• -Filmüberzug: Hypromellosum (E464), titanii dioxidum (E171), lactosum monohydricum, macrogolum, triacetinum (E1518).
• -Xeljanz 10 mg Filmtablettenüberzug enthält zusätzlich Indigocarmin (E132) und Brillantblau FCF (E133).
• +Filmüberzug: Hypromellosum (E 464), titanii dioxidum (E 171), lactosum monohydricum, macrogolum, triacetinum (E 1518).
• +Xeljanz 10 mg Filmtablettenüberzug enthält zusätzlich Indigocarmin (E 132) und Brillantblau FCF (E 133).
• -Zur Therapie von erwachsenen Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis in Kombination mit einem konventionellen synthetischen DMARD zur Besserung von Symptomen und der körperlichen Funktionsfähigkeit, bei Patienten die auf eine vorherige Therapie mit einem DMARD unzureichend angesprochen hatten oder diese nicht vertragen hatten.
• +Zur Therapie von erwachsenen Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis in Kombination mit einem konventionellen synthetischen DMARD zur Besserung von Symptomen und der körperlichen Funktionsfähigkeit bei Patienten, die auf eine vorherige Therapie mit einem DMARD unzureichend angesprochen hatten oder diese nicht vertragen hatten.
• -Dosisanpassung aufgrund auffälliger Laborwerte (siehe auch Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +Dosisanpassung aufgrund auffälliger Laborwerte (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -·Bei einem durch Testwiederholung bestätigten Hb Wert <8 g/dl oder Hb Abfall um >2 g/dl sollte die Behandlung unterbrochen werden bis sich der Hämoglobinwert normalisiert hat.
• +·Bei einem durch Testwiederholung bestätigten Hb Wert <8 g/dl oder Hb Abfall um >2 g/dl sollte die Behandlung unterbrochen werden, bis sich der Hämoglobinwert normalisiert hat.
• -Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und mittelschwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion darf die Dosierung von 5 mg 1x täglich nicht überschritten werden.
• -Bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis und mittelschwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion darf die Dosierung von 5 mg 1x täglich nicht überschritten werden.
• +Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis oder Psoriasis-Arthritis und mittelschwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion darf die Dosierung von 5 mg 1x täglich nicht überschritten werden.
• -Bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion darf Xeljanz nicht angewendet werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• +Bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion darf Xeljanz nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und mittelschwerer oder schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (einschliesslich, aber nicht beschränkt auf solche, welche eine Hämodialyse durchlaufen) darf die Dosierung von 5 mg 1x täglich nicht überschritten werden.
• -Bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis und mittelschwerer oder schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (einschliesslich, aber nicht beschränkt auf solche, welche eine Hämodialyse durchlaufen) darf die Dosierung von 5 mg 1x täglich nicht überschritten werden.
• +Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis oder Psoriasis-Arthritis und mittelschwerer oder schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (einschliesslich, aber nicht beschränkt auf solche, welche eine Hämodialyse durchlaufen) darf die Dosierung von 5 mg 1x täglich nicht überschritten werden.
• -Xeljanz darf nicht an Patienten mit aktiver systemischer oder lokalisierter Infektion verabreicht werden. In Zusammenhang mit der Anwendung von Xeljanz wurden Tuberkulose und andere mykobakterielle Infektionen, Kryptokokkus-Infektionen, Histoplasmose, ösophageale Candidiasis, multidermatomaler Herpes zoster, Zytomegalievirus-Infektionen und Infektionen mit dem BK-Virus, Listeriose, Pneumonie, Zellulitis, Divertikulitis, Appendizitis und Infektionen der Harnwege berichtet. Unter Behandlung mit biologischen DMARDs wurden auch weitere schwerwiegende Infektionen wie, Kokzidioidomykose und progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) berichtet.
• -Angesichts des erhöhten Risikos für schwere Infektionen, Myokardinfarkt und maligne Erkrankungen im Zusammenhang mit Xeljanz bei Patienten über 65 Jahre sollte Xeljanz bei diesen Patienten nur angewendet werden, wenn keine geeigneten Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen (siehe weitere Einzelheiten in Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Angesichts des erhöhten Risikos für schwere Infektionen, Myokardinfarkt und maligne Erkrankungen im Zusammenhang mit Xeljanz bei Patienten über 65 Jahre sollte Xeljanz bei diesen Patienten nur angewendet werden, wenn keine geeigneten Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen (siehe weitere Einzelheiten in «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Schwere Infektionen
• +Xeljanz darf nicht an Patienten mit aktiver systemischer oder lokalisierter Infektion verabreicht werden. In Zusammenhang mit der Anwendung von Xeljanz wurden Tuberkulose und andere mykobakterielle Infektionen, Kryptokokkus-Infektionen, Histoplasmose, ösophageale Candidiasis, multidermatomaler Herpes zoster, Zytomegalievirus-Infektionen und Infektionen mit dem BK-Virus, Listeriose, Pneumonie, Infektionen der Harnwege, Zellulitis, Bronchitis, septischer Schock, Divertikulitis, Gastroenteritis, Appendizitis und Sepsis berichtet. Unter Behandlung mit biologischen DMARDs wurden auch weitere schwerwiegende Infektionen wie, Kokzidioidomykose und progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) berichtet.
• +In der Sicherheitsstudie A3921133 (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», Abschnitt «Klinische Sicherheit») wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-Inhibitoren bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ab einem Alter von 50 Jahren mit mindestens einem weiteren kardiovaskulären Risikofaktor, eine dosisabhängige Zunahme schwerer Infektionen beobachtet. Einige dieser schweren Infektionen führten zum Tod. Opportunistische Infektionen wurden in der Studie ebenfalls berichtet.
• -Es liegen Berichte über eine Virusreaktivierung unter Behandlung mit DMARDs vor, und in klinischen Studien mit Xeljanz sind Fälle einer Reaktivierung von Herpesviren (z.B. Herpes zoster) aufgetreten. Nach Markteinführung wurden Fälle von Hepatitis B Reaktivierung bei Patienten, welche mit Xeljanz behandelt wurden, berichtet. Die Auswirkungen von Xeljanz auf die Reaktivierung einer chronischen Virushepatitis sind unbekannt. Patienten, die positiv auf Hepatitis B oder C getestet wurden, waren von der Teilnahme an den klinischen Studien ausgeschlossen. Vor Beginn der Therapie mit Tofacitinib sollte eine Screeninguntersuchung auf Hepatitis B und C durchgeführt werden. Bei Vorliegen einer chronischen Hepatitis B oder C Infektion sollte keine Behandlung mit Tofacitinib erfolgen. Träger des Hepatitis-B-Virus, die eine Therapie mit Tofacitinib benötigen, sind während der gesamten Behandlungsdauer und bis mehrere Monate nach Therapieende engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer reaktivierten HBV-Infektion zu überwachen. Bei Patienten, bei denen es zu einer HBV-Reaktivierung kommt, ist die Therapie mit Tofacitinib abzusetzen und eine effektive antivirale Therapie mit angemessener unterstützender Behandlung einzuleiten.
• -In klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis wurden Herpes zoster Infektionen unter Xeljanz häufig beobachtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Subgruppen-Analysen der Daten zeigten darüber hinaus eine circa 2-fach erhöhte Inzidenz in Japan und Korea verglichen mit der gesamten globalen Population von Patienten mit rheumatoider Arthritis unter Xeljanz Behandlung. Die Gründe sind unbekannt.
• +Es liegen Berichte über eine Virusreaktivierung unter Behandlung mit DMARDs vor, und in klinischen Studien mit Xeljanz sind Fälle einer Reaktivierung von Herpesviren (z.B. Herpes zoster) aufgetreten. In der Sicherheitsstudie A3921133 (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», Abschnitt «Klinische Sicherheit») bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ab einem Alter von 50 Jahren mit mindestens einem weiteren kardiovaskulären Risikofaktor wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-Inhibitoren ein vermehrtes Auftreten von Herpes zoster beobachtet. Nach Markteinführung wurden Fälle von Hepatitis B Reaktivierung bei Patienten, welche mit Xeljanz behandelt wurden, berichtet. Die Auswirkungen von Xeljanz auf die Reaktivierung einer chronischen Virushepatitis sind unbekannt. Patienten, die positiv auf Hepatitis B oder C getestet wurden, waren von der Teilnahme an den klinischen Studien ausgeschlossen. Vor Beginn der Therapie mit Tofacitinib sollte eine Screeninguntersuchung auf Hepatitis B und C durchgeführt werden. Bei Vorliegen einer chronischen Hepatitis B oder C Infektion sollte keine Behandlung mit Tofacitinib erfolgen. Träger des Hepatitis-B-Virus, die eine Therapie mit Tofacitinib benötigen, sind während der gesamten Behandlungsdauer und bis mehrere Monate nach Therapieende engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer reaktivierten HBV-Infektion zu überwachen. Bei Patienten, bei denen es zu einer HBV-Reaktivierung kommt, ist die Therapie mit Tofacitinib abzusetzen und eine effektive antivirale Therapie mit angemessener unterstützender Behandlung einzuleiten.
• +In klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis wurden Herpes zoster Infektionen unter Xeljanz häufig beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Subgruppen-Analysen der Daten zeigten darüber hinaus eine circa 2-fach erhöhte Inzidenz in Japan und Korea verglichen mit der gesamten globalen Population von Patienten mit rheumatoider Arthritis unter Xeljanz Behandlung. Die Gründe sind unbekannt.
• -Schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (einschliesslich Myokardinfarkt)
• -Bei Patienten unter Tofacitinib wurden schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) beobachtet.
• -In der Sicherheitsstudie A3921133 (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkung», Abschnitt «Klinische Sicherheit») wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-Inhibitoren eine erhöhte Inzidenz von Myokardinfarkten beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Tofacitinib sollte bei folgenden Patienten nur eingesetzt werden, wenn keine geeigneten Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen:
• -·Patienten über 65 Jahre,
• -·Patienten, die gegenwärtig rauchen oder früher geraucht haben,
• -·Patienten mit anderen kardiovaskulären Risikofaktoren.
• +Gesamtmortalität
• +In der obengenannten Sicherheitsstudie war bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ab einem Alter von 50 Jahren mit mindestens einem weiteren kardiovaskulären Risikofaktor, die 2x mal täglich mit 10 mg behandelt wurden, die Gesamtmortalität im Vergleich zur Kontrollgruppe ebenfalls erhöht. Die Inzidenzraten (95% KI) betrugen 0.89 (0.59-1.29) für Tofacitinib 10 mg 2x mal täglich, 0.57 (0.34-0.89) für Tofacitinib 5 mg 2x mal täglich und 0.27 (0.12-0.51) für TNF-Inhibitoren.
• -In der Sicherheitsstudie A3921133 (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkung», Abschnitt «Klinische Sicherheit») wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-Inhibitoren eine erhöhte Inzidenz von malignen Erkrankungen, ausgenommen nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC), insbesondere Lungenkarzinom und Lymphom, beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +In der Sicherheitsstudie A3921133 (siehe «Eigenschaften/Wirkung», Abschnitt «Klinische Sicherheit») wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-Inhibitoren eine erhöhte Inzidenz von malignen Erkrankungen, ausgenommen nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC), insbesondere Lungenkarzinom und Lymphom, beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -In den kontrollierten klinischen Studien wurden bei Patienten, die mit Xeljanz bzw. Xeljanz plus DMARD behandelt wurden, 26 Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC), davon 21 solide Tumore diagnostiziert, während bei den Patienten in der Placebo- bzw. Placebo plus DMARD-Gruppe keine und in der Adalimumab Gruppe 2 und in der Methotrexat Gruppe 1 Tumorerkrankung (ohne Berücksichtigung von NMSC), davon jeweils 1 solider Tumor auftrat. Es wurden 3'800 Patienten (3'942 Patientenbeobachtungsjahre) bis zu 2 Jahre lang mit Xeljanz behandelt, während etwa 681 Patienten (203 Patientenbeobachtungsjahre) maximal 6 Monate ein Placebo und 204 Patienten (179 Patientenbeobachtungsjahre) Adalimumab für 12 Monate erhielten. Die Inzidenzraten aller Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC) und solider Tumore während den Placebo kontrollierten Phasen betrugen in den Xeljanz-Gruppen 0.66 bzw. 0.53 Ereignisse pro 100 Patientenjahre. In den Langzeitextensionsstudien über 14'926 Patientenbeobachtungsjahre betrug die Inzidenzrate aller Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC) und solider Tumore 0.97 bzw. 0.87 Ereignisse pro 100 Patientenjahre. Tumorerkrankungen welche bei Patienten mit rheumatoider Arthritis in kontrollierten klinischen Studien und Langzeitextensionsstudien beobachtet wurden, umfassten unterschiedliche Tumore. Für die am häufigsten beobachteten Arten von Tumorerkrankungen siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».
• +In den kontrollierten klinischen Studien wurden bei Patienten, die mit Xeljanz bzw. Xeljanz plus DMARD behandelt wurden, 26 Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC), davon 21 solide Tumore diagnostiziert, während bei den Patienten in der Placebo- bzw. Placebo plus DMARD-Gruppe keine und in der Adalimumab Gruppe 2 und in der Methotrexat Gruppe 1 Tumorerkrankung (ohne Berücksichtigung von NMSC), davon jeweils 1 solider Tumor auftrat. Es wurden 3'800 Patienten (3'942 Patientenbeobachtungsjahre) bis zu 2 Jahre lang mit Xeljanz behandelt, während etwa 681 Patienten (203 Patientenbeobachtungsjahre) maximal 6 Monate ein Placebo und 204 Patienten (179 Patientenbeobachtungsjahre) Adalimumab für 12 Monate erhielten. Die Inzidenzraten aller Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC) und solider Tumore während der Placebo kontrollierten Phasen betrugen in den Xeljanz-Gruppen 0.66 bzw. 0.53 Ereignisse pro 100 Patientenjahre. In den Langzeitextensionsstudien über 14'926 Patientenbeobachtungsjahre betrug die Inzidenzrate aller Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC) und solider Tumore 0.97 bzw. 0.87 Ereignisse pro 100 Patientenjahre. Tumorerkrankungen, welche bei Patienten mit rheumatoider Arthritis in kontrollierten klinischen Studien und Langzeitextensionsstudien beobachtet wurden, umfassten unterschiedliche Tumore. Für die am häufigsten beobachteten Arten von Tumorerkrankungen siehe «Unerwünschte Wirkungen».
• -Bei Patienten, die mit Tofacitinib behandelt wurden, wurde über nicht-melanozytären Hautkrebs berichtet. Das Risiko für NMSC kann bei Patienten, welche mit 10 mg Tofacitinib 2x täglich behandelt wurden höher sein als bei Patienten, die mit 5 mg 2x täglich behandelt wurden. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Hautkrebs werden regelmässige Hautuntersuchungen empfohlen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Patienten, die mit Tofacitinib behandelt wurden, wurde über nicht-melanozytären Hautkrebs (NMSC) berichtet. In der Sicherheitsstudie A3921133 (siehe «Eigenschaften/Wirkung», Abschnitt «Klinische Sicherheit») wurde bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ab einem Alter von 50 Jahren mit mindestens einem weiteren kardiovaskulären Risikofaktor unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-Inhibitoren insgesamt ein Anstieg von NMSC-Fällen, einschliesslich Plattenepithelkarzinome der Haut, beobachtet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Da die Inzidenz von NMSC bei älteren Patienten und bei Patienten mit NMSC in der Vorgeschichte höher ist, sollten diese Patienten mit Vorsicht behandelt werden. Das Risiko für NMSC kann bei Patienten, welche mit 10 mg Tofacitinib 2x täglich behandelt wurden, höher sein als bei Patienten, die mit 5 mg 2x täglich behandelt wurden. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Hautkrebs werden regelmässige Hautuntersuchungen empfohlen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (einschliesslich Myokardinfarkt)
• +Bei Patienten unter Tofacitinib wurden schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) beobachtet.
• +In der Sicherheitsstudie A3921133 (siehe «Eigenschaften/Wirkung», Abschnitt «Klinische Sicherheit») bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ab einem Alter von 50 Jahren mit mindestens einem weiteren kardiovaskulären Risikofaktor wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-Inhibitoren eine erhöhte Inzidenz von Myokardinfarkten beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Tofacitinib sollte bei folgenden Patienten nur eingesetzt werden, wenn keine geeigneten Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen:
• +·Patienten über 65 Jahre,
• +·Patienten, die gegenwärtig rauchen oder früher geraucht haben,
• +·Patienten mit anderen kardiovaskulären Risikofaktoren.
• +Risiko von venösen thromboembolischen Ereignissen (VTE)
• +Venöse thromboembolische Ereignisse (VTE) wurden bei Patienten beobachtet, die Xeljanz in klinischen Studien einnahmen sowie in Post-Marketing-Berichten. In der Sicherheitsstudie A3921133 (siehe «Eigenschaften/Wirkung», Abschnitt «Klinische Sicherheit») wurden die Patienten mit Tofacitinib 5 mg 2x mal täglich, Tofacitinib 10 mg 2x mal täglich oder einem TNF-Hemmer behandelt. Bei den mit Tofacitinib behandelten Patienten wurde im Vergleich zu TNF-Inhibitoren ein dosisabhängiger Anstieg von Lungenembolien (PE) beobachtet. Bei Patienten, die 2x täglich mit 5 mg behandelt wurden, erhöhte sich das Risiko einer Lungenembolie (Inzidenzrate [95%iges Konfidenzintervall] pro 100 Patientenjahre: 0.27 [0.12-0.52]) gegenüber TNF-Inhibitoren (0.09 [0.02-0.26]) und stieg mit 10 mg 2x täglich weiter an (0.54 [0.32-0.87]).
• +Verschreibende Ärzte sollen Patienten vor Behandlungsbeginn und während der Behandlung regelmässig auf VTE-Risikofaktoren hin beurteilen. Die Dosierung von 10 mg BID sollte nicht angewendet werden für die Therapie der rheumatoiden Arthritis.
• +Untersuchen Sie Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer VTE sofort und beenden Sie die Behandlung mit Tofacitinib bei Patienten mit Verdacht auf VTE, unabhängig von der Dosis oder Indikation.
• -In klinischen Studien bei Patienten mit rheumatoider Arthritis sind Magen-Darm-Perforationen aufgetreten. Die Inzidenz der Magen-Darm-Perforationen in allen Studien (Phase 1, Phase 2, Phase 3 und Langzeitextensionsstudien) für alle Behandlungsgruppen aller Dosierungen betrug 0.11 Ereignisse pro 100 Patientenjahre bei der Therapie mit Xeljanz. In dieser Population sind gastrointestinale Perforationen häufiger unter Anwendung von 2x täglich 10 mg Tofacitinib aufgetreten. Die Inzidenz bei den klinischen Studien zu Psoriasis-Arthritis (Phase-3-Studien und Langzeitextension) lag bei 0.13 Patienten mit einem Ereignis pro 100 Patientenjahre bei der Therapie mit Xeljanz. Bei den gemeldeten Ereignissen handelte es sich primär um Divertikel-Perforationen, Peritonitis, Abdominalabszesse und Appendizitis.
• +Fälle von Magen-Darm-Perforationen wurden in klinischen Studien, einschliesslich einer grossen, randomisierten Sicherheitsstudie nach der Zulassung (PASS) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ab einem Alter von 50 Jahren mit mindestens einem weiteren kardiovaskulären Risikofaktor berichtet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die Inzidenz der Magen-Darm-Perforationen in allen Studien (Phase 1, Phase 2, Phase 3 und Langzeitextensionsstudien) für alle Behandlungsgruppen aller Dosierungen betrug 0.11 Ereignisse pro 100 Patientenjahre bei der Therapie mit Xeljanz. In dieser Population sind gastrointestinale Perforationen häufiger unter Anwendung von 2x täglich 10 mg Tofacitinib aufgetreten. Die Inzidenz bei den klinischen Studien zu Psoriasis-Arthritis (Phase-3-Studien und Langzeitextension) lag bei 0.13 Patienten mit einem Ereignis pro 100 Patientenjahre bei der Therapie mit Xeljanz. Bei den gemeldeten Ereignissen handelte es sich primär um Divertikel-Perforationen, Peritonitis, Abdominalabszesse und Appendizitis.
• -Die Behandlung mit Xeljanz war mit einem Anstieg der Blutfettwerte, wie etwa des Gesamtcholesterins, des Lipoprotein-Cholesterins niedriger Dichte (LDL) und des Lipoprotein-Cholesterins hoher Dichte (HDL), assoziiert. Eine Maximierung dieser Effekte war im Allgemeinen innerhalb von 6 Wochen zu beobachten. Etwa 4 bis 8 Wochen nach Beginn der Xeljanz-Therapie sollte eine Untersuchung der Blutfettwerte erfolgen.
• -Risiko von venösen thromboembolischen Ereignissen (VTE)
• -Venöse thromboembolische Ereignisse (VTE) wurden bei Patienten beobachtet, die Xeljanz in klinischen Studien einnahmen sowie in Post-Marketing-Berichten. In der Sicherheitsstudie A3921133 (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkung», Abschnitt «Klinische Sicherheit») wurden die Patienten mit Tofacitinib 5 mg 2x mal täglich, Tofacitinib 10 mg 2x mal täglich oder einem TNF-Hemmer behandelt. Bei den mit Tofacitinib behandelten Patienten wurde im Vergleich zu TNF-Inhibitoren ein dosisabhängiger Anstieg von Lungenembolien (PE) beobachtet. Bei Patienten, die 2x täglich mit 5 mg behandelt wurden, erhöhte sich das Risiko einer Lungenembolie (Inzidenzrate [95%iges Konfidenzintervall] pro 100 Patientenjahre: 0.27 [0.12-0.52]) gegenüber TNF-Inhibitoren (0.09 [0.01-0.26]) und stieg mit 10 mg 2x täglich weiter an (0.54 [0.32-0.87]).
• -Verschreibende Ärzte sollen Patienten vor Behandlungsbeginn und während der Behandlung regelmässig auf VTE-Risikofaktoren hin beurteilen. Die Dosierung von 10 mg BID sollte nicht angewendet werden für die Therapie der rheumatoiden Arthritis.
• -Untersuchen Sie Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer VTE sofort und beenden Sie die Behandlung mit Tofacitinib bei Patienten mit Verdacht auf VTE, unabhängig von der Dosis oder Indikation.
• -Gesamtmortalität
• -In der obengenannten Studie war bei Patienten, die 2x mal täglich mit 10 mg behandelt wurden, die Gesamtmortalität im Vergleich zur Kontrollgruppe ebenfalls erhöht. Die Inzidenzraten (95% KI) betrugen 0.89 (0.59-1.29) für Tofacitinib 10 mg 2x mal täglich, 0.57 (0.34-0.89) für Tofacitinib 5 mg 2x mal täglich und 0.27 (0.12-0.51) für TNF-Inhibitoren.
• +Die Behandlung mit Xeljanz war mit einem Anstieg der Blutfettwerte, wie etwa des Gesamtcholesterins, des Lipoprotein-Cholesterins niedriger Dichte (LDL) und des Lipoprotein-Cholesterins hoher Dichte (HDL), assoziiert. Eine Maximierung dieser Effekte war im Allgemeinen innerhalb von 6 Wochen zu beobachten. Auch in einer grossen, randomisierten Sicherheitsstudie nach der Zulassung (PASS) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ab einem Alter von 50 Jahren mit mindestens einem weiteren kardiovaskulären Risikofaktor wurde ein Anstieg des Gesamtcholesterins, des LDL-Cholesterins und des HDL-Cholesterins beobachtet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Etwa 4 bis 8 Wochen nach Beginn der Xeljanz-Therapie sollte eine Untersuchung der Blutfettwerte erfolgen.
• -Die Anwendung von Xeljanz bei Patienten mit rheumatoider Arthritis in Kombination mit biologischen DMARDs wie z.B. TNF-Antagonisten, IL-6R-Antagonisten und starken Immunsuppressiva wie Azathioprin, Cyclosporin und Tacrolimus wurde nicht untersucht und ist aufgrund der Möglichkeit einer verstärkten Immunsuppression und eines Anstiegs des Infektionsrisikos zu vermeiden.
• +Die Anwendung von Xeljanz bei Patienten mit rheumatoider Arthritis in Kombination mit biologischen DMARDs wie z.B. TNF-Antagonisten, IL-6R-Antagonisten und starken Immunsuppressiva wie Azathioprin, Ciclosporin und Tacrolimus wurde nicht untersucht und ist aufgrund der Möglichkeit einer verstärkten Immunsuppression und eines Anstiegs des Infektionsrisikos zu vermeiden.
• -Da Tofacitinib durch CYP3A4 metabolisiert wird, ist eine Wechselwirkung mit Arzneimitteln, die CYP3A4 hemmen oder induzieren, wahrscheinlich. Die Tofacitinib-Exposition ist erhöht, wenn es gleichzeitig mit potenten CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol) gegeben wird oder wenn die Anwendung mindestens einer Begleitmedikation zu einer mittelstarken Hemmung von CYP3A4 und zu einer starken Hemmung von CYP2C19 führt (z.B. Fluconazol) (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Bei gleichzeitiger Verabreichung mit potenten CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin) verringert sich die Tofacitinib-Exposition, was zu einem Verlust oder zu einer Verringerung des klinischen Ansprechens führen kann.
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Ketoconazol und einer Einzeldosis Tofacitinib erhöhte sich der AUC-Wert um 103% und die Cmax um 16%. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluconazol stiegen der AUC-Wert und die Cmax von Tofacitinib um 79% bzw. 27%. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Tacrolimus, einem schwachen Inhibitor von CYP3A4, erhöhte sich der AUC-Wert von Tofacitinib um 21%, während sich die Cmax von Tofacitinib um 9% verringerte. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Cyclosporin, einem mittelstarken Inhibitor von CYP3A4, erhöhte sich der AUC-Wert von Tofacitinib um 73% und die Cmax von Tofacitinib verringerte sich um 17%. Bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin, einem starken CYP3A4-Induktor, reduzierten sich der AUC und die Cmax von Tofacitinib um 84% bzw. 74%.
• +Da Tofacitinib durch CYP3A4 metabolisiert wird, ist eine Wechselwirkung mit Arzneimitteln, die CYP3A4 hemmen oder induzieren, wahrscheinlich. Die Tofacitinib-Exposition ist erhöht, wenn es gleichzeitig mit potenten CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol) gegeben wird oder wenn die Anwendung mindestens einer Begleitmedikation zu einer mittelstarken Hemmung von CYP3A4 und zu einer starken Hemmung von CYP2C19 führt (z.B. Fluconazol) (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei gleichzeitiger Verabreichung mit potenten CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin) verringert sich die Tofacitinib-Exposition, was zu einem Verlust oder zu einer Verringerung des klinischen Ansprechens führen kann.
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung von Ketoconazol und einer Einzeldosis Tofacitinib erhöhte sich der AUC-Wert um 103% und die Cmax um 16%. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluconazol stiegen der AUC-Wert und die Cmax von Tofacitinib um 79% bzw. 27%. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Tacrolimus, einem schwachen Inhibitor von CYP3A4, erhöhte sich der AUC-Wert von Tofacitinib um 21%, während sich die Cmax von Tofacitinib um 9% verringerte. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Ciclosporin, einem mittelstarken Inhibitor von CYP3A4, erhöhte sich der AUC-Wert von Tofacitinib um 73% und die Cmax von Tofacitinib verringerte sich um 17%. Bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin, einem starken CYP3A4-Induktor, reduzierten sich der AUC und die Cmax von Tofacitinib um 84% bzw. 74%.
• -Es wurden keine adäquaten und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Xeljanz während der Schwangerschaft durchgeführt. Daten zum Plazentatransfer liegen nicht vor. Tofacitinib hat sich aber bei Ratten und Kaninchen als teratogen erwiesen, und beeinflusste bei weiblichen Ratten die Fertilität, die Geburt der Jungen und die peri-/postnatale Entwicklung (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Xeljanz sollte daher während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.
• +Es wurden keine adäquaten und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Xeljanz während der Schwangerschaft durchgeführt. Daten zum Plazentatransfer liegen nicht vor. Tofacitinib hat sich aber bei Ratten und Kaninchen als teratogen erwiesen, und beeinflusste bei weiblichen Ratten die Fertilität, die Geburt der Jungen und die peri-/postnatale Entwicklung (siehe «Präklinische Daten»). Xeljanz sollte daher während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.
• -Während der ersten 3 Monate waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen Bronchitis, Diarrhö, Dyspepsie, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Nasopharyngitis und Pharyngitis.
• +Während der ersten 3 Monate, waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen Bronchitis, Diarrhö, Dyspepsie, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Nasopharyngitis und Pharyngitis.
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)*
• +Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)*
• -*Siehe «Zusätzliche Information» unten.
• +*Siehe «Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen» unten.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -In den sechs kontrollierten klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis wurden während der 0 bis 3 monatigen Exposition für 0 Patienten unter Placebo und 3 Patienten (0.4 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) welche 2x täglich 5 mg oder 10 mg Xeljanz erhielten Tumorerkrankungen, ohne Berücksichtigung von NMSC, berichtet. Die Differenz der Rate zwischen den Behandlungsgruppen (und das korrespondierende 95% Konfidenzintervall) betrug 0.4 (-0.05, 0.85) Ereignisse pro 100 Patientenjahre für die kombinierte 2x täglich 5 mg und 10 mg Xeljanz Gruppe minus Placebo.
• -In den sechs kontrollierten klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis wurden während der 0 bis 24 monatigen Exposition für 11 Patienten (0.6 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) welche 2x täglich 5 mg Xeljanz erhielten und für 13 Patienten (0.7 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) welche 2x täglich 10 mg Xeljanz erhielten Tumorerkrankungen, ohne Berücksichtigung von NMSC, berichtet. Die Differenz der Rate zwischen den Xeljanzdosen (und das korrespondierende 95% Konfidenzintervall) betrug 0.09 (-0.45, 0.63) Ereignisse pro 100 Patientenjahre für 2x täglich 10 mg minus 2x täglich 5 mg Xeljanz. Fünf dieser Tumorerkrankungen waren Lymphome, welche bei Patienten unter Behandlung mit Xeljanz während einer 0 bis 24 monatigen Periode auftraten, davon waren 2 Fälle unter 2x täglich 5 mg und 3 Fälle unter 2x täglich 10 mg.
• -Zu den Tumorerkrankungen, welche bei Patienten mit rheumatoider Arthritis in Langzeitextensionsstudien und anderen klinischen Studien am häufigsten beobachtet wurden, zählten Lungenkrebs und Brustkrebs, Lymphome, Melanome, kolorektale Karzinome, Prostatakrebs, Zervixkrebs, Endometriumkarzinome, Magenkrebs, Blasenkrebs, Schilddrüsenkrebs, Nierenkrebs, Ovarialkarzinome und Metastasen mit unbekanntem Primärtumor (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Andere Tumorerkrankungen wie Pankreaskarzinome wurden in klinischen Studien und nach Markteinführung selten beobachtet.
• -In der Psoriasis-Arthritis Sicherheitspopulation, bestehend aus den 2 kontrollierten klinischen Studien der Phase 3 und der Langzeitextensionsstudie (783 Patienten mit Psoriasis-Arthritis), lag die Rate der Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC) bei 0.63 Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In den sechs kontrollierten klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis wurden während der 0 bis 3-monatigen Exposition für 0 Patienten unter Placebo und 3 Patienten (0.4 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) welche 2x täglich 5 mg oder 10 mg Xeljanz erhielten Tumorerkrankungen, ohne Berücksichtigung von NMSC, berichtet. Die Differenz der Rate zwischen den Behandlungsgruppen (und das korrespondierende 95% Konfidenzintervall) betrug 0.4 (-0.05, 0.85) Ereignisse pro 100 Patientenjahre für die kombinierte 2x täglich 5 mg und 10 mg Xeljanz Gruppe minus Placebo.
• +In den sechs kontrollierten klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis wurden während der 0 bis 24-monatigen Exposition für 11 Patienten (0.6 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) welche 2x täglich 5 mg Xeljanz erhielten und für 13 Patienten (0.7 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) welche 2x täglich 10 mg Xeljanz erhielten Tumorerkrankungen, ohne Berücksichtigung von NMSC, berichtet. Die Differenz der Rate zwischen den Xeljanzdosen (und das korrespondierende 95% Konfidenzintervall) betrug 0.09 (0.45, 0.63) Ereignisse pro 100 Patientenjahre für 2x täglich 10 mg minus 2x täglich 5 mg Xeljanz. Fünf dieser Tumorerkrankungen waren Lymphome, welche bei Patienten unter Behandlung mit Xeljanz während einer 0 bis 24-monatigen Periode auftraten, davon waren 2 Fälle unter 2x täglich 5 mg und 3 Fälle unter 2x täglich 10 mg.
• +Zu den Tumorerkrankungen, welche bei Patienten mit rheumatoider Arthritis in Langzeitextensionsstudien und anderen klinischen Studien am häufigsten beobachtet wurden, zählten Lungenkrebs und Brustkrebs, Lymphome, Melanome, kolorektale Karzinome, Prostatakrebs, Zervixkrebs, Endometriumkarzinome, Magenkrebs, Blasenkrebs, Schilddrüsenkrebs, Nierenkrebs, Ovarialkarzinome und Metastasen mit unbekanntem Primärtumor (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Andere Tumorerkrankungen wie Pankreaskarzinome wurden in klinischen Studien und nach Markteinführung selten beobachtet.
• +In der Psoriasis-Arthritis Sicherheitspopulation, bestehend aus den 2 kontrollierten klinischen Studien der Phase 3 und der Langzeitextensionsstudie (783 Patienten mit Psoriasis-Arthritis), lag die Rate der Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC) bei 0.63 Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In der Sicherheitsstudie A3921133 (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkung», Abschnitt «Klinische Sicherheit») betrugen die Inzidenzraten (95% KI) für Lungenkrebs bei Tofacitinib 5 mg 2x täglich, Tofacitinib 10 mg 2x täglich und TNF-Inhibitoren 0.23 (0.12; 0.40), 0.32 (0.18; 0.51) bzw. 0.13 (0.05; 0.26) Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Für die Studie mussten mindestens 1500 Patienten 3 Jahre lang nachbeobachtet werden.
• +In der Sicherheitsstudie A3921133 (siehe «Eigenschaften/Wirkung», Abschnitt «Klinische Sicherheit») betrugen die Inzidenzraten (95% KI) für Lungenkrebs bei Tofacitinib 5 mg 2x täglich, Tofacitinib 10 mg 2x täglich und TNF-Inhibitoren 0.23 (0.12; 0.40), 0.32 (0.18; 0.51) bzw. 0.13 (0.05; 0.26) Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Für die Studie mussten mindestens 1500 Patienten 3 Jahre lang nachbeobachtet werden.
• -Nicht-melanozytärer Hautkrebs (Non-melanoma skin cancer, NMSC)
• -In kontrollierten klinischen Studien mit Patienten mit rheumatoider Arthritis, die mit 5 mg Tofacitinib 2x täglich behandelt wurden, betrug die Inzidenzrate (und das zugehörige 95% Konfidenzintervall) von NMSC 0.58 (0.31, 1.07) Ereignisse pro 100 Patientenjahre. Bei Patienten die mit 10 mg Tofacitinib 2x täglich behandelt wurden, betrug sie 0.50 (0.26, 0.96) Ereignisse pro 100 Patientenjahre. In der Sicherheitspopulation, aus kontrollierten Studien und Langzeitextensionsstudien, betrug die allgemeine Inzidenzrate von NMSC für alle Patienten, die mit Tofacitinib behandelt wurden 0.55 (0.45, 0.65) Ereignisse pro 100 Patientenjahre.
• -In kontrollierten klinischen Studien mit Patienten mit Psoriasis-Arthritis, die mit 5 mg Tofacitinib 2x täglich behandelt wurden, betrug die Inzidenzrate (und das zugehörige 95% Konfidenzintervall) von NMSC 0.00 (0.00, 2.39) Ereignisse pro 100 Patientenjahre. In der Sicherheitspopulation, aus kontrollierten Studien und Langzeitextensionsstudien, betrug die allgemeine Inzidenzrate von NMSC für alle Patienten, die mit Tofacitinib behandelt wurden 0.51 (0.14, 1.30) Ereignisse pro 100 Patientenjahre.
• -In kontrollierten klinischen Studien zur Erhaltungstherapie mit 5 mg Tofacitinib 2x täglich mit Patienten mit Colitis ulcerosa, wurden keine NMSC berichtet. Bei Patienten die mit 10 mg Tofacitinib 2x täglich behandelt wurden, betrug die Inzidenz von NMSC 1.91 (0.39, 5.59) Ereignisse pro 100 Patientenjahre. In der Sicherheitspopulation, aus kontrollierten Studien zur Induktions- und Erhaltungstherapie, sowie der Langzeitextensionsstudie, betrug die allgemeine Inzidenzrate von NMSC für alle Patienten, die mit Tofacitinib behandelt wurden 0.67 (0.33, 1.19) Ereignisse pro 100 Patientenjahre.
• -Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Hautkrebs werden regelmässige Hautuntersuchungen empfohlen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Nicht-melanozytärer Hautkrebs (non-melanoma skin cancer, NMSC)
• +In kontrollierten klinischen Studien mit Patienten mit rheumatoider Arthritis, die mit 5 mg Tofacitinib 2x täglich behandelt wurden, betrug die Inzidenzrate (und das zugehörige 95% Konfidenzintervall) von NMSC 0.58 (0.31, 1.07) Ereignisse pro 100 Patientenjahre. Bei Patienten, die mit 10 mg Tofacitinib 2x täglich behandelt wurden, betrug sie 0.50 (0.26, 0.96) Ereignisse pro 100 Patientenjahre. In der Sicherheitspopulation, aus kontrollierten Studien und Langzeitextensionsstudien, betrug die allgemeine Inzidenzrate von NMSC für alle Patienten, die mit Tofacitinib behandelt wurden, 0.55 (0.45, 0.65) Ereignisse pro 100 Patientenjahre.
• +In kontrollierten klinischen Studien mit Patienten mit Psoriasis-Arthritis, die mit 5 mg Tofacitinib 2x täglich behandelt wurden, betrug die Inzidenzrate (und das zugehörige 95% Konfidenzintervall) von NMSC 0.00 (0.00, 2.39) Ereignisse pro 100 Patientenjahre. In der Sicherheitspopulation, aus kontrollierten Studien und Langzeitextensionsstudien, betrug die allgemeine Inzidenzrate von NMSC für alle Patienten, die mit Tofacitinib behandelt wurden, 0.51 (0.14, 1.30) Ereignisse pro 100 Patientenjahre.
• +In kontrollierten klinischen Studien zur Erhaltungstherapie mit 5 mg Tofacitinib 2x täglich mit Patienten mit Colitis ulcerosa, wurden keine NMSC berichtet. Bei Patienten, die mit 10 mg Tofacitinib 2x täglich behandelt wurden, betrug die Inzidenz von NMSC 1.91 (0.39, 5.59) Ereignisse pro 100 Patientenjahre. In der Sicherheitspopulation, aus kontrollierten Studien zur Induktions- und Erhaltungstherapie, sowie der Langzeitextensionsstudie, betrug die allgemeine Inzidenzrate von NMSC für alle Patienten, die mit Tofacitinib behandelt wurden, 0.67 (0.33, 1.19) Ereignisse pro 100 Patientenjahre.
• +Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Hautkrebs werden regelmässige Hautuntersuchungen empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In der Sicherheitsstudie A3921133 (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkung», Abschnitt «Klinische Sicherheit») lagen die Inzidenzraten (IR) (für 95% KI) für PE mit Tofacitinib 5 mg zweimal täglich, Tofacitinib 10 mg zweimal täglich und TNF-Inhibitoren bei 0.27 (0.12, 0.52), 0.54 (0.32, 0.87), und 0.09 (0.02, 0.26) Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre, basierend auf vorläufigen Daten (Data cut-off Datum: 22. Februar 2019). Im Vergleich zu TNF-Inhibitoren betrug das Hazard Ratio (HR) (95% KI) für PE mit Tofacitinib 5 mg zweimal täglich 2.99 (0.81, 11.06) und für Tofacitinib 10 mg zweimal täglich 5.96 (1.75, 20.33).
• -Die IRs (95% KI) für tiefe Venenthrombosen (TVT) mit Tofacitinib 5 mg zweimal täglich, Tofacitinib 10 mg zweimal täglich und TNF-Inhibitoren lagen bei 0.30 (0.14, 0.55), 0.38 (0.20, 0.67) bzw. 0.18 (0.07, 0.39) Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre. Im Vergleich zu TNF-Inhibitoren lag die HR (95% KI) bei einer TVT mit Tofacitinib 5 mg zweimal täglich bei 1.66 (0.60, 4.57) und bei Tofacitinib 10 mg zweimal täglich bei 2.13 (0.80, 5.69).
• -PE-Ereignisse wurden in der oben erwähnten PASS-Studie bei Patienten, die Tofacitinib einnahmen, im Vergleich zu anderen Studien im Rahmen des Tofacitinib-Programms häufiger berichtet.
• +Fälle von Lungenembolie (LE) und tiefer Venenthrombose (TVT) wurden in einer grossen, randomisierten Sicherheitsstudie nach der Zulassung (PASS) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ab einem Alter von 50 Jahren mit mindestens einem weiteren kardiovaskulären Risikofaktor berichtet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +LE-Ereignisse wurden in der oben erwähnten PASS-Studie bei Patienten, die Tofacitinib einnahmen, im Vergleich zu anderen Studien im Rahmen des Tofacitinib-Programms häufiger berichtet.
• -In der obengenannten Studie wurde bei mit Tofacitinib behandelnden Patienten auch eine erhöhte Gesamtmortalität beobachtet. Die IR (95% KI) lagen bei 0.89 (0.59-1.29) für Tofacitinib 10 mg zweimal täglich, 0.57 (0.34-0.89) für Tofacitinib 5 mg zweimal täglich und 0.27 (0.12-0.51) für TNF-Inhibitoren. Die entsprechenden HR (95% KI) gegenüber TNF-Inhibitoren waren 3.28 (1.55-6.95) für Tofacitinib 10 mg zweimal täglich und 2.11 (0.96-4.67) für Tofacitinib 5 mg zweimal täglich.
• +In der obengenannten Studie wurde bei mit Tofacitinib behandelnden Patienten auch eine erhöhte Gesamtmortalität beobachtet. Die IR (95% KI) lagen bei 0.89 (0.59-1.29) für Tofacitinib 10 mg 2x täglich, 0.57 (0.34-0.89) für Tofacitinib 5 mg 2x täglich und 0.27 (0.12-0.51) für TNF-Inhibitoren. Die entsprechenden HR (95% KI) gegenüber TNF-Inhibitoren waren 3.28 (1.55-6.95) für Tofacitinib 10 mg 2x täglich und 2.11 (0.96-4.67) für Tofacitinib 5 mg 2x täglich.
• -In der Sicherheitsstudie A3921133 (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkung», Abschnitt «Klinische Sicherheit») betrugen die Inzidenzraten (95% KI) für nicht tödlichen Myokardinfarkt bei Tofacitinib 5 mg 2x täglich, Tofacitinib 10 mg 2x täglich und TNF-Inhibitoren 0.37 (0.22; 0.57), 0.33 (0.19; 0.53) bzw. 0.16 (0.07; 0.31) Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre. Es wurden wenige tödliche Myokardinfarkte berichtet, wobei die Raten bei mit Tofacitinib behandelten Patienten im Vergleich zu den mit TNF-Inhibitoren behandelten Patienten ähnlich waren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Für die Studie mussten mindestens 1500 Patienten 3 Jahre lang nachbeobachtet werden.
• +In der Sicherheitsstudie A3921133 (siehe «Eigenschaften/Wirkung», Abschnitt «Klinische Sicherheit») betrugen die Inzidenzraten (95% KI) für nicht tödlichen Myokardinfarkt bei Tofacitinib 5 mg 2x täglich, Tofacitinib 10 mg 2x täglich und TNF-Inhibitoren 0.37 (0.22; 0.57), 0.33 (0.19; 0.53) bzw. 0.16 (0.07; 0.31) Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre. Es wurden wenige tödliche Myokardinfarkte berichtet, wobei die Raten bei mit Tofacitinib behandelten Patienten im Vergleich zu den mit TNF-Inhibitoren behandelten Patienten ähnlich waren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Für die Studie mussten mindestens 1500 Patienten 3 Jahre lang nachbeobachtet werden.
• +Infektionen
• +Rheumatoide Arthritis (RA)
• +Infektionen und schwere Infektionen wurden in einer grossen, randomisierten Sicherheitsstudie nach der Zulassung (PASS) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ab einem Alter von 50 Jahren mit mindestens einem weiteren kardiovaskulären Risikofaktor berichtet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +
• -L04AA29 Selektive Immunsuppressiva.
• +L04AA29
• +Selektive Immunsuppressiva.
• -Nach Langzeitbehandlung (mittlere Dauer der Behandlung mit Xeljanz von ungefähr 5 Jahren) zeigten die CD4+ und CD8+ Anzahlen einen mittleren Rückgang von 28% und 27% im Vergleich zu Studienbeginn. Im Gegensatz zum beobachteten Rückgang nach Kurzzeitdosierung zeigte die CD16/56+ natürliche Killerzellen Anzahl einen mittleren Anstieg von 73% im Vergleich zu Studienbeginn. CD19+ B Zell Anzahlen zeigten keinen weiteren Anstieg nach Langzeitbehandlung mit Xeljanz. Diese Veränderungen kehrten bei vorübergehendem Therapieunterbruch zu den Ausgangswerten zurück. Veränderungen der IgG, IgM und IgA Spiegel waren gering.
• +Nach Langzeitbehandlung (mittlere Dauer der Behandlung mit Xeljanz von ungefähr 5 Jahren) zeigten die CD4+ und CD8+ Anzahlen einen mittleren Rückgang von 28% und 27% im Vergleich zu Studienbeginn. Im Gegensatz zum beobachteten Rückgang nach Kurzzeitdosierung zeigte die CD16/56+ natürliche Killerzellen Anzahl einen mittleren Anstieg von 73% im Vergleich zu Studienbeginn. CD19+ B-Zell Anzahlen zeigten keinen weiteren Anstieg nach Langzeitbehandlung mit Xeljanz. Diese Veränderungen kehrten bei vorübergehendem Therapieunterbruch zu den Ausgangswerten zurück. Veränderungen der IgG, IgM und IgA Spiegel waren gering.
• -Bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis wurden ähnliche Veränderungen der T Zellen, B Zellen und des CRP im Serum beobachtet, jedoch wurde keine Reversibilität untersucht. Die Gesamtzahl der Serumimmunglobuline wurde bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis nicht bestimmt.
• +Bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis wurden ähnliche Veränderungen der T-Zellen, B-Zellen und des CRP im Serum beobachtet, jedoch wurde keine Reversibilität untersucht. Die Gesamtzahl der Serumimmunglobuline wurde bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis nicht bestimmt.
• -In der Sicherheitsstudie A3921133 (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkung», Abschnitt «Klinische Sicherheit») hatten Patienten, die mit zweimal täglich 10 mg Xeljanz behandelt wurden, eine höhere Inzidenz für die Gesamtmortalität als diejenigen, die mit zweimal täglich 5 mg Xeljanz oder mit TNF-Hemmern behandelt wurden.
• +In der Sicherheitsstudie A3921133 (siehe «Eigenschaften/Wirkung», Abschnitt «Klinische Sicherheit») hatten Patienten, die mit 2x täglich 10 mg Xeljanz behandelt wurden, eine höhere Inzidenz für die Gesamtmortalität als diejenigen, die mit 2x täglich 5 mg Xeljanz oder mit TNF-Hemmern behandelt wurden.
• +Die Inzidenzraten pro 100 Patientenjahre (95% KI) für die Gesamtmortalität lagen bei 0.50 (0.33, 0.74) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 0.80 (0.57, 1.09) für Xeljanz 10 mg 2x täglich, 0.65 (0.50, 0.82) für alle Xeljanz-Gruppen (5 mg 2x täglich und 10 mg 2x täglich kombiniert) und 0.34 (0.20, 0.54) für TNF-Inhibitoren. Im Vergleich zu TNF-Inhibitoren betrug die Hazard Ratio (HR, 95% KI) 1.49 (0.81, 2.74) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 2.37 (1.34, 4.18) für Xeljanz 10 mg 2x täglich und 1.91 (1.12, 3.27) für alle Xeljanz-Gruppen.
• +Die Inzidenzraten pro 100 Patientenjahre (95% KI) für Todesfälle im Zusammenhang mit Infektionen lagen bei 0.08 (0.02, 0.20) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 0.18 (0.08, 0.35) für Xeljanz 10 mg 2x täglich, 0.13 (0.07, 0.22) für alle Xeljanz-Gruppen (5 mg 2x täglich und 10 mg 2x täglich kombiniert) und 0.06 (0.01, 0.17) für TNF-Inhibitoren. Im Vergleich zu TNF-Inhibitoren betrug die Hazard Ratio (HR, 95% KI) 1.30 (0.29, 5.79) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 3.10 (0.84, 11.45) für Xeljanz 10 mg 2x täglich und 2.17 (0.62, 7.62) für alle Xeljanz-Gruppen.
• +Die Inzidenzraten pro 100 Patientenjahre (95% KI) für die kardiovaskuläre Mortalität lagen bei 0.25 (0.13, 0.43) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 0.41 (0.25, 0.63) für Xeljanz 10 mg 2x täglich, 0.33 (0.23, 0.46) für alle Xeljanz-Gruppen (5 mg 2x täglich und 10 mg 2x täglich kombiniert) und 0.20 (0.10, 0.36) für TNF-Inhibitoren. Im Vergleich zu TNF-Inhibitoren betrug die Hazard Ratio (HR, 95% KI) 1.26 (0.55, 2.88) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 2.05 (0.96, 4.39) für Xeljanz 10 mg 2x täglich und 1.65 (0.81, 3.34) für alle Xeljanz-Gruppen.
• +Die Inzidenzraten pro 100 Patientenjahre (95% KI) für Todesfälle im Zusammenhang mit Krebserkrankungen lagen bei 0.10 (0.03, 0.23) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 0.00 (0.00, 0.08) für Xeljanz 10 mg 2x täglich, 0.05 (0.02, 0.12) für alle Xeljanz-Gruppen (5 mg 2x täglich und 10 mg 2x täglich kombiniert) und 0.02 (0.00, 0.11) für TNF-Inhibitoren. Im Vergleich zu TNF-Inhibitoren betrug die Hazard Ratio (HR, 95% KI) 4.88 (0.57, 41.74) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 0 (0.00, unendlich) für Xeljanz 10 mg 2x täglich und 2.53 (0.30, 21.64) für alle Xeljanz-Gruppen.
• +Die Inzidenzraten pro 100 Patientenjahre (95% KI) für Todesfälle anderer Ursache (ausgenommen Infektionen, kardiovaskuläre Ereignisse, Krebserkrankungen) lagen bei 0.08 (0.02, 0.20) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 0.21 (0.10, 0.38) für Xeljanz 10 mg 2x täglich, 0.14 (0.08, 0.23) für alle Xeljanz-Gruppen (5 mg 2x täglich und 10 mg 2x täglich kombiniert) und 0.06 (0.01, 0.17) für TNF-Inhibitoren. Im Vergleich zu TNF-Inhibitoren betrug die Hazard Ratio (HR, 95% KI) 1.30 (0.29, 5.81) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 3.45 (0.95, 12.54) für Xeljanz 10 mg 2x täglich und 2.34 (0.67, 8.16) für alle Xeljanz-Gruppen.
• +Infektionen
• +In der obengenannten PASS-Studie lagen die Inzidenzraten pro 100 Patientenjahre (95% KI) für alle Infektionen bei 41.74 (39.21, 44.39) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 48.73 (45.82, 51.77) für Xeljanz 10 mg 2x täglich, 45.02 (43.10, 47.01) für alle Xeljanz-Gruppen (5 mg 2x täglich und 10 mg 2x täglich kombiniert) und 34.24 (32.07, 36.53) für TNF-Inhibitoren. Im Vergleich zu TNF-Inhibitoren betrug die Hazard Ratio (HR, 95% KI) 1.20 (1.10, 1.31) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 1.36 (1.24, 1.49) für Xeljanz 10 mg 2x täglich und 1.28 (1.18, 1.38) für alle Xeljanz-Gruppen.
• +Die Inzidenzraten pro 100 Patientenjahre (95% KI) für schwere Infektionen lagen bei 2.86 (2.41, 3.37) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 3.64 (3.11, 4.23) für Xeljanz 10 mg 2x täglich, 3.24 (2.89, 3.62) für alle Xeljanz-Gruppen (5 mg 2x täglich und 10 mg 2x täglich kombiniert) und 2.44 (2.02, 2.92) für TNF-Inhibitoren. Im Vergleich zu TNF-Inhibitoren betrug die Hazard Ratio (HR, 95% KI) 1.17 (0.92, 1.50) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 1.48 (1.17, 1.87) für Xeljanz 10 mg 2x täglich und 1.32 (1.07, 1.63) für alle Xeljanz-Gruppen.
• +Die Inzidenzraten pro 100 Patientenjahre (95% KI) für opportunistische Infektionen lagen bei 0.76 (0.54, 1.04) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 0.91 (0.66, 1.22) für Xeljanz 10 mg 2x täglich, 0.84 (0.67, 1.04) für alle Xeljanz-Gruppen (5 mg 2x täglich und 10 mg 2x täglich kombiniert) und 0.42 (0.26, 0.64) für TNF-Inhibitoren. Im Vergleich zu TNF-Inhibitoren betrug die HR (95% KI) 1.82 (1.07, 3.09) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 2.17 (1.29, 3.66) für Xeljanz 10 mg 2x täglich und 1.99 (1.23, 3.22) für alle Xeljanz-Gruppen. Bei den meisten opportunistischen Infektionen in den Xeljanz-Behandlungsarmen handelte es sich um opportunistische Herpes zoster-Infektionen. Es wurde auch eine begrenzte Anzahl von Tuberkulosefällen berichtet. Nach Ausschluss von opportunistischen Herpes zoster-Infektionen und Tuberkulose lagen die Inzidenzraten pro 100 Patientenjahre (95% KI) für alle anderen opportunistischen Infektionen bei 0.08 (0.02, 0.20) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 0.14 (0.06, 0.30) für Xeljanz 10 mg 2x täglich, 0.11 (0.05, 0.20) für alle Xeljanz-Gruppen (5 mg 2x täglich und 10 mg 2x täglich kombiniert) und 0.06 (0.01, 0.17) für TNF-Inhibitoren. Im Vergleich zu TNF-Inhibitoren betrug die Hazard Ratio (HR, 95% KI) 1.30 (0.29, 5.82) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 2.40 (0.62, 9.29) für Xeljanz 10 mg 2x täglich und 1.84 (0.51, 6.59) für alle Xeljanz-Gruppen.
• +Die Inzidenzraten pro 100 Patientenjahre (95% KI) für Herpes zoster (alle Herpes zoster-Fälle eingeschlossen) lagen bei 3.75 (3.22, 4.34) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 3.94 (3.38, 4.57) für Xeljanz 10 mg 2x täglich, 3.84 (3.45, 4.26) für alle Xeljanz-Gruppen (5 mg 2x täglich und 10 mg 2x täglich kombiniert) und 1.18 (0.90, 1.52) für TNF-Inhibitoren. Im Vergleich zu TNF-Inhibitoren betrug die HR (95% KI) bei Herpes zoster 3.17 (2.36, 4.27) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 3.33 (2.48, 4.48) für Xeljanz 10 mg 2x täglich und 3.25 (2.46, 4.29) für alle Xeljanz-Gruppen.
• +Thromboembolie
• +Venöse Thromboembolie
• +In der obengenannten PASS-Studie lagen die Inzidenzraten pro 100 Patientenjahre (95% KI) für venöse Thromboembolie (VTE) bei 0.33 (0.19, 0.53) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 0.70 (0.49, 0.99) für Xeljanz 10 mg 2x täglich, 0.51 (0.38, 0.67) für alle Xeljanz-Gruppen (5 mg 2x täglich und 10 mg 2x täglich kombiniert) und 0.20 (0.10, 0.37) für TNF-Inhibitoren. Im Vergleich zu TNF-Inhibitoren betrug die HR (95% KI) bei VTE 1.66 (0.76, 3.63) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 3.52 (1.74, 7.12) für Xeljanz 10 mg 2x täglich und 2.56 (1.30, 5.05) für alle Xeljanz-Gruppen.
• +Die Inzidenzraten pro 100 Patientenjahre (95% KI) für Lungenembolie (LE) lagen bei 0.17 (0.08, 0.33) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 0.50 (0.32, 0.74) für Xeljanz 10 mg 2x täglich, 0.33 (0.23, 0.46) für alle Xeljanz-Gruppen (5 mg 2x täglich und 10 mg 2x täglich kombiniert) und 0.06 (0.01, 0.17) für TNF-Inhibitoren. Im Vergleich zu TNF-Inhibitoren betrug die HR (95% KI) bei VTE 2.93 (0.79, 10.83) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 8.26 (2.49, 27.43) für Xeljanz 10 mg 2x täglich und 5.53 (1.70, 18.02) für alle Xeljanz-Gruppen.
• +Die Inzidenzraten pro 100 Patientenjahre (95% KI) für tiefe Venenthrombose (TVT) lagen bei 0.21 (0.11, 0.38) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 0.31 (0.17, 0.51) für Xeljanz 10 mg 2x täglich, 0.26 (0.17, 0.38) für alle Xeljanz -Gruppen (5 mg 2x täglich und 10 mg 2x täglich kombiniert) und 0.14 (0.06, 0.29) für TNF-Inhibitoren. Im Vergleich zu TNF-Inhibitoren betrug die HR (95% KI) bei VTE 1.54 (0.60, 3.97) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 2.21 (0.90, 5.43) für Xeljanz 10 mg 2x täglich und 1.87 (0.81, 4.30) für alle Xeljanz-Gruppen.
• +Arterielle Thromboembolie
• +In der obengenannten PASS-Studie lagen die Inzidenzraten pro 100 Patientenjahre (95% KI) für arterielle Thromboembolie (ATE) bei 0.92 (0.68, 1.22) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 0.94 (0.68, 1.25) für Xeljanz 10 mg 2x täglich, 0.93 (0.75, 1.14) für alle Xeljanz-Gruppen (5 mg 2x täglich und 10 mg 2x täglich kombiniert) und 0.82 (0.59, 1.12) für TNF-Inhibitoren. Im Vergleich zu TNF-Inhibitoren betrug die HR (95% KI) bei ATE 1.12 (0.74, 1.70) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 1.14 (0.75, 1.74) für Xeljanz 10 mg 2x täglich und 1.13 (0.78, 1.63) für alle Xeljanz-Gruppen.
• +Nicht-melanozytärer Hautkrebs (NMSC)
• +In der obengenannten PASS-Studie lagen die Inzidenzraten pro 100 Patientenjahre (95% KI) für NMSC bei 0.61 (0.41, 0.86) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 0.69 (0.47, 0.96) für Xeljanz 10 mg 2x täglich, 0.64 (0.50, 0.82) für alle Xeljanz-Gruppen (5 mg 2x täglich und 10 mg 2x täglich kombiniert) und 0.32 (0.18, 0.52) für TNF-Inhibitoren. Im Vergleich zu TNF-Inhibitoren betrug die HR (95% KI) 1.90 (1.04, 3.47) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 2.16 (1.19, 3.92) für Xeljanz 10 mg 2x täglich und 2.02 (1.17, 3.50) für alle Xeljanz-Gruppen.
• +Die Inzidenzraten pro 100 Patientenjahre (95% KI) für Basalzellkarzinome lagen bei 0.37 (0.22, 0.58) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 0.33 (0.19, 0.54) für Xeljanz 10 mg 2x täglich, 0.35 (0.24, 0.49) für alle Xeljanz -Gruppen (5 mg 2x täglich und 10 mg 2x täglich kombiniert) und 0.26 (0.14, 0.44) für TNF-Inhibitoren. Im Vergleich zu TNF-Inhibitoren betrug die HR (95% KI) 1.43 (0.71, 2.90) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 1.28 (0.61, 2.66) für Xeljanz 10 mg 2x täglich und 1.36 (0.72, 2.56) für alle Xeljanz-Gruppen.
• +Die Inzidenzraten pro 100 Patientenjahre (95% KI) für Plattenepithelkarzinome der Haut lagen bei 0.29 (0.16, 0.48) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 0.45 (0.29, 0.69) für Xeljanz 10 mg 2x täglich, 0.37 (0.26, 0.51) für alle Xeljanz-Gruppen (5 mg 2x täglich und 10 mg 2x täglich kombiniert) und 0.16 (0.07, 0.31) für TNF-Inhibitoren. Im Vergleich zu TNF-Inhibitoren betrug die HR (95% KI) 1.82 (0.77, 4.30) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 2.86 (1.27, 6.43) für Xeljanz 10 mg 2x täglich und 2.32 (1.08, 4.99) für alle Xeljanz-Gruppen.
• +Magen-Darm-Perforationen
• +In der obengenannten PASS-Studie lagen die Inzidenzraten pro 100 Patientenjahre (95% KI) für Magen-Darm-Perforationen bei 0.17 (0.08, 0.33) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 0.10 (0.03, 0.24) für Xeljanz 10 mg 2x täglich, 0.14 (0.08, 0.23) für alle Xeljanz-Gruppen (5 mg 2x täglich und 10 mg 2x täglich kombiniert) und 0.08 (0.02, 0.20) für TNF-Inhibitoren. Im Vergleich zu TNF-Inhibitoren betrug die HR (95% KI) 2.20 (0.68, 7.15) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 1.29 (0.35, 4.80) für Xeljanz 10 mg 2x täglich und 1.76 (0.58, 5.34) für alle Xeljanz-Gruppen.
• +Laboruntersuchungen
• +Leberenzymtests
• +In der obengenannten PASS-Studie betrug der prozentuale Anteil der Patienten im Behandlungsarm mit Xeljanz 5 mg 2x täglich mit mindestens einem ALT-Anstieg nach Baseline von >1x ULN, 3x ULN und 5x ULN 52.83, 6.01 bzw. 1.68. Im Behandlungsarm mit Xeljanz 10 mg 2x täglich betrug der prozentuale Anteil 54.46, 6.54 bzw. 1.97. In den Behandlungsarmen aller Xeljanz-Gruppen (5 mg 2x täglich und 10 mg 2x täglich kombiniert) betrug der prozentuale Anteil 53.64, 6.27 bzw. 1.82. Im Behandlungsarm mit TNF-Inhibitoren betrug der prozentuale Anteil 43.33, 3.77 bzw. 1.12.
• +Der prozentuale Anteil der Patienten im Behandlungsarm mit Xeljanz 5 mg 2x täglich mit mindestens einem AST-Anstieg nach Baseline von >1x ULN, 3x ULN und 5x ULN betrug 45.84, 3.21 bzw. 0.98. Im Behandlungsarm mit Xeljanz 10 mg 2x täglich betrug der prozentuale Anteil 51.58, 4.57 bzw. 1.62. In den Behandlungsarmen aller Xeljanz-Gruppen (5 mg 2x täglich und 10 mg 2x täglich kombiniert) betrug der prozentuale Anteil 48.70, 3.89 bzw. 1.30. Im Behandlungsarm mit TNF-Inhibitoren betrug der prozentuale Anteil 37.18, 2.38 bzw. 0.70.
• +Lipide
• +In der obengenannten PASS-Studie, nach 12 Monaten, stieg der LDL-Cholesterinwert im Studienarm mit Xeljanz 5 mg 2x täglich im Mittel um 13.80%, im Studienarm mit Xeljanz 10 mg 2x täglich im Mittel um 17.04% und im TNF-Inhibitoren-Arm im Mittel um 5.50% an. Nach 24 Monaten betrug der mittlere prozentuale Anstieg 12.71, 18.14 bzw. 3.64.
• +Nach 12 Monaten stieg der HDL-Cholesterinwert im Studienarm mit 5 mg 2x täglich Xeljanz im Mittel um 11.71%, im Studienarm mit 10 mg 2x täglich Xeljanz im Mittel um 13.63% und im TNF-Inhibitoren-Arm im Mittel um 2.82% an. Nach 24 Monaten betrug der mittlere prozentuale Anstieg 11.58, 13.54 bzw. 1.42.
• -Nach 3 Monaten hatten sich bei den mit 5 mg und 10 mg Xeljanz behandelten Patienten signifikante Verringerungen des DAS28-4(ESR) gegenüber dem Studienbeginn eingestellt: mittlere Verbesserung von 1.8-2.0 bzw. 1.9-2.2 gegenüber 0.7-1.1 bei den Patienten welche ein Placebo erhielten. Der Anteil der Patienten mit einem einer klinischen Remission entsprechenden DAS28 (DAS28-4[ESR] <2.6) nach 6 Monaten war in Studie II, III und IV bei den mit 5 mg und 10 mg Xeljanz behandelten Patienten signifikant höher (6-9% bzw. 13-16%) als bei Patienten welche ein Placebo erhielten (1-3%). In einer gepoolten Analyse der Phase-3-Studien waren die positiven Effekte der Dosis zu 10 mg 2x täglich im Hinblick auf mehrere Masse zur Beurteilung der Anzeichen und Symptome stärker ausgeprägt als bei der Dosis zu 5 mg 2x täglich: Verbesserung gegenüber dem Studienbeginn (ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechraten), mittlere Veränderung des DAS28 gegenüber Studienbeginn und Erreichen eines Krankheitsaktivitätsstatus (DAS28-4[ESR]) mit einem Zielwert von <2.6 oder ≤3.2. Bei den stringenteren Massen, d.h. ACR70-Ansprechen und Erreichen von DAS28-4(ESR) <2.6, wurden für die Dosis zu 10 mg gegenüber 5 mg grössere Vorteile aufgezeigt.
• +Nach 3 Monaten hatten sich bei den mit 5 mg und 10 mg Xeljanz behandelten Patienten signifikante Verringerungen des DAS28-4(ESR) gegenüber dem Studienbeginn eingestellt: mittlere Verbesserung von 1.8-2.0 bzw. 1.9-2.2 gegenüber 0.7-1.1 bei den Patienten, welche ein Placebo erhielten. Der Anteil der Patienten mit einem einer klinischen Remission entsprechenden DAS28 (DAS28-4[ESR] <2.6) nach 6 Monaten war in Studie II, III und IV bei den mit 5 mg und 10 mg Xeljanz behandelten Patienten signifikant höher (6-9% bzw. 13-16%) als bei Patienten, welche ein Placebo erhielten (1-3%). In einer gepoolten Analyse der Phase-3-Studien waren die positiven Effekte der Dosis zu 10 mg 2x täglich im Hinblick auf mehrere Masse zur Beurteilung der Anzeichen und Symptome stärker ausgeprägt als bei der Dosis zu 5 mg 2x täglich: Verbesserung gegenüber dem Studienbeginn (ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechraten), mittlere Veränderung des DAS28 gegenüber Studienbeginn und Erreichen eines Krankheitsaktivitätsstatus (DAS28-4[ESR]) mit einem Zielwert von <2.6 oder ≤3.2. Bei den stringenteren Massen, d.h. ACR70-Ansprechen und Erreichen von DAS28-4(ESR) <2.6, wurden für die Dosis zu 10 mg gegenüber 5 mg grössere Vorteile aufgezeigt.
• -Primärer Endpunkt der Studien UC-I und UC-II war der Anteil an Patienten in Remission in Woche 8, der sekundäre Hauptendpunkt war der Anteil an Patienten mit einer Verbesserung des endoskopischen Schleimhautbefundes in Woche 8. Remission war dadurch definiert, dass eine klinische Remission (Mayo-Gesamtscore ≤2 ohne einen Subscore von >1) und ein Rektalblutung-Subscore von 0 vorlagen. Eine Verbesserung des endoskopischen Schleimhautbefundes war dadurch definiert, dass ein Endoskopie-Subscore von 0 oder 1 vorlag. Um die weitere Therapie nach 8 Wochen zu bestimmen, wurde klinisches Ansprechen, definiert als Reduktion im Mayo-Gesamtscore von ≥3 Punkten sowie um ≥30% des Ausgangswertes, verwendet. Zusätzlich war eine Abnahme im Subscore für eine Rektalblutung um ≥1 Punkt, oder ein absoluter Subscore für eine Rektalblutung von 0 oder 1, erforderlich. In Frage kommende Patienten, welche nach 8 Wochen klinisches Ansprechen zeigten, fuhren mit der Erhaltungstherapie (5 mg 2x täglich oder 10 mg 2x täglich) in Studie UC-III fort (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen - Erhaltungsstudie (Studie UC-III)»).
• +Primärer Endpunkt der Studien UC-I und UC-II war der Anteil an Patienten in Remission in Woche 8, der sekundäre Hauptendpunkt war der Anteil an Patienten mit einer Verbesserung des endoskopischen Schleimhautbefundes in Woche 8. Remission war dadurch definiert, dass eine klinische Remission (Mayo-Gesamtscore ≤2 ohne einen Subscore von >1) und ein Rektalblutung-Subscore von 0 vorlagen. Eine Verbesserung des endoskopischen Schleimhautbefundes war dadurch definiert, dass ein Endoskopie-Subscore von 0 oder 1 vorlag. Um die weitere Therapie nach 8 Wochen zu bestimmen, wurde klinisches Ansprechen, definiert als Reduktion im Mayo-Gesamtscore von ≥3 Punkten sowie um ≥30% des Ausgangswertes, verwendet. Zusätzlich war eine Abnahme im Subscore für eine Rektalblutung um ≥1 Punkt, oder ein absoluter Subscore für eine Rektalblutung von 0 oder 1, erforderlich. In Frage kommende Patienten, welche nach 8 Wochen klinisches Ansprechen zeigten, fuhren mit der Erhaltungstherapie (5 mg 2x täglich oder 10 mg 2x täglich) in Studie UC-III fort (siehe «Eigenschaften/Wirkungen - Erhaltungsstudie (Studie UC-III)»).
• -Gutartige Thymome traten nur bei solchen weiblichen Ratten auf, deren Dosis von 100 auf 75 mg/kg/d (AUC der ungebundenen Substanz war ~94x höher als die AUC beim Menschen nach Gabe von 10 mg 2x täglich) reduziert wurde. Diese Thymome werden als Sekundäreffekte einer anhaltenden Immunsuppression betrachtet. Selbiges trifft auf die bei Affen beobachteten Lymphome zu. Bei 3 von 8 adulten und 0 von 14 juvenilen Affen, die eine Tofacitinib-Dosis von 5 mg/kg 2x täglich erhielten, wurden Lymphome festgestellt. Der no-observed-adverse-effect level (NOAEL) für die Lymphome war 1 mg/kg 2x täglich (entsprechend dem ~0.55-Fachen der systemischen Exposition bei einer Dosis von 10 mg 2x täglich beim Menschen, basierend auf der AUC der nicht-plasmaproteingebundenen Substanz). Ein Risiko bezüglich des Auftretens von Lymphomen bei mit 5 mg 2x täglich behandelten Patienten kann daher nicht ausgeschlossen werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Das Auftreten von follikulärer lymphozytärer Hyperplasie in dieser Spezies wird nicht mit plasmazytärer Hyperplasie, die beim Menschen eine Vorstufe für die Entwicklung von Lymphomen darstellen kann, in Verbindung gebracht, sondern als reaktive Hyperplasie angesehen.
• +Gutartige Thymome traten nur bei solchen weiblichen Ratten auf, deren Dosis von 100 auf 75 mg/kg/d (AUC der ungebundenen Substanz war ~94x höher als die AUC beim Menschen nach Gabe von 10 mg 2x täglich) reduziert wurde. Diese Thymome werden als Sekundäreffekte einer anhaltenden Immunsuppression betrachtet. Selbiges trifft auf die bei Affen beobachteten Lymphome zu. Bei 3 von 8 adulten und 0 von 14 juvenilen Affen, die eine Tofacitinib-Dosis von 5 mg/kg 2x täglich erhielten, wurden Lymphome festgestellt. Der no-observed-adverse-effect level (NOAEL) für die Lymphome war 1 mg/kg 2x täglich (entsprechend dem ~0.55-Fachen der systemischen Exposition bei einer Dosis von 10 mg 2x täglich beim Menschen, basierend auf der AUC der nicht-plasmaproteingebundenen Substanz). Ein Risiko bezüglich des Auftretens von Lymphomen bei mit 5 mg 2x täglich behandelten Patienten kann daher nicht ausgeschlossen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Das Auftreten von follikulärer lymphozytärer Hyperplasie in dieser Spezies wird nicht mit plasmazytärer Hyperplasie, die beim Menschen eine Vorstufe für die Entwicklung von Lymphomen darstellen kann, in Verbindung gebracht, sondern als reaktive Hyperplasie angesehen.
• -August 2021.
• -LLD V049
• +März 2022.
• +LLD V053