• -Wirkstoff
• +Wirkstoffe
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Filmtabletten zu 5 mg (weiss) oder 10 mg (blau) Tofacitinib.
• -Die empfohlene Dosierung beträgt 5 mg 2× täglich. Je nach klinischem Ansprechen kann bei manchen Patienten eine Erhöhung auf 10 mg 2× täglich angebracht sein.
• -Bei Patienten, die starke Inhibitoren von CYP3A4 (wie Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol) oder CYP2C19 erhalten (z.B. Fluconazol), darf die Dosierung von Xeljanz 5 mg 2× täglich nicht überschritten werden.
• +Die empfohlene Dosierung beträgt 5 mg 2x täglich.
• +Bei Patienten, die starke Inhibitoren von CYP3A4 (wie Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol) oder CYP2C19 erhalten (z.B. Fluconazol), darf die Dosierung von Xeljanz 5 mg 1x täglich nicht überschritten werden.
• -Die empfohlene Dosierung beträgt 5 mg 2× täglich in Kombination mit einem konventionellen synthetischen krankheitsmodifizierenden Antirheumatikum (csDMARD).
• -Bei Patienten, die starke Inhibitoren von CYP3A4 (wie Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol) oder CYP2C19 (z.B. Fluconazol) erhalten, darf die Dosierung von Xeljanz 5 mg 1× täglich nicht überschritten werden.
• +Die empfohlene Dosierung beträgt 5 mg 2x täglich in Kombination mit einem konventionellen synthetischen krankheitsmodifizierenden Antirheumatikum (csDMARD).
• +Bei Patienten, die starke Inhibitoren von CYP3A4 (wie Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol) oder CYP2C19 (z.B. Fluconazol) erhalten, darf die Dosierung von Xeljanz 5 mg 1x täglich nicht überschritten werden.
• -Die empfohlene Dosierung beträgt zur Induktion 10 mg 2x täglich über einen Zeitraum von mindestens acht Wochen sowie 5 mg 2× täglich als Erhaltungstherapie.
• +Die empfohlene Dosierung beträgt zur Induktion 10 mg 2x täglich über einen Zeitraum von mindestens acht Wochen sowie 5 mg 2x täglich als Erhaltungstherapie.
• -Bei Patienten mit klinischem Ansprechen sollte die Dosis von Xeljanz für die Erhaltungstherapie auf die tiefere, empfohlene Dosierung von 5 mg reduziert werden. Wenn ein klinisches Ansprechen bei einer Dosierung von 5 mg 2× täglich nicht erhalten bleibt, profitieren die betroffenen Patienten möglicherweise von einer Dosissteigerung auf 10 mg 2× täglich.
• -Bei Patienten, bei denen eine vorherige Therapie mit TNF-Antagonisten versagt hatte, kann in Betracht gezogen werden, die Dosierung von 10 mg 2× täglich fortzusetzen.
• -Bei Patienten, die starke Inhibitoren von CYP3A4 (wie Ketoconazol, Itraconazol und Voriconazol) oder CYP2C19 (wie Fluconazol) erhalten, sollte die Dosierung von Xeljanz auf 5 mg 2× täglich (falls der Patient 10 mg 2× täglich einnimmt) bzw. auf 5 mg 1× täglich (falls der Patient 5 mg 2× täglich einnimmt) verringert werden.
• +Bei Patienten mit klinischem Ansprechen sollte die Dosis von Xeljanz für die Erhaltungstherapie auf die tiefere, empfohlene Dosierung von 5 mg reduziert werden. Wenn ein klinisches Ansprechen bei einer Dosierung von 5 mg 2x täglich nicht erhalten bleibt, profitieren die betroffenen Patienten möglicherweise von einer Dosissteigerung auf 10 mg 2x täglich.
• +Bei Patienten, bei denen eine vorherige Therapie mit TNF-Antagonisten versagt hatte, kann in Betracht gezogen werden, die Dosierung von 10 mg 2x täglich fortzusetzen.
• +Bei Patienten, die starke Inhibitoren von CYP3A4 (wie Ketoconazol, Itraconazol und Voriconazol) oder CYP2C19 (wie Fluconazol) erhalten, sollte die Dosierung von Xeljanz auf 5 mg 2x täglich (falls der Patient 10 mg 2x täglich einnimmt) bzw. auf 5 mg 1x täglich (falls der Patient 5 mg 2x täglich einnimmt) verringert werden.
• -Falls der Patient/die Patientin eine schwerwiegende Infektion entwickelt, ist die Behandlung zu unterbrechen, bis die Infektion unter Kontrolle ist.
• -Dosisanpassungen aufgrund auffälliger Laborwerte (siehe auch Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +Falls der Patient / die Patientin eine schwerwiegende Infektion entwickelt, ist die Behandlung zu unterbrechen, bis die Infektion unter Kontrolle ist.
• +Dosisanpassung aufgrund auffälliger Laborwerte (siehe auch Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Bei Auftreten einer Lymphopenie unter der Behandlung sollte die Dosis folgendermassen angepasst werden:
• +Bei Auftreten einer Lymphopenie während der Behandlung sollte die Dosis folgendermassen angepasst werden:
• -Bei Auftreten einer Neutropenie unter der Behandlung sollte die Dosis folgendermassen angepasst werden:
• +Bei Auftreten einer Neutropenie während der Behandlung sollte die Dosis folgendermassen angepasst werden:
• -·Wenn der ANC Wert >1'000/mm3 beträgt, kann die Behandlung mit einer Dosis von 5 mg 2× täglich wiederaufgenommen werden.
• +·Wenn der ANC Wert >1'000/mm3 beträgt, kann die Behandlung mit einer Dosis von 5 mg 2x täglich wiederaufgenommen werden.
• -Bei Auftreten einer Anämie unter der Behandlung sollte die Dosis folgendermassen angepasst werden:
• +Bei Auftreten einer Anämie während der Behandlung sollte die Dosis folgendermassen angepasst werden:
• -Patienten mit Nierenerkrankungen
• -Bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und mittelschwerer oder schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (einschliesslich, aber nicht beschränkt auf solche, welche eine Hämodialyse durchlaufen) darf die Dosierung von 5 mg 2× täglich nicht überschritten werden.
• -Bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis und mittelschwerer oder schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (einschliesslich, aber nicht beschränkt auf solche, welche eine Hämodialyse durchlaufen) darf die Dosierung von 5 mg 1× täglich nicht überschritten werden.
• -Bei Patienten mit Colitis ulcerosa und mittelschwerer oder schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (einschliesslich aber nicht beschränkt auf solche welche eine Hämodialyse durchlaufen) darf die Dosierung von 5 mg 2× täglich nicht überschritten werden, falls die indizierte Dosis bei normaler Nierenfunktion 10 mg 2× täglich beträgt; die Dosierung von 5 mg 1× täglich darf nicht überschritten werden, falls die indizierte Dosis bei normaler Nierenfunktion 5 mg 2× täglich beträgt.
• -Patienten mit Lebererkrankungen
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und mittelschwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion darf die Dosierung von 5 mg 2× täglich nicht überschritten werden.
• -Bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis und mittelschwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion darf die Dosierung von 5 mg 1× täglich nicht überschritten werden.
• -Bei Patienten mit Colitis ulcerosa und mittelschwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion beträgt die empfohlene Dosierung 5 mg 2× täglich, falls die indizierte Dosis bei normaler Leberfunktion 10 mg 2× täglich beträgt. Die empfohlene Dosierung beträgt 5 mg 1× täglich, falls die indizierte Dosis bei normaler Leberfunktion 5 mg 2× täglich beträgt.
• +Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und mittelschwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion darf die Dosierung von 5 mg 1x täglich nicht überschritten werden.
• +Bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis und mittelschwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion darf die Dosierung von 5 mg 1x täglich nicht überschritten werden.
• +Bei Patienten mit Colitis ulcerosa und mittelschwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion beträgt die empfohlene Dosierung 5 mg 2x täglich, falls die indizierte Dosis bei normaler Leberfunktion 10 mg 2x täglich beträgt. Die empfohlene Dosierung beträgt 5 mg 1x täglich, falls die indizierte Dosis bei normaler Leberfunktion 5 mg 2x täglich beträgt.
• -Ältere Patienten (≥65 Jahre)
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und mittelschwerer oder schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (einschliesslich, aber nicht beschränkt auf solche, welche eine Hämodialyse durchlaufen) darf die Dosierung von 5 mg 1x täglich nicht überschritten werden.
• +Bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis und mittelschwerer oder schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (einschliesslich, aber nicht beschränkt auf solche, welche eine Hämodialyse durchlaufen) darf die Dosierung von 5 mg 1x täglich nicht überschritten werden.
• +Bei Patienten mit Colitis ulcerosa und mittelschwerer oder schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (einschliesslich aber nicht beschränkt auf solche welche eine Hämodialyse durchlaufen) darf die Dosierung von 5 mg 2x täglich nicht überschritten werden, falls die indizierte Dosis bei normaler Nierenfunktion 10 mg 2x täglich beträgt; die Dosierung von 5 mg 1x täglich darf nicht überschritten werden, falls die indizierte Dosis bei normaler Nierenfunktion 5 mg 2x täglich beträgt.
• +Ältere Patienten
• -Die Anwendung von 10 mg Xeljanz 2× täglich ist mit einem höheren Risiko für schwerwiegende Infektionen assoziiert.
• +Die Anwendung von 10 mg Xeljanz 2x täglich ist mit einem höheren Risiko für schwerwiegende Infektionen assoziiert.
• -In kontrollierten klinischen Tofacitinib Studien trat Tuberkulose häufiger unter Anwendung von 10 mg Xeljanz 2× täglich auf.
• +In kontrollierten klinischen Tofacitinib Studien trat Tuberkulose häufiger unter Anwendung von 10 mg Xeljanz 2x täglich auf.
• -Allgemein scheint bei folgenden Patienten, die mit Xelianz behandelt wurden, die Inzidenz von Herpes zoster erhöht zu sein:
• +Allgemein scheint bei folgenden Patienten, die mit Xeljanz behandelt wurden, die Inzidenz von Herpes zoster erhöht zu sein:
• -·Patienten mit einer absoluten Lymphozytenzahl von weniger als 1000 Zellen/mm3.
• +·Patienten mit einer absoluten Lymphozytenzahl von weniger als 1'000 Zellen/mm3.
• -·Patienten, die mit 10 mg 2× täglich behandelt werden.
• +·Patienten, die mit 10 mg 2x täglich behandelt werden.
• -In den kontrollierten klinischen Studien wurden bei Patienten, die mit Xeljanz bzw. Xeljanz plus DMARD behandelt wurden, 26 Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC), davon 21 solide Tumore diagnostiziert, während bei den Patienten in der Placebo- bzw. Placebo plus DMARD-Gruppe keine und in der Adalimumab Gruppe 2 und in der Methotrexat Gruppe 1 Tumorerkrankung (ohne Berücksichtigung von NMSC), davon jeweils 1 solider Tumor auftrat. Es wurden 3'800 Patienten (3'942 Patientenbeobachtungsjahre) bis zu 2 Jahre lang mit Xeljanz behandelt, während etwa 681 Patienten (203 Patientenbeobachtungsjahre) maximal 6 Monate ein Placebo und 204 Patienten (179 Patientenbeobachtungsjahre) Adalimumab für 12 Monate erhielten. Die Inzidenzrate aller Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC) und solider Tumore während den Placebo kontrollierten Phasen betrugen in den Xeljanz-Gruppen 0.66 bzw. 0.53 Ereignisse pro 100 Patientenjahre. In den Langzeitextensionsstudien über 14'926 Patientenbeobachtungsjahre betrug die Inzidenzrate aller Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC) und solider Tumore 0.97 bzw. 0.87 Ereignisse pro 100 Patientenjahre. Tumorerkrankungen welche bei Patienten mit rheumatoider Arthritis in kontrollierten klinischen Studien und Langzeitextensionsstudien beobachtet wurden, umfassten unterschiedliche Tumore. Für die am häufigsten beobachteten Arten von Tumorerkrankungen siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».
• +In den kontrollierten klinischen Studien wurden bei Patienten, die mit Xeljanz bzw. Xeljanz plus DMARD behandelt wurden, 26 Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC), davon 21 solide Tumore diagnostiziert, während bei den Patienten in der Placebo- bzw. Placebo plus DMARD-Gruppe keine und in der Adalimumab Gruppe 2 und in der Methotrexat Gruppe 1 Tumorerkrankung (ohne Berücksichtigung von NMSC), davon jeweils 1 solider Tumor auftrat. Es wurden 3'800 Patienten (3'942 Patientenbeobachtungsjahre) bis zu 2 Jahre lang mit Xeljanz behandelt, während etwa 681 Patienten (203 Patientenbeobachtungsjahre) maximal 6 Monate ein Placebo und 204 Patienten (179 Patientenbeobachtungsjahre) Adalimumab für 12 Monate erhielten. Die Inzidenzraten aller Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC) und solider Tumore während den Placebo kontrollierten Phasen betrugen in den Xeljanz-Gruppen 0.66 bzw. 0.53 Ereignisse pro 100 Patientenjahre. In den Langzeitextensionsstudien über 14'926 Patientenbeobachtungsjahre betrug die Inzidenzrate aller Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC) und solider Tumore 0.97 bzw. 0.87 Ereignisse pro 100 Patientenjahre. Tumorerkrankungen welche bei Patienten mit rheumatoider Arthritis in kontrollierten klinischen Studien und Langzeitextensionsstudien beobachtet wurden, umfassten unterschiedliche Tumore. Für die am häufigsten beobachteten Arten von Tumorerkrankungen siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».
• -In zwei kontrollierten klinischen Studien der Phase 3 bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis gab es 3 Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC) bei 474 Patienten (298 Patientenbeobachtungsjahre), die mit Xeljanz plus csDMARD behandelt wurden (Anwendung über 6 bis 12 Monate) im Vergleich zu 0 Tumorerkrankungen bei 236 Patienten (52.3 Patientenjahre) in der Gruppe, die mit Placebo plus csDMARD behandelt wurde (Anwendung über 3 Monate), und 0 Tumorerkrankungen bei 106 Patienten (91 Patientenjahre) in der Gruppe, die mit Adalimumab plus csDMARD behandelt wurde (Anwendung über 12 Monate). Die expositionsbereinigte Inzidenzrate für Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC) lag bei 1.95 Patienten mit einem Ereignis pro 100 Patientenjahre in der Xeljanz-Gruppe, die 5 mg 2× täglich erhielt.
• +In zwei kontrollierten klinischen Studien der Phase 3 bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis gab es 3 Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC) bei 474 Patienten (298 Patientenbeobachtungsjahre), die mit Xeljanz plus csDMARD behandelt wurden (Anwendung über 6 bis 12 Monate) im Vergleich zu 0 Tumorerkrankungen bei 236 Patienten (52.3 Patientenjahre) in der Gruppe, die mit Placebo plus csDMARD behandelt wurde (Anwendung über 3 Monate), und 0 Tumorerkrankungen bei 106 Patienten (91 Patientenjahre) in der Gruppe, die mit Adalimumab plus csDMARD behandelt wurde (Anwendung über 12 Monate). Die expositionsbereinigte Inzidenzrate für Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC) lag bei 1.95 Patienten mit einem Ereignis pro 100 Patientenjahre in der Xeljanz-Gruppe, die 5 mg 2x täglich erhielt.
• -In den kontrollierten klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis wurde bei Patienten, die mit Xeljanz oder Xeljanz plus DMARD behandelt wurden, eine Inzidenzrate von 0.13 Ereignisse pro 100 Patientenjahre beobachtet, während bei den Patienten in der Placebo- bzw. Placebo plus DMARD-Gruppe keine Lymphome auftraten. In der Langzeitstudie A3921024 gab es einen Fall von Lymphom unter 1'123 Patienten mit Xeljanz 5 mg 2× täglich (Inzidenzrate 0.02, 95% CI 0.00-0.12) und 8 Fälle unter 3'358 Patienten mit Xeljanz 10 mg 2× täglich (Inzidenzrate 0.07, 95% CI 0.03-0.13). Die Mehrheit dieser 9 Lymphome war unter Xeljanz in Kombination mit einem DMARD aufgetreten.
• +In den kontrollierten klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis wurde bei Patienten, die mit Xeljanz oder Xeljanz plus DMARD behandelt wurden, eine Inzidenzrate von 0.13 Ereignisse pro 100 Patientenjahre beobachtet, während bei den Patienten in der Placebo- bzw. Placebo plus DMARD-Gruppe keine Lymphome auftraten. In der Langzeitstudie A3921024 gab es einen Fall von Lymphom unter 1'123 Patienten mit Xeljanz 5 mg 2x täglich (Inzidenzrate 0.02, 95% CI 0.00-0.12) und 8 Fälle unter 3'358 Patienten mit Xeljanz 10 mg 2x täglich (Inzidenzrate 0.07, 95% CI 0.03-0.13). Die Mehrheit dieser 9 Lymphome war unter Xeljanz in Kombination mit einem DMARD aufgetreten.
• -Bei Patienten, die mit Tofacitinib behandelt wurden, wurde über nicht-melanozytären Hautkrebs berichtet. Das Risiko für NMSC kann bei Patienten, welche mit 10 mg Tofacitinib 2× täglich behandelt wurden höher sein als bei Patienten, die mit 5 mg 2× täglich behandelt wurden. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Hautkrebs werden regelmässige Hautuntersuchungen empfohlen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Patienten, die mit Tofacitinib behandelt wurden, wurde über nicht-melanozytären Hautkrebs berichtet. Das Risiko für NMSC kann bei Patienten, welche mit 10 mg Tofacitinib 2x täglich behandelt wurden höher sein als bei Patienten, die mit 5 mg 2x täglich behandelt wurden. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Hautkrebs werden regelmässige Hautuntersuchungen empfohlen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• -In klinischen Studien bei Patienten mit rheumatoider Arthritis sind Magen-Darm-Perforationen aufgetreten. Die Inzidenz der Magen-Darm-Perforationen in allen Studien (Phase 1, Phase 2, Phase 3 und Langzeitextensionsstudien) für alle Behandlungsgruppen aller Dosierungen betrug 0.11 Ereignisse pro 100 Patientenjahre bei der Therapie mit Xeljanz. In dieser Population sind gastrointestinale Perforationen häufiger unter Anwendung von 2× täglich 10 mg Tofacitinib aufgetreten. Die Inzidenz bei den klinischen Studien zu Psoriasis-Arthritis (Phase-3-Studien und Langzeitextension) lag bei 0.13 Patienten mit einem Ereignis pro 100 Patientenjahre bei der Therapie mit Xeljanz. Bei den gemeldeten Ereignissen handelte es sich primär um Divertikel-Perforationen, Peritonitis, Abdominalabszesse und Appendizitis.
• -In placebokontrollierten Studien zur Induktionstherapie gegen Colitis ulcerosa trat bei 2 (0.2%) Patienten, die mit Xeljanz 10 mg 2× täglich behandelt wurden, und bei 2 (0.9%) Patienten der Placebo-Gruppe eine Magen-Darm-Perforation (alle Fälle) auf. In der Phase-3-Studie zur Erhaltungstherapie gegen Colitis ulcerosa wurde bei keinem mit Xeljanz behandelten Patienten bzw. bei 1 Patienten der Placebo-Gruppe eine Magen-Darm-Perforation (alle Fälle) gemeldet.
• +In klinischen Studien bei Patienten mit rheumatoider Arthritis sind Magen-Darm-Perforationen aufgetreten. Die Inzidenz der Magen-Darm-Perforationen in allen Studien (Phase 1, Phase 2, Phase 3 und Langzeitextensionsstudien) für alle Behandlungsgruppen aller Dosierungen betrug 0.11 Ereignisse pro 100 Patientenjahre bei der Therapie mit Xeljanz. In dieser Population sind gastrointestinale Perforationen häufiger unter Anwendung von 2x täglich 10 mg Tofacitinib aufgetreten. Die Inzidenz bei den klinischen Studien zu Psoriasis-Arthritis (Phase-3-Studien und Langzeitextension) lag bei 0.13 Patienten mit einem Ereignis pro 100 Patientenjahre bei der Therapie mit Xeljanz. Bei den gemeldeten Ereignissen handelte es sich primär um Divertikel-Perforationen, Peritonitis, Abdominalabszesse und Appendizitis.
• +In placebokontrollierten Studien zur Induktionstherapie gegen Colitis ulcerosa trat bei 2 (0.2%) Patienten, die mit Xeljanz 10 mg 2x täglich behandelt wurden, und bei 2 (0.9%) Patienten der Placebo-Gruppe eine Magen-Darm-Perforation (alle Fälle) auf. In der Phase-3-Studie zur Erhaltungstherapie gegen Colitis ulcerosa wurde bei keinem mit Xeljanz behandelten Patienten bzw. bei 1 Patienten der Placebo-Gruppe eine Magen-Darm-Perforation (alle Fälle) gemeldet.
• -Lymphozytenzahlen <500/mm3 sind häufiger und in ausgeprägterer Form unter Anwendung von 2× täglich 10 mg Tofacitinib aufgetreten.
• +Lymphozytenzahlen <500/mm3 sind häufiger und in ausgeprägterer Form unter Anwendung von 2x täglich 10 mg Tofacitinib aufgetreten.
• -Risiko von Lungenembolie
• -In einer Studie bei Patienten mit rheumatoider Arthritis mit einem Alter ≥50 Jahren und mit mindestens einem kardiovaskulären Risikofaktor wurde ein erhöhtes Risiko für Lungenembolien und auch eine Erhöhung der Gesamtmortalität unter der höheren Dosis von 10 mg Xeljanz zweimal täglich beobachtet. Verschreibende Ärzte sollen Patienten, die Xeljanz erhalten, unabhängig von der Indikation und der Höhe der täglichen Dosis, darauf hinwiesen, dass sie sofort Ihren/einen Arzt aufsuchen sollten, falls sie bei sich Anzeichen oder Symptome feststellen, die auf eine Lungenembolie oder eine tiefe Venenthrombose hinweisen können wie Husten, Tachykardie, Tachypnoe, Dyspnoe, Hämoptysen Herzrhythmusstörungen, einseitige Beinschwellung, Schmerzen in einem Bein, Brustschmerzen, Angst und Unruhegefühl, Rasselgeräusche beim Atmen, Schweissausbrüche, Schwindel oder Ohnmachtsanfall.
• +Risiko von venösen thromboembolischen Ereignissen (VTE)
• +Venöse thromboembolische Ereignisse (VTE) wurden bei Patienten beobachtet, die Xeljanz in klinischen Studien einnahmen, sowie in Post-Marketing Berichten. In einer grossen, laufenden, randomisierten Sicherheitsstudie nach der Zulassung (PASS) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, die 50 Jahre oder älter waren und mindestens einen kardiovaskulären Risikofaktor hatten, wurden die Patienten mit Tofacitinib 5 mg 2x mal täglich, Tofacitinib 10 mg 2x mal täglich oder einem TNF-Hemmer behandelt. Bei den mit Tofacitinib behandelten Patienten wurde im Vergleich zu TNF-Inhibitoren ein dosisabhängiger Anstieg von Lungenembolien (PE) beobachtet. Bei Patienten, die 2x täglich mit 5 mg behandelt wurden, erhöhte sich das Risiko einer Lungenembolie (Inzidenzrate [95%iges Konfidenzintervall] pro 100 Patientenjahre: 0.27 [0.12-0.52]) gegenüber TNF-Inhibitoren (0.09 [0.01-0.26]) und stieg mit 10 mg 2x täglich weiter an (0.54 [0.32-0.87]).
• +Verschreibende Ärzte sollen Patienten vor Behandlungsbeginn und während der Behandlung regelmässig auf VTE-Risikofaktoren hin beurteilen. Die Dosierung von 10 mg BID sollte nicht angewendet werden für die Therapie der rheumatoiden Arthritis.
• +Untersuchen Sie Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer VTE sofort und beenden Sie die Behandlung mit Tofacitinib bei Patienten mit Verdacht auf VTE, unabhängig von der Dosis oder Indikation.
• +Gesamtmortalität
• +In der obengenannten Studie war bei Patienten, die 2x mal täglich mit 10 mg behandelt wurden, die Gesamtmortalität im Vergleich zur Kontrollgruppe ebenfalls erhöht. Die Inzidenzraten (95% KI) betrugen 0.89 (0.59-1.29) für Tofacitinib 10 mg 2x mal täglich, 0.57 (0.34-0.89) für Tofacitinib 5 mg 2x mal täglich und 0.27 (0.12-0.51) für TNF-Inhibitoren.
• -In einer kontrollierten klinischen Studie wurde das humorale Ansprechen auf gleichzeitige Impfung mit Influenza B, H1N1 und H3N2- sowie Pneumokokkenpolysaccharid-Vakzinen bei Patienten mit rheumatoider Arthritis untersucht, die entweder Tofacitinib 10 mg 2× täglich oder Placebo erhielten. Es zeigte sich eine Abschwächung der Antwort auf die Pneumokokken Vakzine unabhängig vom Serotyp, und protektive Antikörper gegen Influenza waren numerisch niedriger. In der Kombination Tofacitinib plus Methotrexat waren diese Befunde ausgeprägter. Die klinische Bedeutung ist nicht bekannt.
• +In einer kontrollierten klinischen Studie wurde das humorale Ansprechen auf gleichzeitige Impfung mit Influenza B, H1N1 und H3N2- sowie Pneumokokkenpolysaccharid-Vakzinen bei Patienten mit rheumatoider Arthritis untersucht, die entweder Tofacitinib 10 mg 2x täglich oder Placebo erhielten. Es zeigte sich eine Abschwächung der Antwort auf die Pneumokokken Vakzine unabhängig vom Serotyp, und protektive Antikörper gegen Influenza waren numerisch niedriger. In der Kombination Tofacitinib plus Methotrexat waren diese Befunde ausgeprägter. Die klinische Bedeutung ist nicht bekannt.
• -Potential von Xeljanz zur Beeinflussung der PK anderer Arzneimittel
• -In in vitro-Studien hatte Tofacitinib in Konzentrationen, die den totalen Cmax-Wert im Steady-State bei Dosen von 5 mg und 10 mg 2× täglich um das 80-Fache überstiegen, keinen Einfluss auf die Aktivität von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Tofacitinib fand sich keine Veränderung der PK von Midazolam (CYP3A4-Substrat).
• +Wirkung von Xeljanz auf andere Arzneimittel
• +In in vitro-Studien hatte Tofacitinib in Konzentrationen, die den totalen Cmax-Wert im Steady-State bei Dosen von 5 mg und 10 mg 2x täglich um das 80-Fache überstiegen, keinen Einfluss auf die Aktivität von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Tofacitinib fand sich keine Veränderung der PK von Midazolam (CYP3A4-Substrat).
• -In vitro-Studien zeigen für Tofacitinib in Konzentrationen, die den totalen Cmax-Wert im Steady State bei Dosen von 5 mg und 10 mg 2× täglich um das 250-Fache übersteigen, keine signifikante Hemmung der Aktivität der wichtigsten menschlichen arzneimittelmetabolisierenden Uridin-5'-diphospho-Glucuronosyltransferasen (UGTs, [UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, und UGT2B7]) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis und Colitis ulcerosa.
• +In vitro-Studien zeigen für Tofacitinib in Konzentrationen, die den totalen Cmax-Wert im Steady State bei Dosen von 5 mg und 10 mg 2x täglich um das 250-Fache übersteigen, keine signifikante Hemmung der Aktivität der wichtigsten menschlichen arzneimittelmetabolisierenden Uridin-5'-diphospho-Glucuronosyltransferasen (UGTs, [UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, und UGT2B7]) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis und Colitis ulcerosa.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• +Schwangerschaft
• +
• -Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden während der Behandlung mit Xeljanz und für mindestens 4 Wochen nach der letzten Dosis eine effektive Empfängnisverhütung anzuwenden.
• +Stillzeit
• +Fertilität
• +Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden während der Behandlung mit Xeljanz und für mindestens 4 Wochen nach der letzten Dosis eine effektive Empfängnisverhütung anzuwenden.
• +Die häufigste Kategorie schwerwiegender unerwünschter Wirkungen waren schwerwiegende Infektionen.
• +Die häufigste Kategorie schwerwiegender unerwünschter Wirkungen waren schwerwiegende Infektionen.
• +
• -Die häufigste Kategorie schwerwiegender unerwünschter Wirkungen bei rheumatoider Arthritis und Psoriasis-Arthritis waren schwerwiegende Infektionen.
• -Im Allgemeinen war das Sicherheitsprofil bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis, die mit Xeljanz behandelt wurden, konsistent mit jenem bei Patienten mit rheumatoider Arthritis.
• -Unerwünschte Wirkungen, die bei mindestens 2% der mit Xeljanz 10 mg 2× täglich behandelten Patienten auftraten und deren Rate um mindestens 1% über der Rate in der Placebo-Gruppe lag, waren erhöhter Blutspiegel der Kreatinphosphokinase, Nasopharyngitis, Pyrexie und Kopfschmerzen.
• +Unerwünschte Wirkungen, die bei mindestens 2% der mit Xeljanz 10 mg 2x täglich behandelten Patienten auftraten und deren Rate um mindestens 1% über der Rate in der Placebo-Gruppe lag, waren erhöhter Blutspiegel der Kreatinphosphokinase, Nasopharyngitis, Pyrexie und Kopfschmerzen.
• -Insgesamt entsprach das Sicherheitsprofil bei Colitis ulcerosa-Patienten, die mit Xeljanz behandelt wurden, jenem der Anwendung von Xeljanz bei allen Indikationen.
• +Im Allgemeinen war das Sicherheitsprofil bei Patienten, die mit Xeljanz behandelt wurden, über alle Indikationen hinweg konsistent.
• -«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1'000), «selten» (<1/1'000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).
• +«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000).
• +Gelegentlich: Venöse Thromboembolien, inkl. Lungenembolien und tiefe Venenthrombosen.
• +
• -Zusätzliche Information
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -In den sechs kontrollierten klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis wurden während der 0 bis 3 monatigen Exposition für 0 Patienten unter Placebo und 3 Patienten (0.4 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) welche 2× täglich 5 mg oder 10 mg Xeljanz erhielten Tumorerkrankungen, ohne Berücksichtigung von NMSC, berichtet. Die Differenz der Rate zwischen den Behandlungsgruppen (und das korrespondierende 95% Konfidenzintervall) betrug 0.4 (-0.05, 0.85) Ereignisse pro 100 Patientenjahre für die kombinierte 2× täglich 5 mg und 10 mg Xeljanz Gruppe minus Placebo.
• -In den sechs kontrollierten klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis wurden während der 0 bis 24 monatigen Exposition für 11 Patienten (0.6 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) welche 2× täglich 5 mg Xeljanz erhielten und für 13 Patienten (0.7 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) welche 2× täglich 10 mg Xeljanz erhielten Tumorerkrankungen, ohne Berücksichtigung von NMSC, berichtet. Die Differenz der Rate zwischen den Xeljanzdosen (und das korrespondierende 95% Konfidenzintervall) betrug 0.09 (-0.45, 0.63) Ereignisse pro 100 Patientenjahre für 2× täglich 10 mg minus 2× täglich 5 mg Xeljanz. Fünf dieser Tumorerkrankungen waren Lymphome, welche bei Patienten unter Behandlung mit Xeljanz während einer 0 bis 24 monatigen Periode auftraten, davon waren 2 Fälle unter 2× täglich 5 mg und 3 Fälle unter 2× täglich 10 mg.
• +In den sechs kontrollierten klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis wurden während der 0 bis 3 monatigen Exposition für 0 Patienten unter Placebo und 3 Patienten (0.4 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) welche 2x täglich 5 mg oder 10 mg Xeljanz erhielten Tumorerkrankungen, ohne Berücksichtigung von NMSC, berichtet. Die Differenz der Rate zwischen den Behandlungsgruppen (und das korrespondierende 95% Konfidenzintervall) betrug 0.4 (-0.05, 0.85) Ereignisse pro 100 Patientenjahre für die kombinierte 2x täglich 5 mg und 10 mg Xeljanz Gruppe minus Placebo.
• +In den sechs kontrollierten klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis wurden während der 0 bis 24 monatigen Exposition für 11 Patienten (0.6 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) welche 2x täglich 5 mg Xeljanz erhielten und für 13 Patienten (0.7 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) welche 2x täglich 10 mg Xeljanz erhielten Tumorerkrankungen, ohne Berücksichtigung von NMSC, berichtet. Die Differenz der Rate zwischen den Xeljanzdosen (und das korrespondierende 95% Konfidenzintervall) betrug 0.09 (-0.45, 0.63) Ereignisse pro 100 Patientenjahre für 2x täglich 10 mg minus 2x täglich 5 mg Xeljanz. Fünf dieser Tumorerkrankungen waren Lymphome, welche bei Patienten unter Behandlung mit Xeljanz während einer 0 bis 24 monatigen Periode auftraten, davon waren 2 Fälle unter 2x täglich 5 mg und 3 Fälle unter 2x täglich 10 mg.
• -In kontrollierten klinischen Studien mit Patienten mit rheumatoider Arthritis, die mit 5 mg Tofacitinib 2× täglich behandelt wurden, betrug die Inzidenzrate (und das zugehörige 95% Konfidenzintervall) von NMSC 0.58 (0.31, 1.07) Ereignisse pro 100 Patientenjahre. Bei Patienten die mit 10 mg Tofacitinib 2× täglich behandelt wurden, betrug sie 0.50 (0.26, 0.96) Ereignisse pro 100 Patientenjahre. In der Sicherheitspopulation, aus kontrollierten Studien und Langzeitextensionsstudien, betrug die allgemeine Inzidenzrate von NMSC für alle Patienten, die mit Tofacitinib behandelt wurden 0.55 (0.45, 0.65) Ereignisse pro 100 Patientenjahre.
• -In kontrollierten klinischen Studien mit Patienten mit Psoriasis-Arthritis, die mit 5 mg Tofacitinib 2× täglich behandelt wurden, betrug die Inzidenzrate (und das zugehörige 95% Konfidenzintervall) von NMSC 0.00 (0.00, 2.39) Ereignisse pro 100 Patientenjahre. In der Sicherheitspopulation, aus kontrollierten Studien und Langzeitextensionsstudien, betrug die allgemeine Inzidenzrate von NMSC für alle Patienten, die mit Tofacitinib behandelt wurden 0.51 (0.14, 1.30) Ereignisse pro 100 Patientenjahre.
• -In kontrollierten klinischen Studien zur Erhaltungstherapie mit 5 mg Tofacitinib 2× täglich mit Patienten mit Colitis ulcerosa, wurden keine NMSC berichtet. Bei Patienten die mit 10 mg Tofacitinib 2× täglich behandelt wurden, betrug die Inzidenz von NMSC 1.91 (0.39, 5.59) Ereignisse pro 100 Patientenjahre. In der Sicherheitspopulation, aus kontrollierten Studien zur Induktions- und Erhaltungstherapie, sowie der Langzeitextensionsstudie, betrug die allgemeine Inzidenzrate von NMSC für alle Patienten, die mit Tofacitinib behandelt wurden 0.67 (0.33, 1.19) Ereignisse pro 100 Patientenjahre.
• +In kontrollierten klinischen Studien mit Patienten mit rheumatoider Arthritis, die mit 5 mg Tofacitinib 2x täglich behandelt wurden, betrug die Inzidenzrate (und das zugehörige 95% Konfidenzintervall) von NMSC 0.58 (0.31, 1.07) Ereignisse pro 100 Patientenjahre. Bei Patienten die mit 10 mg Tofacitinib 2x täglich behandelt wurden, betrug sie 0.50 (0.26, 0.96) Ereignisse pro 100 Patientenjahre. In der Sicherheitspopulation, aus kontrollierten Studien und Langzeitextensionsstudien, betrug die allgemeine Inzidenzrate von NMSC für alle Patienten, die mit Tofacitinib behandelt wurden 0.55 (0.45, 0.65) Ereignisse pro 100 Patientenjahre.
• +In kontrollierten klinischen Studien mit Patienten mit Psoriasis-Arthritis, die mit 5 mg Tofacitinib 2x täglich behandelt wurden, betrug die Inzidenzrate (und das zugehörige 95% Konfidenzintervall) von NMSC 0.00 (0.00, 2.39) Ereignisse pro 100 Patientenjahre. In der Sicherheitspopulation, aus kontrollierten Studien und Langzeitextensionsstudien, betrug die allgemeine Inzidenzrate von NMSC für alle Patienten, die mit Tofacitinib behandelt wurden 0.51 (0.14, 1.30) Ereignisse pro 100 Patientenjahre.
• +In kontrollierten klinischen Studien zur Erhaltungstherapie mit 5 mg Tofacitinib 2x täglich mit Patienten mit Colitis ulcerosa, wurden keine NMSC berichtet. Bei Patienten die mit 10 mg Tofacitinib 2x täglich behandelt wurden, betrug die Inzidenz von NMSC 1.91 (0.39, 5.59) Ereignisse pro 100 Patientenjahre. In der Sicherheitspopulation, aus kontrollierten Studien zur Induktions- und Erhaltungstherapie, sowie der Langzeitextensionsstudie, betrug die allgemeine Inzidenzrate von NMSC für alle Patienten, die mit Tofacitinib behandelt wurden 0.67 (0.33, 1.19) Ereignisse pro 100 Patientenjahre.
• +Venöse Thromboembolien
• +Rheumatoide Arthritis
• +Laufende, randomisierte Sicherheitsstudie nach der Zulassung (PASS) in Patienten mit rheumatoider Arthritis
• +In dieser laufenden Studie bei Patienten im Alter von 50 Jahren und älter mit mindestens einem kardiovaskulären Risikofaktor, lagen die Inzidenzraten (IR) (für 95% KI) für PE mit Tofacitinib 5 mg zweimal täglich, Tofacitinib 10 mg zweimal täglich und TNF-Inhibitoren bei 0.27 (0.12, 0.52), 0.54 (0.32, 0.87), und 0.09 (0.02, 0.26) Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre, basierend auf vorläufigen Daten (Data cut-off Datum: 22. Februar 2019). Im Vergleich zu TNF-Inhibitoren betrug das Hazard Ratio (HR) (95% KI) für PE mit Tofacitinib 5 mg zweimal täglich 2.99 (0.81, 11.06) und für Tofacitinib 10 mg zweimal täglich 5.96 (1.75, 20.33).
• +Die IRs (95% KI) für tiefe Venenthrombosen (TVT) mit Tofacitinib 5 mg zweimal täglich, Tofacitinib 10 mg zweimal täglich und TNF-Inhibitoren lagen bei 0.30 (0.14, 0.55), 0.38 (0.20, 0.67) bzw. 0.18 (0.07, 0.39) Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre. Im Vergleich zu TNF-Inhibitoren lag die HR (95% KI) bei einer TVT mit Tofacitinib 5 mg zweimal täglich bei 1.66 (0.60, 4.57) und bei Tofacitinib 10 mg zweimal täglich bei 2.13 (0.80, 5.69).
• +PE-Ereignisse wurden in der oben erwähnten PASS-Studie bei Patienten, die Tofacitinib einnahmen, im Vergleich zu anderen Studien im Rahmen des Tofacitinib-Programms häufiger berichtet.
• +Gesamtmortalität
• +In der obengenannten Studie wurde bei mit Tofacitinib behandelnden Patienten auch eine erhöhte Gesamtmortalität beobachtet. Die IR (95% KI) lagen bei 0.89 (0.59-1.29) für Tofacitinib 10 mg zweimal täglich, 0.57 (0.34-0.89) für Tofacitinib 5 mg zweimal täglich und 0.27 (0.12-0.51) für TNF-Inhibitoren. Die entsprechenden HR (95% KI) gegenüber TNF-Inhibitoren waren 3.28 (1.55-6.95) für Tofacitinib 10 mg zweimal täglich und 2.11 (0.96-4.67) für Tofacitinib 5 mg zweimal täglich.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +
• -ATC-Code: L04AA29
• -Selektive Immunsuppressiva.
• +ATC-Code
• +L04AA29 Selektive Immunsuppressiva.
• +Klinische Sicherheit
• +Mortalität
• +In einer grossen laufenden randomisierten Sicherheitsstudie nach der Zulassung (PASS) bei RA-Patienten, die 50 Jahre oder älter waren und mit mindestens einem kardiovaskulären Risikofaktor, hatten Patienten, die mit zweimal täglich 10 mg Xeljanz behandelt wurden, eine höhere Inzidenz für die Gesamtmortalität als diejenigen, die mit zweimal täglich 5 mg Xeljanz oder mit TNF-Hemmern behandelt wurden.
• +
• -Die Wirksamkeit von Xeljanz wurde in fünf randomisierten, doppelblinden Multicenter-Studien bei Patienten über 18 Jahren mit aktiver rheumatoider Arthritis untersucht, die nach den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) diagnostiziert worden waren. Die Patienten hatten zum Zeitpunkt der Randomisierung mindestens 4-6 berührungsempfindliche und 4-6 geschwollene Gelenke. Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf DMARDs erhielten Xeljanz in einer Dosierung von 5 oder 10 mg 2× täglich entweder als Monotherapie (Studie I, 610 Patienten) oder in Kombination mit DMARDs (Studie II, 792 Patienten) bzw. in Kombination mit Methotrexat (MTX), wenn zuvor ein unzureichendes Ansprechen auf MTX festgestellt worden war (Studie III, 717 Patienten und Studie IV, 797 Patienten), oder bei mangelnder Wirksamkeit oder Unverträglichkeit mindestens eines zugelassenen, TNF hemmenden biologischen Präparats (Studie V, 399 Patienten). In jeder Studie wurden Placebo-Patienten nach 3 (Studie I und V) oder 6 Monaten (Studie II, III, IV) verblindet einer aktiven Behandlung zugeteilt.
• +Die Wirksamkeit von Xeljanz wurde in fünf randomisierten, doppelblinden Multicenter-Studien bei Patienten über 18 Jahren mit aktiver rheumatoider Arthritis untersucht, die nach den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) diagnostiziert worden waren. Die Patienten hatten zum Zeitpunkt der Randomisierung mindestens 4-6 berührungsempfindliche und 4-6 geschwollene Gelenke. Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf DMARDs erhielten Xeljanz in einer Dosierung von 5 oder 10 mg 2x täglich entweder als Monotherapie (Studie I, 610 Patienten) oder in Kombination mit DMARDs (Studie II, 792 Patienten) bzw. in Kombination mit Methotrexat (MTX), wenn zuvor ein unzureichendes Ansprechen auf MTX festgestellt worden war (Studie III, 717 Patienten und Studie IV, 797 Patienten), oder bei mangelnder Wirksamkeit oder Unverträglichkeit mindestens eines zugelassenen, TNF hemmenden biologischen Präparats (Studie V, 399 Patienten). In jeder Studie wurden Placebo-Patienten nach 3 (Studie I und V) oder 6 Monaten (Studie II, III, IV) verblindet einer aktiven Behandlung zugeteilt.
• -In allen Studien wurden bei den mit 5 oder 10 mg Xeljanz 2× täglich behandelten Patienten in Monat 3 und Monat 6 statistisch signifikant bessere ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechraten im Vergleich zu den Patienten in den Placebo-Gruppen festgestellt. Ãœber die fünf Studien hinweg betrugen die ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechraten für Patienten welche mit 5 mg Xeljanz 2× täglich behandelt wurden 42-61%, 27-34% und 8-15%, für Patienten welche mit 10 mg Xeljanz 2× täglich behandelt wurden 48-66%, 28-37% und 11-20% und für Patienten welche mit Placebo behandelt wurden 24-27%, 7-13% und 2-6%.
• +In allen Studien wurden bei den mit 5 oder 10 mg Xeljanz 2x täglich behandelten Patienten in Monat 3 und Monat 6 statistisch signifikant bessere ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechraten im Vergleich zu den Patienten in den Placebo-Gruppen festgestellt. Ãœber die fünf Studien hinweg betrugen die ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechraten für Patienten welche mit 5 mg Xeljanz 2x täglich behandelt wurden 42-61%, 27-34% und 8-15%, für Patienten welche mit 10 mg Xeljanz 2x täglich behandelt wurden 48-66%, 28-37% und 11-20% und für Patienten welche mit Placebo behandelt wurden 24-27%, 7-13% und 2-6%.
• -In den 3-monatigen (Studie I und V) und 6-monatigen (Studie II, III und IV) kontrollierten Abschnitten der Studien wiesen die mit 10 mg Xeljanz 2× täglich behandelten Patienten höhere Ansprechraten auf als die mit 5 mg Xeljanz 2× täglich behandelten Patienten.
• -In Studie III waren die ACR70-Ansprechraten in Monat 6 in den mit 5 mg bzw. 10 mg Xeljanz 2× täglich behandelten Gruppen signifikant höher als bei Anwendung von Adalimumab.
• -Der Behandlungseffekt war unabhängig vom Rheumafaktorstatus, Alter, Geschlecht, der ethnischen Zugehörigkeit, der Anzahl an Vorbehandlungen oder vom Krankheitsstatus bei den Patienten vergleichbar. Der Zeitraum bis zum Einsetzen der Wirkung war kurz (in Studien I, II und V lediglich 2 Wochen) und die Grössenordnung des Ansprechens stieg mit Fortdauer der Behandlung. Wie beim ACR-Gesamtansprechen der mit 5 mg oder 10 mg Xeljanz 2× täglich behandelten Patienten wurden in allen Studien durchweg auch Verbesserungen der Einzelkomponenten des ACR-Ansprechens (Anzahl der berührungsempfindlichen und geschwollenen Gelenke; Gesamtbeurteilung durch Patient und Arzt; Behinderungsindex; Schmerzbewertung und CRP) gegenüber dem Wert zum Studienbeginn und im Vergleich zu Patienten, die Placebo plus MTX oder ein anderen DMARD erhalten hatten, festgestellt.
• +In den 3-monatigen (Studie I und V) und 6-monatigen (Studie II, III und IV) kontrollierten Abschnitten der Studien wiesen die mit 10 mg Xeljanz 2x täglich behandelten Patienten höhere Ansprechraten auf als die mit 5 mg Xeljanz 2x täglich behandelten Patienten.
• +In Studie III waren die ACR70-Ansprechraten in Monat 6 in den mit 5 mg bzw. 10 mg Xeljanz 2x täglich behandelten Gruppen signifikant höher als bei Anwendung von Adalimumab.
• +Der Behandlungseffekt war unabhängig vom Rheumafaktorstatus, Alter, Geschlecht, der ethnischen Zugehörigkeit, der Anzahl an Vorbehandlungen oder vom Krankheitsstatus bei den Patienten vergleichbar. Der Zeitraum bis zum Einsetzen der Wirkung war kurz (in Studien I, II und V lediglich 2 Wochen) und die Grössenordnung des Ansprechens stieg mit Fortdauer der Behandlung. Wie beim ACR-Gesamtansprechen der mit 5 mg oder 10 mg Xeljanz 2x täglich behandelten Patienten wurden in allen Studien durchweg auch Verbesserungen der Einzelkomponenten des ACR-Ansprechens (Anzahl der berührungsempfindlichen und geschwollenen Gelenke; Gesamtbeurteilung durch Patient und Arzt; Behinderungsindex; Schmerzbewertung und CRP) gegenüber dem Wert zum Studienbeginn und im Vergleich zu Patienten, die Placebo plus MTX oder ein anderen DMARD erhalten hatten, festgestellt.
• -Nach 3 Monaten hatten sich bei den mit 5 mg und 10 mg Xeljanz behandelten Patienten signifikante Verringerungen des DAS28-4(ESR) gegenüber dem Studienbeginn eingestellt: mittlere Verbesserung von 1.8-2.0 bzw. 1.9-2.2 gegenüber 0.7-1.1 bei den Patienten welche ein Placebo erhielten. Der Anteil der Patienten mit einem einer klinischen Remission entsprechenden DAS28 (DAS28-4[ESR] <2.6) nach 6 Monaten war in Studie II, III und IV bei den mit 5 mg und 10 mg Xeljanz behandelten Patienten signifikant höher (6-9% bzw. 13-16%) als bei Patienten welche ein Placebo erhielten (1-3%). In einer gepoolten Analyse der Phase-3-Studien waren die positiven Effekte der Dosis zu 10 mg 2× täglich im Hinblick auf mehrere Masse zur Beurteilung der Anzeichen und Symptome stärker ausgeprägt als bei der Dosis zu 5 mg 2× täglich: Verbesserung gegenüber dem Studienbeginn (ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechraten), mittlere Veränderung des DAS28 gegenüber Studienbeginn und Erreichen eines Krankheitsaktivitätsstatus (DAS28-4[ESR]) mit einem Zielwert von <2.6 oder ≤3.2. Bei den stringenteren Massen, d.h. ACR70-Ansprechen und Erreichen von DAS28-4(ESR) <2.6, wurden für die Dosis zu 10 mg gegenüber 5 mg grössere Vorteile aufgezeigt.
• +Nach 3 Monaten hatten sich bei den mit 5 mg und 10 mg Xeljanz behandelten Patienten signifikante Verringerungen des DAS28-4(ESR) gegenüber dem Studienbeginn eingestellt: mittlere Verbesserung von 1.8-2.0 bzw. 1.9-2.2 gegenüber 0.7-1.1 bei den Patienten welche ein Placebo erhielten. Der Anteil der Patienten mit einem einer klinischen Remission entsprechenden DAS28 (DAS28-4[ESR] <2.6) nach 6 Monaten war in Studie II, III und IV bei den mit 5 mg und 10 mg Xeljanz behandelten Patienten signifikant höher (6-9% bzw. 13-16%) als bei Patienten welche ein Placebo erhielten (1-3%). In einer gepoolten Analyse der Phase-3-Studien waren die positiven Effekte der Dosis zu 10 mg 2x täglich im Hinblick auf mehrere Masse zur Beurteilung der Anzeichen und Symptome stärker ausgeprägt als bei der Dosis zu 5 mg 2x täglich: Verbesserung gegenüber dem Studienbeginn (ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechraten), mittlere Veränderung des DAS28 gegenüber Studienbeginn und Erreichen eines Krankheitsaktivitätsstatus (DAS28-4[ESR]) mit einem Zielwert von <2.6 oder ≤3.2. Bei den stringenteren Massen, d.h. ACR70-Ansprechen und Erreichen von DAS28-4(ESR) <2.6, wurden für die Dosis zu 10 mg gegenüber 5 mg grössere Vorteile aufgezeigt.
• -Im Vergleich zu Placebo hatte sich bei Patienten, die Xeljanz erhielten die körperliche Funktionsfähigkeit gemessen mittels HAQ-DI in Monat 3 (Studie I, II, III und V) und in Monat 6 (Studie II und III) relativ zum Ausgangswert signifikant stärker gebessert. Nach 3 Monaten betrugen die mittleren Veränderungen des HAQ-DI (nach der Methode der kleinsten Quadrate) gegenüber dem Ausgangswert 0.4-0.55 für 5 mg Xeljanz 2× täglich, 0.46-0.61 für 10 mg Xeljanz 2× täglich und 0.15-0.24 für Placebo.
• +Im Vergleich zu Placebo hatte sich bei Patienten, die Xeljanz erhielten die körperliche Funktionsfähigkeit gemessen mittels HAQ-DI in Monat 3 (Studie I, II, III und V) und in Monat 6 (Studie II und III) relativ zum Ausgangswert signifikant stärker gebessert. Nach 3 Monaten betrugen die mittleren Veränderungen des HAQ-DI (nach der Methode der kleinsten Quadrate) gegenüber dem Ausgangswert 0.4-0.55 für 5 mg Xeljanz 2x täglich, 0.46-0.61 für 10 mg Xeljanz 2x täglich und 0.15-0.24 für Placebo.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Xeljanz wurde in 2 multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Phase 3 Studien bei 816 Patienten über 18 Jahren untersucht. Alle Patienten hatten auf Grundlage der Kriterien zur Klassifikation von Psoriasis-Arthritis (CASPAR) eine aktive Psoriasis-Arthritis über einen Zeitraum von 6 Monaten, mindestens 3 empfindliche/schmerzhafte Gelenke und mindestens 3 geschwollene Gelenke und aktive Plaque-Psoriasis. Patienten der Studie PsA-I (12 Monate) zeigten ein unzureichendes Ansprechen auf mindestens 1 csDMARD und waren noch nicht mit einem TNF hemmenden biologischen DMARD (TNFi) vorbehandelt. Patienten der Studie PsA-II (6 Monate) zeigten dagegen ein unzureichendes Ansprechen auf mindestens 1 zugelassenen TNFi. Die Patienten erhielten Xeljanz 5 mg 2× täglich oder Placebo und in der Studie PsA-1 Adalimumab 40 mg subkutan 1× alle 2 Wochen. Xeljanz wurde in Kombination mit einer konstanten Dosis konventioneller synthetischer DMARDs (csDMARDs; Patienten erhielten Methotrexat [79%], Sulfasalazin [13%], Leflunomid [7%] oder andere csDMARDs [1%]) verabreicht. Die Gabe einer zusätzlichen konstanten niedrigen Dosis oraler Kortikosteroide (21% erhielten eine Dosis entsprechend ≤10 mg/Tag Prednison) und/oder nichtsteroidaler Antirheumatika (NSAIDs; bei 57% der Patienten) war erlaubt. Nach 3 Monaten wurden die Placebo-Patienten beider Studien verblindet einer vorbestimmten Behandlung mit Xeljanz in einer Dosierung von 5 mg 2× täglich zugeteilt.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Xeljanz wurde in 2 multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Phase 3 Studien bei 816 Patienten über 18 Jahren untersucht. Alle Patienten hatten auf Grundlage der Kriterien zur Klassifikation von Psoriasis-Arthritis (CASPAR) eine aktive Psoriasis-Arthritis über einen Zeitraum von 6 Monaten, mindestens 3 empfindliche/schmerzhafte Gelenke und mindestens 3 geschwollene Gelenke und aktive Plaque-Psoriasis. Patienten der Studie PsA-I (12 Monate) zeigten ein unzureichendes Ansprechen auf mindestens 1 csDMARD und waren noch nicht mit einem TNF hemmenden biologischen DMARD (TNFi) vorbehandelt. Patienten der Studie PsA-II (6 Monate) zeigten dagegen ein unzureichendes Ansprechen auf mindestens 1 zugelassenen TNFi. Die Patienten erhielten Xeljanz 5 mg 2x täglich oder Placebo und in der Studie PsA-1 Adalimumab 40 mg subkutan 1x alle 2 Wochen. Xeljanz wurde in Kombination mit einer konstanten Dosis konventioneller synthetischer DMARDs (csDMARDs; Patienten erhielten Methotrexat [79%], Sulfasalazin [13%], Leflunomid [7%] oder andere csDMARDs [1%]) verabreicht. Die Gabe einer zusätzlichen konstanten niedrigen Dosis oraler Kortikosteroide (21% erhielten eine Dosis entsprechend ≤10 mg/Tag Prednison) und/oder nichtsteroidaler Antirheumatika (NSAIDs; bei 57% der Patienten) war erlaubt. Nach 3 Monaten wurden die Placebo-Patienten beider Studien verblindet einer vorbestimmten Behandlung mit Xeljanz in einer Dosierung von 5 mg 2x täglich zugeteilt.
• -In Monat 3 zeigten Patienten, die mit Xeljanz 5 mg 2× täglich behandelt wurden, in der Studie PsA-I eine höhere (p≤0.05) ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechrate gegenüber Patienten in der Placebo-Gruppe, und in der Studie PsA-II eine höhere ACR20- und ACR50-Ansprechrate. In Studie PsA-II war die ACR70-Ansprechrate ebenfalls höher bei 5 mg Xeljanz 2× täglich gegenüber der Placebo-Gruppe, jedoch war der Unterschied nicht statistisch signifikant (p>0.05). In Studie PsA-I/PsA-II betrugen die ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechraten für Patienten, welche mit 5 mg Xeljanz 2× täglich behandelt wurden, jeweils 50/50%, 28/30% und 17/17%, für Patienten, welche mit Placebo behandelt wurden, jeweils 33/24%, 10/15% und 5/10% und für Patienten, welche mit 40 mg Adalimumab 1× alle zwei Wochen behandelt wurden, jeweils 52%, 33% und 19% (nur Studie PsA-I).
• +In Monat 3 zeigten Patienten, die mit Xeljanz 5 mg 2x täglich behandelt wurden, in der Studie PsA-I eine höhere (p≤0.05) ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechrate gegenüber Patienten in der Placebo-Gruppe, und in der Studie PsA-II eine höhere ACR20- und ACR50-Ansprechrate. In Studie PsA-II war die ACR70-Ansprechrate ebenfalls höher bei 5 mg Xeljanz 2x täglich gegenüber der Placebo-Gruppe, jedoch war der Unterschied nicht statistisch signifikant (p>0.05). In Studie PsA-I / PsA-II betrugen die ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechraten für Patienten, welche mit 5 mg Xeljanz 2x täglich behandelt wurden, jeweils 50/50%, 28/30% und 17/17%, für Patienten, welche mit Placebo behandelt wurden, jeweils 33/24%, 10/15% und 5/10% und für Patienten, welche mit 40 mg Adalimumab 1x alle zwei Wochen behandelt wurden, jeweils 52%, 33% und 19% (nur Studie PsA-I).
• -Wie beim ACR-Gesamtansprechen der mit 5 mg Xeljanz 2× täglich behandelten Patienten, wurden Verbesserungen der Einzelkomponenten des ACR-Ansprechens in Monat 3 im Vergleich zum Wert zu Studienbeginn festgestellt, einschliesslich der Anzahl der empfindlichen/schmerzhaften und geschwollenen Gelenke, Patientenbeurteilung des Arthritis-Schmerzes, Gesamtbeurteilung der Arthritis durch Patient und Arzt, HAQ-DI und Bewertung des CRP gegenüber Patienten, die Placebo erhielten.
• +Wie beim ACR-Gesamtansprechen der mit 5 mg Xeljanz 2x täglich behandelten Patienten, wurden Verbesserungen der Einzelkomponenten des ACR-Ansprechens in Monat 3 im Vergleich zum Wert zu Studienbeginn festgestellt, einschliesslich der Anzahl der empfindlichen/schmerzhaften und geschwollenen Gelenke, Patientenbeurteilung des Arthritis-Schmerzes, Gesamtbeurteilung der Arthritis durch Patient und Arzt, HAQ-DI und Bewertung des CRP gegenüber Patienten, die Placebo erhielten.
• -Patienten, denen Xeljanz 5 mg 2× täglich verabreicht wurde, zeigten in Monat 3 eine grössere Verbesserung (p≤0.05) gegenüber dem Ausgangswert der körperlichen Funktionsfähigkeit, gemessen anhand des HAQ-DI im Vergleich zu Placebo in beiden Studien. Die Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert bei Patienten, denen Xeljanz 5 mg 2× täglich verabreicht wurde, wurden entweder beibehalten oder verbesserten sich bis zum Studienende.
• -Die HAQ-DI-Ansprechrate (ein Ansprechen wurde als Verringerung gegenüber dem Ausgangswert um ≥0.35 definiert) in Monat 3 der Studie PsA-I/PsA-II lag bei 53/50%, 31/28% und 53% bei Patienten, die 5 mg Xeljanz 2× täglich, Placebo und 40 mg Adalimumab 1× alle zwei Wochen (nur Studie PsA-I) erhielten.
• +Patienten, denen Xeljanz 5 mg 2x täglich verabreicht wurde, zeigten in Monat 3 eine grössere Verbesserung (p≤0.05) gegenüber dem Ausgangswert der körperlichen Funktionsfähigkeit, gemessen anhand des HAQ-DI im Vergleich zu Placebo in beiden Studien. Die Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert bei Patienten, denen Xeljanz 5 mg 2x täglich verabreicht wurde, wurden entweder beibehalten oder verbesserten sich bis zum Studienende.
• +Die HAQ-DI-Ansprechrate (ein Ansprechen wurde als Verringerung gegenüber dem Ausgangswert um ≥0.35 definiert) in Monat 3 der Studie PsA-I / PsA-II lag bei 53/50%, 31/28% und 53% bei Patienten, die 5 mg Xeljanz 2x täglich, Placebo und 40 mg Adalimumab 1x alle zwei Wochen (nur Studie PsA-I) erhielten.
• -Anzeichen eines Behandlungserfolgs bei Hauterscheinungen der Psoriasis-Arthritis wurden mit PASI 75 bewertet (≥75% Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert anhand des Psoriasis Area and Severity Index) bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis, die eine psoriatische Gesamt-BSA (body surface area) von ≥3% aufwiesen. In Studie PsA-I waren die PASI 75-Ansprechraten in Monat 3 für 5 mg Xeljanz 2× täglich gegenüber dem Placebo höher. In Studie PsA-II waren die PASI 75-Ansprechraten in Monat 3 für 5 mg Xeljanz 2× täglich gegenüber dem Placebo höher (aber nicht statistisch signifikant). Nach Monat 3 hielt der Behandlungserfolg in diesem Bereich an oder verbesserte sich bis zum Studienende.
• +Anzeichen eines Behandlungserfolgs bei Hauterscheinungen der Psoriasis-Arthritis wurden mit PASI 75 bewertet (≥75% Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert anhand des Psoriasis Area and Severity Index) bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis, die eine psoriatische Gesamt-BSA (body surface area) von ≥3% aufwiesen. In Studie PsA-I waren die PASI 75-Ansprechraten in Monat 3 für 5 mg Xeljanz 2x täglich gegenüber dem Placebo höher. In Studie PsA-II waren die PASI 75-Ansprechraten in Monat 3 für 5 mg Xeljanz 2x täglich gegenüber dem Placebo höher (aber nicht statistisch signifikant). Nach Monat 3 hielt der Behandlungserfolg in diesem Bereich an oder verbesserte sich bis zum Studienende.
• -Den Patienten war es erlaubt, während den Studien orale Aminosalicylate und Kortikosteroide (bis zu 25 mg Prednison-Äquivalent pro Tag) in stabiler Dosierung angewendet werden. Zu Beginn der Studie UC-III mussten Kortikosteroide schrittweise abgesetzt werden. In den Studien wurde Xeljanz als Monotherapie (d.h. ohne gleichzeitige Gabe biologischer und immunsuppressiver Wirkstoffe) gegen Colitis ulcerosa verabreicht.
• +Den Patienten war es erlaubt, während den Studien orale Aminosalicylate und Kortikosteroide (bis zu 25 mg Prednison-Äquivalent pro Tag) in stabiler Dosierung anzuwenden. Zu Beginn der Studie UC-III mussten Kortikosteroide schrittweise abgesetzt werden. In den Studien wurde Xeljanz als Monotherapie (d.h. ohne gleichzeitige Gabe biologischer und immunsuppressiver Wirkstoffe) gegen Colitis ulcerosa verabreicht.
• -In den Studien UC-I bzw. UC-II wurden 1'139 Patienten randomisiert (598 bzw. 541 Patienten) und erhielten entweder Xeljanz 10 mg 2× täglich oder ein Placebo (im Verhältnis 4:1). In den Studien UC-I und UC-II hatte bei 51.7%, 73.2% bzw. 71.9% der Patienten eine vorherige Therapie mit TNF-Antagonisten (51.3% in Studie UC-I und 52.1% in Study UC-II), Kortikosteroiden (74.9% in Studie UC-I und 71.3% in Studie UC-II) und/oder Immunsuppressiva (74.1% in Studie UC-I und 69.5% in Studie UC-II) versagt oder sie hatte diese nicht vertragen. Zu Studienbeginn erhielten 46.1% der Patienten gleichzeitig orale Kortikosteroide zur Behandlung von Colitis ulcerosa (45.5% in Studie UC-I und 46.8% in Studie UC-II). Die klinischen Merkmale zu Studienbeginn waren bei den Patienten der Xeljanz- und Placebo-Gruppen insgesamt ähnlich.
• -Primärer Endpunkt der Studien UC-I und UC-II war der Anteil an Patienten in Remission in Woche 8, der sekundäre Hauptendpunkt war der Anteil an Patienten mit einer Verbesserung des endoskopischen Schleimhautbefundes in Woche 8. Remission war dadurch definiert, dass eine klinische Remission (Mayo-Gesamtscore ≤2 ohne einen Subscore von >1) und ein Rektalblutung-Subscore von 0 vorlagen. Eine Verbesserung des endoskopischen Schleimhautbefundes war dadurch definiert, dass ein Endoskopie-Subscore von 0 oder 1 vorlag. Um die weitere Therapie nach 8 Wochen zu bestimmen, wurde klinisches Ansprechen, definiert als Reduktion im Mayo-Gesamtscore von ≥3 Punkten sowie um ≥30% des Ausgangswertes, verwendet. Zusätzlich war eine Abnahme im Subscore für eine Rektalblutung um ≥1 Punkt, oder ein absoluter Subscore für eine Rektalblutung von 0 oder 1, erforderlich. In Frage kommende Patienten, welche nach 8 Wochen klinisches Ansprechen zeigten, fuhren mit der Erhaltungstherapie (5 mg 2× täglich oder 10 mg 2× täglich) in Studie UC-III fort (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen - Erhaltungsstudie (Studie UC-III)»).
• -In Studie UC-I erreichte im Vergleich zum Placebo ein signifikant grösserer Anteil der Patienten, die mit Xeljanz 10 mg 2× täglich behandelt wurden, die folgenden Endpunkte in Woche 8: Remission (18.5% gegenüber 8.2%; p=0.0070), Verbesserung des endoskopischen Schleimhautbefundes (31.3% gegenüber 15.6%; p=0.0005) und klinisches Ansprechen (59.9% gegenüber 32.8%; p<0.0001).
• -In Studie UC-II erreichte im Vergleich zum Placebo ein signifikant grösserer Anteil der Patienten, die mit Xeljanz 10 mg 2× täglich behandelt wurden, die folgenden Endpunkte in Woche 8: Remission (16.6% gegenüber 3.6%; p=0.0005), Verbesserung des endoskopischen Schleimhautbefundes (28.4% gegenüber 11.6%; p=0.0002) und klinisches Ansprechen (55.0% gegenüber 28.6%; p<0.0001).
• +In den Studien UC-I bzw. UC-II wurden 1'139 Patienten randomisiert (598 bzw. 541 Patienten) und erhielten entweder Xeljanz 10 mg 2x täglich oder ein Placebo (im Verhältnis 4:1). In den Studien UC-I und UC-II hatte bei 51.7%, 73.2% bzw. 71.9% der Patienten eine vorherige Therapie mit TNF-Antagonisten (51.3% in Studie UC-I und 52.1% in Study UC-II), Kortikosteroiden (74.9% in Studie UC-I und 71.3% in Studie UC-II) und/oder Immunsuppressiva (74.1% in Studie UC-I und 69.5% in Studie UC-II) versagt oder sie hatte diese nicht vertragen. Zu Studienbeginn erhielten 46.1% der Patienten gleichzeitig orale Kortikosteroide zur Behandlung von Colitis ulcerosa (45.5% in Studie UC-I und 46.8% in Studie UC-II). Die klinischen Merkmale zu Studienbeginn waren bei den Patienten der Xeljanz- und Placebo-Gruppen insgesamt ähnlich.
• +Primärer Endpunkt der Studien UC-I und UC-II war der Anteil an Patienten in Remission in Woche 8, der sekundäre Hauptendpunkt war der Anteil an Patienten mit einer Verbesserung des endoskopischen Schleimhautbefundes in Woche 8. Remission war dadurch definiert, dass eine klinische Remission (Mayo-Gesamtscore ≤2 ohne einen Subscore von >1) und ein Rektalblutung-Subscore von 0 vorlagen. Eine Verbesserung des endoskopischen Schleimhautbefundes war dadurch definiert, dass ein Endoskopie-Subscore von 0 oder 1 vorlag. Um die weitere Therapie nach 8 Wochen zu bestimmen, wurde klinisches Ansprechen, definiert als Reduktion im Mayo-Gesamtscore von ≥3 Punkten sowie um ≥30% des Ausgangswertes, verwendet. Zusätzlich war eine Abnahme im Subscore für eine Rektalblutung um ≥1 Punkt, oder ein absoluter Subscore für eine Rektalblutung von 0 oder 1, erforderlich. In Frage kommende Patienten, welche nach 8 Wochen klinisches Ansprechen zeigten, fuhren mit der Erhaltungstherapie (5 mg 2x täglich oder 10 mg 2x täglich) in Studie UC-III fort (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen - Erhaltungsstudie (Studie UC-III)»).
• +In Studie UC-I erreichte im Vergleich zum Placebo ein signifikant grösserer Anteil der Patienten, die mit Xeljanz 10 mg 2x täglich behandelt wurden, die folgenden Endpunkte in Woche 8: Remission (18.5% gegenüber 8.2%; p=0.0070), Verbesserung des endoskopischen Schleimhautbefundes (31.3% gegenüber 15.6%; p=0.0005) und klinisches Ansprechen (59.9% gegenüber 32.8%; p<0.0001).
• +In Studie UC-II erreichte im Vergleich zum Placebo ein signifikant grösserer Anteil der Patienten, die mit Xeljanz 10 mg 2x täglich behandelt wurden, die folgenden Endpunkte in Woche 8: Remission (16.6% gegenüber 3.6%; p=0.0005), Verbesserung des endoskopischen Schleimhautbefundes (28.4% gegenüber 11.6%; p=0.0002) und klinisches Ansprechen (55.0% gegenüber 28.6%; p<0.0001).
• -In beiden Studien und in beiden Patienten-Subgruppen (mit oder ohne vorheriges Versagen einer Therapie mit TNF-Antagonisten) erreichte im Vergleich zum Placebo ein grösserer Anteil an Patienten, die mit Xeljanz 10 mg 2× täglich behandelt wurden, eine Remission in Woche 8. Bei Patienten, bei denen eine vorherige Therapie mit TNF-Antagonisten versagt hatte, betrug der Behandlungsunterschied 9.5% (95% KI: 4.6, 14.5) in Studie UC-I und 11.7% (95% KI: 7.5, 15.9) in Studie UC-II. Bei Patienten ohne Versagen einer vorherigen Therapie mit TNF-Antagonisten betrug der Behandlungsunterschied 10.7% (95% KI: -0.2, 21.6) in Studie UC-I und 14.0% (95% KI: 4.9, 23.2) in Studie UC-II. Gepoolte Daten (Studie UC-I und UC-II) zeigten bereits in Woche 2 einen signifikanten Behandlungsunterschied zwischen Xeljanz 10 mg 2× täglich und Placebo, im Mayo-Teilscore, bei Rektalblutungen und in der Stuhlfrequenz.
• +In beiden Studien und in beiden Patienten-Subgruppen (mit oder ohne vorheriges Versagen einer Therapie mit TNF-Antagonisten) erreichte im Vergleich zum Placebo ein grösserer Anteil an Patienten, die mit Xeljanz 10 mg 2x täglich behandelt wurden, eine Remission in Woche 8. Bei Patienten, bei denen eine vorherige Therapie mit TNF-Antagonisten versagt hatte, betrug der Behandlungsunterschied 9.5% (95% KI: 4.6, 14.5) in Studie UC-I und 11.7% (95% KI: 7.5, 15.9) in Studie UC-II. Bei Patienten ohne Versagen einer vorherigen Therapie mit TNF-Antagonisten betrug der Behandlungsunterschied 10.7% (95% KI: -0.2, 21.6) in Studie UC-I und 14.0% (95% KI: 4.9, 23.2) in Studie UC-II. Gepoolte Daten (Studie UC-I und UC-II) zeigten bereits in Woche 2 einen signifikanten Behandlungsunterschied zwischen Xeljanz 10 mg 2x täglich und Placebo, im Mayo-Teilscore, bei Rektalblutungen und in der Stuhlfrequenz.
• -Insgesamt 593 Patienten, die 8 Wochen in einer der Induktionsstudien absolvierten und ein klinisches Ansprechen zeigten, nahmen an der Studie UC-III teil; 179 (30.2%) Patienten waren zu Beginn der Studie UC-III in Remission. Die Patienten wurden erneut randomisiert und erhielten 52 Wochen lang Xeljanz 5 mg 2× täglich, Xeljanz 10 mg 2× täglich oder ein Placebo (im Verhältnis 1:1:1). Patienten, die zu Studienbeginn Kortikosteroide erhielten, mussten diese schrittweise absetzen.
• +Insgesamt 593 Patienten, die 8 Wochen in einer der Induktionsstudien absolvierten und ein klinisches Ansprechen zeigten, nahmen an der Studie UC-III teil; 179 (30.2%) Patienten waren zu Beginn der Studie UC-III in Remission. Die Patienten wurden erneut randomisiert und erhielten 52 Wochen lang Xeljanz 5 mg 2x täglich, Xeljanz 10 mg 2x täglich oder ein Placebo (im Verhältnis 1:1:1). Patienten, die zu Studienbeginn Kortikosteroide erhielten, mussten diese schrittweise absetzen.
• -Auf Grundlage der zentral ausgewerteten Endoskopiebefunde erreichte sowohl in der Gruppe der Patienten, die mit Xeljanz 5 mg 2× täglich behandelt wurden, als auch in der Gruppe jener, die mit Xeljanz 10 mg 2× täglich behandelt wurden, im Vergleich zum Placebo ein signifikant höherer Anteil in Woche 52 die Endpunkte. Die Behandlungsunterschiede in den Gruppen, die Xeljanz 5 mg bzw. Xeljanz 10 mg 2x täglich erhielten, betrugen im Vergleich zum Placebo: Remission (23.2% bzw. 29.5%), Verbesserung des endoskopischen Schleimhautbefundes (24.2% bzw. 32.6%), Normalisierung des endoskopischen Schleimhautbefundes (10.6% bzw. 12.7%), Erhalt des klinischen Ansprechens (31.3% bzw. 41.7%), Remission bei den Patienten in Remission zu Studienbeginn (36.0% bzw. 46.2%) sowie dauerhaft kortikosteroidfreie Remission sowohl in Woche 24 als auch in Woche 52 bei jenen Patienten, die zu Beginn der Studie in Remission waren (30.3% bzw. 42.2%).
• -In beiden Patienten-Subgruppen (mit oder ohne vorheriges Versagen einer Therapie mit TNF-Antagonisten) erreichte im Vergleich zu Placebo ein grösserer Anteil an Patienten, die entweder mit Xeljanz 5 mg 2× täglich oder mit Xeljanz 10 mg 2× täglich behandelt wurden, in Woche 52 der Studie UC-III die folgenden Endpunkte: Remission, Verbesserung des endoskopischen Schleimhautbefundes oder dauerhaft kortikosteroidfreie Remission sowohl in Woche 24 als auch in Woche 52 bei jenen Patienten, die zu Beginn der Studie in Remission waren. In der Subgruppe der Patienten, bei denen eine vorherige Therapie mit TNF-Antagonisten versagt hatte, war der beobachtete Behandlungsunterschied im Vergleich zu Placebo bei Patienten, die Xeljanz 10 mg 2× täglich erhielten, zahlenmässig grösser als bei jenen, die Xeljanz 5 mg 2× täglich erhielten, und zwar um 9.7 bis 16.7 Prozentpunkte für den primären Endpunkt und die sekundären Hauptendpunkte.
• +Auf Grundlage der zentral ausgewerteten Endoskopiebefunde erreichte sowohl in der Gruppe der Patienten, die mit Xeljanz 5 mg 2x täglich behandelt wurden, als auch in der Gruppe jener, die mit Xeljanz 10 mg 2x täglich behandelt wurden, im Vergleich zum Placebo ein signifikant höherer Anteil in Woche 52 die Endpunkte. Die Behandlungsunterschiede in den Gruppen, die Xeljanz 5 mg bzw. Xeljanz 10 mg 2x täglich erhielten, betrugen im Vergleich zum Placebo: Remission (23.2% bzw. 29.5%), Verbesserung des endoskopischen Schleimhautbefundes (24.2% bzw. 32.6%), Normalisierung des endoskopischen Schleimhautbefundes (10.6% bzw. 12.7%), Erhalt des klinischen Ansprechens (31.3% bzw. 41.7%), Remission bei den Patienten in Remission zu Studienbeginn (36.0% bzw. 46.2%) sowie dauerhaft kortikosteroidfreie Remission sowohl in Woche 24 als auch in Woche 52 bei jenen Patienten, die zu Beginn der Studie in Remission waren (30.3% bzw. 42.2%).
• +In beiden Patienten-Subgruppen (mit oder ohne vorheriges Versagen einer Therapie mit TNF-Antagonisten) erreichte im Vergleich zu Placebo ein grösserer Anteil an Patienten, die entweder mit Xeljanz 5 mg 2x täglich oder mit Xeljanz 10 mg 2x täglich behandelt wurden, in Woche 52 der Studie UC-III die folgenden Endpunkte: Remission, Verbesserung des endoskopischen Schleimhautbefundes oder dauerhaft kortikosteroidfreie Remission sowohl in Woche 24 als auch in Woche 52 bei jenen Patienten, die zu Beginn der Studie in Remission waren. In der Subgruppe der Patienten, bei denen eine vorherige Therapie mit TNF-Antagonisten versagt hatte, war der beobachtete Behandlungsunterschied im Vergleich zu Placebo bei Patienten, die Xeljanz 10 mg 2x täglich erhielten, zahlenmässig grösser als bei jenen, die Xeljanz 5 mg 2x täglich erhielten, und zwar um 9.7 bis 16.7 Prozentpunkte für den primären Endpunkt und die sekundären Hauptendpunkte.
• -Der allgemeine Gesundheitszustand wurde anhand der Kurzform des Gesundheitsfragebogens (SF-36) bewertet. In den Induktionsstudien UC-I und UC-II zeigten Patienten, die Xeljanz 10 mg 2× täglich erhielten, im Vergleich zu Placebo eine stärkere Verbesserung des Ausgangswertes auf der körperlichen (PCS) und mentalen (MCS) Summenskala sowie in allen 8 Kategorien des SF-36. In der Erhaltungsstudie UC-III blieb bei Patienten, die Xeljanz 5 mg 2x täglich oder Xeljanz 10 mg 2× täglich erhielten, die Verbesserung des PCS- und MCS-Scores sowie der Scores in allen 8 Kategorien des SF-36 im Vergleich zu Placebo länger bestehen (laut den Untersuchungen in Woche 24 und in Woche 52). Der krankheitsspezifische Gesundheitszustand der Colitis ulcerosa-Patienten wurde anhand des Inflammatory-Bowel-Disease-Questionnaires (IBDQ) bewertet. In den Induktionsstudien UC-I und UC-II zeigten Patienten, die Xeljanz 10 mg 2× täglich erhielten, in Woche 8 im Vergleich zu Placebo eine stärkere Verbesserung des Ausgangswertes des Gesamtscores und der Scores aller 4 Unterkategorien des IBDQ. In der Erhaltungsstudie UC-III blieb bei Patienten, die Xeljanz 5 mg 2× täglich oder Xeljanz 10 mg 2x täglich erhielten, die Verbesserung des Gesamtscores und der Scores aller 4 Unterkategorien des IBDQ im Vergleich zu Placebo länger bestehen (laut den Untersuchungen in Woche 24 und in Woche 52).
• +Der allgemeine Gesundheitszustand wurde anhand der Kurzform des Gesundheitsfragebogens (SF-36) bewertet. In den Induktionsstudien UC-I und UC-II zeigten Patienten, die Xeljanz 10 mg 2x täglich erhielten, im Vergleich zu Placebo eine stärkere Verbesserung des Ausgangswertes auf der körperlichen (PCS) und mentalen (MCS) Summenskala sowie in allen 8 Kategorien des SF-36. In der Erhaltungsstudie UC-III blieb bei Patienten, die Xeljanz 5 mg 2x täglich oder Xeljanz 10 mg 2x täglich erhielten, die Verbesserung des PCS- und MCS-Scores sowie der Scores in allen 8 Kategorien des SF-36 im Vergleich zu Placebo länger bestehen (laut den Untersuchungen in Woche 24 und in Woche 52). Der krankheitsspezifische Gesundheitszustand der Colitis ulcerosa-Patienten wurde anhand des Inflammatory-Bowel-Disease-Questionnaires (IBDQ) bewertet. In den Induktionsstudien UC-I und UC-II zeigten Patienten, die Xeljanz 10 mg 2x täglich erhielten, in Woche 8 im Vergleich zu Placebo eine stärkere Verbesserung des Ausgangswertes des Gesamtscores und der Scores aller 4 Unterkategorien des IBDQ. In der Erhaltungsstudie UC-III blieb bei Patienten, die Xeljanz 5 mg 2x täglich oder Xeljanz 10 mg 2x täglich erhielten, die Verbesserung des Gesamtscores und der Scores aller 4 Unterkategorien des IBDQ im Vergleich zu Placebo länger bestehen (laut den Untersuchungen in Woche 24 und in Woche 52).
• -An der Studie UC-IV nahmen insgesamt 944 Patienten teil und erhielten entweder Xeljanz 5 mg 2× täglich (Patienten in Remission zu Beginn der Studie UC-IV) oder Xeljanz 10 mg 2× täglich (alle anderen Teilnehmer an Studie UC-IV).
• -Von den Teilnehmern an Studie UC-IV hatten 295 in einer der beiden Induktionsstudien (UC-I oder UC-II) Xeljanz 10 mg 2× täglich erhalten und kein klinisches Ansprechen gezeigt; sie erhielten in der Studie UC-IV weiterhin Xeljanz 10 mg 2× täglich. Nach weiteren 8 Wochen, in denen sie mit Xeljanz 10 mg 2× täglich behandelt wurden (insgesamt also 16 Wochen), zeigten 154/293 (52.6%) Patienten ein klinisches Ansprechen, 42/293 (14.3%) Patienten erreichten eine Remission.
• -Darüber hinaus wurde bei 58 Patienten, die im Rahmen der Studien UC-I oder Study UC-II Xeljanz 10 mg 2× täglich erhielten und ein klinisches Ansprechen zeigten, die Dosis in der Studie UC-III auf Xeljanz 5 mg 2× täglich verringert. Nachdem daraufhin ein Therapieversagen auftrat, wurde ihre Dosis in Studie UC-IV auf Xeljanz 10 mg 2× täglich erhöht. Nach einer zweimonatigen Behandlung mit Xeljanz 10 mg 2× täglich im Rahmen der Studie UC-IV erreichten 20/58 (34.5%) Patienten eine Remission und 24/58 (41.4%) Patienten eine Schleimhautheilung. In Monat 12 der Studie UC-IV wurde unter diesen Patienten bei 25/48 (52.1%) eine Remission und bei 29/48 (60.4%) eine Schleimhautheilung festgestellt. Zudem nahmen 65 Patienten, die im Rahmen der Studie UC-III Xeljanz 5 mg 2× täglich oder Xeljanz 10 mg 2× täglich erhielten und bei denen am Ende dieser Studie eine Remission festgestellt wurde, bis zum Stichtag für die Datenerfassung (8. Juli 2016) mindestens ein Jahr lang an der Studie UC-IV teil. In Monat 12 der Studie UC-IV waren 48/65 (73.8%) dieser Patienten weiterhin in Remission, während sie Xeljanz 5 mg 2× täglich erhielten.
• +An der Studie UC-IV nahmen insgesamt 944 Patienten teil und erhielten entweder Xeljanz 5 mg 2x täglich (Patienten in Remission zu Beginn der Studie UC-IV) oder Xeljanz 10 mg 2x täglich (alle anderen Teilnehmer an Studie UC-IV).
• +Von den Teilnehmern an Studie UC-IV hatten 295 in einer der beiden Induktionsstudien (UC-I oder UC-II) Xeljanz 10 mg 2x täglich erhalten und kein klinisches Ansprechen gezeigt; sie erhielten in der Studie UC-IV weiterhin Xeljanz 10 mg 2x täglich. Nach weiteren 8 Wochen, in denen sie mit Xeljanz 10 mg 2x täglich behandelt wurden (insgesamt also 16 Wochen), zeigten 154/293 (52.6%) Patienten ein klinisches Ansprechen, 42/293 (14.3%) Patienten erreichten eine Remission.
• +Darüber hinaus wurde bei 58 Patienten, die im Rahmen der Studien UC-I oder Study UC-II Xeljanz 10 mg 2x täglich erhielten und ein klinisches Ansprechen zeigten, die Dosis in der Studie UC-III auf Xeljanz 5 mg 2x täglich verringert. Nachdem daraufhin ein Therapieversagen auftrat, wurde ihre Dosis in Studie UC-IV auf Xeljanz 10 mg 2x täglich erhöht. Nach einer zweimonatigen Behandlung mit Xeljanz 10 mg 2x täglich im Rahmen der Studie UC-IV erreichten 20/58 (34.5%) Patienten eine Remission und 24/58 (41.4%) Patienten eine Schleimhautheilung. In Monat 12 der Studie UC-IV wurde unter diesen Patienten bei 25/48 (52.1%) eine Remission und bei 29/48 (60.4%) eine Schleimhautheilung festgestellt. Zudem nahmen 65 Patienten, die im Rahmen der Studie UC-III Xeljanz 5 mg 2x täglich oder Xeljanz 10 mg 2x täglich erhielten und bei denen am Ende dieser Studie eine Remission festgestellt wurde, bis zum Stichtag für die Datenerfassung (8. Juli 2016) mindestens ein Jahr lang an der Studie UC-IV teil. In Monat 12 der Studie UC-IV waren 48/65 (73.8%) dieser Patienten weiterhin in Remission, während sie Xeljanz 5 mg 2x täglich erhielten.
• -Das pharmakokinetische Profil von Tofacitinib ist von einer raschen Resorption (Maximalkonzentrationen im Plasma werden innerhalb von 0.5 bis 1 h erreicht), einer raschen Elimination (Halbwertszeit: ~3 h) und einem dosisproportionalen Anstieg der systemischen Exposition gekennzeichnet. Steady-State-Konzentrationen werden innerhalb von 24-48 h erreicht, die Akkumulation ist bei 2× täglicher Gabe vernachlässigbar.
• +Das pharmakokinetische Profil von Tofacitinib ist von einer raschen Resorption (Maximalkonzentrationen im Plasma werden innerhalb von 0.5 bis 1 h erreicht), einer raschen Elimination (Halbwertszeit: ~3 h) und einem dosisproportionalen Anstieg der systemischen Exposition gekennzeichnet. Steady-State-Konzentrationen werden innerhalb von 24-48 h erreicht, die Akkumulation ist bei 2x täglicher Gabe vernachlässigbar.
• -Niereninsuffizienz
• -Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion war die AUC verglichen mit gesunden Personen um 37%, 43% bzw. 123% höher. Bei Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium war der Beitrag der Dialyse zur Gesamtclearance von Tofacitinib relativ gering.
• -Leberinsuffizienz
• -
• +Leberfunktionsstörungen
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion war die AUC verglichen mit gesunden Personen um 37%, 43% bzw. 123% höher. Bei Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium war der Beitrag der Dialyse zur Gesamtclearance von Tofacitinib relativ gering.
• -Das karzinogene Potenzial von Tofacitinib wurde in einer 6-monatigen Studie zur Karzinogenität bei transgenen rasH2-Mäusen und in einer 2-jährigen Studie zur Karzinogenität bei Ratten untersucht. Bei Mäusen war Tofacitinib bis zu einer hohen Dosis von 200 mg/kg/d (entsprechend dem ~19-Fachen der systemischen Exposition nach Gabe von 10 mg 2× täglich beim Menschen, ungebundene Substanz) nicht karzinogen. Bei Ratten traten gutartige Tumoren der Leydigschen Zellen auf die, basierend auf ihrem Entstehungsmechanismus, jedoch nicht mit einem Risiko für Tumoren der Leydigschen Zellen beim Menschen in Verbindung gebracht werden. Bei weiblichen Ratten entwickelten sich bei Dosen ≥30 mg/kg/d (AUC der ungebundenen Substanz war ~41× höher als die AUC beim Menschen nach Gabe von 10 mg 2× täglich) maligne Hibernome (Tumoren im braunen Fettgewebe). Der exakte Entstehungsmechanismus ist unklar, jedoch werden eine Beteiligung der primärpharmakologischen Wirkung von Tofacitinib und eine Stimulation des sympathischen Nervensystems nicht ausgeschlossen. Bei den in Ratten beobachteten benignen Angiomen (~5.3-Faches der systemischen Exposition nach Gabe von 10 mg 2× täglich beim Menschen) handelt es sich primär um Lymphangiome, mit unbekanntem Entstehungsmechanismus. Es gibt allerdings keinen Hinweis auf das Auftreten von Hämangiosarkomen.
• -Gutartige Thymome traten nur bei solchen weiblichen Ratten auf, deren Dosis von 100 auf 75 mg/kg/d (AUC der ungebundenen Substanz war ~94× höher als die AUC beim Menschen nach Gabe von 10 mg 2× täglich) reduziert wurde. Diese Thymome werden als Sekundäreffekte einer anhaltenden Immunsuppression betrachtet. Selbiges trifft auf die bei Affen beobachteten Lymphome zu. Bei 3 von 8 adulten und 0 von 14 juvenilen Affen, die eine Tofacitinib-Dosis von 5 mg/kg 2× täglich erhielten, wurden Lymphome festgestellt. Der no-observed-adverse-effect level (NOAEL) für die Lymphome war 1 mg/kg 2× täglich (entsprechend dem ~0.55-Fachen der systemischen Exposition bei einer Dosis von 10 mg 2× täglich beim Menschen, basierend auf der AUC der nicht-plasmaproteingebundenen Substanz). Ein Risiko bezüglich des Auftretens von Lymphomen bei mit 5 mg 2× täglich behandelten Patienten kann daher nicht ausgeschlossen werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Das Auftreten von follikulärer lymphozytärer Hyperplasie in dieser Spezies wird nicht mit plasmazytärer Hyperplasie, die beim Menschen eine Vorstufe für die Entwicklung von Lymphomen darstellen kann, in Verbindung gebracht, sondern als reaktive Hyperplasie angesehen.
• -Tofacitinib erwies sich bei Ratten und Kaninchen als teratogen und hatte bei weiblichen Ratten Auswirkungen auf die Fertilität, auf die Geburt der Jungen und die peri-/postnatale Entwicklung. Embryotoxizität trat im Kaninchen bei Dosierungen auf, die niedriger als die maternale Toxizität hervorrufenden lagen. Die Sicherheitsabstände waren 1.5× basierend auf der systemischen Exposition am NOAEL (AUC der gesamten Substanz) verglichen mit dem AUC bei mit 10 mg 2× täglich behandelten Patienten. Tofacitinib hatte bei männlichen Ratten keine Auswirkungen auf die Fertilität oder auf die Motilität oder Konzentration der Spermien.
• +Das karzinogene Potenzial von Tofacitinib wurde in einer 6-monatigen Studie zur Karzinogenität bei transgenen rasH2-Mäusen und in einer 2-jährigen Studie zur Karzinogenität bei Ratten untersucht. Bei Mäusen war Tofacitinib bis zu einer hohen Dosis von 200 mg/kg/d (entsprechend dem ~19-Fachen der systemischen Exposition nach Gabe von 10 mg 2x täglich beim Menschen, ungebundene Substanz) nicht karzinogen. Bei Ratten traten gutartige Tumoren der Leydigschen Zellen auf die, basierend auf ihrem Entstehungsmechanismus, jedoch nicht mit einem Risiko für Tumoren der Leydigschen Zellen beim Menschen in Verbindung gebracht werden. Bei weiblichen Ratten entwickelten sich bei Dosen ≥30 mg/kg/d (AUC der ungebundenen Substanz war ~41x höher als die AUC beim Menschen nach Gabe von 10 mg 2x täglich) maligne Hibernome (Tumoren im braunen Fettgewebe). Der exakte Entstehungsmechanismus ist unklar, jedoch werden eine Beteiligung der primärpharmakologischen Wirkung von Tofacitinib und eine Stimulation des sympathischen Nervensystems nicht ausgeschlossen. Bei den in Ratten beobachteten benignen Angiomen (~5.3-Faches der systemischen Exposition nach Gabe von 10 mg 2x täglich beim Menschen) handelt es sich primär um Lymphangiome, mit unbekanntem Entstehungsmechanismus. Es gibt allerdings keinen Hinweis auf das Auftreten von Hämangiosarkomen.
• +Gutartige Thymome traten nur bei solchen weiblichen Ratten auf, deren Dosis von 100 auf 75 mg/kg/d (AUC der ungebundenen Substanz war ~94x höher als die AUC beim Menschen nach Gabe von 10 mg 2x täglich) reduziert wurde. Diese Thymome werden als Sekundäreffekte einer anhaltenden Immunsuppression betrachtet. Selbiges trifft auf die bei Affen beobachteten Lymphome zu. Bei 3 von 8 adulten und 0 von 14 juvenilen Affen, die eine Tofacitinib-Dosis von 5 mg/kg 2x täglich erhielten, wurden Lymphome festgestellt. Der no-observed-adverse-effect level (NOAEL) für die Lymphome war 1 mg/kg 2x täglich (entsprechend dem ~0.55-Fachen der systemischen Exposition bei einer Dosis von 10 mg 2x täglich beim Menschen, basierend auf der AUC der nicht-plasmaproteingebundenen Substanz). Ein Risiko bezüglich des Auftretens von Lymphomen bei mit 5 mg 2x täglich behandelten Patienten kann daher nicht ausgeschlossen werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Das Auftreten von follikulärer lymphozytärer Hyperplasie in dieser Spezies wird nicht mit plasmazytärer Hyperplasie, die beim Menschen eine Vorstufe für die Entwicklung von Lymphomen darstellen kann, in Verbindung gebracht, sondern als reaktive Hyperplasie angesehen.
• +Tofacitinib erwies sich bei Ratten und Kaninchen als teratogen und hatte bei weiblichen Ratten Auswirkungen auf die Fertilität, auf die Geburt der Jungen und die peri-/postnatale Entwicklung. Embryotoxizität trat im Kaninchen bei Dosierungen auf, die niedriger als die maternale Toxizität hervorrufenden lagen. Die Sicherheitsabstände waren 1.5x basierend auf der systemischen Exposition am NOAEL (AUC der gesamten Substanz) verglichen mit dem AUC bei mit 10 mg 2x täglich behandelten Patienten. Tofacitinib hatte bei männlichen Ratten keine Auswirkungen auf die Fertilität oder auf die Motilität oder Konzentration der Spermien.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Juni 2019.
• -LLD V040
• +November 2020.
• +LLD V043