• -Hilfsstoffe: Mikrokristalline Cellulose
• +Hilfsstoffe:
• +Mikrokristalline Cellulose
• -zur vorübergehenden Behandlung der Symptome eines Uterus myomatosus zur Überbrückung der Zeitdauer bis zu einer definitiven Myom-Therapie (d. h. einem entsprechenden chirurgischen Eingriff);
• -zur Intervallbehandlung mässiger bis schwerer Symptome eines Uterus myomatosus, die auf 4 Behandlungszyklen begrenzt ist.
• -Bei Patientinnen, bei denen eine kurative Behandlung nicht infrage kommt oder nicht gewünscht wird, kann Esmya auch langfristig als Intervallbehandlung eingesetzt werden. Es liegen allerdings keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit über mehr als 4 Behandlungszyklen von jeweils 3 Monaten Dauer vor.
• +für einen dreimonatigen Behandlungszyklus zur vorübergehenden Therapie der Symptome eines Uterus myomatosus zur Überbrückung der Zeitdauer bis zu einer definitiven Myom-Therapie (d. h. einem entsprechenden chirurgischen Eingriff);
• +zur intermittierenden Behandlung mässiger bis schwerer Symptome eines Uterus myomatosus bei Patientinnen, bei welchen eine operative Therapie nicht in Frage kommt, begrenzt auf 4 Behandlungszyklen à 3 Monate.
• +Bei Patientinnen, bei denen eine kurative Behandlung nicht in Frage kommt, kann Esmya auch längerfristig als Intervallbehandlung eingesetzt werden. Es liegen allerdings keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit über mehr als 4 Behandlungszyklen von jeweils 3 Monaten Dauer vor.
• -Die Behandlung besteht aus der einmal täglichen oralen Einnahme einer Tablette à 5 mg für eine unterbrechungsfreie Behandlungsdauer von maximal 3 Monaten.
• -Bei Wiederholungsbehandlung muss ein Abstand zwischen den jeweiligen Behandlungszyklen eingehalten werden. Jede Behandlung darf frühestens bei Eintreten der zweiten Menstruation nach Ende des vorhergehenden Behandlungszyklus begonnen werden. Jeder Behandlungszyklus muss innerhalb der ersten Woche eines Menstruationszyklus begonnen werden.
• +Die Behandlung mit Esmya muss von einem Gynäkologen / einer Gynäkologin eingeleitet und überwacht werden.
• +Ein Behandlungszyklus besteht aus der kontinuierlichen einmal täglichen oralen Einnahme einer Tablette à 5 mg über maximal 3 Monate.
• +Jeder Behandlungszyklus muss innerhalb der ersten Woche eines Menstruationszyklus begonnen werden.
• +Bei einer Wiederholung der Behandlung muss zwischen den jeweiligen Behandlungszyklen ein therapiefreies Intervall eingehalten werden. Dabei darf jeder Behandlungszyklus frühestens nach Eintritt der zweiten Menstruation nach Ende des vorherigen Behandlungszyklus begonnen werden.
• -Zwischen der Einnahme von Esmya und Eisen enthaltenden Präparaten muss ein Zeitabstand von mindestens 3 Stunden eingehalten werden.
• +Zwischen der Einnahme von Esmya und Eisen-haltigen Präparaten muss ein Intervall von mindestens 3 Stunden eingehalten werden.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Esmya wurde nur bei Frauen ab 18 Jahren untersucht. Die Anwendung von Ulipristalacetat bei Kindern und Jugendlichen ist nicht zugelassen.
• +Sicherheit und Wirksamkeit von Esmya wurden nur bei Patientinnen ab 18 Jahren untersucht. Esmya ist für die Anwendung bei Jugendlichen nicht zugelassen. Bei Kindern vor der Pubertät besteht keine Indikation.
• -Esmya ist ausschliesslich für die Anwendung vor der Menopause indiziert.
• +Esmya ist ausschliesslich für die Anwendung bei prämenopausalen Frauen zugelassen.
• -Bei Patientinnen mit leichter oder mittelschwerer Niereninsuffizienz wird keine Dosisanpassung empfohlen. Aufgrund fehlender Anwendungsdaten wird die Anwendung von Ulipristalacetat bei Patientinnen mit schwerer Niereninsuffizienz nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patientinnen mit leichter oder mittelschwerer Niereninsuffizienz wird keine Dosisanpassung empfohlen. Bei schwerer Niereninsuffizienz wird die Anwendung von Ulipristalacetat aufgrund fehlender Daten nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei Patientinnen mit leichter Leberinsuffizienz (Child Pugh A) wird keine Dosisanpassung empfohlen. Aufgrund fehlender Anwendungsdaten wird die Anwendung von Ulipristalacetat bei Patientinnen mit mittelschwerer oder schwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh B und C) nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patientinnen mit eingeschränkter Leberfunktion ist Esmya kontraindiziert (siehe auch « Warnhinweise / Vorsichtsmassnahmen »).
• +Vorbestehende Lebererkrankung.
• -Gleichzeitige Behandlung mit starken oder mässigen CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Erythromycin, Ritonavir).
• -Gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Induktoren (z. B. Barbiturate, Carbamazepin, Rifabutin, Rifampicin, Phenytoin, Primidon oder pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut enthalten).
• +Gleichzeitige Behandlung mit starken oder mässigen CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Clarithromycin, Erythromycin, Ritonavir, Cobicistat).
• +Gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Induktoren (z. B. Barbiturate, Carbamazepin, Efavirenz, Rifabutin, Rifampicin, Phenytoin, Primidon oder pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut enthalten).
• -Aufgrund fehlender Daten zur Sicherheit einer unterbrechungsfreien Langzeitanwendung darf die Dauer eines Behandlungszyklus 3 Monate nicht überschreiten (siehe «Indikationen» und «Dosierung»). Ausreichende Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit liegen nur zur Anwendung über maximal 4 Behandlungszyklen zu je 3 Monaten vor.
• +Aufgrund fehlender Daten zur Sicherheit einer kontinuierlichen Langzeitanwendung darf die Dauer eines Behandlungszyklus 3 Monate nicht überschreiten (siehe «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten» und «Dosierung/Anwendung»). Ausreichende Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit liegen nur für eine Anwendung über maximal 4 Behandlungszyklen à 3 Monate vor.
• +Leberschäden
• +Nach der Zulassung wurden Fälle einer Leberschädigung berichtet. Teilweise waren die Veränderungen schwerwiegend, und in einigen Fällen machte ein akutes Leberversagen eine Lebertransplantation erforderlich.
• +Aus diesem Grund muss vor Beginn der Behandlung die Leberfunktion überprüft werden. Eine Behandlung mit Esmya darf nicht eingeleitet werden, falls die Transaminasen (ALT oder AST) die obere Normgrenze (ULN) um mehr als das Doppelte überschreiten.
• +Während der Behandlung müssen die Leberfunktionswerte während der ersten beiden Behandlungszyklen einmal monatlich kontrolliert werden. Bei weiteren Behandlungszyklen muss ein Leberfunktionstest mindestens einmal vor jedem erneuten Behandlungszyklus sowie zusätzlich wenn klinisch angezeigt durchgeführt werden.
• +Darüber hinaus sollten 2-4 Wochen nach Abschluss der Behandlung die Transaminasen nochmals kontrolliert werden.
• +Falls die Transaminasen (ALT oder AST) auf >3xULN ansteigen, muss die Behandlung mit Esmya abgebrochen und die Patientin engmaschig überwacht werden.
• +Falls eine Patientin während der Behandlung Hinweise auf eine potentielle Leberschädigung entwickelt (wie z.B. Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, rechtsseitige Oberbauchschmerzen, Ikterus), muss die Behandlung sofort abgebrochen und die Leberfunktion überprüft werden. Auch neuauftretende Asthenie oder Müdigkeit können Hinweise auf eine Leberfunktionsstörung sein, und die Patientin sollte ihren Arzt umgehend über das Auftreten solcher Symptome informieren, insbesondere dann, wenn sie zusammen mit anderen der genannten Symptome auftreten. Falls die Leberfunktion unauffällig ist, kann die Therapie in solchen Fällen unter engmaschiger Überwachung fortgeführt werden. Es ist jedoch zu beachten, dass in einigen Fällen die klinischen Symptome auftraten, bevor laborchemisch eine Leberfunktionsstörung bestätigt werden konnte.
• +Als Vorsichtsmassnahme sollten Patientinnen während der Behandlung mit Esmya (einschliesslich der therapiefreien Intervalle zwischen den Behandlungszyklen) auf Alkoholkonsum verzichten.
• -Bei wiederholten Intervallbehandlungen wird die regelmässige Kontrolle des Endometriums empfohlen. Die Kontrolle kann eine jährliche Ultraschalluntersuchung umfassen, die während einer Behandlungspause und nach dem Wiedereinsetzen der Menstruation durchzuführen ist.
• -Es kann zur Verdickung des Endometriums kommen. Gegen Ende eines ersten Behandlungszyklus von 3 Monaten wurde bei 10 bis 15 % der Patientinnen, die Ulipristalacetat erhielten, eine Verdickung des Endometriums (>16 mm mittels Ultraschall oder MRT am Behandlungsende) beobachtet. Im Verlauf nachfolgender Behandlungszyklen wurde eine solche Verdickung weniger häufig festgestellt (4,9 % bzw. 3,5 % der Patientinnen am Ende des zweiten und vierten Behandlungszyklus). Die endometriale Verdickung bildet sich nach Behandlungsende und Wiedereinsetzen der Menstruation zurück. Wenn die Endometriumverdickung während eines behandlungsfreien Intervalls und nach Wiedereinsetzen der Menstruation oder mehr als 3 Monate nach Therapieende weiterbesteht, wird eine Untersuchung entsprechend der üblichen klinischen Praxis (z. B. durch Endometriumbiopsie) empfohlen, um einen zugrundeliegenden pathologischen Befund auszuschliessen.
• +Bei wiederholten Behandlungszyklen wird eine regelmässige Kontrolle des Endometriums empfohlen. Diese Kontrolle kann eine jährliche sonographische Untersuchung beinhalten, die während eines therapiefreien Intervalls und nach dem Wiedereinsetzen der Menstruation durchzuführen ist.
• +Es kann zur Verdickung des Endometriums kommen. Gegen Ende eines ersten dreimonatigen Behandlungszyklus wurde bei 10 bis 15 % der Patientinnen, die Ulipristalacetat erhielten, eine Verdickung des Endometriums (>16 mm mittels Ultraschall oder MRT am Behandlungsende) beobachtet. Im Verlauf nachfolgender Behandlungszyklen wurde eine solche Verdickung weniger häufig festgestellt (4,9 % bzw. 3,5 % der Patientinnen am Ende des zweiten und vierten Behandlungszyklus). Die Verdickung des Endometriums bildet sich nach Behandlungsende und Wiedereinsetzen der Menstruation zurück. Wenn die Verdickung des Endometriums während eines behandlungsfreien Intervalls und nach Wiedereinsetzen der Menstruation oder mehr als 3 Monate nach Therapieende weiterbesteht, wird eine Untersuchung entsprechend der üblichen klinischen Praxis (z. B. durch Endometriumbiopsie) empfohlen, um klinisch relevante Veränderungen auszuschliessen.
• -Wenn nach einer Hysterektomie oder einer Endometriumbiopsie Proben zur histologischen Untersuchung weitergeleitet werden, muss der Pathologe über die Behandlung der Patientin mit Ulipristalacetat in Kenntnis gesetzt werden.
• +Wenn nach einer Hysterektomie oder einer Endometriumbiopsie Proben zur histologischen Untersuchung eingeschickt werden, muss der Pathologe über die Behandlung mit Ulipristalacetat in Kenntnis gesetzt werden.
• -Die Patientinnen müssen darüber aufgeklärt werden, dass die Behandlung mit Ulipristalacetat im Allgemeinen zu einer klinisch signifikanten Verringerung der Menstruationsblutung (innerhalb von 10 Tagen) oder zu einer während der Behandlung auftretenden Amenorrhoe führt. Falls übermässige Blutungen unter der Behandlung anhalten, sollte die Patientin ihren Arzt bzw. ihre Ärztin hiervon in Kenntnis setzen. Im Allgemeinen setzt die Menstruationsblutung innerhalb von 4 Wochen nach Abschluss eines Behandlungszyklus wieder ein, wobei es bei wiederholten Behandlungszyklen nach und nach zu weniger starken Blutungen kommt.
• -Wenn es während einer Intervallbehandlung nach der anfänglichen reduzierten Blutung oder einer Amenorrhoe zu einer anhaltenden oder unerwarteten Veränderung des Blutungsmusters kommt, wie etwa einer Blutung zwischen zwei Menstruationszyklen, ist gegebenenfalls eine Untersuchung entsprechend der üblichen klinischen Praxis erforderlich, um einen zugrundeliegenden pathologischen Befund auszuschliessen.
• +Die Patientinnen müssen darüber aufgeklärt werden, dass die Behandlung mit Ulipristalacetat im Allgemeinen zu einer klinisch relevanten Verringerung der Menstruationsblutung (innerhalb von 10 Tagen) oder zu einer Amenorrhoe führt. Falls übermässige Blutungen unter der Behandlung persistieren, sollte die Patientin ihren Arzt bzw. ihre Ärztin hiervon in Kenntnis setzen. Nach Abschluss eines Behandlungszyklus setzt die Menstruationsblutung im Allgemeinen innerhalb von 4 Wochen wieder ein, wobei bei wiederholten Behandlungszyklen die Blutungen nach und nach weniger stark werden.
• +Wenn es während einer Intervallbehandlung nach der anfänglichen reduzierten Blutung oder einer Amenorrhoe zu anhaltenden oder unerwarteten Veränderungen des Blutungsmusters, wie z.B. Zwischenblutungen, kommt, ist gegebenenfalls eine Untersuchung entsprechend der üblichen klinischen Praxis erforderlich, um einen zugrundeliegenden pathologischen Befund auszuschliessen.
• -Leberinsuffizienz
• -Es liegen keine Therapieerfahrungen mit Ulipristalacetat bei Patientinnen mit Leberinsuffizienz vor. Es wird davon ausgegangen, dass eine Leberinsuffizienz die Ausscheidung von Ulipristalacetat beeinflusst und somit zu einer erhöhten Exposition führt (siehe «Pharmakokinetik»). Dies wird bei Patientinnen mit leichter Leberinsuffizienz als klinisch nicht relevant angesehen. Eine Behandlung mit Ulipristalacetat wird bei Patientinnen mit mittelschwerer oder schwerer Leberinsuffizienz nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Für Ulipristalacetat wurde eine deutliche Affinität zum Glukokortikoid-Rezeptor nachgewiesen. Auch wenn ein klinisch signifikanter Effekt durch eine systematische Überwachung der ACTH-Spiegel in den Phase-III-Studien ausgeschlossen werden konnte, wird eine Anwendung von Ulipristalacetat bei Asthmatikerinnen, die mit oralen Glukokortikoiden behandelt werden, aus Vorsichtsgründen nicht empfohlen.
• +Für Ulipristalacetat wurde eine deutliche Affinität zum Glukokortikoid-Rezeptor nachgewiesen. Auch wenn ein klinisch relevanter Effekt durch eine systematische Überwachung der ACTH-Spiegel in den Phase-III-Studien ausgeschlossen werden konnte, wird eine Anwendung von Ulipristalacetat bei Asthmatikerinnen, die mit oralen Glukokortikoiden behandelt werden, aus Vorsichtsgründen nicht empfohlen.
• -Im Rahmen klinischer Studien wurde bei Patientinnen mit vorbestehender latenter Schilddrüsenfunktionsstörung in sehr seltenen Fällen die Manifestation einer Hypothyreose und noch seltener einer Hyperthyreose beobachtet. Daher wird bei Patientinnen, bei denen solche Risikofaktoren vorliegen oder bei denen eine Schilddrüsenfunktionsstörung besteht, eine angemessene Überwachung und gegebenenfalls eine Anpassung der Schilddrüsentherapie empfohlen.
• +Im Rahmen klinischer Studien wurde bei Patientinnen mit vorbestehender latenter Schilddrüsenfunktionsstörung in sehr seltenen Fällen die Manifestation einer Hypothyreose und noch seltener einer Hyperthyreose beobachtet. Daher wird bei Patientinnen mit vorbestehender Schilddrüsenfunktionsstörung oder Vorliegen entsprechender Risikofaktoren eine geeignete Überwachung und gegebenenfalls eine Anpassung der Schilddrüsentherapie empfohlen.
• -Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen oder starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Erythromycin, Ritonavir oder Grapefruitsaft) und Ulipristalacetat ist kontraindiziert (siehe «Interaktionen»). Eine gleichzeitige Behandlung mit schwachen CYP3A4-Inhibitoren und Ulipristalacetat wird nicht empfohlen.
• -Eine gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Induktoren (z. B. Barbiturate, Carbamazepin, Rifabutin, Rifampicin, Phenytoin, Primidon oder pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut enthalten) und Ulipristalacetat ist kontraindiziert (siehe «Interaktionen»).
• +Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen oder starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Clarithromycin, Erythromycin, Ritonavir, Cobicistat oder Grapefruitsaft) und Ulipristalacetat ist kontraindiziert (siehe «Interaktionen»). Eine gleichzeitige Behandlung mit schwachen CYP3A4-Inhibitoren und Ulipristalacetat wird nicht empfohlen.
• +Eine gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Induktoren (z. B. Barbiturate, Carbamazepin, Efavirenz, Rifabutin, Rifampicin, Phenytoin, Primidon oder pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut enthalten) und Ulipristalacetat ist kontraindiziert (siehe «Interaktionen»).
• -Wird eine Langzeitbehandlung mit Esmya vor der Menopause abgesetzt, so ist in den Folgemonaten mit einem erneuten Auftreten der Symptome und einer neuerlichen Vergrösserung der Myome zu rechnen.
• +Wird eine Langzeitbehandlung mit Esmya vor der Menopause abgesetzt, so ist in den Folgemonaten mit einem erneuten Auftreten der Symptome und einer erneuten Grössenzunahme der Myome zu rechnen.
• -Esmya ist kein Kontrazeptivum. Obwohl es bei der Mehrzahl der Patientinnen, die Ulipristalacetat in therapeutischer Dosis einnehmen, nicht zur Ovulation kommt, wird während der Behandlung die Anwendung einer nicht hormonalen Kontrazeptionsmethode empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung eines kombinierten hormonalen Kontrazeptivums oder eines reinen Gestagen-Präparats (einschließlich Gestagen-freisetzender Spiralen) wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• +Esmya ist kein Kontrazeptivum. Obwohl die Mehrzahl der Patientinnen, die Ulipristalacetat in therapeutischer Dosis einnehmen, eine Anovulation aufweisen, wird während der Behandlung die Anwendung einer nicht hormonalen Kontrazeptionsmethode empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung eines kombinierten hormonalen Kontrazeptivums oder eines Gestagen-Monopräparats (einschließlich Gestagen-freisetzender Spiralen) wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• -Nach Gabe von Ketoconazol, einem starken CYP3A4-Inhibitor, stiegen Cmax und AUC von Ulipristalacetat um das 2- bzw. 5,9fache an. Die AUC des aktiven Metaboliten von Ulipristalacetat vergrösserte sich um das 2,4fache, wohingegen seine Cmax sank (Veränderung um das 0,53fache).
• -Nach Gabe von Erythromycinpropionat, einem mässigen CYP3A4-Inhibitor, stiegen Cmax und AUC von Ulipristalacetat um das 1,2- bzw. das 2,9fache an. Die AUC des aktiven Metaboliten vergrösserte sich um das 1,5fache, wohingegen seine Cmax sank (Veränderung um das 0,52fache). Die gleichzeitige Gabe von starken oder mässigen CYP3A4-Inhibitoren und Ulipristalacetat ist kontraindiziert. Die gleichzeitige Behandlung mit schwachen CYP3A4-Inhibitoren wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Nach Gabe von Ketoconazol, einem starken CYP3A4-Inhibitor, stiegen Cmax und AUC von Ulipristalacetat auf das 2- bzw. 5,9fache an. Die AUC des aktiven Metaboliten von Ulipristalacetat vergrösserte sich auf das 2,4fache, wohingegen seine Cmax sank (Veränderung um das 0,53fache).
• +Nach Gabe von Erythromycinpropionat, einem mässigen CYP3A4-Inhibitor, stiegen Cmax und AUC von Ulipristalacetat auf das 1,2- bzw. das 2,9fache an. Die AUC des aktiven Metaboliten vergrösserte sich auf das 1,5fache, wohingegen seine Cmax sank (Veränderung um das 0,52fache). Die gleichzeitige Gabe von starken oder mässigen CYP3A4-Inhibitoren und Ulipristalacetat ist kontraindiziert. Die gleichzeitige Behandlung mit schwachen CYP3A4-Inhibitoren wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Nach Gabe von Rifampicin, einem starken CYP3A4-Induktor, nahmen Cmax und AUC von Ulipristalacetat um 90 % bzw. 93 % ab. Die AUC des aktiven Metaboliten verringerte sich um 84 %; die Cmax nahm um 90-91 % ab. Die gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Induktoren (wie Barbiturate, Carbamazepin, Rifabutin, Rifampicin, Phenytoin, Primidon, Johanniskraut) und Ulipristalacetat ist kontraindiziert.
• +Nach Gabe von Rifampicin, einem starken CYP3A4-Induktor, nahmen Cmax und AUC von Ulipristalacetat um 90 % bzw. 93 % ab. Die AUC des aktiven Metaboliten verringerte sich um 84 %; die Cmax nahm um 90-91 % ab. Die gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Induktoren (wie Barbiturate, Carbamazepin, Efavirenz, Rifabutin, Rifampicin, Phenytoin, Primidon, Johanniskraut) und Ulipristalacetat ist kontraindiziert.
• -Die gleichzeitige Gabe von Ulipristalacetat (10 mg) und des Protonenpumpeninhibitors Esomeprazol (20 mg pro Tag über einen Zeitraum von 6 Tagen) führte zu einer Reduktion der mittleren Cmax um ca. 65 %, einer verzögerten Tmax (im Median von 0,75 auf 1,0 Stunden) und einer durchschnittlichen Vergrösserung der AUC0-∞ um 13 %. Es wird nicht davon ausgegangen, dass dieser Effekt von Arzneimitteln, die den pH-Wert im Magen steigern, für die tägliche Gabe von Ulipristalacetat-Tabletten klinisch relevant ist.
• +Die gleichzeitige Gabe von Ulipristalacetat (10 mg) und des Protonenpumpeninhibitors Esomeprazol (20 mg pro Tag über einen Zeitraum von 6 Tagen) führte zu einer Reduktion der mittleren Cmax um ca. 65 %, einer verzögerten Tmax (im Median von 0,75 auf 1,0 Stunden) und einer durchschnittlichen Zunahme der AUC0-∞ um 13 %. Es wird nicht davon ausgegangen, dass dieser Effekt von Arzneimitteln, die den pH-Wert im Magen steigern, für die tägliche Gabe von Ulipristalacetat-Tabletten klinisch relevant ist.
• -Ergebnisse von In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Ulipristalacetat (UPA) in klinisch relevanten Konzentrationen ein p-Gp-Inhibitor sein könnte (die IC50 entspricht dem 11fachen der Gesamt-Plasmakonzentration im Fliessgleichgewicht von 32 ng/ml UPA).
• +Ergebnisse von in-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Ulipristalacetat (UPA) in klinisch relevanten Konzentrationen ein p-Gp-Inhibitor sein könnte (die IC50 entspricht dem 11fachen der Gesamt-Plasmakonzentration im Fliessgleichgewicht von 32 ng/ml UPA).
• -Zu erwähnen ist, dass einige In-vitro-Untersuchungen zu Interaktionen mit anderen Transportproteinen auf nanomolarer Ebene durchgeführt wurden. Für PGL4001 wurden schwache bis mässige Interaktionen mit BCRP und OATP1B1 nachgewiesen (die IC50 entspricht dem 1fachen der Gesamt-Plasmakonzentration im Fließgleichgewicht von 32 ng/ml UPA).
• -Substrate der CYP450-Enzyme
• -Die Ergebnisse von In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Ulipristalacetat und sein aktiver Metabolit CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4 in klinisch relevanten Konzentrationen nicht hemmen und CYP1A2 nicht induzieren. Es ist daher eher unwahrscheinlich, dass die Gabe von Ulipristalacetat die Ausscheidung von Arzneimitteln beeinflusst, die durch diese Enzyme metabolisiert werden.
• +Zu erwähnen ist, dass einige in-vitro-Untersuchungen zu Interaktionen mit anderen Transportproteinen auf nanomolarer Ebene durchgeführt wurden. Für PGL4001 wurden schwache bis mässige Interaktionen mit BCRP und OATP1B1 nachgewiesen (die IC50 entspricht dem 1fachen der Gesamt-Plasmakonzentration im Fließgleichgewicht von 32 ng/ml UPA).
• +CYP450-Substrate
• +Die Ergebnisse von in-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Ulipristalacetat und sein aktiver Metabolit CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4 in klinisch relevanten Konzentrationen nicht hemmen und CYP1A2 nicht induzieren. Es ist daher eher unwahrscheinlich, dass die Gabe von Ulipristalacetat die Clearance von Arzneimitteln beeinflusst, die durch diese Enzyme metabolisiert werden.
• -Ulipristalacetat tritt beim Menschen in die Muttermilch über. Eine Auswirkung auf Neugeborene/Säuglinge wurde nicht untersucht. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann daher nicht ausgeschlossen werden. Ulipristalacetat ist während der Stillzeit kontraindiziert.
• +Ulipristalacetat tritt beim Menschen in die Muttermilch über. Mögliche Auswirkungen auf Neugeborene/Säuglinge wurden nicht untersucht. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann daher nicht ausgeschlossen werden. Ulipristalacetat ist während der Stillzeit kontraindiziert.
• -Die Sicherheit von Ulipristalacetat wurde an 1053 Frauen mit Uterus myomatosus untersucht, die in Phase-III-Studien mit 5 mg bzw. 10 mg Ulipristalacetat behandelt wurden. Der in den klinischen Studien am häufigsten beobachtete Effekt war eine Amenorrhoe (79,42 %), die von der Mehrheit der Patientinnen als wünschenswertes Ergebnis betrachtet wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Sicherheit von Ulipristalacetat wurde an 1053 Frauen mit Uterus myomatosus untersucht, die in Phase-III-Studien mit 5 mg bzw. 10 mg Ulipristalacetat behandelt wurden. Der in den klinischen Studien am häufigsten beobachtete Effekt war eine Amenorrhoe (79%), die von der Mehrheit der Patientinnen als wünschenswertes Ergebnis betrachtet wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei wiederholten Behandlungszyklen traten unerwünschte Wirkungen im Allgemeinen weniger häufig auf als bei einem ersten Behandlungszyklus von 3 Monaten Dauer.
• -Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen auf der Basis gepoolter Daten aus vier Phase-III-Studien an Patientinnen mit Uterus myomatosus angegeben, die Ulipristalacetat während mindestens eines Behandlungszyklus von 3 Monaten Dauer erhielten. Die aufgelisteten unerwünschten Wirkungen sind nach Häufigkeit und Systemorganklassen erfasst. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10000, <1/1000), sehr selten (<1/10000).
• +Bei wiederholten Behandlungszyklen traten unerwünschte Wirkungen im Allgemeinen weniger häufig auf als bei einem ersten dreimonatigen Behandlungszyklus.
• +Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen auf der Basis gepoolter Daten aus vier Phase-III-Studien an Patientinnen mit Uterus myomatosus angegeben, die Ulipristalacetat während mindestens eines dreimonatigen Behandlungszyklus erhielten. Die unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklassen und nach Häufigkeit gegliedert. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10000, <1/1000), sehr selten (<1/10000), unbekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• -Gelegentlich: erhöhter Cholesterinspiegel im Blut, erhöhter Triglyceridspiegel im Blut, gesteigerter Appetit, Flüssigkeitsretention
• +Gelegentlich: erhöhter Cholesterinspiegel, erhöhter Triglyceridspiegel, gesteigerter Appetit, Flüssigkeitsretention
• -Gelegentlich: Angstzustände, Stimmungsschwankungen, Verringerung der Libido
• +Gelegentlich: Ängstlichkeit, Stimmungsschwankungen, Verringerung der Libido
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (13,2%)
• -
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (13%)
• +Herzerkrankungen:
• +Gelegentlich: Palpitationen
• +
• -Gelegentlich: Palpitationen
• -Selten: Nasenbluten
• +Selten: Epistaxis
• -Affektionen der Leber und Gallenblase:
• +Leber und Gallenerkrankungen:
• +Unbekannt: Leberversagen
• -Sehr häufig: Endometriumverdickung (10,8 %)
• +Sehr häufig: Endometriumverdickung (11 %)
• -Die tägliche Gabe von 5 mg Ulipristalacetat führt zu einer partiellen Suppression der FSH-Spiegel, während die Östradiolwerte im Serum bei der Mehrzahl der Patientinnen innerhalb des physiologischen Bereichs während der mittleren Follikelphase bleiben.
• +Die tägliche Gabe von 5 mg Ulipristalacetat führt zu einer partiellen Suppression der FSH-Spiegel, während die Estradiolwerte im Serum bei der Mehrzahl der Patientinnen innerhalb des physiologischen Bereichs während der mittleren Follikelphase bleiben.
• -Nachstehend finden sich die Ergebnisse der Endometriumbefunde.
• +Zu den Endometriumsbefunden siehe unten.
• -In Studie 1 wurde ein statistisch signifikanter Unterschied hinsichtlich der Verminderung des menstruellen Blutverlusts bei mit Ulipristalacetat behandelten Patientinnen gegenüber den mit Placebo behandelten Patientinnen beobachtet. Unter 5 mg Ulipristalacetat lag die Ansprechrate bei 91,5 % gegenüber nur 18,8 % unter Placebo (p <0,001). Bei der Mehrzahl der Patientinnen kam es bereits während der ersten Behandlungswoche zu einer deutlichen Reduktion der Blutungsstärke. Am Therapieende wiesen unter 5 mg Ulipristalacetat 73,4 % der Patientinnen eine Amenorrhoe auf gegenüber 6,3 % unter Placebo. Die Korrektur der Anämie erfolgte rascher und effektiver als bei alleiniger Eisengabe. Darüber hinaus wurde bei den mit Ulipristalacetat behandelten Patientinnen eine stärkere Grössenabnahme der Myome im MRT nachgewiesen (unter UPA: Reduktion des Gesamtvolumens sämtlicher Myome um 21,2 %, unter Placebo: Zunahme um 3,0 %; p = 0,002). Die ebenfalls untersuchte Dosis von 10 mg führte nicht zu einem relevanten Wirksamkeitsgewinn.
• +In Studie 1 wurde ein statistisch signifikanter Unterschied hinsichtlich der Verminderung des menstruellen Blutverlusts bei mit Ulipristalacetat behandelten Patientinnen gegenüber den mit Placebo behandelten Patientinnen beobachtet. Unter 5 mg Ulipristalacetat lag die Ansprechrate bei 91,5 % gegenüber 18,8 % unter Placebo (p <0,001). Bei der Mehrzahl der Patientinnen kam es bereits während der ersten Behandlungswoche zu einer deutlichen Reduktion der Blutungsstärke. Am Therapieende wiesen unter 5 mg Ulipristalacetat 73,4 % der Patientinnen eine Amenorrhoe auf gegenüber 6,3 % unter Placebo. Die Korrektur der Anämie erfolgte rascher und effektiver als bei alleiniger Eisengabe. Darüber hinaus wurde bei den mit Ulipristalacetat behandelten Patientinnen eine stärkere Grössenabnahme der Myome im MRT nachgewiesen (unter UPA: Reduktion des Gesamtvolumens sämtlicher Myome um 21,2 %, unter Placebo: Zunahme um 3,0 %; p = 0,002). Die ebenfalls untersuchte Dosis von 10 mg führte nicht zu einem relevanten Wirksamkeitsgewinn.
• -Der Umfang der drei grössten Myome wurde sonographisch am Therapieende (Woche 13) untersucht und über 25 behandlungsfreie Wochen bei Patientinnen nachverfolgt, die sich keiner Hysterektomie oder Myomektomie unterzogen hatten. Die Myomgrösse nahm unter Ulipristalacetat weniger stark ab als unter dem Vergleichspräparat, diese Volumenreduktion blieb aber länger aufrecht erhalten als nach Therapie mit dem GnRH-Analogon.
• +Das Volumen der drei grössten Myome wurde sonographisch am Therapieende (Woche 13) untersucht und über 25 behandlungsfreie Wochen bei Patientinnen nachverfolgt, die sich keiner Hysterektomie oder Myomenukleation unterzogen hatten. Die Myomgrösse nahm unter Ulipristalacetat weniger stark ab als unter dem Vergleichspräparat, diese Volumenreduktion blieb aber länger aufrecht erhalten als nach Therapie mit dem GnRH-Analogon.
• -Die Wirksamkeit von 5 mg bzw. 10 mg Ulipristalacetat wurde in zwei Phase-III-Studien über 4 intermittierende Behandlungszyklen zu je 3 Monaten bewertet, in die Patientinnen mit starken Menstruationsblutungen aufgrund eines Uterus myomatosus aufgenommen wurden (im Folgenden als «Studie 3» und «Studie 4» bezeichnet). Die Populationen entsprachen im Wesentlichen denen der Studien 1 und 2 (siehe oben).
• -Studie 3 war eine randomisierte Doppelblindstudie an n = 451 Patientinnen, in der die Ulipristalacetat-Dosierungen von 5 mg und 10 mg verglichen wurden. Primärendpunkt war dabei der prozentuale Anteil der Patientinnen, bei denen bei Abschluss jedes der 4 Zyklen der Kombinationsbehandlung eine Amenorrhoe beobachtet wurde. Sekundärendpunkte waren insbesondere der prozentuale Anteil der Patientinnen, bei denen am Ende jedes einzelnen Behandlungszyklus eine Amenorrhoe zu verzeichnen war, sowie eine Verringerung der Grösse des Myoms bzw. der Myome.
• -Der prozentuale Anteil der Patientinnen, bei denen in 4 Behandlungszyklen eine Amenorrhoe beobachtet wurde, betrug 48,7 % in der Gruppe, die 5 mg UPA erhalten hatte. Bei Abschluss jedes Zyklus lag dieser Anteil bei 70 bis 74 % der Patientinnen, die 5 mg UPA eingenommen hatten. Das mediane Myomvolumen hatte unter der Behandlung mit 5mg UPA am Ende des vierten Behandlungszyklus um 71,8% abgenommen. Diese Ergebnisse werden durch die Beobachtungen im Hinblick auf andere Sekundärendpunkte erhärtet (u. a. Schmerzen und Fragebogen zur Lebensqualität). Die ebenfalls untersuchte Dosis von 10 mg führte nicht zu einem relevanten Wirksamkeitsgewinn.
• -Die unverblindete Studie 4 umfasste eine Ausgangspopulation von n = 209 Patientinnen, die alle während der ersten beiden Zyklen von je 13 Behandlungswochen 10 mg Ulipristalacetat erhielten, gefolgt von 10 mg Norethisteronacetat oder einem Placebo während weiterer 10 Tage. Während der Behandlungszyklen 3 und 4 wurde im Anschluss an Ulipristalacetat hingegen kein Gestagen verabreicht. In dieser Studie wurde am Ende jedes Behandlungszyklus bei über 80 % der Patientinnen eine Amenorrhoe beobachtet. Auch hier wurde dieses Ergebnis von den Befunden zu den Sekundärendpunkten untermauert (Volumen der Myome usw.).
• +Die Wirksamkeit von 5 mg bzw. 10 mg Ulipristalacetat wurde in zwei Phase-III-Studien über 4 intermittierende Behandlungszyklen à 3 Monaten bewertet, in die Patientinnen mit starken Menstruationsblutungen aufgrund eines Uterus myomatosus aufgenommen wurden (im Folgenden als «Studie 3» und «Studie 4» bezeichnet). Die Populationen entsprachen im Wesentlichen denen der Studien 1 und 2 (siehe oben).
• +Studie 3 war eine randomisierte doppelblinde Studie an n = 451 Patientinnen, in der die Ulipristalacetat-Dosierungen von 5 mg und 10 mg verglichen wurden. Primärendpunkt war dabei der prozentuale Anteil der Patientinnen, bei denen bei Abschluss jedes der 4 Zyklen der Kombinationsbehandlung eine Amenorrhoe beobachtet wurde. Sekundärendpunkte waren insbesondere der prozentuale Anteil der Patientinnen, bei denen am Ende jedes einzelnen Behandlungszyklus eine Amenorrhoe zu verzeichnen war, sowie eine Reduktion der Myomgrösse.
• +Der prozentuale Anteil der Patientinnen, bei denen in allen 4 Behandlungszyklen eine Amenorrhoe beobachtet wurde, betrug 48,7 % in der Gruppe, die 5 mg UPA erhalten hatte. Bei Abschluss jedes einzelnen Zyklus lag dieser Anteil bei 70 bis 74 % der Patientinnen, die 5 mg UPA eingenommen hatten. Das mediane Myomvolumen hatte unter der Behandlung mit 5mg UPA am Ende des vierten Behandlungszyklus um 71,8% abgenommen. Diese Ergebnisse sind konsistent zu den Befunden für die weiteren Sekundärendpunkte (u. a. Schmerzen und Fragebogen zur Lebensqualität). Die ebenfalls untersuchte Dosis von 10 mg führte nicht zu einem relevanten Wirksamkeitsgewinn.
• +Die unverblindete Studie 4 umfasste initial eine Population von n = 209 Patientinnen, die alle während der ersten beiden Zyklen à 13 Behandlungswochen 10 mg Ulipristalacetat erhielten, gefolgt von 10 mg Norethisteronacetat oder Placebo während weiterer 10 Tage. Während der Behandlungszyklen 3 und 4 wurde im Anschluss an Ulipristalacetat hingegen kein Gestagen verabreicht. In dieser Studie wurde am Ende jedes Behandlungszyklus bei über 80 % der Patientinnen eine Amenorrhoe beobachtet. Auch hier wurde dieses Ergebnis durch die Befunde für die Sekundärendpunkte gestützt (Myomvolumen usw.).
• -Bei 10 bis 15 % der mit UPA behandelten Patientinnen wurde während des ersten Behandlungszyklus von 3 Monaten eine Verdickung des Endometriums (>16 mm) beobachtet. Im Laufe der weiteren Behandlungszyklen war eine Verdickung des Endometriums weniger häufig festzustellen (4,9 % bzw. 3,5 % der Patientinnen am Ende des zweiten und vierten Behandlungszyklus). Diese Verdickung bildete sich normalerweise nach Behandlungsende und Wiedereinsetzen der Menstruation zurück (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei 10 bis 15 % der mit UPA behandelten Patientinnen wurde während des ersten dreimonatigen Behandlungszyklus eine Verdickung des Endometriums (>16 mm) beobachtet. Im Laufe der weiteren Behandlungszyklen war eine Verdickung des Endometriums weniger häufig festzustellen (4,9 % bzw. 3,5 % der Patientinnen am Ende des zweiten und vierten Behandlungszyklus). Diese Verdickung bildete sich normalerweise nach Behandlungsende und Wiedereinsetzen der Menstruation zurück (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In allen Studien der Phase III einschliesslich der Prüfungen zur Intervallbehandlung kam es bei insgesamt 7 von 789 Patientinnen, von denen auswertbare Biopsieproben vorlagen, zu einer Hyperplasie (0,89 %). In den weitaus meisten Fällen bildete sich diese nach Wiedereinsetzen der Menstruation während der behandlungsfreien Intervalle wieder zu normalen endometrialen Verhältnissen zurück. Die Häufigkeit der Hyperplasien stieg bei wiederholten Behandlungszyklen nicht an. Die beobachtete Häufigkeit entspricht der in den Kontrollgruppen und ebenso der in der Literatur beschriebenen Prävalenz bei symptomatischen prämenopausalen Frauen dieser Altersgruppe (im Mittel 40 Jahre).
• +In allen Phase III-Studien einschliesslich jener mit wiederholten Behandlungszyklen kam es bei insgesamt 7 von 789 Patientinnen, von denen auswertbare Biopsieproben vorlagen, zu einer Endometriumshyperplasie (0,89 %). In den weitaus meisten Fällen bildete sich diese nach Wiedereinsetzen der Menstruation während der behandlungsfreien Intervalle wieder zu normalen endometrialen Verhältnissen zurück. Die Inzidenz der Hyperplasien stieg bei wiederholten Behandlungszyklen nicht an. Die beobachtete Häufigkeit entspricht der in den Kontrollgruppen und ebenso der in der Literatur beschriebenen Prävalenz bei symptomatischen prämenopausalen Frauen dieser Altersgruppe (im Mittel 40 Jahre).
• -Ein möglicher Nahrungseinfluss wurde mit einer Ulipristalacetat-Dosis von 30 mg untersucht. Die Einnahme zusammen mit einem fettreichen Frühstück führte zu einer Reduktion der mittleren Cmax um ca. 45 %, einer verzögerten Tmax (im Median von 0,75 auf 3 Stunden) und einer durchschnittlichen Vergrösserung der AUC0-∞ um 25 % gegenüber der Nüchterneinnahme. Ähnliche Ergebnisse wurden auch für den aktiven Metaboliten ermittelt. Es wird nicht davon ausgegangen, dass diese nahrungsbedingten kinetischen Effekte für die tägliche Gabe von Ulipristalacetat-Tabletten klinisch relevant sind.
• +Ein möglicher Nahrungseinfluss wurde mit einer Ulipristalacetat-Dosis von 30 mg untersucht. Die Einnahme zusammen mit einem fettreichen Frühstück führte zu einer Reduktion der mittleren Cmax um ca. 45 %, einer verzögerten Tmax (im Median von 0,75 auf 3 Stunden) und einer durchschnittlichen Zunahme der AUC0-∞ um 25 % gegenüber der Nüchterneinnahme. Ähnliche Ergebnisse wurden auch für den aktiven Metaboliten ermittelt. Es wird nicht davon ausgegangen, dass diese nahrungsbedingten kinetischen Effekte für die tägliche Gabe von Ulipristalacetat-Tabletten klinisch relevant sind.
• -Die Elimination erfolgt hauptsächlich über die Faeces, weniger als 10 % werden über den Harn ausgeschieden. Als terminale Plasma-Halbwertszeit von Ulipristalacetat nach Gabe einer Einzeldosis von 5 mg wurden ca. 38 Stunden errechnet, bei einer mittleren Clearance nach oraler Gabe (CL/F) von ± 100 l/h.
• -Spezielle Patientengruppen
• +Die Elimination erfolgt hauptsächlich über die Faeces, weniger als 10 % werden über den Harn ausgeschieden. Die terminale Halbwertszeit von Ulipristalacetat nach Gabe einer Einzeldosis von 5mg wurde auf ca. 38 Stunden geschätzt., bei einer mittleren Clearance nach oraler Gabe (CL/F) von ± 100 l/h.
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Eingeschränkte Leber- oder Nierenfunktion: Bei Frauen mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion wurden keine pharmakokinetischen Studien mit Ulipristalacetat durchgeführt. Aufgrund des Abbaus über CYP450 muss davon ausgegangen werden, dass eine Leberfunktionsstörung die Ausscheidung von Ulipristalacetat beeinflusst, mit der Folge einer erhöhten Exposition gegenüber dem Wirkstoff (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Eingeschränkte Leberfunktion: Bei Frauen mit eingeschränkter Leberfunktion wurden keine pharmakokinetischen Studien mit Ulipristalacetat durchgeführt. Die Anwendung von Esmya ist jedoch aus klinischen Gründen bei Patienten mit vorbestehenden Lebererkrankungen kontraindiziert (siehe auch „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Eingeschränkte Nierenfunktion: Bei Frauen mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden keine pharmakokinetischen Studien mit Ulipristalacetat durchgeführt. (siehe „Dosierung/Anwendung“).
• -Die meisten Befunde aus allgemeinen Toxizitätsstudien waren auf den Wirkmechanismus, d. h. den Einfluss auf die Progesteron-Rezeptoren (sowie in höheren Konzentrationen auf die Glukokortikoid-Rezeptoren) zurückzuführen. Eine Antiprogesteronwirkung wurde bei Expositionen beobachtet, die denen der therapeutischen Gabe beim Menschen entsprachen. In einer 39-wöchigen Studie mit Javaneraffen (Macaca fascicularis) wurden bei geringen Dosen histologische Veränderungen beobachtet, die jenen der PAEC ähneln.
• +Die meisten Befunde aus allgemeinen Toxizitätsstudien waren auf den Wirkmechanismus, d. h. den Einfluss auf die Progesteron-Rezeptoren (sowie in höheren Konzentrationen auf die Glukokortikoid-Rezeptoren) zurückzuführen. Eine Antiprogesteronwirkung wurde bei Expositionen beobachtet, die denen therapeutischer Dosen beim Menschen entsprachen. In einer 39-wöchigen Studie mit Javaneraffen (Macaca fascicularis) wurden bei geringen Dosen histologische Veränderungen beobachtet, die jenen der PAEC ähneln.
• -Reproduktionsstudien an Ratten mit Dosierungen, bei denen die Exposition der unter therapeutischer Gabe beim Menschen entsprach, ergaben bei den behandelten Tieren oder den Nachkommen der behandelten Weibchen keinerlei Hinweis auf eine Beeinträchtigung der Fertilität durch Ulipristalacetat.
• +Reproduktionsstudien an Ratten mit Dosierungen, bei denen die Exposition der unter therapeutischen Dosen beim Menschen entsprach, ergaben bei den behandelten Tieren oder den Nachkommen der behandelten Weibchen keinerlei Hinweis auf eine Beeinträchtigung der Fertilität durch Ulipristalacetat.
• -Dezember 2016
• +August 2018