledronat Osteo Sandoz 6.1% im Vergleich zu Alendronat 6.2%.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Zoledronsäure bei Männern mit einer Osteoporose oder einer zu Hypogonadismus sekundären Osteoporose wurde in einer zweijährigen doppelblinden Vergleichsstudie vs. Alendronat 1x wöchentlich bei 302 Männern im Alter von 25-86 Jahren (mittleres Alter 64 Jahre) untersucht.
• +Die prozentualen Veränderungen der BMD in der Lendenwirbelsäule waren nach 24 Monaten im Vergleich zum Ausgangswert bei Zoledronsäure 6,1% im Vergleich zu Alendronat 6,2%.
• -In einer doppelblinden, aktiv kontrollierten Studie mit 833 Männern und Frauen im Alter von 18-85 Jahren (mittleres Alter 54.4 Jahre) wurde Zoledronat Osteo Sandoz mit Risedronat verglichen.
• -Die Zunahme der BMD war nach 12 Monaten in der Zoledronat Osteo Sandoz-Gruppe sowohl an Lendenwirbelsäule, Schenkelhals, Gesamthüfte, Trochanter und distalem Radius signifikant grösser als in der Risedronatgruppe (alle p <0.03).
• -Nach 12 Monaten wurden bei 23 Patienten, (12 Zoledronat Osteo Sandoz und 11 Risedronat), Knochenbiopsien entnommen. Die qualitativen und quantitativen Beurteilungen zeigten Knochen von normaler Architektur und Qualität ohne Mineralisierungsdefekte.
• +In einer doppelblinden, aktiv kontrollierten Studie mit 833 Männern und Frauen im Alter von 18-85 Jahren (mittleres Alter 54,4 Jahre) wurde Zoledronsäure mit Risedronat verglichen.
• +Die Zunahme der BMD war nach 12 Monaten in der Zoledronsäure-Gruppe sowohl an Lendenwirbelsäule, Schenkelhals, Gesamthüfte, Trochanter und distalem Radius signifikant grösser als in der Risedronatgruppe (alle p <0,03).
• +Nach 12 Monaten wurden bei 23 Patienten, (12 Zoledronsäure und 11 Risedronat), Knochenbiopsien entnommen. Die qualitativen und quantitativen Beurteilungen zeigten Knochen von normaler Architektur und Qualität ohne Mineralisierungsdefekte.
• -Die Wirksamkeit wurde in zwei doppelblinden Studien mit 357 Patienten mit M. Paget untersucht, in welchen eine einmalige Verabreichung von 5 mg Zoledronsäure i.v. mit einer 60 tägigen Behandlung von 30 mg Risedronat oral verglichen wurde. Die Hälfte der Patienten war mit Bisphosphonaten vorbehandelt. In der Mehrzahl bestand die Studienpopulation aus Männern mit einem durchschnittlichen Alter von 70 Jahren. 26.7% hatten Frakturen oder Hörverlust in der Vorgeschichte.
• -Primärendpunkt war die Responderrate, mit Definition eines Responders «entweder Normalisierung der alkalischen Serum-Phosphatase oder mindestens 75%ige Reduktion der knochenspezifischen alkalischen Phosphatase nach 6 Monaten». Diese war in beiden Studien mit 97% vs. 73% und 95% vs. 75% signifikant höher bei Zoledronsäure als bei der Vergleichssubstanz, p<0.0001. Auch in den Sekundärendpunkten wie den biochemischen Knochenmarkern C-Telopeptid und dem N-terminalen Propeptid von Typ 1 Kollagen und in der durchschnittlichen Reduktion bzw. Normalisierung der alkalischen Phosphatase waren die Ergebnisse bei Zoledronsäure signifikant besser.
• -Bei 135 von 153 Patienten, welche im Mittel über 3.8 Jahre (Medianwert) weiterverfolgt wurden, blieb das therapeutische Ansprechen erhalten. Bei 11 Patienten (7.2%) war eine vorzeitige Nachbehandlung nötig. Morbus Paget-Patienten waren im Mittel 7.7 Jahre (Medianwert) nach der initialen Zoledronat Osteo Sandoz-Dosis auf eine Nachbehandlung angewiesen.
• -6 Patienten, die 6 Monate nach der initialen Zoledronat Osteo Sandoz-Behandlung, eine therapeutische Wirkung zeigten, erfuhren später einen Rückfall und wurden im Mittel 6.5 Jahre (Medianwert) nach der initialen Zoledronat Osteo Sandoz-Behandlung nachbehandelt. 5 dieser 6 Patienten zeigten nach 6 Monaten alkalische Serum-Phosphatase-Levels im normalen Bereich.
• +Die Wirksamkeit wurde in zwei doppelblinden Studien mit 357 Patienten mit M. Paget untersucht, in welchen eine einmalige Verabreichung von 5 mg Zoledronsäure i.v. mit einer 60 tägigen Behandlung von 30 mg Risedronat oral verglichen wurde. Die Hälfte der Patienten war mit Bisphosphonaten vorbehandelt. In der Mehrzahl bestand die Studienpopulation aus Männern mit einem durchschnittlichen Alter von 70 Jahren. 26,7% hatten Frakturen oder Hörverlust in der Vorgeschichte.
• +Primärendpunkt war die Responderrate, mit Definition eines Responders «entweder Normalisierung der alkalischen Serum-Phosphatase oder mindestens 75%ige Reduktion der knochenspezifischen alkalischen Phosphatase nach 6 Monaten». Diese war in beiden Studien mit 97% vs. 73% und 95% vs. 75% signifikant höher bei Zoledronsäure als bei der Vergleichssubstanz, p<0,0001. Auch in den Sekundärendpunkten wie den biochemischen Knochenmarkern C-Telopeptid und dem N-terminalen Propeptid von Typ 1 Kollagen und in der durchschnittlichen Reduktion bzw. Normalisierung der alkalischen Phosphatase waren die Ergebnisse bei Zoledronsäure signifikant besser.
• +Bei 135 von 153 Patienten, welche im Mittel über 3,8 Jahre weiterverfolgt wurden, blieb das therapeutische Ansprechen erhalten. Bei 11 Patienten (7,2%) war eine vorzeitige Nachbehandlung nötig. Morbus Paget-Patienten waren im Mittel 7,7 Jahre nach der initialen Zoledronsäure-Dosis auf eine Nachbehandlung angewiesen.
• +6 Patienten, die 6 Monate nach der initialen Zoledronsäure-Behandlung, eine therapeutische Wirkung zeigten, erfuhren später einen Rückfall und wurden im Mittel 6,5 Jahre (Medianwert) nach der initialen Zoledronsäure-Behandlung nachbehandelt. 5 dieser 6 Patienten zeigten nach 6 Monaten alkalische Serum-Phosphatase-Levels im normalen Bereich.
• -In den ersten 24 h finden sich 39±16% der verabreichten Dosis im Urin, während der Rest hauptsächlich an Knochengewebe gebunden ist. Aus dem Knochengewebe wird der Wirkstoff sehr langsam zurück in den grossen Kreislauf freigesetzt und renal ausgeschieden. Zoledronsäure wird nur zu ungefähr 23 bis 40% an Plasmaproteine gebunden und die Bindung ist unabhängig von der Konzentration.
• +In den ersten 24 h finden sich 39±16% der verabreichten Dosis im Urin, während der Rest hauptsächlich an Knochengewebe gebunden ist. Aus dem Knochengewebe wird der Wirkstoff sehr langsam zurück in den grossen Kreislauf freigesetzt und renal ausgeschieden. Zoledronsäure wird nur zu ungefähr 23 bis 40 % an Plasmaproteine gebunden und die Bindung ist unabhängig von der Konzentration.
• -Zoledronsäure wird nicht metabolisiert. Die Gesamtkörper-Clearance beträgt unabhängig von der Dosis 5.04±2.5 l/h und bleibt unbeeinflusst von Geschlecht, Alter, Rasse oder Körpergewicht.
• +Zoledronsäure wird nicht metabolisiert. Die Gesamtkörper-Clearance beträgt unabhängig von der Dosis 5,04±2,5 l/h und bleibt unbeeinflusst von Geschlecht, Alter, Rasse oder Körpergewicht.
• -Die Ausscheidung von Zoledronsäure erfolgt in unveränderter Form über die Nieren. Intravenös applizierte Zoledronsäure wird in drei Phasen ausgeschieden: rasches biphasisches Verschwinden aus dem grossen Kreislauf mit Halbwertszeiten t½α = 0.24 h und t½β = 1.87 h, gefolgt von einer langen Eliminationsphase mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit t½γ = 146 h. Nach mehrfacher Gabe alle 28 d zeigte sich keine Wirkstoffkumulation im Plasma.
• +Die Ausscheidung von Zoledronsäure erfolgt in unveränderter Form über die Nieren. Intravenös applizierte Zoledronsäure wird in drei Phasen ausgeschieden: rasches biphasisches Verschwinden aus dem grossen Kreislauf mit Halbwertszeiten t½α=0,24 h und t½β=1,87 h, gefolgt von einer langen Eliminationsphase mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit t½γ=146 h. Nach mehrfacher Gabe alle 28 d zeigte sich keine Wirkstoffkumulation im Plasma.
• -Die renale Clearance der Zoledronsäure korrelierte mit der Kreatinin-Clearance, nämlich 75±33% der Kreatinin-Clearance, und betrug bei den 64 untersuchten Patienten im Mittel 84±29 ml/min (Bereich 22-143 ml/min). Bei leichter bis mässiger Niereninsuffizienz zeigte sich im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion ein geringer Anstieg der AUC(0-24 h) um ungefähr 30-40% und unabhängig von der Nierenfunktion kam es nach mehrfacher Gabe nicht zur Wirkstoffkumulation. Daraus ergibt sich, dass eine leichte (Cl = 50-80 ml/min) oder mässige (Cl = 30-50 ml/min) Niereninsuffizienz keine Dosisanpassung der Zoledronsäure erfordert.
• +Die renale Clearance der Zoledronsäure korrelierte mit der Kreatinin-Clearance, nämlich 75±33% der Kreatinin-Clearance, und betrug bei den 64 untersuchten Patienten im Mittel 84±29 ml/min (Bereich 22-143 ml/min). Bei leichter bis mässiger Niereninsuffizienz zeigte sich im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion ein geringer Anstieg der AUC(0-24h) um ungefähr 30-40% und unabhängig von der Nierenfunktion kam es nach mehrfacher Gabe nicht zur Wirkstoffkumulation. Daraus ergibt sich, dass eine leichte (Cl=50-80 ml/min) oder mässige (Cl=30-50 ml/min) Niereninsuffizienz keine Dosisanpassung der Zoledronsäure erfordert.
• -In einer Studie zur Fertilität und Embryonalentwicklung bei Ratten war bei einer subkutan verabreichten Dosis Zoledronsäure von 0,1 mg/kg/Tag die Fertilität vermindert. Bei 0.03 mg/kg/Tag wurden Prä- und Postimplantationsverluste beobachtet.
• -Untersuchungen zur Teratogenität erfolgten an zwei Spezies, jeweils mit subkutaner Applikation von Zoledronsäure. An Ratten manifestierte sich eine Teratogenität bei Dosierungen ab 0.2 mg/kg/Tag als äussere und innere (viszerale) Missbildungen und solche des Skeletts. Ein gestörter Geburtsverlauf (Dystokie) wurde bei der niedrigsten an Ratten getesteten Dosis (0.01 mg/kg/Tag) beobachtet.
• -An Kaninchen kam es nicht zu teratogenen Wirkungen an Embryonen oder Feten, aber zu ausgeprägter mütterlicher Toxizität bei 0.1 mg/kg/Tag mit Aborten und Todesfällen, wodurch die Anzahl der auswertbaren Föten gering war. Unerwünschte Effekte auf das Muttertier wurden möglicherweise durch die Arzneimittel-induzierte Hypokalzämie verursacht.
• +In einer Studie zur Fertilität und Embryonalentwicklung bei Ratten war bei einer subkutan verabreichten Dosis Zoledronsäure von 0,1 mg/kg/Tag die Fertilität vermindert. Bei 0,03 mg/kg/Tag wurden Prä- und Postimplantationsverluste beobachtet.
• +Untersuchungen zur Teratogenität erfolgten an zwei Spezies, jeweils mit subkutaner Applikation von Zoledronsäure. An Ratten manifestierte sich eine Teratogenität bei Dosierungen ab 0,2 mg/kg/Tag als äussere und innere (viszerale) Missbildungen und solche des Skeletts. Ein gestörter Geburtsverlauf (Dystokie) wurde bei der niedrigsten an Ratten getesteten Dosis (0,01 mg/kg/Tag) beobachtet.
• +An Kaninchen kam es nicht zu teratogenen Wirkungen an Embryonen oder Föten, aber zu ausgeprägter mütterlicher Toxizität bei 0,1 mg/kg/Tag mit Aborten und Todesfällen, wodurch die Anzahl der auswertbaren Föten gering war. Unerwünschte Effekte auf das Muttertier wurden möglicherweise durch die Arzneimittel-induzierte Hypokalzämie verursacht.
• -Nicht über 30 °C lagern.
• +Nicht über 30°C lagern.
• -62626 (Swissmedic).
• +62626 (Swissmedic)
• -Packung zu 1× 100 ml. [B]
• +Packung zu 1x100 ml. [B]
• -Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz.
• +Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz
• -Mai 2017.
• +September 2021