• -Zur Therapie von erwachsenen Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis in Kombination mit einem konventionellen synthetischen DMARD zur Besserung von Symptomen und der körperlichen Funktionsfähigkeit bei Patienten, die auf eine vorherige Therapie mit einem DMARD unzureichend angesprochen hatten oder diese nicht vertragen hatten.
• +Zur Therapie von erwachsenen Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis in Kombination mit einem konventionellen synthetischen DMARD zur Besserung von Symptomen und der körperlichen Funktionsfähigkeit bei Patienten, die auf eine vorherige Therapie mit einem DMARD unzureichend angesprochen hatten oder diese nicht vertragen haben.
• +Ankylosierende Spondylitis (Morbus Bechterew)
• +Tofacitinib ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit aktiver ankylosierender Spondylitis (AS), die auf nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs) und mindestens einen TNF Hemmer (TNFi) unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben.
• -Die empfohlene Dosierung beträgt 5 mg 2x täglich.
• +Die empfohlene Dosierung beträgt 5 mg 2x täglich. Die Dosierung von 10 mg BID sollte nicht angewendet werden für die Therapie der rheumatoiden Arthritis.
• +Ankylosierende Spondylitis (Morbus Bechterew)
• +Die empfohlene Dosierung beträgt 5 mg Filmtabletten 2x täglich.
• +Bei Patienten, die starke Inhibitoren von CYP3A4 (wie Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol) oder CYP2C19 (z.B. Fluconazol) erhalten, darf die Dosierung von Xeljanz 5 mg 1x täglich nicht überschritten werden.
• +Bei Patienten mit ankylosierender Spondylitis und mittelschwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion darf die Dosierung von 5 mg 1x täglich nicht überschritten werden.
• +Bei Patienten mit ankylosierender Spondylitis und mittelschwerer oder schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (einschliesslich, aber nicht beschränkt auf solche, welche eine Hämodialyse durchlaufen) darf die Dosierung von 5 mg 1x täglich nicht überschritten werden.
• -Schwere Infektionen
• +Schwerwiegende Infektionen
• -In der Sicherheitsstudie A3921133 (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», Abschnitt «Klinische Sicherheit») wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-Inhibitoren bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ab einem Alter von 50 Jahren mit mindestens einem weiteren kardiovaskulären Risikofaktor eine dosisabhängige Zunahme schwerer Infektionen beobachtet. Einige dieser schweren Infektionen führten zum Tod. Opportunistische Infektionen wurden in der Studie ebenfalls berichtet.Bei folgenden Patientengruppen sind Risiken und Vorteile der Behandlung vor Beginn der Gabe von Xeljanz abzuwägen: Bei Patienten mit chronischen oder rekurrierenden Infektionen oder kürzlich erfolgter Tuberkuloseexposition, Patienten mit schwerwiegender oder opportunistischer Infektion in der Vorgeschichte, Patienten, die in Gegenden mit endemischer Tuberkulose oder endemischen Mykosen lebten oder in solche Gegenden gereist sind, oder bei Patienten mit Basiserkrankungen, aufgrund derer eine erhöhte Infektionsanfälligkeit besteht.
• +In der Sicherheitsstudie A3921133 (siehe «Unerwünschte Wirkungen» - Abschnitt «Sicherheitsstudien nach der Zulassung (Post-authorisation Safety Studies, PASS)») wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-Inhibitoren eine dosisabhängige Zunahme schwerer und bisweilen tödlicher Infektionen (einschliesslich opportunistischer) beobachtet.
• +Bei folgenden Patientengruppen sind Risiken und Vorteile der Behandlung vor Beginn der Gabe von Xeljanz abzuwägen: Bei Patienten mit chronischen oder rekurrierenden Infektionen oder kürzlich erfolgter Tuberkuloseexposition, Patienten mit schwerwiegender oder opportunistischer Infektion in der Vorgeschichte, Patienten, die in Gegenden mit endemischer Tuberkulose oder endemischen Mykosen lebten oder in solche Gegenden gereist sind, oder bei Patienten mit Basiserkrankungen, aufgrund derer eine erhöhte Infektionsanfälligkeit besteht.
• -Es liegen Berichte über eine Virusreaktivierung unter Behandlung mit DMARDs vor, und in klinischen Studien mit Xeljanz sind Fälle einer Reaktivierung von Herpesviren (z.B. Herpes zoster) aufgetreten. In der Sicherheitsstudie A3921133 (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», Abschnitt «Klinische Sicherheit») bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ab einem Alter von 50 Jahren mit mindestens einem weiteren kardiovaskulären Risikofaktor wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-Inhibitoren ein vermehrtes Auftreten von Herpes zoster beobachtet. Nach Markteinführung wurden Fälle von Hepatitis B Reaktivierung bei Patienten, welche mit Xeljanz behandelt wurden, berichtet. Die Auswirkungen von Xeljanz auf die Reaktivierung einer chronischen Virushepatitis sind unbekannt. Patienten, die positiv auf Hepatitis B oder C getestet wurden, waren von der Teilnahme an den klinischen Studien ausgeschlossen. Vor Beginn der Therapie mit Tofacitinib sollte eine Screeninguntersuchung auf Hepatitis B und C durchgeführt werden. Bei Vorliegen einer chronischen Hepatitis B oder C Infektion sollte keine Behandlung mit Tofacitinib erfolgen. Träger des Hepatitis-B-Virus, die eine Therapie mit Tofacitinib benötigen, sind während der gesamten Behandlungsdauer und bis mehrere Monate nach Therapieende engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer reaktivierten HBV-Infektion zu überwachen. Bei Patienten, bei denen es zu einer HBV-Reaktivierung kommt, ist die Therapie mit Tofacitinib abzusetzen und eine effektive antivirale Therapie mit angemessener unterstützender Behandlung einzuleiten.
• +Es liegen Berichte über eine Virusreaktivierung unter Behandlung mit DMARDs vor, und in klinischen Studien mit Xeljanz sind Fälle einer Reaktivierung von Herpesviren (z.B. Herpes zoster) aufgetreten. In der Sicherheitsstudie A3921133 (siehe «Unerwünschte Wirkungen» - Abschnitt «Sicherheitsstudien nach der Zulassung (Post-authorisation Safety Studies, PASS)») wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-Inhibitoren ein vermehrtes Auftreten von Herpes zoster beobachtet. Nach Markteinführung wurden Fälle von Hepatitis B Reaktivierung bei Patienten, welche mit Xeljanz behandelt wurden, berichtet. Die Auswirkungen von Xeljanz auf die Reaktivierung einer chronischen Virushepatitis sind unbekannt. Patienten, die positiv auf Hepatitis B oder C getestet wurden, waren von der Teilnahme an den klinischen Studien ausgeschlossen. Vor Beginn der Therapie mit Tofacitinib sollte eine Screeninguntersuchung auf Hepatitis B und C durchgeführt werden. Bei Vorliegen einer chronischen Hepatitis B oder C Infektion sollte keine Behandlung mit Tofacitinib erfolgen. Träger des Hepatitis-B-Virus, die eine Therapie mit Tofacitinib benötigen, sind während der gesamten Behandlungsdauer und bis mehrere Monate nach Therapieende engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer reaktivierten HBV-Infektion zu überwachen. Bei Patienten, bei denen es zu einer HBV-Reaktivierung kommt, ist die Therapie mit Tofacitinib abzusetzen und eine effektive antivirale Therapie mit angemessener unterstützender Behandlung einzuleiten.
• -In der obengenannten Sicherheitsstudie war bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ab einem Alter von 50 Jahren mit mindestens einem weiteren kardiovaskulären Risikofaktor, die 2x mal täglich mit 10 mg behandelt wurden, die Gesamtmortalität im Vergleich zur Kontrollgruppe ebenfalls erhöht. Die Inzidenzraten (95% KI) betrugen 0.89 (0.59-1.29) für Tofacitinib 10 mg 2x mal täglich, 0.57 (0.34-0.89) für Tofacitinib 5 mg 2x mal täglich und 0.27 (0.12-0.51) für TNF-Inhibitoren.
• -Tumorerkrankungen
• +In der obengenannten Sicherheitsstudie wurde bei RA-Patienten 50 Jahre und älter mit mindestens einem weiteren kardiovaskulären Risikofaktor, die mit Xeljanz behandelt wurden, eine dosisabhängige höhere Gesamtmortalitätsrate, einschliesslich plötzlichem kardiovaskulärem Tod, im Vergleich zu mit TNF-Inhibitoren behandelten Patienten, beobachtet. Wägen Sie Nutzen und Risiken für den einzelnen Patienten ab, bevor Sie eine Therapie mit Xeljanz beginnen oder fortsetzen.
• +Tumorerkrankungen und lymphoproliferative Erkrankungen
• -In der Sicherheitsstudie A3921133 (siehe «Eigenschaften/Wirkung», Abschnitt «Klinische Sicherheit») wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-Inhibitoren eine erhöhte Inzidenz von malignen Erkrankungen, ausgenommen nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC), insbesondere Lungenkarzinom und Lymphom, beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Lungenkarzinome und Lymphome bei mit Tofacitinib behandelten Patienten wurden auch in anderen klinischen Studien und bei der Anwendung nach der Zulassung beobachtet.
• -Andere maligne Erkrankungen bei mit Tofacitinib behandelten Patienten wurden in klinischen Studien und bei der Anwendung nach der Zulassung beobachtet, darunter, aber nicht ausschliesslich, Brustkrebs, Melanom, Prostatakrebs und Bauchspeicheldrüsenkrebs.
• +In der Sicherheitsstudie A3921133 (siehe «Unerwünschte Wirkungen» - Abschnitt «Sicherheitsstudien nach der Zulassung (Post-authorisation Safety Studies, PASS)») wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-Inhibitoren eine erhöhte Inzidenz von malignen Erkrankungen beobachtet, insbesondere Lungenkarzinom und Lymphom (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Maligne Erkrankungen bei mit Tofacitinib behandelten Patienten wurden in klinischen Studien und bei der Anwendung nach der Zulassung beobachtet, darunter, aber nicht ausschliesslich, Lungenkarzinome, Lymphome, Brustkrebs, Melanom, Prostatakrebs und Bauchspeicheldrüsenkrebs.
• -Risiko von Tumorerkrankungen bei der rheumatoiden Arthritis
• -In den kontrollierten klinischen Studien wurden bei Patienten, die mit Xeljanz bzw. Xeljanz plus DMARD behandelt wurden, 26 Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC), davon 21 solide Tumore diagnostiziert, während bei den Patienten in der Placebo- bzw. Placebo plus DMARD-Gruppe keine und in der Adalimumab Gruppe 2 und in der Methotrexat Gruppe 1 Tumorerkrankung (ohne Berücksichtigung von NMSC), davon jeweils 1 solider Tumor auftrat. Es wurden 3'800 Patienten (3'942 Patientenbeobachtungsjahre) bis zu 2 Jahre lang mit Xeljanz behandelt, während etwa 681 Patienten (203 Patientenbeobachtungsjahre) maximal 6 Monate ein Placebo und 204 Patienten (179 Patientenbeobachtungsjahre) Adalimumab für 12 Monate erhielten. Die Inzidenzraten aller Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC) und solider Tumore, während der Placebo kontrollierten Phasen betrugen in den Xeljanz-Gruppen 0.66 bzw. 0.53 Ereignisse pro 100 Patientenjahre. In den Langzeitextensionsstudien über 14'926 Patientenbeobachtungsjahre betrug die Inzidenzrate aller Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC) und solider Tumore 0.97 bzw. 0.87 Ereignisse pro 100 Patientenjahre. Tumorerkrankungen, welche bei Patienten mit rheumatoider Arthritis in kontrollierten klinischen Studien und Langzeitextensionsstudien beobachtet wurden, umfassten unterschiedliche Tumore. Für die am häufigsten beobachteten Arten von Tumorerkrankungen siehe «Unerwünschte Wirkungen».
• -Risiko von Tumorerkrankungen bei der Psoriasis-Arthritis
• -In zwei kontrollierten klinischen Studien der Phase 3 bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis gab es 3 Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC) bei 474 Patienten (298 Patientenbeobachtungsjahre), die mit Xeljanz plus csDMARD behandelt wurden (Anwendung über 6 bis 12 Monate) im Vergleich zu 0 Tumorerkrankungen bei 236 Patienten (52.3 Patientenjahre) in der Gruppe, die mit Placebo plus csDMARD behandelt wurde (Anwendung über 3 Monate), und 0 Tumorerkrankungen bei 106 Patienten (91 Patientenjahre) in der Gruppe, die mit Adalimumab plus csDMARD behandelt wurde (Anwendung über 12 Monate). Die expositionsbereinigte Inzidenzrate für Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC) lag bei 1.95 Patienten mit einem Ereignis pro 100 Patientenjahre in der Xeljanz-Gruppe, die 5 mg 2x täglich erhielt.
• -In der Sicherheitspopulation, bestehend aus den 2 kontrollierten klinischen Studien der Phase 3 und der Langzeitextensionsstudie (783 Patienten), lag die Rate der Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC) bei 0.63 Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre.
• -Risiko von Tumorerkrankungen bei der Colitis ulcerosa
• -In den placebokontrollierten Studien zur Induktions- und Erhaltungstherapie gegen Colitis ulcerosa wurden in den Xeljanz-Gruppen keine Tumorerkrankungen festgestellt (ohne Berücksichtigung von NMSC). Bei allen Colitis ulcerosa-Patienten, die mit Xeljanz behandelt wurden, lag die Gesamtinzidenzrate von Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC) bei 0.5 Ereignissen pro 100 Patientenjahre.
• -Lymphoproliferative Erkrankungen
• -Bei Patienten, die mit Xeljanz behandelt worden sind, sind Lymphome aufgetreten. Zwar kann bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, insbesondere solchen mit sehr aktiver Krankheit, ein höheres Risiko (bis zu einem Mehrfachen) für die Entwicklung von Lymphomen bestehen, aber eine Rolle von Xeljanz bei der Lymphomentwicklung ist nicht auszuschliessen.
• -In den kontrollierten klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis wurde bei Patienten, die mit Xeljanz oder Xeljanz plus DMARD behandelt wurden, eine Inzidenzrate von 0.13 Ereignisse pro 100 Patientenjahre beobachtet, während bei den Patienten in der Placebo- bzw. Placebo plus DMARD-Gruppe keine Lymphome auftraten. In der Langzeitstudie A3921024 gab es einen Fall von Lymphom unter 1'123 Patienten mit Xeljanz 5 mg 2x täglich (Inzidenzrate 0.02, 95% CI 0.00-0.12) und 8 Fälle unter 3'358 Patienten mit Xeljanz 10 mg 2x täglich (Inzidenzrate 0.07, 95% CI 0.03-0.13). Die Mehrheit dieser 9 Lymphome war unter Xeljanz in Kombination mit einem DMARD aufgetreten.
• -In den kontrollierten klinischen Studien zu Psoriasis-Arthritis und Colitis ulcerosa wurden bisher keine Lymphome berichtet.
• -Bei Patienten, die mit Tofacitinib behandelt wurden, wurde über nicht-melanozytären Hautkrebs (NMSC) berichtet. In der Sicherheitsstudie A3921133 (siehe «Eigenschaften/Wirkung», Abschnitt «Klinische Sicherheit») wurde bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ab einem Alter von 50 Jahren mit mindestens einem weiteren kardiovaskulären Risikofaktor unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-Inhibitoren insgesamt ein Anstieg von NMSC-Fällen, einschliesslich Plattenepithelkarzinome der Haut, beobachtet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Da die Inzidenz von NMSC bei älteren Patienten und bei Patienten mit NMSC in der Vorgeschichte höher ist, sollten diese Patienten mit Vorsicht behandelt werden. Das Risiko für NMSC kann bei Patienten, welche mit 10 mg Tofacitinib 2x täglich behandelt wurden, höher sein als bei Patienten, die mit 5 mg 2x täglich behandelt wurden. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Hautkrebs werden regelmässige Hautuntersuchungen empfohlen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +In den Zulassungsstudien Studien mit Tofacitinib wurde ein dosisabhängiger Anstieg von Fällen von nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC) beobachtet. In der Sicherheitsstudie A3921133 (siehe «Unerwünschte Wirkungen» - Abschnitt «Sicherheitsstudien nach der Zulassung (Post-authorisation Safety Studies, PASS)») wurde unter Tofacitinib eine höhere Inzidenz von NMSC-Fällen im Vergleich zu TNF-Inhibitoren beobachtet. Da das Risiko für NMSC bei älteren Patienten und bei Patienten mit NMSC in der Vorgeschichte höher ist, sollten diese Patienten mit Vorsicht behandelt werden. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Hautkrebs werden regelmässige Hautuntersuchungen empfohlen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -In der Sicherheitsstudie A3921133 (siehe «Eigenschaften/Wirkung», Abschnitt «Klinische Sicherheit») bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ab einem Alter von 50 Jahren mit mindestens einem weiteren kardiovaskulären Risikofaktor wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-Inhibitoren eine erhöhte Inzidenz von Myokardinfarkten beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Tofacitinib sollte bei folgenden Patienten nur eingesetzt werden, wenn keine geeigneten Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen:
• +In der Sicherheitsstudie A3921133 (siehe «Unerwünschte Wirkungen» - Abschnitt «Sicherheitsstudien nach der Zulassung (Post-authorisation Safety Studies, PASS)» wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-Inhibitoren eine erhöhte Inzidenz von Myokardinfarkten beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Tofacitinib sollte bei folgenden Patienten nur eingesetzt werden, wenn keine geeigneten Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen:
• -Risiko von venösen thromboembolischen Ereignissen (VTE)
• -Venöse thromboembolische Ereignisse (VTE) wurden bei Patienten beobachtet, die Xeljanz in klinischen Studien einnahmen sowie in Post-Marketing-Berichten. In der Sicherheitsstudie A3921133 (siehe «Eigenschaften/Wirkung», Abschnitt «Klinische Sicherheit») wurden die Patienten mit Tofacitinib 5 mg 2x mal täglich, Tofacitinib 10 mg 2x mal täglich oder einem TNF-Hemmer behandelt. Bei den mit Tofacitinib behandelten Patienten wurde im Vergleich zu TNF-Inhibitoren ein dosisabhängiger Anstieg von Lungenembolien (PE) beobachtet. Bei Patienten, die 2x täglich mit 5 mg behandelt wurden, erhöhte sich das Risiko einer Lungenembolie (Inzidenzrate [95%iges Konfidenzintervall] pro 100 Patientenjahre: 0.27 [0.12-0.52]) gegenüber TNF-Inhibitoren (0.09 [0.02-0.26]) und stieg mit 10 mg 2x täglich weiter an (0.54 [0.32-0.87]).
• -Verschreibende Ärzte sollen Patienten vor Behandlungsbeginn und während der Behandlung regelmässig auf VTE-Risikofaktoren hin beurteilen. Die Dosierung von 10 mg BID sollte nicht angewendet werden für die Therapie der rheumatoiden Arthritis.
• -Untersuchen Sie Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer VTE sofort und beenden Sie die Behandlung mit Tofacitinib bei Patienten mit Verdacht auf VTE, unabhängig von der Dosis oder Indikation.
• +Thromboembolische Ereignisse
• +Unter der Behandlung mit Xeljanz wurden thromboembolische Ereignisse (tiefe Beinvenenthrombose (VTE), Lungenembolie (PE) und arterielle Thrombose) mit zum Teil fatalem Ausgang beobachtet. In der Sicherheitsstudie A3921133 (siehe «Unerwünschte Wirkungen» - Abschnitt «Sicherheitsstudien nach der Zulassung (Post-authorisation Safety Studies, PASS)») wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-Inhibitoren ein dosisabhängiger Anstieg von thromboembolischen Ereignissen inklusive Lungenembolien beobachtet. Die Mehrzahl dieser Ereignisse war schwerwiegend und einige führten zum Tod.
• +Verschreibende Ärzte sollten Patienten vor Behandlungsbeginn und während der Behandlung regelmässig auf Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse hin beurteilen. Zu Risikofaktoren zählen ein vorgängiges VTE, Patienten, die sich einer grösseren Operation unterziehen, Immobilisation, Myokardinfarkt (innerhalb der letzten 3 Monate), Herzinsuffizienz, Anwendung kombinierter hormonaler Kontrazeptiva oder einer Hormonersatztherapie, erbliche Gerinnungsstörung, maligne Erkrankung. Zusätzliche Risikofaktoren wie Alter, Adipositas (BMI ≥30), Diabetes, Bluthochdruck, Raucherstatus sollten ebenfalls berücksichtigt werden. Die Patienten sollten während der Behandlung mit Tofacitinib regelmässig im Hinblick auf Veränderungen des Risikos für thromboembolische Ereignisse untersucht werden.
• +Bei Patienten mit RA und bekannten Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse ist zu erwägen, nach etwa 12 Behandlungsmonaten den D-Dimer-Spiegel zu bestimmen. Wenn das Ergebnis des D-Dimer-Tests ≥2 × ULN liegt, ist abzuklären, ob der klinische Nutzen gegenüber den Risiken überwiegt, bevor eine Entscheidung zur Fortsetzung der Behandlung mit Tofacitinib getroffen wird.
• +Bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen eines thromboembolischen Ereignisses ist eine unverzügliche Abklärung erforderlich. Bei Patienten, bei denen ein thromboembolisches Ereignis vermutet wird, ist Tofacitinib unabhängig von der Dosis oder der Indikation abzusetzen.
• -Fälle von Magen-Darm-Perforationen wurden in klinischen Studien, einschliesslich einer grossen, randomisierten Sicherheitsstudie nach der Zulassung (PASS) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ab einem Alter von 50 Jahren mit mindestens einem weiteren kardiovaskulären Risikofaktor berichtet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die Inzidenz der Magen-Darm-Perforationen in allen Studien (Phase 1, Phase 2, Phase 3 und Langzeitextensionsstudien) für alle Behandlungsgruppen aller Dosierungen betrug 0.11 Ereignisse pro 100 Patientenjahre bei der Therapie mit Xeljanz. In dieser Population sind gastrointestinale Perforationen häufiger unter Anwendung von 2x täglich 10 mg Tofacitinib aufgetreten. Die Inzidenz bei den klinischen Studien zu Psoriasis-Arthritis (Phase-3-Studien und Langzeitextension) lag bei 0.13 Patienten mit einem Ereignis pro 100 Patientenjahre bei der Therapie mit Xeljanz. Bei den gemeldeten Ereignissen handelte es sich primär um Divertikel-Perforationen, Peritonitis, Abdominalabszesse und Appendizitis.
• -In placebokontrollierten Studien zur Induktionstherapie gegen Colitis ulcerosa trat bei 2 (0.2%) Patienten, die mit Xeljanz 10 mg 2x täglich behandelt wurden, und bei 2 (0.9%) Patienten der Placebo-Gruppe eine Magen-Darm-Perforation (alle Fälle) auf. In der Phase-3-Studie zur Erhaltungstherapie gegen Colitis ulcerosa wurde bei keinem mit Xeljanz behandelten Patienten bzw. bei 1 Patienten der Placebo-Gruppe eine Magen-Darm-Perforation (alle Fälle) gemeldet.
• -Xeljanz ist bei Patienten mit möglicherweise erhöhtem Risiko (z.B. bei Patienten mit Divertikulitis in der Vorgeschichte) mit Vorsicht anzuwenden. Bei Auftreten von Abdominalsymptomen sind die Patienten auf Vorhandensein einer Magen-Darm Perforation zu untersuchen.
• +Unter der Behandlung mit Xeljanz, einschliesslich der Sicherheitsstudie A3921133, wurden selten Magen-Darm-Perforationen beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen» – Abschnitt «Sicherheitsstudien nach der Zulassung (Post-authorisation Safety Studies, PASS)»). Xeljanz sollte bei Patienten mit erhöhtem Risiko für eine Magen-Darm-Perforation (z.B. Patienten mit Divertikulitis in der Vorgeschichte oder Patienten, die nichtsteroidale Antiphlogistika, Kortikosteroide und Opioide einnehmen) mit Vorsicht angewendet werden. Bei Auftreten von Abdominalsymptomen sind die Patienten auf Vorhandensein einer Magen-Darm Perforation zu untersuchen. Patienten mit neu auftretenden abdominalen Symptomen sollten umgehend untersucht werden, um eine Magen-Darm Perforation frühzeitig zu erkennen.
• -Bei Patienten, die in klinischen Studien und nach der Zulassung mit Xeljanz behandelt wurden, wurden Frakturen beobachtet. In kontrollierten klinischen Phase-3-Studien an RA-Patienten betrugen die Inzidenzraten für Frakturen während einer Exposition von 0 bis 3 Monaten unter Xeljanz 5 mg 2x täglich, Xeljanz 10 mg 2x täglich und Placebo jeweils 2.11, 2.56 bzw. 4.43 Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre. In einer grossen, randomisierten Sicherheitsstudie nach der Zulassung (PASS) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ab einem Alter von 50 Jahren mit mindestens einem weiteren kardiovaskulären Risikofaktor wurden in den Behandlungsgruppen mit Xeljanz und TNF-Inhibitor Frakturen beobachtet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für Frakturen, z.B. älteren Patienten, Frauen und Patienten, die Kortikosteroide anwenden, sollte Tofacitinib nur angewendet werden, wenn keine geeigneten Behandlungsalternativen verfügbar sind.
• +In klinischen Studien, beispielsweise in der Sicherheitsstudie A3921133 (siehe «Unerwünschte Wirkungen» – Abschnitt «Sicherheitsstudien nach der Zulassung (Post-authorisation Safety Studies, PASS)») und nach der Zulassung, wurden bei Patienten unter Xeljanz Frakturen beobachtet. Bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für Frakturen, z.B. älteren Patienten, Frauen und Patienten, die Kortikosteroide anwenden, sollte Tofacitinib nur angewendet werden, wenn keine geeigneten Behandlungsalternativen verfügbar sind.
• +Ankylosierende Spondylitis (Morbus Bechterew)
• +Die Anwendung von Xeljanz bei Patienten mit ankylosierender Spondylitis in Kombination mit biologischen DMARDs und/oder mit starken Immunsuppressiva wie Azathioprin und Cyclosporin wurde nicht untersucht und ist aufgrund der Möglichkeit einer verstärkten Immunsuppression und eines Anstiegs des Infektionsrisikos zu vermeiden.
• +
• -Die Studienabbruchrate aufgrund von unerwünschten Nebenwirkungen lag bei 3.2%; die häufigste Infektion, aufgrund derer die Studie abgebrochen wurde, war Sinusitis.
• +Die Studienabbruchrate aufgrund von unerwünschten Wirkungen lag bei 3.2%; die häufigste Infektion, aufgrund derer die Studie abgebrochen wurde, war Sinusitis.
• +Ankylosierende Spondylitis (Morbus Bechterew)
• +Xeljanz 5 mg 2x täglich wurde bei Patienten mit aktiver ankylosierender Spondylitis (AS) in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Phase-3-Studie (Studie AS-I) und in einer randomisierten, dosisfindenden, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Phase-2-Studie (Studie AS-II) untersucht.
• +Die folgenden Daten stammen aus den oben genannten Studien, in denen insgesamt 420 Patienten entweder mit Xeljanz 5 mg (AS-I und AS-II), oder anderen Dosierungen behandelt wurden.
• +Von den 316 Patienten, die bis zu 48 Wochen lang mit Xeljanz 5 mg 2x täglich behandelt wurden, wurden 253 Patienten über einen Zeitraum von 6 Monaten oder länger behandelt, und von diesen 253 Patienten wurden 108 Patienten über 12 Monate oder länger behandelt.
• +Bei aktiver ankylosierender Spondylitis waren die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen während der ersten 16 Wochen in den kontrollierten klinischen Studien (die bei ≥2 % der mit Xeljanz 5 mg 2x täglich behandelten Patienten auftraten) Diarrhö, Ermüdung, Influenza, Nasopharyngitis, virale Atemwegsinfektion, Infektion der oberen Atemwege, erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, Proteinurie und Kopfschmerz.
• +Unerwünschte Wirkungen, die bei Patienten unter Behandlung mit 5 mg Tofacitinib BID für bis zu 48 Wochen (n=316) in den klinischen Studien mit einer Häufigkeit von ≥5 % gemeldet wurden, waren Nasopharyngitis und Infektionen der oberen Atemwege. In dieser Kohorte traten bei 8 (1.9%) Patienten 11 schwerwiegende unerwünschte Wirkungen auf, wobei schwerwiegende unerwünschte Wirkungen in der Kategorie Muskuloskelettal- und Bindegewebsstörungen am häufigsten gemeldet wurden.
• +
• -*Siehe «Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen» unten.
• +*Siehe «Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen» unten.
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• +Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• -Maligne Erkrankungen ausser NMSC
• -Rheumatoide Arthritis
• -In der Sicherheitsstudie A3921133 (siehe «Eigenschaften/Wirkung», Abschnitt «Klinische Sicherheit») betrugen die Inzidenzraten (95% KI) für Lungenkrebs bei Tofacitinib 5 mg 2x täglich, Tofacitinib 10 mg 2x täglich und TNF-Inhibitoren 0.23 (0.12; 0.40), 0.32 (0.18; 0.51) bzw. 0.13 (0.05; 0.26) Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Für die Studie mussten mindestens 1500 Patienten 3 Jahre lang nachbeobachtet werden.
• -Die Inzidenzraten (95% KI) für Lymphome bei Tofacitinib 5 mg 2x täglich, Tofacitinib 10 mg 2x täglich und TNF-Inhibitoren betrugen 0.07 (0.02; 0.18), 0.11 (0.04; 0.24) bzw. 0.02 (0.00; 0.10) Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Venöse Thromboembolien
• -Rheumatoide Arthritis
• -Fälle von Lungenembolie (LE) und tiefer Venenthrombose (TVT) wurden in einer grossen, randomisierten Sicherheitsstudie nach der Zulassung (PASS) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ab einem Alter von 50 Jahren mit mindestens einem weiteren kardiovaskulären Risikofaktor berichtet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -LE-Ereignisse wurden in der oben erwähnten PASS-Studie bei Patienten, die Tofacitinib einnahmen, im Vergleich zu anderen Studien im Rahmen des Tofacitinib-Programms häufiger berichtet.
• -Gesamtmortalität
• -In der oben unter «Venöse Thromboembolien» beschriebenen PASS-Studie in der rheumatoiden Arthritis wurde bei mit Tofacitinib behandelten Patienten auch eine erhöhte Gesamtmortalität beobachtet. Die IR (95% KI) lagen bei 0.89 (0.59-1.29) für Tofacitinib 10 mg 2x täglich, 0.57 (0.34-0.89) für Tofacitinib 5 mg 2x täglich und 0.27 (0.12-0.51) für TNF-Inhibitoren. Die entsprechenden HR (95% KI) gegenüber TNF-Inhibitoren waren 3.28 (1.55-6.95) für Tofacitinib 10 mg 2x täglich und 2.11 (0.96-4.67) für Tofacitinib 5 mg 2x täglich.
• -Myokardinfarkt
• -Rheumatoide Arthritis
• -In der Sicherheitsstudie A3921133 (siehe «Eigenschaften/Wirkung», Abschnitt «Klinische Sicherheit») betrugen die Inzidenzraten (95% KI) für nicht tödlichen Myokardinfarkt bei Tofacitinib 5 mg 2x täglich, Tofacitinib 10 mg 2x täglich und TNF-Inhibitoren 0.37 (0.22; 0.57), 0.33 (0.19; 0.53) bzw. 0.16 (0.07; 0.31) Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre. Es wurden wenige tödliche Myokardinfarkte berichtet, wobei die Raten bei mit Tofacitinib behandelten Patienten im Vergleich zu den mit TNF-Inhibitoren behandelten Patienten ähnlich waren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Für die Studie mussten mindestens 1500 Patienten 3 Jahre lang nachbeobachtet werden.
• -Infektionen
• -Rheumatoide Arthritis (RA)
• -Infektionen und schwere Infektionen wurden in einer grossen, randomisierten Sicherheitsstudie nach der Zulassung (PASS) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ab einem Alter von 50 Jahren mit mindestens einem weiteren kardiovaskulären Risikofaktor berichtet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Es liegen keine Erfahrungen bei einer Überdosierung von Xeljanz vor. Es gibt kein spezifisches Antidot. Eine symptomatische Behandlung wird empfohlen.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• -L04AA29
• -Selektive Immunsuppressiva.
• -Wirkungsmechanismus
• -Tofacitinib ist ein selektiver Inhibitor der Familie der Janus Kinasen (JAK1, JAK2, JAK3 sowie, in geringerem Umfang, TyK2). Auf zellulärer Ebene, wo die Signalübertragung durch Janus Kinasen von einer Rezeptordimerisierung abhängt, hemmt Tofacitinib bevorzugt die Signalübertragung über JAK3- und/oder JAK1-Rezeptorheterodimere mit funktioneller Selektivität gegen Rezeptoren aus JAK2-Dimeren. Die Hemmung von JAK1 und JAK3 durch Tofacitinib hat eine Blockierung der Signalübertragung durch Zytokinrezeptoren welche über eine sogenannte «common gamma chain» verfügen zur Folge (Rezeptoren für IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 und IL-21). Diese Zytokine sind wesentlich an der Aktivierung, Proliferation und Funktion von Lymphozyten beteiligt und somit kommt es zur Modulierung verschiedener Aspekte der Immunantwort. Darüber hinaus bewirkt die Hemmung von JAK1 eine Abschwächung der Signalübertragung durch inflammatorische Zytokine wie IL-6 und IFN-γ. In höheren Konzentrationen könnte es über die Hemmung der JAK2-Signalübertragung zu einer Hemmung der Erythropoietin-Signalübertragung kommen.
• -Pharmakodynamik
• +Schwerwiegende Infektionen
• -Es wurden dosisabhängige Verringerungen der natürlichen Killerzellen (NK) (CD15/56+) mit Maximum etwa 8-10 Wochen nach Therapiebeginn gezeigt. Nach Beendigung der Behandlung hatten sich diese Veränderungen innerhalb von 2-6 Wochen im Allgemeinen wieder normalisiert. Die Behandlung mit Xeljanz war mit einem dosisabhängigen Anstieg der B-Lymphozyten begleitet. Veränderungen der Anzahl der zirkulierenden T-Lymphozyten und ihrer Untergruppen (CD3+, CD4+ und CD8+) waren gering.
• -Nach Langzeitbehandlung (mittlere Dauer der Behandlung mit Xeljanz von ungefähr 5 Jahren) zeigten die CD4+ und CD8+ Anzahlen einen mittleren Rückgang von 28% und 27% im Vergleich zu Studienbeginn. Im Gegensatz zum beobachteten Rückgang nach Kurzzeitdosierung zeigte die CD16/56+ natürliche Killerzellen Anzahl einen mittleren Anstieg von 73% im Vergleich zu Studienbeginn. CD19+ B-Zell Anzahlen zeigten keinen weiteren Anstieg nach Langzeitbehandlung mit Xeljanz. Diese Veränderungen kehrten bei vorübergehendem Therapieunterbruch zu den Ausgangswerten zurück. Veränderungen der IgG, IgM und IgA Spiegel waren gering.
• -Nach Beginn der Behandlung mit Xeljanz wurde bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ein rascher Abfall des C-reaktiven Proteins (CRP) im Serum festgestellt, der während der gesamten Behandlung erhalten blieb und sich nach Beendigung der Behandlung innerhalb von 2 Wochen nicht vollständig normalisierte.
• -Psoriasis-Arthritis
• -Bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis wurden ähnliche Veränderungen der T-Zellen, B-Zellen und des CRP im Serum beobachtet, jedoch wurde keine Reversibilität untersucht. Die Gesamtzahl der Serumimmunglobuline wurde bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis nicht bestimmt.
• -Klinische Sicherheit
• -Langzeitsicherheitsdaten aus kontrollierten Studien
• -Bei der Sicherheitsstudie (A3921133) handelte es sich um eine grosse (n=4362), randomisierte, aktiv kontrollierte Sicherheitsstudie nach der Zulassung (Post-Authorization Safety Study, PASS) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ab einem Alter von 50 Jahren mit mindestens einem weiteren kardiovaskulären Risikofaktor (definiert als: gegenwärtiges Rauchen, Diagnose einer Hypertonie, Diabetes mellitus, familiäre Vorbelastung für vorzeitige koronare Herzerkrankung, vorbestehende koronare arterielle Verschlusskrankheit, einschliesslich revaskularisierender Massnahmen in der Vorgeschichte, koronararteriellem Bypass, Myokardinfarkt, Herzstillstand, instabiler Angina pectoris, akutem Koronarsyndrom sowie bestehende extraartikuläre Manifestationen der RA, z.B. Noduli, Sjögren-Syndrom, Anämie bei chronischer Entzündung, Lungenmanifestationen). Die Patienten mussten bei Aufnahme in die Studie mit einer feststehenden Dosis Methotrexat behandelt sein; eine Dosisanpassung war während der Studie erlaubt.
• -In dieser offenen Studie wurden Patienten im Verhältnis 1:1:1 auf 2x täglich 10 mg Tofacitinib, 2x täglich 5 mg Tofacitinib oder einen TNF-Inhibitor (entweder 50 mg Etanercept 1x wöchentlich oder 40 mg Adalimumab alle zwei Wochen) randomisiert. Der kombinierte primäre Endpunkt bestand aus adjudizierten Krebserkrankungen (ausser nicht-melanozytärem Hautkrebs, NMSC) und adjudizierten schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen (major adverse cardiovascular events, MACE). Kumulative Inzidenz und statistische Auswertung der Endpunkte waren verblindet. Es handelte sich um eine ereignisgesteuerte Studie, in der mindestens 1500 Patienten 3 Jahre lang nachbeobachtet werden mussten. Die Studienmedikation mit 2x täglich 10 mg Tofacitinib wurde abgesetzt und die Patienten auf 2x täglich 5 mg umgestellt, da venöse thromboembolische Ereignisse (VTE) als dosisabhängiges Signal festgestellt wurden. Für Patienten im Behandlungsarm mit Tofacitinib 10 mg 2x täglich wurden die vor und nach dem Dosiswechsel erhobenen Daten in ihrer ursprünglich randomisierten Behandlungsgruppe analysiert.
• -Die Studie erfüllte nicht das Nichtunterlegenheitskriterium für den primären Vergleich der kombinierten Tofacitinib-Dosen mit dem TNF-Inhibitor, da die Obergrenze des 95% KI für die HR das vorab festgelegte Nichtunterlegenheitskriterium von 1.8 für adjudizierte MACE und adjudizierte maligne Erkrankungen ausser NMSC überschritt.
• -Die Endergebnisse für MACE, Myokardinfarkt, maligne Erkrankungen ausser NMSC, Lungenkrebs und Lymphome sind nachstehend für jeden randomisierten Behandlungsarm aufgeführt. Ergebnisse der Sicherheits-Zwischenanalyse (2019) werden für VTE, schwere Infektionen und Mortalität vorgelegt.
• +In den kontrollierten klinischen Studien über 6 Monate und 24 Monate betrug die Inzidenzrate (Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre) für schwerwiegende Infektionen in der Gruppe unter Behandlung mit einer Monotherapie mit 5 mg Tofacitinib 2x täglich 1.7. In der Gruppe unter Behandlung mit einer Monotherapie mit 10 mg Tofacitinib 2x täglich betrug die Inzidenzrate (Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre) 1.6. In der Placebogruppe traten 0 Ereignisse pro 100 Patientenjahre auf und in der MTX-Gruppe betrug die Inzidenzrate (Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre) 1.9.
• +In Studien mit einer Dauer von 6, 12 oder 24 Monaten betrugen die Inzidenzraten (Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre) für schwerwiegende Infektionen in der mit 5 mg Tofacitinib 2x täglich und 10 mg Tofacitinib 2x täglich plus DMARD behandelten Gruppen 3.6 bzw. 3.4 gegenüber 1.7 in der Placebo-plus-DMARD-Gruppe.
• +In dem Kollektiv mit jeglicher Exposition zur Beurteilung der Langzeitsicherheit betrugen die Gesamtinzidenzraten (Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre) für schwerwiegende Infektionen in der mit 5 mg Tofacitinib 2x täglich behandelten Gruppe 2.4 und in der mit 10 mg Tofacitinib 2x täglich behandelten Gruppe 3.0. Zu den häufigsten schwerwiegenden Infektionen gehörten Lungenentzündung, Herpes zoster, Harnwegsinfektionen, Zellulitis, Gastroenteritis und Divertikulitis. Es wurden Fälle von opportunistischen Infektionen berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Ankylosierende Spondylitis (Morbus Bechterew)
• +Infektionen im Allgemeinen
• +In den kombinierten klinischen Studien der Phasen 2 und 3 betrug während des placebokontrollierten Zeitraums von bis zu 16 Wochen die Häufigkeit von Infektionen in der Gruppe mit Xeljanz 5 mg 2x täglich (185 Patienten) 27.6%. In den kombinierten klinischen Studien der Phase 2 und Phase 3 betrug die Häufigkeit von Infektionen bei den 316 Patienten, die bis zu 48 Wochen lang mit Xeljanz 5 mg 2x täglich behandelt wurden, 35.1%.
• +Schwerwiegende Infektionen
• +In den kombinierten klinischen Studien der Phasen 2 und 3 kam es bei 316 Patienten, die bis zu 48 Wochen lang mit Xeljanz 5 mg 2x täglich behandelt wurden, zu einer schweren Infektion (0.3%) (aseptische Meningitis).
• +Colitis ulcerosa
• +In den klinischen Studien bei CU traten im Allgemeinen ähnliche Inzidenzraten und Arten von schwerwiegenden Infektionen auf wie in den Gruppen mit einer Tofacitinib-Monotherapie in klinischen Studien bei RA.
• +Schwerwiegende Infektionen bei älteren Patienten
• +Von den 4'271 Patienten, die in die RA-Studien I–VI aufgenommen wurden (siehe «Pharmakodynamik»), waren insgesamt 608 RA-Patienten mindestens 65 Jahre alt, davon waren 85 Patienten mindestens 75 Jahre alt. Die Häufigkeit schwerwiegender Infektionen bei mit Tofacitinib behandelten Patienten im Alter von mindestens 65 Jahren war höher als bei Patienten unter 65 Jahren (4.8 pro 100 Patientenjahre gegenüber 2.4 pro 100 Patientenjahre).
• +Da in der älteren Bevölkerung Infektionen im Allgemeinen häufiger auftreten, ist bei der Behandlung älterer Patienten Vorsicht geboten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Schwerwiegende Infektionen in einer nicht-interventionellen Sicherheitsstudie nach der Zulassung
• +Daten aus einer nicht-interventionellen Sicherheitsstudie nach der Zulassung zur Anwendung von Tofacitinib bei RA-Patienten aus einem Register (US CorEvitas) zeigten, dass die Inzidenzrate schwerwiegender Infektionen bei der 1x täglich angewendeten 11-mg-Retardtablette zahlenmässig höher war als bei der 2x täglich angewendeten 5-mg-Filmtablette. Die unberechtigten Inzidenzraten (Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre, 95 %-KI) (d.h. nicht berichtigt nach Alter oder Geschlecht) ab Verfügbarkeit jeder Formulierung 12 Monate nach Beginn der Behandlung betrugen 3.45 (1.93; 5.69) und 2.78 (1.74; 4.21) und nach 36 Monaten 4.71 (3.08; 6.91) und 2.79 (2.01; 3.77) in der Gruppe der Anwender der 11-mg-Retardtablette 1x täglich bzw. der 5-mg-Filmtablette 2x täglich. Die unberichtigte Hazard Ratio betrug 1.30 (95 %-KI: 0.67; 2.50) nach 12 Monaten und 1.93 (95 %-KI: 1.15; 3.24) nach 36 Monaten bei Anwendung der 11-mg-Retardtablette 1x täglich im Vergleich zu der 5-mg-Filmtablette 2x täglich. Die Daten basieren auf einer kleinen Anzahl von Patienten mit Ereignissen mit relativ grossen Konfidenzintervallen und begrenzter Nachbeobachtungsdauer.
• +Sicherheitsstudien nach der Zulassung (Post-authorisation Safety Studies, PASS)
• +ORAL Surveillance
• +Bei der ORAL Surveillance (A3921133) handelte es sich um eine grosse (n=4362), randomisierte, aktiv kontrollierte Sicherheitsstudie nach der Zulassung (Post-Authorisation Safety Surveillance Study, PASS) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ab einem Alter von 50 Jahren mit mindestens einem weiteren kardiovaskulären Risikofaktor (definiert als: gegenwärtiges Rauchen, Diagnose einer Hypertonie, Diabetes mellitus, familiäre Vorbelastung für vorzeitige koronare Herzerkrankung, vorbestehende koronare arterielle Verschlusskrankheit, einschliesslich revaskularisierender Massnahmen in der Vorgeschichte, koronararteriellem Bypass, Myokardinfarkt, Herzstillstand, instabiler Angina pectoris, akutem Koronarsyndrom sowie bestehender extraartikulärer Manifestationen der RA, z.B. Noduli, Sjögren-Syndrom, Anämie bei chronischer Entzündung, Lungenmanifestationen). Die Patienten mussten bei Aufnahme in die Studie mit einer feststehenden Dosis Methotrexat behandelt sein; eine Dosisanpassung war während der Studie erlaubt.
• +In dieser offenen Studie wurden Patienten im Verhältnis 1:1:1 auf 2x täglich 10 mg Tofacitinib, 2x täglich 5 mg Tofacitinib oder einen TNF-Inhibitor (entweder 50 mg Etanercept 1x wöchentlich oder 40 mg Adalimumab alle zwei Wochen) randomisiert. Der kombinierte primäre Endpunkt bestand aus adjudizierten Krebserkrankungen (ausser nicht-melanozytärem Hautkrebs, NMSC) und adjudizierten schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen (major adverse cardiovascular events, MACE). Kumulative Inzidenz und statistische Auswertung der Endpunkte waren verblindet. Es handelte sich um eine ereignisgesteuerte Studie, in der mindestens 1'500 Patienten 3 Jahre lang nachbeobachtet werden mussten. Die Studienmedikation mit 2x täglich 10 mg Tofacitinib wurde abgesetzt und die Patienten auf 2x täglich 5 mg umgestellt, da venöse thromboembolische Ereignisse (VTE) als dosisabhängiges Signal festgestellt wurden. Für Patienten im Behandlungsarm mit Tofacitinib 10 mg 2x täglich wurden die vor und nach dem Dosiswechsel erhobenen Daten in ihrer ursprünglich randomisierten Behandlungsgruppe analysiert.
• +Die Endergebnisse für MACE, Myokardinfarkt, maligne Erkrankungen ausser NMSC, Lungenkrebs, Lymphome VTE, schwere Infektionen und Mortalität sind nachstehend für jeden randomisierten Behandlungsarm aufgeführt.
• -IR (95% KI) pro 100 PJ 0.91 (0.67; 1.21) 1.05 (0.78; 1.38) 0.98 (0.79; 1.19) 0.73 (0.52; 1.01)
• -HR (95% KI) gegenüber TNFi 1.24 (0.81; 1.91) 1.43 (0.94; 2.18) 1.33 (0.91; 1.94)
• +IR (95 %-KI) pro 100 PJ 0.91 (0.67; 1.21) 1.05 (0.78; 1.38) 0.98 (0.79; 1.19) 0.73 (0.52; 1.01)
• +HR (95 %-KI) gegenüber TNFi 1.24 (0.81; 1.91) 1.43 (0.94; 2.18) 1.33 (0.91; 1.94)
• -IR (95% KI) pro 100 PJ 0.00 (0.00; 0.07) 0.06 (0.01; 0.18) 0.03 (0.01; 0.09) 0.06 (0.01; 0.17)
• -HR (95% KI) gegenüber TNFi 0.00 (0.00; Inf) 1.03 (0.21; 5.11) 0.50 (0.10; 2.49)
• +IR (95 %-KI) pro 100 PJ 0.00 (0.00; 0.07) 0.06 (0.01; 0.18) 0.03 (0.01; 0.09) 0.06 (0.01; 0.17)
• +HR (95 %-KI) gegenüber TNFi 0.00 (0.00; Inf) 1.03 (0.21; 5.11) 0.50 (0.10; 2.49)
• -IR (95% KI) pro 100 PJ 0.37 (0.22; 0.57) 0.33 (0.19; 0.53) 0.35 (0.24; 0.48) 0.16 (0.07; 0.31)
• -HR (95% KI) gegenüber TNFi 2.32 (1.02; 5.30) 2.08 (0.89; 4.86) 2.20 (1.02; 4.75)
• +IR (95 %-KI) pro 100 PJ 0.37 (0.22; 0.57) 0.33 (0.19; 0.53) 0.35 (0.24; 0.48) 0.16 (0.07; 0.31)
• +HR (95 %-KI) gegenüber TNFi 2.32 (1.02; 5.30) 2.08 (0.89; 4.86) 2.20 (1.02; 4.75)
• -Die folgenden prädiktiven Faktoren für die Entwicklung eines MI (tödlich und nicht tödlich) wurden mithilfe eines multivariaten Cox-Modells mit rückwärtiger Selektion identifiziert: Alter ≥65 Jahre, männlich, Raucher oder ehemaliger Raucher, Diabetes und koronare Herzkrankheit in der Anamnese (einschliesslich Myokardinfarkt, koronare Herzkrankheit, stabile Angina pectoris oder Koronararterieneingriffen) in der Anamnese (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Die folgenden prädiktiven Faktoren für die Entwicklung eines MI (tödlich und nicht tödlich) wurden mithilfe eines multivariaten Cox-Modells mit rückwärtiger Selektion identifiziert: Alter ≥65 Jahre, männlich, Raucher oder ehemaliger Raucher, Diabetes in der Anamnese und vorbestehende koronare Herzkrankheit (einschliesslich Myokardinfarkt, koronare Herzkrankheit, stabile Angina pectoris oder Koronararterieneingriffen) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei mit Tofacitinib behandelten Patienten wurde im Vergleich zur Behandlung mit TNF-Inhibitor ein Anstieg von malignen Erkrankungen, ausgenommen NMSC, beobachtet, insbesondere Lungenkrebs und Lymphom.
• +Bei mit Tofacitinib behandelten Patienten wurde im Vergleich zur Behandlung mit TNF-Inhibitor ein Anstieg von malignen Erkrankungen beobachtet, insbesondere Lungenkrebs und Lymphom, sowie ein Anstieg von NMSC.
• -IR (95% KI) pro 100 PJ 1.13 (0.87; 1.45) 1.13 (0.86; 1.45) 1.13 (0.94; 1.35) 0.77 (0.55; 1.04)
• -HR (95% KI) gegenüber TNFi 1.47 (1.00; 2.18) 1.48 (1.00; 2.19) 1.48 (1.04; 2.09)
• +IR (95 %-KI) pro 100 PJ 1.13 (0.87; 1.45) 1.13 (0.86; 1.45) 1.13 (0.94; 1.35) 0.77 (0.55; 1.04)
• +HR (95 %-KI) gegenüber TNFi 1.47 (1.00; 2.18) 1.48 (1.00; 2.19) 1.48 (1.04; 2.09)
• -IR (95% KI) pro 100 PJ 0.23 (0.12; 0.40) 0.32 (0.18; 0.51) 0.28 (0.19; 0.39) 0.13 (0.05; 0.26)
• -HR (95% KI) gegenüber TNFi 1.84 (0.74; 4.62) 2.50 (1.04; 6.02) 2.17 (0.95; 4.93)
• +IR (95 %-KI) pro 100 PJ 0.23 (0.12; 0.40) 0.32 (0.18; 0.51) 0.28 (0.19; 0.39) 0.13 (0.05; 0.26)
• +HR (95 %-KI) gegenüber TNFi 1.84 (0.74; 4.62) 2.50 (1.04; 6.02) 2.17 (0.95; 4.93)
• -IR (95% KI) pro 100 PJ 0.07 (0.02; 0.18) 0.11 (0.04; 0.24) 0.09 (0.04; 0.17) 0.02 (0.00; 0.10)
• -HR (95% KI) gegenüber TNFi 3.99 (0.45; 35.70) 6.24 (0.75; 51.86) 5.09 (0.65; 39.78)
• +IR (95 %-KI) pro 100 PJ 0.07 (0.02; 0.18) 0.11 (0.04; 0.24) 0.09 (0.04; 0.17) 0.02 (0.00; 0.10)
• +HR (95 %-KI) gegenüber TNFi 3.99 (0.45; 35.70) 6.24 (0.75; 51.86) 5.09 (0.65; 39.78)
• +NMSCa
• +IR (95 %-KI) pro 100 PJ 0.61 (0.41; 0.86) 0.69 (0.47; 0.96) 0.64 (0.50; 0.82) 0.32 (0.18; 0.52)
• +HR (95 %-KI) gegenüber TNFi 1.90 (1.04; 3.47) 2.16 (1.19; 3.92) 2.02 (1.17; 3.50)
• +Basalzellkarzinoma
• +IR (95 %-KI) pro 100 PJ 0.37 (0.22; 0.58) 0.33 (0.19; 0.54) 0.35 (0.24; 0.49) 0.26 (0.14; 0.44)
• +HR (95 %-KI) gegenüber TNFi 1.43 (0.71; 2.90) 1.28 (0.61; 2.66) 1.36 (0.72; 2.56)
• +Kutanes Plattenepithelkarzinoma
• +IR (95 %-KI) pro 100 PJ 0.29 (0.16; 0.48) 0.45 (0.29; 0.69) 0.37 (0.26; 0.51) 0.16 (0.07; 0.31)
• +HR (95 %-KI) gegenüber TNFi 1.82 (0.77; 4.30) 2.86 (1.27; 6.43) 2.32 (1.08; 4.99)
• +
• -a Auf der Grundlage der Ereignisse, die während der Behandlung oder nach Absetzen der Behandlung bis Studienende auftraten.
• +a Bei malignen Erkrankungen ausser NMSC, Lungenkrebs und Lymphom auf der Grundlage der Ereignisse, die während der Behandlung oder nach Absetzen der Behandlung bis Studienende auftraten. Bei NMSC auf der Grundlage von Ereignissen, die während der Behandlung oder innerhalb von 28 Tagen nach Absetzen der Behandlung auftraten.
• -In der Sicherheitsstudie A3921133 (siehe «Eigenschaften/Wirkung», Abschnitt «Klinische Sicherheit») hatten Patienten, die mit 2x täglich 10 mg Xeljanz behandelt wurden, eine höhere Inzidenz für die Gesamtmortalität als diejenigen, die mit 2x täglich 5 mg Xeljanz oder mit TNF-Hemmern behandelt wurden.
• -Die Inzidenzraten pro 100 Patientenjahre (95% KI) für die Gesamtmortalität lagen bei 0.50 (0.33, 0.74) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 0.80 (0.57, 1.09) für Xeljanz 10 mg 2x täglich, 0.65 (0.50, 0.82) für alle Xeljanz-Gruppen (5 mg 2x täglich und 10 mg 2x täglich kombiniert) und 0.34 (0.20, 0.54) für TNF-Inhibitoren. Im Vergleich zu TNF-Inhibitoren betrug die Hazard Ratio (HR, 95% KI) 1.49 (0.81, 2.74) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 2.37 (1.34, 4.18) für Xeljanz 10 mg 2x täglich und 1.91 (1.12, 3.27) für alle Xeljanz-Gruppen.
• -Die Inzidenzraten pro 100 Patientenjahre (95% KI) für Todesfälle im Zusammenhang mit Infektionen lagen bei 0.08 (0.02, 0.20) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 0.18 (0.08, 0.35) für Xeljanz 10 mg 2x täglich, 0.13 (0.07, 0.22) für alle Xeljanz-Gruppen (5 mg 2x täglich und 10 mg 2x täglich kombiniert) und 0.06 (0.01, 0.17) für TNF-Inhibitoren. Im Vergleich zu TNF-Inhibitoren betrug die Hazard Ratio (HR, 95% KI) 1.30 (0.29, 5.79) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 3.10 (0.84, 11.45) für Xeljanz 10 mg 2x täglich und 2.17 (0.62, 7.62) für alle Xeljanz-Gruppen.
• -Die Inzidenzraten pro 100 Patientenjahre (95% KI) für die kardiovaskuläre Mortalität lagen bei 0.25 (0.13, 0.43) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 0.41 (0.25, 0.63) für Xeljanz 10 mg 2x täglich, 0.33 (0.23, 0.46) für alle Xeljanz-Gruppen (5 mg 2x täglich und 10 mg 2x täglich kombiniert) und 0.20 (0.10, 0.36) für TNF-Inhibitoren. Im Vergleich zu TNF-Inhibitoren betrug die Hazard Ratio (HR, 95% KI) 1.26 (0.55, 2.88) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 2.05 (0.96, 4.39) für Xeljanz 10 mg 2x täglich und 1.65 (0.81, 3.34) für alle Xeljanz-Gruppen.
• -Die Inzidenzraten pro 100 Patientenjahre (95% KI) für Todesfälle im Zusammenhang mit Krebserkrankungen lagen bei 0.10 (0.03, 0.23) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 0.00 (0.00, 0.08) für Xeljanz 10 mg 2x täglich, 0.05 (0.02, 0.12) für alle Xeljanz-Gruppen (5 mg 2x täglich und 10 mg 2x täglich kombiniert) und 0.02 (0.00, 0.11) für TNF-Inhibitoren. Im Vergleich zu TNF-Inhibitoren betrug die Hazard Ratio (HR, 95% KI) 4.88 (0.57, 41.74) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 0 (0.00, unendlich) für Xeljanz 10 mg 2x täglich und 2.53 (0.30, 21.64) für alle Xeljanz-Gruppen.
• -Die Inzidenzraten pro 100 Patientenjahre (95% KI) für Todesfälle anderer Ursache (ausgenommen Infektionen, kardiovaskuläre Ereignisse, Krebserkrankungen) lagen bei 0.08 (0.02, 0.20) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 0.21 (0.10, 0.38) für Xeljanz 10 mg 2x täglich, 0.14 (0.08, 0.23) für alle Xeljanz-Gruppen (5 mg 2x täglich und 10 mg 2x täglich kombiniert) und 0.06 (0.01, 0.17) für TNF-Inhibitoren. Im Vergleich zu TNF-Inhibitoren betrug die Hazard Ratio (HR, 95% KI) 1.30 (0.29, 5.81) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 3.45 (0.95, 12.54) für Xeljanz 10 mg 2x täglich und 2.34 (0.67, 8.16) für alle Xeljanz-Gruppen.
• -Infektionen
• -In der obengenannten PASS-Studie, lagen die Inzidenzraten pro 100 Patientenjahre (95% KI) für alle Infektionen bei 41.74 (39.21, 44.39) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 48.73 (45.82, 51.77) für Xeljanz 10 mg 2x täglich, 45.02 (43.10, 47.01) für alle Xeljanz-Gruppen (5 mg 2x täglich und 10 mg 2x täglich kombiniert) und 34.24 (32.07, 36.53) für TNF-Inhibitoren. Im Vergleich zu TNF-Inhibitoren betrug die Hazard Ratio (HR, 95% KI) 1.20 (1.10, 1.31) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 1.36 (1.24, 1.49) für Xeljanz 10 mg 2x täglich und 1.28 (1.18, 1.38) für alle Xeljanz-Gruppen.
• -Die Inzidenzraten pro 100 Patientenjahre (95% KI) für schwere Infektionen lagen bei 2.86 (2.41, 3.37) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 3.64 (3.11, 4.23) für Xeljanz 10 mg 2x täglich, 3.24 (2.89, 3.62) für alle Xeljanz-Gruppen (5 mg 2x täglich und 10 mg 2x täglich kombiniert) und 2.44 (2.02, 2.92) für TNF-Inhibitoren. Im Vergleich zu TNF-Inhibitoren betrug die Hazard Ratio (HR, 95% KI) 1.17 (0.92, 1.50) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 1.48 (1.17, 1.87) für Xeljanz 10 mg 2x täglich und 1.32 (1.07, 1.63) für alle Xeljanz-Gruppen.
• -Die Inzidenzraten pro 100 Patientenjahre (95% KI) für opportunistische Infektionen lagen bei 0.76 (0.54, 1.04) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 0.91 (0.66, 1.22) für Xeljanz 10 mg 2x täglich, 0.84 (0.67, 1.04) für alle Xeljanz-Gruppen (5 mg 2x täglich und 10 mg 2x täglich kombiniert) und 0.42 (0.26, 0.64) für TNF-Inhibitoren. Im Vergleich zu TNF-Inhibitoren betrug die HR (95% KI) 1.82 (1.07, 3.09) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 2.17 (1.29, 3.66) für Xeljanz 10 mg 2x täglich und 1.99 (1.23, 3.22) für alle Xeljanz-Gruppen. Bei den meisten opportunistischen Infektionen in den Xeljanz-Behandlungsarmen handelte es sich um opportunistische Herpes zoster-Infektionen. Es wurde auch eine begrenzte Anzahl von Tuberkulosefällen berichtet. Nach Ausschluss von opportunistischen Herpes zoster-Infektionen und Tuberkulose lagen die Inzidenzraten pro 100 Patientenjahre (95% KI) für alle anderen opportunistischen Infektionen bei 0.08 (0.02, 0.20) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 0.14 (0.06, 0.30) für Xeljanz 10 mg 2x täglich, 0.11 (0.05, 0.20) für alle Xeljanz-Gruppen (5 mg 2x täglich und 10 mg 2x täglich kombiniert) und 0.06 (0.01, 0.17) für TNF-Inhibitoren. Im Vergleich zu TNF-Inhibitoren betrug die Hazard Ratio (HR, 95% KI) 1.30 (0.29, 5.82) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 2.40 (0.62, 9.29) für Xeljanz 10 mg 2x täglich und 1.84 (0.51, 6.59) für alle Xeljanz-Gruppen.
• -Die Inzidenzraten pro 100 Patientenjahre (95% KI) für Herpes zoster (alle Herpes zoster-Fälle eingeschlossen) lagen bei 3.75 (3.22, 4.34) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 3.94 (3.38, 4.57) für Xeljanz 10 mg 2x täglich, 3.84 (3.45, 4.26) für alle Xeljanz-Gruppen (5 mg 2x täglich und 10 mg 2x täglich kombiniert) und 1.18 (0.90, 1.52) für TNF-Inhibitoren. Im Vergleich zu TNF-Inhibitoren betrug die HR (95% KI) bei Herpes zoster 3.17 (2.36, 4.27) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 3.33 (2.48, 4.48) für Xeljanz 10 mg 2x täglich und 3.25 (2.46, 4.29) für alle Xeljanz-Gruppen.
• -Thromboembolie
• -Venöse Thromboembolie
• -In der obengenannten PASS-Studie lagen die Inzidenzraten pro 100 Patientenjahre (95% KI) für venöse Thromboembolie (VTE) bei 0.33 (0.19, 0.53) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 0.70 (0.49, 0.99) für Xeljanz 10 mg 2x täglich, 0.51 (0.38, 0.67) für alle Xeljanz-Gruppen (5 mg 2x täglich und 10 mg 2x täglich kombiniert) und 0.20 (0.10, 0.37) für TNF-Inhibitoren. Im Vergleich zu TNF-Inhibitoren betrug die HR (95% KI) bei VTE 1.66 (0.76, 3.63) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 3.52 (1.74, 7.12) für Xeljanz 10 mg 2x täglich und 2.56 (1.30, 5.05) für alle Xeljanz-Gruppen.
• -Die Inzidenzraten pro 100 Patientenjahre (95% KI) für Lungenembolie (LE) lagen bei 0.17 (0.08, 0.33) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 0.50 (0.32, 0.74) für Xeljanz 10 mg 2x täglich, 0.33 (0.23, 0.46) für alle Xeljanz-Gruppen (5 mg 2x täglich und 10 mg 2x täglich kombiniert) und 0.06 (0.01, 0.17) für TNF-Inhibitoren. Im Vergleich zu TNF-Inhibitoren betrug die HR (95% KI) für LE 2.93 (0.79, 10.83) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 8.26 (2.49, 27.43) für Xeljanz 10 mg 2x täglich und 5.53 (1.70, 18.02) für alle Xeljanz-Gruppen.
• -Die Inzidenzraten pro 100 Patientenjahre (95% KI) für tiefe Venenthrombose (TVT) lagen bei 0.21 (0.11, 0.38) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 0.31 (0.17, 0.51) für Xeljanz 10 mg 2x täglich, 0.26 (0.17, 0.38) für alle Xeljanz -Gruppen (5 mg 2x täglich und 10 mg 2x täglich kombiniert) und 0.14 (0.06, 0.29) für TNF-Inhibitoren. Im Vergleich zu TNF-Inhibitoren betrug die HR (95% KI) für TVT 1.54 (0.60, 3.97) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 2.21 (0.90, 5.43) für Xeljanz 10 mg 2x täglich und 1.87 (0.81, 4.30) für alle Xeljanz-Gruppen.
• -In einer exploratorischen Post-hoc-Biomarkeranalyse der obengenannten PASS-Studie traten spätere VTE häufiger bei mit Tofacitinib behandelten Patienten mit D-Dimer-Werten ≥2× ULN (upper limit of normal) nach 12 Monaten Behandlung auf als bei Patienten mit D-Dimer-Werten <2× ULN (hazard ratio (95% KI) 6, (2.6, 13.9). Bei mit TNF-Inhibitoren behandelten Patienten betrug diese 1.6 (0.27, 9.8). Bei Patienten ohne VTE während der Studie waren die mittleren D-Dimer-Werte in allen Behandlungsarmen in Monat 12 im Vergleich zur Baseline signifikant verringert. D-Dimer-Werte ≥2× ULN in Monat 12 wurden jedoch bei etwa 30% der Patienten ohne nachfolgende VTE beobachtet. Dies weist auf eine begrenzte Spezifität der D-Dimer-Untersuchungen in dieser Studie hin. In Anbetracht der Daten und der Limitationen dieser exploratorischen Post-hoc-Biomarkeranalyse kann der Nutzen einer D-Dimer-Überwachung für die VTE-Risikominimierung derzeit kaum abgeschätzt werden.
• -Arterielle Thromboembolie
• -In der obengenannten PASS-Studie lagen die Inzidenzraten pro 100 Patientenjahre (95% KI) für arterielle Thromboembolie (ATE) bei 0.92 (0.68, 1.22) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 0.94 (0.68, 1.25) für Xeljanz 10 mg 2x täglich, 0.93 (0.75, 1.14) für alle Xeljanz-Gruppen (5 mg 2x täglich und 10 mg 2x täglich kombiniert) und 0.82 (0.59, 1.12) für TNF-Inhibitoren. Im Vergleich zu TNF-Inhibitoren betrug die HR (95% KI) bei ATE 1.12 (0.74, 1.70) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 1.14 (0.75, 1.74) für Xeljanz 10 mg 2x täglich und 1.13 (0.78, 1.63) für alle Xeljanz-Gruppen.
• -Nicht-melanozytärer Hautkrebs (NMSC)
• -In der obengenannten PASS-Studie lagen die Inzidenzraten pro 100 Patientenjahre (95% KI) für NMSC bei 0.61 (0.41, 0.86) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 0.69 (0.47, 0.96) für Xeljanz 10 mg 2x täglich, 0.64 (0.50, 0.82) für alle Xeljanz-Gruppen (5 mg 2x täglich und 10 mg 2x täglich kombiniert) und 0.32 (0.18, 0.52) für TNF-Inhibitoren. Im Vergleich zu TNF-Inhibitoren betrug die HR (95% KI) 1.90 (1.04, 3.47) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 2.16 (1.19, 3.92) für Xeljanz 10 mg 2x täglich und 2.02 (1.17, 3.50) für alle Xeljanz-Gruppen.
• -Die Inzidenzraten pro 100 Patientenjahre (95% KI) für Basalzellkarzinome lagen bei 0.37 (0.22, 0.58) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 0.33 (0.19, 0.54) für Xeljanz 10 mg 2x täglich, 0.35 (0.24, 0.49) für alle Xeljanz -Gruppen (5 mg 2x täglich und 10 mg 2x täglich kombiniert) und 0.26 (0.14, 0.44) für TNF-Inhibitoren. Im Vergleich zu TNF-Inhibitoren betrug die HR (95% KI) 1.43 (0.71, 2.90) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 1.28 (0.61, 2.66) für Xeljanz 10 mg 2x täglich und 1.36 (0.72, 2.56) für alle Xeljanz-Gruppen.
• -Die Inzidenzraten pro 100 Patientenjahre (95% KI) für Plattenepithelkarzinome der Haut lagen bei 0.29 (0.16, 0.48) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 0.45 (0.29, 0.69) für Xeljanz 10 mg 2x täglich, 0.37 (0.26, 0.51) für alle Xeljanz-Gruppen (5 mg 2x täglich und 10 mg 2x täglich kombiniert) und 0.16 (0.07, 0.31) für TNF-Inhibitoren. Im Vergleich zu TNF-Inhibitoren betrug die HR (95% KI) 1.82 (0.77, 4.30) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 2.86 (1.27, 6.43) für Xeljanz 10 mg 2x täglich und 2.32 (1.08, 4.99) für alle Xeljanz-Gruppen.
• +In der Sicherheitsstudie A3921133 hatten Patienten, die mit 10 mg Xeljanz 2x täglich behandelt wurden, eine höhere Inzidenz bezogen auf die Gesamtmortalität als diejenigen, die mit 5 mg Xeljanz 2x täglich oder mit TNF-Inhibitoren behandelt wurden (Tabelle 3).
• +Tabelle 3: Inzidenzrate und Hazard Ratio für Mortalitäta
• + Tofacitinib 5 mg 2x täglich Tofacitinib 10 mg 2x täglichb Alle Tofacitinibc TNF-Inhibitor (TNFi)
• +Gesamtmortalität
• +IR (95 %-KI) pro 100 PJ 0.50 (0.33; 0.74) 0.80 (0.57; 1.09) 0.65 (0.50; 0.82) 0.34 (0.20; 0.54)
• +HR (95 %-KI) gegenüber TNFi 1.49 (0.81; 2.74) 2.37 (1.34; 4.18) 1.91 (1.12; 3.27)
• +Infektionen mit tödlichem Ausgang
• +IR (95 %-KI) pro 100 PJ 0.08 (0.02; 0.20) 0.18 (0.08; 0.35) 0.13 (0.07; 0.22) 0.06 (0.01; 0.17)
• +HR (95 %-KI) gegenüber TNFi 1.30 (0.29; 5.79) 3.10 (0.84; 11.45) 2.17 (0.62; 7.62)
• +KV-Ereignisse mit tödlichem Ausgang
• +IR (95 %-KI) pro 100 PJ 0.25 (0.13; 0.43) 0.41 (0.25; 0.63) 0.33 (0.23; 0.46) 0.20 (0.10; 0.36)
• +HR (95 %-KI) gegenüber TNFi 1.26 (0.55; 2.88) 2.05 (0.96; 4.39) 1.65 (0.81; 3.34)
• +Maligne Erkrankungen mit tödlichem Ausgang
• +IR (95 %-KI) pro 100 PJ 0.10 (0.03; 0.23) 0.00 (0.00; 0.08) 0.05 (0.02; 0.12) 0.02 (0.00; 0.11)
• +HR (95 %-KI) gegenüber TNFi 4.88 (0.57; 41.74) 0 (0.00; Inf) 2.53 (0.30; 21.64)
• +
• +a Auf der Grundlage von Ereignissen, die während der Behandlung oder innerhalb von 28 Tagen nach Absetzen der Behandlung auftraten.
• +b Die Behandlungsgruppe mit Tofacitinib 10 mg 2x täglich umfasst Daten von Patienten, die infolge einer Studienänderung von Tofacitinib 10 mg 2x täglich auf Tofacitinib 5 mg 2x täglich umgestellt wurden.
• +c Kombinierte Daten von Tofacitinib 5 mg 2x täglich und Tofacitinib 10 mg 2x täglich.
• +Thromboembolische Ereignisse
• +Tabelle 4: Inzidenzrate und Hazard Ratio für thromboembolische Ereignisse
• + Tofacitinib 5 mg 2x täglich Tofacitinib 10 mg 2x täglicha Alle Tofacitinibb TNF-Inhibitor (TNFi)
• +VTEc
• +IR (95 %-KI) pro 100 PJ 0.33 (0.19; 0.53) 0.70 (0.49; 0.99) 0.51 (0.38; 0.67) 0.20 (0.10; 0.37)
• +HR (95 %-KI) gegenüber TNFi 1.66 (0.76; 3.63) 3.52 (1.74; 7.12) 2.56 (1.30; 5.05)
• +LEc
• +IR (95 %-KI) pro 100 PJ 0.17 (0.08; 0.33) 0.50 (0.32; 0.74) 0.33 (0.23; 0.46) 0.06 (0.01; 0.17)
• +HR (95 %-KI) gegenüber TNFi 2.93 (0.79; 10.83) 8.26 (2.49; 27.43) 5.53 (1.70; 18.02)
• +TVTc
• +IR (95 %-KI) pro 100 PJ 0.21 (0.11; 0.38) 0.31 (0.17; 0.51) 0.26 (0.17; 0.38) 0.14 (0.06; 0.29)
• +HR (95 %-KI) gegenüber TNFi 1.54 (0.60; 3.97) 2.21 (0.90; 5.43) 1.87 (0.81; 4.30)
• +ATEc
• +IR (95% KI) per 100 PY 0.92 (0.68, 1.22) 0.94 (0.68, 1.25) 0.93 (0.75, 1.14) 0.82 (0.59, 1.12)
• +HR (95% KI) vs TNFi 1.12 (0.74, 1.70) 1.14 (0.75, 1.74) 1.13 (0.78, 1.63)
• +a Die Behandlungsgruppe mit Tofacitinib 10 mg 2x täglich umfasst Daten von Patienten, die infolge einer Studienänderung von Tofacitinib 10 mg 2x täglich auf Tofacitinib 5 mg 2x täglich umgestellt wurden. b Kombinierte Daten von Tofacitinib 5 mg 2x täglich und Tofacitinib 10 mg 2x täglich. c Auf der Grundlage von Ereignissen, die während der Behandlung oder innerhalb von 28 Tagen nach Absetzen der Behandlung auftraten. Abkürzungen: ATE = arterielle thromboembolische Ereignisse, VTE = venöse thromboembolische Ereignisse, LE = Lungenembolie, TVT = tiefe Venenthrombose, TNF = Tumornekrosefaktor, IR = Inzidenzrate, HR = Hazard Ratio, KI = Konfidenzintervall, PJ = Patientenjahre
• +
• -In der obengenannten PASS-Studie lagen die Inzidenzraten pro 100 Patientenjahre (95% KI) für Magen-Darm-Perforationen bei 0.17 (0.08, 0.33) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 0.10 (0.03, 0.24) für Xeljanz 10 mg 2x täglich, 0.14 (0.08, 0.23) für alle Xeljanz-Gruppen (5 mg 2x täglich und 10 mg 2x täglich kombiniert) und 0.08 (0.02, 0.20) für TNF-Inhibitoren. Im Vergleich zu TNF-Inhibitoren betrug die HR (95% KI) 2.20 (0.68, 7.15) für Xeljanz 5 mg 2x täglich, 1.29 (0.35, 4.80) für Xeljanz 10 mg 2x täglich und 1.76 (0.58, 5.34) für alle Xeljanz-Gruppen.
• +Die Inzidenzraten (Ereignisse pro 100 Patientenjahre; 95 %-KI) für Magen-Darm-Perforationen waren 0.17 (0.08; 0.33) für 5 mg Xeljanz 2x täglich, 0.10 (0.03; 0.24) für 10 mg Xeljanz 2x täglich, 0.14 (0.08; 0.23) für alle Xeljanz-Gruppen (5 mg 2x täglich und 10 mg 2x täglich kombiniert) und 0.08 (0.02; 0.20) für TNF-Inhibitoren. Im Vergleich zu TNF-Inhibitoren betrug die HR (95 %-KI) 2.20 (0.68; 7.15) für 5 mg Xeljanz 2x täglich, 1.29 (0.35; 4.80) für 10 mg Xeljanz 2x täglich und 1.76 (0.58; 5.34) für alle Xeljanz-Gruppen.
• -In der obengenannten PASS-Studie betrugen die Inzidenzraten (95% KI) für Frakturen bei 2x täglich 5 mg Xeljanz, 2x täglich 10 mg Xeljanz, allen Xeljanz-Gruppen (5 mg 2x täglich und 10 mg 2x täglich kombiniert) und TNF-Inhibitoren jeweils 2.79 (2.34, 3.30), 2.87 (2.40, 3.40), 2.83 (2.50, 3.19) und 2.27 (1.87, 2.74) Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre. Im Vergleich zu TNF-Inhibitoren lag die HR (95% KI) bei 2x täglich 5 mg Xeljanz, 2x täglich 10 mg Xeljanz und allen Xeljanz-Gruppen bei jeweils 1.23 (0.96, 1.58), 1.26 (0.97, 1.62) und 1.24 (0.99, 1.55).
• -
• +Die Inzidenzraten (Ereignisse pro 100 Patientenjahre; 95 %-KI) für Frakturen waren bei 2x täglich 5 mg Xeljanz, 2x täglich 10 mg Xeljanz, allen Xeljanz-Gruppen (5 mg 2x täglich und 10 mg 2x täglich kombiniert) und TNF-Inhibitoren 2.79 (2.34; 3.30), 2.87 (2.40; 3.40), 2.83 (2.50; 3.19) bzw. 2.27 (1.87; 2.74). Im Vergleich zu TNF-Inhibitoren lag die HR (95 %-KI) bei 2x täglich 5 mg Xeljanz, 2x täglich 10 mg Xeljanz und allen Xeljanz-Gruppen bei 1.23 (0.96; 1.58), 1.26 (0.97; 1.62) bzw. 1.24 (0.99; 1.55).
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +Überdosierung
• +Es liegen keine Erfahrungen bei einer Überdosierung von Xeljanz vor. Es gibt kein spezifisches Antidot. Eine symptomatische Behandlung wird empfohlen.
• +Eigenschaften/Wirkungen
• +ATC-Code
• +L04AA29
• +Selektive Immunsuppressiva.
• +Wirkungsmechanismus
• +Tofacitinib ist ein selektiver Inhibitor der Familie der Janus Kinasen (JAK1, JAK2, JAK3 sowie, in geringerem Umfang, TyK2). Auf zellulärer Ebene, wo die Signalübertragung durch Janus Kinasen von einer Rezeptordimerisierung abhängt, hemmt Tofacitinib bevorzugt die Signalübertragung über JAK3- und/oder JAK1-Rezeptorheterodimere mit funktioneller Selektivität gegen Rezeptoren aus JAK2-Dimeren. Die Hemmung von JAK1 und JAK3 durch Tofacitinib hat eine Blockierung der Signalübertragung durch Zytokinrezeptoren welche über eine sogenannte «common gamma chain» verfügen zur Folge (Rezeptoren für IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 und IL-21). Diese Zytokine sind wesentlich an der Aktivierung, Proliferation und Funktion von Lymphozyten beteiligt und somit kommt es zur Modulierung verschiedener Aspekte der Immunantwort. Darüber hinaus bewirkt die Hemmung von JAK1 eine Abschwächung der Signalübertragung durch inflammatorische Zytokine wie IL-6 und IFN-γ. In höheren Konzentrationen könnte es über die Hemmung der JAK2-Signalübertragung zu einer Hemmung der Erythropoietin-Signalübertragung kommen.
• +Pharmakodynamik
• +Rheumatoide Arthritis
• +Es wurden dosisabhängige Verringerungen der natürlichen Killerzellen (NK) (CD15/56+) mit Maximum etwa 8-10 Wochen nach Therapiebeginn gezeigt. Nach Beendigung der Behandlung hatten sich diese Veränderungen innerhalb von 2-6 Wochen im Allgemeinen wieder normalisiert. Die Behandlung mit Xeljanz war mit einem dosisabhängigen Anstieg der B-Lymphozyten begleitet. Veränderungen der Anzahl der zirkulierenden T-Lymphozyten und ihrer Untergruppen (CD3+, CD4+ und CD8+) waren gering.
• +Nach Langzeitbehandlung (mittlere Dauer der Behandlung mit Xeljanz von ungefähr 5 Jahren) zeigten die CD4+ und CD8+ Anzahlen einen mittleren Rückgang von 28% und 27% im Vergleich zu Studienbeginn. Im Gegensatz zum beobachteten Rückgang nach Kurzzeitdosierung zeigte die CD16/56+ natürliche Killerzellen Anzahl einen mittleren Anstieg von 73% im Vergleich zu Studienbeginn. CD19+ B-Zell Anzahlen zeigten keinen weiteren Anstieg nach Langzeitbehandlung mit Xeljanz. Diese Veränderungen kehrten bei vorübergehendem Therapieunterbruch zu den Ausgangswerten zurück. Veränderungen der IgG, IgM und IgA Spiegel waren gering.
• +Nach Beginn der Behandlung mit Xeljanz wurde bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ein rascher Abfall des C-reaktiven Proteins (CRP) im Serum festgestellt, der während der gesamten Behandlung erhalten blieb und sich nach Beendigung der Behandlung innerhalb von 2 Wochen nicht vollständig normalisierte.
• +Psoriasis-Arthritis
• +Bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis wurden ähnliche Veränderungen der T-Zellen, B-Zellen und des CRP im Serum beobachtet, jedoch wurde keine Reversibilität untersucht. Die Gesamtzahl der Serumimmunglobuline wurde bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis nicht bestimmt.
• +Ankylosierende Spondylitis (Morbus Bechterew)
• +Zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Xeljanz bei AS wurde eine placebokontrollierte Bestätigungsstudie (Studie AS-I) durchgeführt.
• +Bei der Studie AS-I handelte es sich um eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, 48-wöchige Behandlungsstudie mit 269 erwachsenen Patienten, die auf mindestens 2 NSAIDs unzureichend angesprochen hatten (unzureichendes klinisches Ansprechen oder Unverträglichkeit). Die Patienten hatten eine aktive Erkrankung, definiert durch den Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) und einen Rückenschmerz-Score (BASDAI Frage 2) von ≥4 trotz einer Therapie mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAIDs), Kortikosteroiden oder DMARD. Eine gleichzeitige Behandlung mit stabilen Dosen von cDMARDs, NSAIDs oder Kortikosteroiden (≤10 mg/d) war erlaubt. Die Patienten wurden randomisiert und 16 Wochen lang verblindet mit Xeljanz 5 mg 2x täglich oder Placebo behandelt. Anschliessend wurden alle auf Xeljanz 5 mg 2x täglich für weitere 32 Wochen umgestellt. Der primäre Endpunkt war die Bewertung des Anteils der Patienten, die in Woche 16 ein Ansprechen auf ASAS20 erreichten.
• +Etwa 7% bzw. 21% der Patienten nahmen von Studienbeginn bis Woche 16 zusätzlich Methotrexat bzw. Sulfasalazin ein. Die Patienten durften von Studienbeginn bis Woche 48 eine stabile niedrige Dosis oraler Kortikosteroide (8.6% erhielten sie) und/oder NSAIDs (81.8% erhielten sie) erhalten. 22% der Patienten hatten ein unzureichendes Ansprechen auf 1 oder 2 TNF-Hemmer.
• +Klinisches Ansprechen
• +Patienten mit aktiver ankylosierender Spondylitis (AS), die unzureichend auf nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs) und mindestens einen TNF Hemmer (TNFi) unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen hatten und mit 5 mg Xeljanz 2x täglich behandelt wurden, erreichten in Woche 16 höhere ASA20- und ASAS40-Ansprechraten als die Patienten in der Placebogruppe (Tabelle 5).
• +Tabelle 5: ASAS20- und ASAS40-Ansprechen in Woche 16, Studie AS-I
• + Placebo Xeljanz 5 mg 2x täglich Differenz gegenüber Placebo (95 %-KI)
• +TNFi-IR Patienten (N) N = 30 N = 29
• +ASAS20-Ansprechen, % 17 41 25 (2, 47)
• +ASAS40-Ansprechen, % 7 28 21 (2, 39)
• +
• +Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; TNFi-IR = unzureichendes Ansprechen auf Tumornekrosefaktor-Inhibitor.
• +Pharmakokinetik bei Patienten mit aktiver ankylosierender Spondylitis
• +Die Populations-PK-Analyse bei Patienten mit aktiver ankylosierender Spondylitis zeigte, dass es keine klinisch relevanten Unterschiede in der Tofacitinib-Exposition in Abhängigkeit von Alter, Gewicht, Geschlecht und Rasse gab. Die Punktschätzungen der AUC- und Cmax-Verhältnisse für die Kovariableneffekte lagen zwischen 98% und 112% bzw. zwischen 89% und 115%, mit Ausnahme der Baseline-Kreatinin-Clearance, bei der die AUC bei einem Patienten mit einem Wert von 50 ml/min um 24% höher war als bei dem Referenzpatienten (126 ml/min).
• +Die Variabilität (prozentualer Variationskoeffizient) der AUC von Tofacitinib zwischen den Patienten mit aktiver ankylosierender Spondylitis wird auf etwa 28% geschätzt.
• +
• -März 2023.
• -LLD V061
• +April 2023
• +LLD V060