• -Wirkstoff: Johanniskraut-Trockenextrakt (Hyperici herbae extractum ethanolicum siccum quantificatum).
• -Hilfsstoffe: Cellulosum microcristallinum, Carmellosum natricum conexum, Hypromellosum, Magnesii stearas, Macrogolum 6'000, Silica colloidalis anhydrica, Titanii dioxidum (E 171), Acidum stearicum, Macrogolum 20'000, Ferri (III) oxidum rubrum (E 172).
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -1 Filmtablette enthält 500 mg des quantifizierten Trockenextraktes (Ze 117) aus den zur Blütezeit geernteten oberirdischen Teilen des Johanniskrautes (entsprechend 0.5 – 1.5 mg Gesamthypericin (berechnet als Hypericin); Extraktionsmittel Ethanol 57.9% (V/V), Droge-Extrakt-Verhältnis 4-7:1).
• -Dieses Arzneimittel enthält ca. 120 mg verwertbare Kohlenhydrate pro Einzeldosis.
• -
• +Wirkstoffe
• +Quantifizierter Trockenextrakt aus Johanniskraut (Hypericum perforatum L., herba), 0.10 – 0.30% Gesamthypericine (berechnet als Hypericin) und maximal 0.2% Hyperforin. Droge-Extrakt-Verhältnis 4-7:1, Auszugsmittel Ethanol 57.9% (V/V).
• +Hilfsstoffe
• +Cellulosum microcristallinum, Carmellosum natricum conexum (corresp. Natrium 3.24 mg), Hypromellosum, Silica colloidalis anhydrica, Magnesii stearas, Macrogolum 6'000, Titanii dioxidum (E 171), Acidum stearicum, Macrogolum 20'000, Ferri (III) oxidum rubrum (E 172).
• +Dieses Arzneimittel enthält ca. 120 mg verwertbare Kohlenhydrate pro Einzeldosis. Das Arzneimittel ist für Diabetiker geeignet.
• +
• +
• -Erwachsene und Jugendliche ab 18 Jahren: einmal täglich eine Filmtablette morgens oder abends, am besten mit oder nach dem Essen mit etwas Flüssigkeit unzerkaut einnehmen.
• +Erwachsene ab 18 Jahren: 1 mal täglich 1 Filmtablette (morgens oder abends), am besten mit oder nach dem Essen mit etwas Flüssigkeit unzerkaut einnehmen.
• -Dauer der Anwendung
• -Die Wirkung von Rebalance Rx setzt im Allgemeinen nach ca. zwei Wochen ein. Die Behandlung mit Rebalance Rx ist symptomatisch und sollte während einer angemessenen Zeitdauer weitergeführt werden, jedoch nicht länger als ca. sechs Wochen ohne ärztliche Anordnung.
• +Die empfohlene maximale Dosierung von 500 mg darf nicht überschritten werden, um das geringe Interaktionspotenzial zu gewährleisten.
• +Therapiedauer
• +Da sich die Wirkung von Johanniskraut-Extrakten allmählich aufbaut, sollte Rebalance Rx während mindestens 14 Tagen eingenommen werden. Eine Mindesttherapiedauer von 4 - 6 Wochen wird empfohlen. Eine darüber hinausgehende Behandlungsdauer ist auf ärztliche Anordnung hin möglich.
• -Daten aus klinischen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion sind nicht vorhanden. Deshalb sollte bei solchen Patienten Rebalance Rx mit Vorsicht und nur unter ärztlicher Aufsicht eingenommen werden.
• +Obwohl Johanniskraut-Extrakte seit Jahren angewendet werden, liegen keine Daten aus klinischen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion vor. Deshalb sollte bei solchen Patienten Rebalance Rx mit Vorsicht und nur unter ärztlicher Aufsicht eingenommen werden.
• +Ältere Patienten
• +Bei älteren Patienten gilt dieselbe Dosierung wie für Erwachsene.
• +
• -·gewissen Immunsuppressiva (z.B. Ciclosporin, Tacrolimus oder Sirolimus)
• -·Anti-retroviralen HIV-Arzneimitteln aus der Gruppe der Non-Nucleosid-Reverse-Transcriptase-Inhibitoren (z.B. Nevirapin) und Proteinase-Inhibitoren (z.B. Indinavir)
• -·gewissen Zytostatika (z.B. Imatinib, Irinotecan)
• -·oralen Antikoagulantien vom Cumarintyp
• -·Digoxin
• -·hormonale Kontrazeptiva
• -·Methadon
• -·Antidepressiva
• -·und andere, wie z.B. Antiepileptika, Lipidsenker, Theophyllin, Steroidhormone.
• +·Antidepressiva und andere serotoninerge Substanzen
• -Neben den oben beschriebenen kontraindizierten Arzneimitteln sollten Johanniskraut-Extrakte auf Grund der bekannten Interaktionen mit mehreren Substanzgruppen nur nach kritischer Evaluation zusammen mit gewissen anderen (namentlich rezeptpflichtigen) Arzneimitteln eingesetzt werden. Wenn gleichzeitig andere Arzneimittel eingenommen werden müssen, ist zu Beginn und am Ende der Therapie sowie bei einer Dosisänderung von Johanniskraut-Präparaten Vorsicht geboten.
• -Näheres siehe auch unter «Interaktionen»!
• -Wegen des Risikos schwerer Interaktionen mit Arzneimitteln, die vor oder während einer Operation eingesetzt werden, sollte Rebalance Rx mindestens 5 Tage vor einer Operation abgesetzt werden und auch nach einer Operation erst nach Rücksprache mit einem Arzt bzw. einer Ärztin eingenommen werden.
• -Sehr selten und v.a. bei hellhäutigen Personen kann es nach Einnahme von Johanniskraut-Präparaten und nachfolgender Sonnenlichtbestrahlung zu unerwünschten Reaktionen der Haut (sonnenbrandähnlichen Rötungen) oder der Augen kommen. Beim Auftreten solcher Symptome ist die Behandlung abzubrechen.
• +Vor allfälligen Operationen ist Rebalance Rx mindestens 5 Tage vorher abzusetzen und sollte erst nach Rücksprache mit einem Arzt bzw. einer Ärztin wieder eingenommen werden.
• +Sehr selten und v.a. bei hellhäutigen Personen kann es nach Einnahme von Johanniskraut-Präparaten und nachfolgender Sonnenlichtbestrahlung zu unerwünschten Reaktionen der Haut (sonnenbrandähnlichen Rötungen) oder der Augen kommen. Beim Auftreten solcher Symptome ist die Behandlung abzubrechen. Unter einer Therapie mit Rebalance Rx sollten deshalb Haut und Augen vor einer starken Sonnenexposition geschützt werden.
• +Johanniskraut-Präparate sollten nur mit Vorsicht zusammen mit Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern oder anderen serotoninergen Arzneimitteln eingenommen werden, da es in sehr seltenen Fällen zu unerwünschten Wirkungen (Serotoninsyndrom) kommen kann. Zu Einzelheiten siehe unter «Interaktionen».
• +Rebalance Rx enthält Croscarmellose Natrium: dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionsdaten weisen einerseits auf eine Induktion des Cytochrom P450-Systems durch Johanniskraut-Extrakte (besonders CYP3A4), andererseits auf eine Induktion von Transportproteinen (P-Glyco-protein z.B. bei Digoxin) hin. Dies kann zu einer Abnahme der Plasmakonzentration und zu einer Abschwächung der therapeutischen Wirkung einer Reihe von komedizierten Arzneimitteln sowie - vor allem bei Substanzen mit einer geringen therapeutischen Breite - zu potenziell schwerwiegenden Konsequenzen führen.
• -Plasmaspiegel und/oder Wirkung interagierender Arzneimittel - insbesondere solcher mit geringer therapeutischer Breite - sollten deshalb zu Beginn und am Ende einer Therapie sowie bei einer Dosisänderung des Johanniskraut-Präparates engmaschig kontrolliert und deren Dosierung entsprechend angepasst werden.
• -Umgekehrt kann es beim plötzlichen Absetzen von Johanniskraut-Präparaten zu einem Anstieg der Plasmakonzentration komedizierter Arzneimittel mit evtl. toxischen Wirkungen kommen.
• -Im Falle einer akzidentellen Einnahme von Johanniskraut-Präparaten mit interagierenden Substanzen sollte das Johanniskraut-Präparat in der Regel schrittweise abgesetzt werden.
• -Solche Wechselwirkungen betreffen insbesondere folgende Arzneimittel bzw. Arzneimittelgruppen:
• -Kontraindikationen
• -Immunsuppressiva (Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus)
• -Patienten unter Immunsuppression mit Ciclosporin, Tacrolimus oder Sirolimus dürfen nicht gleichzeitig mit Johanniskraut-Extrakten behandelt werden. Johanniskraut-Extrakte führen zu einem raschen und ausgeprägten Abfall der Plasmaspiegel und Verlust der immunsuppressiven Wirkung mit potenziell schwerwiegenden Konsequenzen (Transplantatabstossung).
• -Anti-retrovirale Substanzen aus der Gruppe der Non-Nucleosid-Reverse-Transcriptase-Inhibitoren und Proteinase-Inhibitoren
• -Bei der Behandlung mit Non-Nucleosid-Reverse-Transcriptase-Inhibitoren (z.B. Nevirapin) und Proteinase-Inhibitoren (z.B. Indinavir) ist die Einnahme von Johanniskraut-Präparaten kontraindiziert. Eine Untersuchung bei Probanden ergab, dass eine 2wöchige Einnahme eines Johanniskraut-Präparates die Indinavir-Konzentration signifikant senkte. Es ist möglich, dass Johanniskraut-Extrakte auch zur Senkung des Plasmaspiegels und zur Wirkungshemmung anderer Proteasehemmer (deren Metabolismus überwiegend von CYP3A4 abhängt) führen.
• -Zytostatika (Imatinib, Irinotecan)
• -Imatinib: Während einer Behandlung mit Imatinib ist die Einnahme von Johanniskraut-Präparaten kontraindiziert. In einer Interaktionsstudie bei Probanden führte die gleichzeitige Gabe von Johanniskraut-Extrakt während 2 Wochen zu einer Abnahme der AUC von Imatinib um 32%, der Halbwertszeit von 12.8 auf 9.0 Stunden, einer Senkung von Cmax um 18% und einer Erhöhung der Clearance von Imatinib um 43%. Diese Veränderungen waren statistisch signifikant und wurden in einer anderen Studie bestätigt.
• -Irinotecan: Während einer Behandlung mit Irinotecan ist die Einnahme von Johanniskraut-Präparaten kontraindiziert. In einer offenen, randomisierten crossover-Studie wurden fünf Krebspatienten mit Irinotecan alleine oder mit Irinotecan und Johanniskraut über 18 Tage behandelt. Unter der Behandlung mit Irinotecan und Johanniskraut-Extrakt sank die AUC des aktiven Irinotecan-Metaboliten SN-38 signifikant um 42% verglichen mit der Gruppe, welche nur Irinotecan erhielt.
• -Wechselwirkungen mit anderen Zytostatika, bei deren Metabolismus CYP-Enzyme und P-Glykoprotein eine Rolle spielen, sind möglich.
• -Antikoagulantien vom Cumarintyp (z.B. Acenocoumarol, Phenprocoumon, Warfarin)
• -Bei gleichzeitiger Einnahme mit oralen Antikoagulantien vom Cumarintyp sollte die Serumkonzentration dieser Substanzen regelmässig kontrolliert werden.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Bei folgenden Arzneimitteln können Wechselwirkungen auftreten:
• -Digoxin
• -Bei gleichzeitiger Gabe von anderen Johanniskrautpräparaten mit Digoxin wurde ein signifikantes Absinken des Digoxinspiegels um ca. 20 - 25% beobachtet. Das Ausmass der Interaktion korrelierte mit der Extraktdosis und massgeblich mit dem Hyperforingehalt. Eine Studie mit Ze 117 an 17 Probanden führte entsprechend zu keiner Interaktion mit Digoxin. Details siehe unter dem Abschnitt klinische Interaktionsstudie mit Digoxin zum PGP Transporter.
• -Hormonale Kontrazeptiva
• -Johanniskraut-Präparate können zu einer Wirkungsverminderung hormonaler Kontrazeptiva führen (z.B. orale Produkte, injizierte Depot-Präparate, s.c. Implantate, transdermale, intrauterine und vaginal angewendete Produkte zur Hormonfreisetzung). So wurden international mehrere Fälle von Zwischenblutungen unter niedrig dosierten sogenannten Mikropillen (Gehalt an Ethinylestradiol 30 μg oder weniger) gemeldet. Auch über Fälle unerwünschter Schwangerschaften bei Anwendung hormonaler Kontrazeptiva und gleichzeitiger Einnahme von Johanniskraut-Extrakten wurde berichtet. Eine Studie mit 16 Probandinnen zeigte, dass die tägliche Einnahme von 500 mg Rebalance Rx zu keiner Interaktion mit einem niedrig dosierten oralen Kontrazeptivum führt. Details siehe unter dem Abschnitt klinische Interaktionsstudien mit hormonalen oralen Kontrazeptiva zu Cytochrom P450.
• -Methadon
• -Johanniskraut-Präparate können zu einer deutlichen Wirkungsminderung und einem Abfall der Methadon-Konzentration führen. Bei 4 Probanden unter Methadon-Erhaltungstherapie sank der mittlere Quotient Dosis/Plasmakonzentration um durchschnittlich 47%.
• -Antiepileptika
• -Carbamazepin scheint nicht mit Johanniskraut-Extrakten zu interagieren. Für andere Antiepileptika liegen keine Interaktionsdaten vor. Aufgrund ihres Metabolismus sollten folgende Antiepileptika nur mit Vorsicht zusammen mit Rebalance Rx gegeben werden: Phenytoin, Mephenytoin.
• -Theopyllin
• -Theophyllin wird über CYP1A2 metabolisiert. Eine mögliche Induktion von CYP1A2 durch Rebalance Rx wurde nicht untersucht. Studien mit anderen Johanniskraut-Extrakten zeigten keinen klinisch signifikanten Einfluss auf den Metabolismus von Theophyllin.
• -Andere
• -Es ist nicht auszuschliessen, dass Johanniskraut-Präparate auch den Metabolismus weiterer Stoffe wie z.B. gewisse Lipidsenker (ausschliesslich HMG-CoA-Reduktase-Hemmer Simvastatin, nicht jedoch Pravastatin), Midazolam und Steroidhormone beeinflussen. Johanniskraut-Extrakte sollten deshalb nur mit Vorsicht zusammen mit diesen Arzneimitteln gegeben werden.
• -Pharmakodynamische Interaktionen:
• -Antidepressiva und andere serotoninerge Substanzen (wie Buspiron, Amitriptylin, Nortriptylin, Citalopram, Escitalopram, Fluoxetin, Paroxetin, Sertralin, Triptane u.a.)
• +Interaktions-Daten von Johanniskraut-Extrakten mit hohem Hyperforingehalt weisen einerseits auf eine Induktion des Cytochrom P450-Systems durch Johanniskraut-Extrakte (besonders CYP3A4) sowie auf eine Induktion von Transportproteinen (P-Glyco-protein z.B. bei Digoxin) hin. Dies kann zu einer Abnahme der Plasmakonzentration und zu einer Abschwächung der therapeutischen Wirkung einer Reihe von komedizierten Arzneimitteln sowie - vor allem bei Substanzen mit einer geringen therapeutischen Breite - zu potenziell schwerwiegenden Konsequenzen führen. Für den in Rebalance Rx enthaltenen hyperforinarmen Johanniskraut-Extrakt Ze 117 konnte hingegen in 3 klinischen Interaktionsstudien gezeigt werden, dass die Pharmakokinetik von 10 Arzneistoffen, die über das Cytochrom P450-System verstoffwechselt bzw. über P-Glycoprotein transportiert werden, nicht in einer klinisch relevanten Weise verändert wird (siehe unter «Kontraindikationen» sowie «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Potenzielle Interaktionen mit Substanzen, die nicht über die in den 3 genannten Interaktionsstudien untersuchten Wege verstoffwechselt oder transportiert werden, können nicht ausgeschlossen werden
• +Pharmakodynamische Interaktionen
• +Antidepressiva und andere serotoninerge Substanzen (wie Buspiron, Amitriptylin, Nortriptylin, Citalopram, Escitalopram, Fluoxetin, Paroxetin, Sertralin, Triptane, Nefazodon, Duloxetin, Venlafaxin, L-Tryptophan, Lithium, Tramadol, Linezolid u.a.)
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Es liegen keine klinischen Daten mit Anwendung bei Schwangeren vor. Die wenigen vorliegenden tierexperimentelle Studien zeigten keine direkte oder indirekte Toxizität mit Auswirkung auf Schwangerschaft, Embryonalentwicklung und Entwicklung des Foeten und/oder die postnatale Entwicklung. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Ebenfalls ist nicht bekannt, ob Inhaltsstoffe von Rebalance Rx in die Milch übergehen. Daher ist bei der Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit ist Vorsicht geboten.
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• +Schwangerschaft
• +Es liegen keine klinischen Daten mit Anwendung bei Schwangeren vor. Die wenigen vorliegenden tierexperimentellen Studien zeigten keine direkte oder indirekte Toxizität mit Auswirkung auf Schwangerschaft, Embryonalentwicklung und Entwicklung des Foeten und/oder die postnatale Entwicklung. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Bei der Anwendung in der Schwangerschaft ist Vorsicht geboten.
• +Stillzeit
• +Ebenfalls ist nicht bekannt, ob Inhaltsstoffe von Rebalance Rx in die Milch übergehen. Über die Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit entscheidet der Arzt bzw. die Ärztin.
• -Allgemeine Erkrankungen
• +Allgemeine Erkrankungen:
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes und Augenerkrankungen:
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes:
• -Im Falle von unerwünschten Reaktionen auf der Haut oder an den Augen sind die Filmtabletten abzusetzen und die Symptome durch einen Arzt bzw. einer Ärztin abzuklären.
• +Im Falle von unerwünschten Reaktionen auf der Haut sind die Filmtabletten abzusetzen und die Symptome durch einen Arzt bzw. einer Ärztin abzuklären.
• +Augenerkrankungen:
• +In der Literatur wurden unerwünschte Reaktionen an den Augen in Zusammenhang mit der Gabe von Johanniskraut-Präparaten bei gleichzeitiger Exposition mit Sonnenlicht gebracht. Im Falle von unerwünschten Reaktionen an den Augen sind die Filmtabletten abzusetzen und die Symptome durch einen Arzt bzw. eine Ärztin abzuklären.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +
• -Bisher ist ein Fall einer toxischen Überdosierung bekannt, bei der es zu Krampfanfällen kam. Es ist anzunehmen, dass sich bei einer erheblichen Überdosierung darüber hinaus die oben beschriebenen Nebenwirkungen verstärken. Zudem muss mit einer erhöhten Lichtempfindlichkeit gerechnet werden. In diesem Fall sollte eine Sonneneinstrahlung auf die Haut bzw. die Augen oder sonstige UV-Bestrahlung (Solarium) für ca. 1 – 2 Wochen gemieden werden.
• +Bisher ist ein Fall einer toxischen Überdosierung bekannt, bei der es zu Krampfanfällen und Verwirrung kam. Es ist anzunehmen, dass sich bei einer erheblichen Überdosierung darüber hinaus die oben beschriebenen Nebenwirkungen verstärken. Zudem muss mit einer erhöhten Lichtempfindlichkeit gerechnet werden. In diesem Fall sollte eine Sonneneinstrahlung auf die Haut bzw. die Augen oder sonstige UV-Bestrahlung (Solarium) für ca. 1 - 2 Wochen gemieden werden.
• -ATC-Code: N06AX
• -Pflanzliches Antidepressivum
• +ATC-Code
• +N06AX25
• +Johanniskraut, pflanzliches Antidepressivum
• -Die klinische Wirkung ist noch unklar. Es wird auf Grund von tierexperimentellen Untersuchungen eine Hemmung der Wiederaufnahme der monoaminergen Neurotransmitter Noradrenalin, Serotonin und Dopamin in die präsynaptischen Neuronen diskutiert. Zudem liegen zellexperimentelle Daten einer Down-Regulation von zentralen Beta-Adrenozeptoren vor. Die Wirkung wird auf die Erhöhung der Neurotransmitterkonzentration im synaptischen Spalt, sowie auf die modulierende Wirkung der Neurotransmitter an der postsynaptischen Membran zurückgeführt. Ausserdem wurde eine Hemmung der Enzyme MAO (bevorzugt MAO-A) und COMT diskutiert.
• +Der Wirkungsmechanismus ist noch unklar. Es wird auf Grund von tierexperimentellen Untersuchungen eine Hemmung der Wiederaufnahme der monoaminergen Neurotransmitter Noradrenalin, Serotonin und Dopamin in die präsynaptischen Neuronen diskutiert. Zudem liegen zellexperimentelle Daten einer Down-Regulation von zentralen Beta-Adrenozeptoren vor. Die Wirkung wird auf die Erhöhung der Neurotransmitterkonzentration im synaptischen Spalt, sowie auf die modulierende Wirkung der Neurotransmitter an der postsynaptischen Membran zurückgeführt.
• +Pharmakodynamik
• +Es wurden keine Studien durchgeführt.
• -In einer zweiarmigen, doppelblinden, randomisierten placebokontrollierten Multizenterstudie bei 162 Patienten wurden Wirksamkeit und Sicherheit des Wirkstoffes Ze 117 (2× 250 mg täglich) in der Behandlung von leichter und mittelgradiger depressiver Episoden (ICD-10/F32.0 und F32.1) im Vergleich zu Placebo untersucht. Der HAMD-21-Score (Hamilton Score of Depression) musste zu Beginn der Studie zwischen 16 und 24 Punkten liegen. Dieser verringerte sich in der Verumgruppe (Ze 117; n= 81 Patienten) von ausgehend mittleren 20.13 Punkten (95% Konfidenzintervall (KI): 19.50-20.76 Punkte) auf 10.53 Punkte (95% KI: 9.28-11.78 Punkte) und in der Placebogruppe (n= 81 Patienten) von ausgehend 18.76 Punkten (95% KI: 17.88 -19.45 Punkte) auf 17.89 Punkte (95% KI: 16.51-19.28 Punkte) (p <0.0001). Die Responderraten lagen bei der Verumgruppe bei 56% und bei der Placebogruppe bei 15%.
• -Somit zeigt Ze 117 sowohl bezüglich der Abnahme des HAMD Scores als auch bezüglich der Responderrate eine statistisch signifikante und klinisch relevante Überlegenheit gegenüber Placebo. Bezüglich der Sicherheit wies die Ze 117 Gruppe eine vergleichbare Nebenwirkungsrate wie die Placebogruppe auf (Ze 117: n= 6 [7.4%]) und Placebo: n= 5 [6.2%]).
• -In einer zweiarmigen, doppelblinden, randomisierten und kontrollierten Multizenterstudie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Ze 117 (2× 250 mg täglich) bei 240 Patienten mit leichten und mittelgradigen depressiven Episoden (ICD-10/F32.0 und F32.1) mit dem SSRI Fluoxetin (20 mg/Tag) über 6 Wochen verglichen. Der HAMD-21-Score musste zu Beginn der Studie zwischen 16 und 24 Punkten liegen und verringerte sich von fast identischen Ausgangswerten von 19.6 auf 11.5 in der Ze 117 Gruppe (n= 126 Patienten) und von 19.5 auf 12.2 in der Fluoxetin Gruppe (n= 114 Patienten). Damit wies der Ze 117 Extrakt in dieser Studie eine statistisch vergleichbare Wirksamkeit gegenüber Fluoxetin auf (Nicht-Unterlegenheit; p= 0.09). Die Responderraten waren jedoch für die Ze 117 Gruppe signifikant höher mit 60% vs. 40% in der Fluoxetin Gruppe (p= 0.005). Auch das Verträglichkeitsprofil von Ze 117 erwies sich als günstiger als dasjenige von Fluoxetin. So traten in der Ze 117 Gruppe bei 14% der Patienten Nebenwirkungen auf (wovon bei 28% der Fälle ein möglicher Zusammenhang mit der Studienmedikation bestand) gegenüber 25% der Patienten mit Nebenwirkungen in der Fluoxetin Gruppe (mit 72% der Fälle mit möglichem Zusammenhang zur Studienmedikation) (p <0.01).
• -In einer weiteren zweiarmigen, randomisierten, doppelblinden Multizenterstudie mit 324 Patienten wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Ze 117 (2× 250 mg täglich; n= 157) in der Behandlung von leichten und mittelgradigen depressiven Episoden (ICD-10/F32.0/1 und F33.0/1) im Vergleich zu dem trizyklischen Antidepressivum Imipramin (150 mg/Tag; n= 167) untersucht. Ausgehend von nahezu identischen Ausgangswerten von 22.4 Punkten (Ze 117) und 22.1 Punkten (Imipramin), reduzierte sich der HAMD-17-Score (Hamilton Score of Depression) auf 12.0 Punkte (Ze 117) bzw. auf 12.75 Punkte (Imipramin). Damit wies der Ze 117 Extrakt eine statistisch vergleichbare Wirksamkeit gegenüber Imipramin auf (p= 0.20) bei ebenfalls vergleichbaren Responderraten (43% in der Ze 117 Gruppe und 40% in der Imipramin Gruppe).
• +In einer zweiarmigen, doppelblinden, randomisierten placebokontrollierten Multizenterstudie bei 162 Patienten wurden Wirksamkeit und Sicherheit des Wirkstoffes Ze 117 (2 x 250 mg täglich) in der Behandlung von leichter und mittelgradiger depressiver Episoden (ICD-10/F32.0 und F32.1) im Vergleich zu Placebo untersucht. Der HAMD-21-Score (Hamilton Score of Depression) musste zu Beginn der Studie zwischen 16 und 24 Punkten liegen. Dieser verringerte sich in der Verumgruppe (Ze 117; n = 81 Patienten) von ausgehend mittleren 20.13 Punkten (95% Konfidenzintervall (KI): 19.50 - 20.76 Punkte) auf 10.53 Punkte (95% KI: 9.28 - 11.78 Punkte) und in der Placebogruppe (n = 81 Patienten) von ausgehend 18.76 Punkten (95% KI: 17.88 - 19.45 Punkte) auf 17.89 Punkte (95% KI: 16.51 - 19.28 Punkte) (p <0.0001). Die Responderraten lagen bei der Verumgruppe bei 56% und bei der Placebogruppe bei 15%.
• +Somit zeigt Ze 117 sowohl bezüglich der Abnahme des HAMD Scores als auch bezüglich der Responderrate eine statistisch signifikante und klinisch relevante Überlegenheit gegenüber Placebo. Bezüglich der Sicherheit wies die Ze 117 Gruppe eine vergleichbare Nebenwirkungsrate wie die Placebogruppe auf (Ze 117: n = 6 (7.4%) und Placebo: n = 5 (6.2%)).
• +In einer zweiarmigen, doppelblinden, randomisierten und kontrollierten Multizenterstudie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Ze 117 (2 x 250 mg täglich) bei 240 Patienten mit leichten und mittelgradigen depressiven Episoden (ICD-10/F32.0 und F32.1) mit dem SSRI Fluoxetin (20 mg/ Tag) über 6 Wochen verglichen. Der HAMD-21-Score musste zu Beginn der Studie zwischen 16 und 24 Punkten liegen und verringerte sich von fast identischen Ausgangswerten von 19.6 auf 11.5 in der Ze 117 Gruppe (n = 126 Patienten) und von 19.5 auf 12.2 in der Fluoxetin Gruppe (n = 114 Patienten). Damit wies der Ze 117 Extrakt in dieser Studie eine statistisch vergleichbare Wirksamkeit gegenüber Fluoxetin auf (Nicht-Unterlegenheit; p = 0.09). Die Responderraten waren jedoch für die Ze 117 Gruppe signifikant höher mit 60% vs. 40% in der Fluoxetin Gruppe (p = 0.005). Auch das Verträglichkeitsprofil von Ze 117 erwies sich als günstiger als dasjenige von Fluoxetin. So traten in der Ze 117 Gruppe bei 14% der Patienten Nebenwirkungen auf (wovon bei 28% der Fälle ein möglicher Zusammenhang mit der Studienmedikation bestand) gegenüber 25% der Patienten mit Nebenwirkungen in der Fluoxetin Gruppe (mit 72% der Fälle mit möglichem Zusammenhang zur Studienmedikation) (p <0.01).
• +In einer weiteren zweiarmigen, randomisierten, doppelblinden Multizenterstudie mit 324 Patienten wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Ze 117 (2 x 250 mg täglich; n = 157) in der Behandlung von leichten und mittelgradigen depressiven Episoden (ICD-10/F32.0/1 und F33.0/1) im Vergleich zu dem trizyklischen Antidepressivum Imipramin (150 mg/Tag; n = 167) untersucht. Ausgehend von nahezu identischen Ausgangswerten von 22.4 Punkten (Ze 117) und 22.1 Punkten (Imipramin), reduzierte sich der HAMD-17-Score (Hamilton Score of Depression) auf 12.0 Punkte (Ze 117) bzw. auf 12.75 Punkte (Imipramin). Damit wies der Ze 117 Extrakt eine statistisch vergleichbare Wirksamkeit gegenüber Imipramin auf (p = 0.20) bei ebenfalls vergleichbaren Responderraten (43% in der Ze 117 Gruppe und 40% in der Imipramin Gruppe).
• -Klinische Interaktionsstudien mit hormonalen oralen Kontrazeptiva zu Cytochrom P450
• -Eine klinische, nicht kontrollierte Interaktionsstudie mit Ze 117 und einem hormonalen oralen Kontrazeptivum (0.02 mg Ethinylestradiol und 0.15 mg Desogestrel) an 16 gesunden Probandinnen zeigte keinen negativen Einfluss auf die Pharmakokinetik der wirksamen Inhaltsstoffe. Die am Stoffwechsel der beiden Wirkstoffe beteiligten P450-Isoenzyme CYP2D6, CYP2C19 und CYP3A4 werden durch die gleichzeitige Einnahme von Ze 117 nicht in signifikantem Masse beeinflusst. Durchbruchblutungen wurden nicht beobachtet.
• -Ein weiterer klinischer Versuch mit einem hyperforinreichen Johanniskrautextrakt zeigte jedoch einen Einfluss auf die Pharmakokinetik von 3-Ketodesogestrel und eine deutliche Erhöhung von Durchbruchblutungen, jedoch keine Ovulation.
• -Klinische Interaktionsstudie mit Digoxin zum PGP Transporter
• -In einer randomisierten, doppelblinden Studie wurde in gesunden Probanden der induktive Einfluss von Ze 117 auf den PGP Transporter untersucht. Es wurde die Pharmakokinetik von Digoxin in 7 Probanden unter Ze 117 und in 10 Probanden unter Placebo geprüft. Die AUC von Digoxin in der Placebo- und Verumgruppe wiesen jedoch keine signifikanten Unterschiede auf (p= 0.1460).
• +Weitere Informationen
• +Klinische Interaktionsstudie mit einem Cocktail aus 7 Arzneistoffen zu Cytochrom P450 und zum P-Glycoprotein Transporter:
• +In einer klinischen Interaktionsstudie mit dem hyperforinarmen Johanniskrautextrakt Ze 117, der in Rebalance Rx Filmtabletten enthalten ist, wurde bei 20 Probanden der Einfluss auf 7 Arzneistoffe untersucht. Die Verabreichung von Johanniskrautextrakt Ze 117 mit einem Cocktail von Koffein 50 mg (CYP1A2), Bupropion·HCl 75 mg (CYP2B6), Flurbiprofen 10 mg (CYP2C9), Omeprazol 10 mg (CYP2C19), Dextromethorphan 10 mg (CYP2D6), Midazolam 1 mg (CYP3A4) und Fexofenadin 25 mg (P-Glycoprotein) zeigte keine klinisch relevanten Interaktionen in der Pharmakokinetik dieser Substanzen.
• +Klinische Interaktionsstudien mit hormonalen oralen Kontrazeptiva zu Cytochrom P450:
• +Eine klinische, nicht kontrollierte Interaktionsstudie mit Ze 117 und einem hormonalen oralen Kontrazeptivum (0.02 mg Ethinylestradiol und 0.15 mg Desogestrel) an 16 gesunden Probandinnen zeigte keinen negativen Einfluss auf die Pharmakokinetik der wirksamen Inhaltsstoffe. Die mittleren relativen Bioverfügbarkeits-Raten von Cmax und AUC waren ca. 10% erhöht nach 14tägiger Einnahme von Ze 117, die Konfidenzintervalle von Cmax und AUC blieben innerhalb der Äquivalenz-Grenzen von 20%. Die Serumkonzentrationen von Ethinylestradiol und 3-Ketodesogestrel waren äquivalent vor und nach 14-tägiger gleichzeitiger Einnahme von Ze 117 und dem hormonalen oralen Kontrazeptivum.
• +Klinische Interaktionsstudie mit Digoxin zum P-Glycoprotein Transporter:
• +In einer randomisierten, doppelblinden Studie wurde in gesunden Probanden der induktive Einfluss von Ze 117 auf den PGP Transporter untersucht. Es wurde die Pharmakokinetik von Digoxin in 7 Probanden unter Ze 117 und in 10 Probanden unter Placebo geprüft. Die Probanden wurden auf einen Steady-state Digoxin-Talspiegel von 1.0 ng/ mg ± 20% eingestellt und erhielten anschliessend während 14 Tagen parallel Digoxin und Ze 117 bzw. Digoxin und Placebo. Die AUC von Digoxin in der Placebo- und Verumgruppe wiesen jedoch keine signifikanten Unterschiede auf (p = 0.1460). Die prozentuale Veränderung des Digoxin-Talspiegels nach 14tägiger Parallelmedikation gegenüber Baseline von Ze 117 wurde gegen die Veränderung unter Placebo auf Äquivalenz getestet. Der einseitige t-Test lieferte einen p-Wert von 0.05, womit Ze 117 und Placebo in ihrem Einfluss auf den Digoxin-Talspiegel bei einem vorgegebenen Bereich von ± 20% äquivalent sind. Der Vergleich von Ze 117 zu Placebo zeigte keinen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen bezüglich der AUC-Veränderungen.
• -Absorption, Distribution, Metabolismus, Elimination
• -Dem derzeitigen Wissensstand entsprechend, wird der Gesamtextrakt, ein in seiner Zusammensetzung komplexes System, als Wirkstoff angesehen. Pharmakokinetische Untersuchungen beim Menschen sind bisher nur mit wenigen wirkungsmitbestimmenden Inhaltsstoffen des Johanniskrautextraktes durchgeführt worden. Als solche gelten zur Zeit unter anderem Hypericin, Pseudohypericin und Hyperforin.
• +Dem derzeitigen Wissensstand entsprechend, wird der Gesamtextrakt, ein in seiner Zusammensetzung komplexes System, als Wirkstoff angesehen. Pharmakokinetische Untersuchungen beim Menschen sind bisher nur mit wenigen wirkungsmitbestimmenden Inhaltsstoffen des Johanniskrautextraktes durchgeführt worden. Als solche gelten zur Zeit unter anderem Hypericin und Pseudohypericin.
• +Absorption
• +Distribution
• +Es wurden keine Studien durchgeführt.
• +Metabolismus
• +Es wurden keine Studien durchgeführt.
• +Elimination
• +Es wurden keine Studien durchgeführt.
• -Inkompatibilitäten
• -Nicht zutreffend.
• -Beeinflussung diagnostischer Methoden
• -Nicht bekannt.
• -Bei Raumtemperatur (15 - 25 °C) in der Originalverpackung aufbewahren.
• -Das Arzneimittel ist ausserhalb der Reichweite von Kindern aufzubewahren.
• +Bei Raumtemperatur (15 – 25 °C) in der Originalverpackung aufbewahren.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Blisterpackungen mit 30 und 60 Filmtabletten, [B]
• +Blisterpackungen mit 30 und 60 Filmtabletten, B
• -November 2012.
• +Mai 2020.