• -Ivacaftor
• +Ivacaftor.
• -Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat 167,2 mg, Hypromelloseacetatsuccinat, Croscarmellose-Natrium, Natriumdodecylsulfat, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat
• -Filmüberzug: Poly(vinylalkohol), Titandioxid, Macrogol (PEG 3350), Talkum, Indigocarmin-Aluminiumlack; Carnaubawachs
• -Druckfarbe: Schellack, Eisen(II,III)-oxid, Propylenglycol, Ammoniumhydroxid
• +Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose,Lactose-Monohydrat 167,2 mg, Hypromelloseacetatsuccinat, Croscarmellose-Natrium, Natriumdodecylsulfat, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat.
• +Filmüberzug: Poly(vinylalkohol), Titandioxid, Macrogol (PEG 3350), Talkum, Indigocarmin-Aluminiumlack; Carnaubawachs.
• +Druckfarbe: Schellack, Eisen(II,III)-oxid, Propylenglycol, Ammoniumhydroxid.
• -Hochdisperses Siliciumdioxid, Croscarmellose-Natrium, Hypromelloseacetatsuccinat, Lactose-Monohydrat 73,2 mg pro Kalydeco 50 mg Granulat und 109,8 mg pro Kalydeco 75 mg Granulat, Magnesiumstearat, Mannitol, Sucralose, Natriumdodecylsulfat
• +Hochdisperses Siliciumdioxid, Croscarmellose-Natrium, Hypromelloseacetatsuccinat, Lactose-Monohydrat 73,2 mg pro Kalydeco 50 mg Granulat und 109,8 mg pro Kalydeco 75 mg Granulat, Magnesiumstearat, Mannitol, Sucralose, Natriumdodecylsulfat.
• -Kalydeco Filmtabletten sind angezeigt zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF, Mukoviszidose) bei Patienten ab 6 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg und einer der folgenden Gating-Mutationen (Klasse III) im CFTR-Gen: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N oder S549R (siehe Abschnitte „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Eigenschaften/Wirkungen“).
• -Kalydeco Filmtabletten sind ausserdem angezeigt zur Behandlung von Patienten mit zystischer Fibrose (CF) ab 18 Jahren, bei denen eine R117H-Mutation im CFTR-Gen vorliegt (siehe Abschnitte „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Eigenschaften/Wirkungen“).
• -Kalydeco Granulat ist angezeigt zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF, Mukoviszidose) bei Kindern ab 12 Monaten mit einem Körpergewicht von 7 kg bis weniger als 25 kg und einer der folgenden Gating-Mutationen (Klasse III) im CFTR-Gen: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N oder S549R (siehe Abschnitte „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Eigenschaften/Wirkungen“).
• +Kalydeco Filmtabletten sind angezeigt zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF, Mukoviszidose) bei Patienten ab 6 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg und einer der folgenden Gating-Mutationen (Klasse III) im CFTR-Gen: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N oder S549R (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Kalydeco Filmtabletten sind ausserdem angezeigt zur Behandlung von Patienten mit zystischer Fibrose (CF) ab 18 Jahren, bei denen eine R117H-Mutation im CFTR-Gen vorliegt (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Kalydeco Granulat ist angezeigt zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF, Mukoviszidose) bei Kindern ab 12 Monaten mit einem Körpergewicht von 7 kg bis weniger als 25 kg und einer der folgenden Gating-Mutationen (Klasse III) im CFTR-Gen: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N oder S549R (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -≥ 7 kg bis < 14 kg Ein Beutel mit 50 mg Granulat oral alle 12 Stunden zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit 100 mg
• -≥ 14 kg bis < 25 kg Ein Beutel mit 75 mg Granulat oral alle 12 Stunden zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit 150 mg
• -≥ 25 kg Eine Filmtablette zu 150 mg oral alle 12 Stunden zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit 300 mg
• +≥7 kg bis < 14 kg Ein Beutel mit 50 mg Granulat oral alle 12 Stunden zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit 100 mg
• +≥14 kg bis < 25 kg Ein Beutel mit 75 mg Granulat oral alle 12 Stunden zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit 150 mg
• +≥25 kg Eine Filmtablette zu 150 mg oral alle 12 Stunden zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit 300 mg
• -Bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Telithromycin und Clarithromycin) sollte Kalydeco in einer Dosis von einer Filmtablette oder einem Beutel zweimal wöchentlich eingenommen werden (siehe Abschnitte „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Interaktionen“).
• -Bei gleichzeitiger Anwendung mit mittelstarken CYP3A-Inhibitoren (z. B. Fluconazol, Erythromycin) sollte die Kalydeco-Dosis auf eine Filmtablette oder einen Beutel einmal täglich reduziert werden (siehe Abschnitte „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Interaktionen“).
• +Bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Telithromycin und Clarithromycin) sollte Kalydeco in einer Dosis von einer Filmtablette oder einem Beutel zweimal wöchentlich eingenommen werden (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +Bei gleichzeitiger Anwendung mit mittelstarken CYP3A-Inhibitoren (z.B. Fluconazol, Erythromycin) sollte die Kalydeco-Dosis auf eine Filmtablette oder einen Beutel einmal täglich reduziert werden (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Auf den Verzehr von Grapefruit oder Pomeranzen (Bitterorangen) ist während der Behandlung mit Kalydeco zu verzichten (siehe Abschnitt „Interaktionen“).
• +Auf Speisen oder Getränke, die Grapefruit oder Pomeranzen (Bitterorangen) enthalten, ist während der Behandlung mit Kalydeco zu verzichten (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• -Die Patienten sind anzuweisen, die Tabletten im Ganzen zu schlucken (d. h. die Tabletten nicht zu kauen, zu zerbrechen oder aufzulösen).
• +Die Patienten sind anzuweisen, die Tabletten im Ganzen zu schlucken. Die Tabletten dürfen vor dem Schlucken nicht zerkaut, zerbrochen oder aufgelöst werden.
• -Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) wird eine einmal tägliche, auf einen Beutel oder eine Filmtablette reduzierte Dosis empfohlen. Zur Anwendung von Kalydeco bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion liegen keine Erfahrungen vor. Die Anwendung von Kalydeco bei diesen Patienten wird daher nur empfohlen, wenn der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt. Bei diesen Patienten sollte mit einer Anfangsdosis von einer Filmtablette oder einem Beutel jeden zweiten Tag begonnen werden. Die Dosierungsintervalle sind je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit anzupassen (siehe Abschnitte „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Pharmakokinetik“).
• +Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) wird eine einmal tägliche, auf einen Beutel oder eine Filmtablette reduzierte Dosis empfohlen. Zur Anwendung von Kalydeco bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion liegen keine Erfahrungen vor. Die Anwendung von Kalydeco bei diesen Patienten wird daher nur empfohlen, wenn der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt. Bei diesen Patienten sollte mit einer Anfangsdosis von einer Filmtablette oder einem Beutel jeden zweiten Tag begonnen werden. Die Dosierungsintervalle sind je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit anzupassen (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Zur Vorsicht wird geraten bei der Anwendung von Kalydeco bei der Anwendung von Kalydeco bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz (siehe Abschnitte „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Pharmakokinetik“).
• +Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Zur Vorsicht wird geraten bei der Anwendung von Kalydeco bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Auch wenn für die in Studie 7 mit Ivacaftor behandelten älteren Patienten mit R117H-CFTR-Mutation nur sehr wenige Daten verfügbar sind, wird eine Dosisanpassung nicht als notwendig erachtet, solange keine mässige Einschränkung der Leberfunktion vorliegt. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz wird zur Vorsicht geraten (siehe Abschnitt „Pharmakokinetik“).
• +Auch wenn für die in Studie 7 mit Ivacaftor behandelten älteren Patienten mit R117H-CFTR-Mutation nur sehr wenige Daten verfügbar sind, wird eine Dosisanpassung nicht als notwendig erachtet, solange keine mässige Einschränkung der Leberfunktion vorliegt. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz wird zur Vorsicht geraten (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• -Die Wirksamkeit von Kalydeco bei Patienten unter 18 Jahren mit einer R117H-Mutation im CFTR-Gen ist nicht erwiesen. Die derzeit vorliegenden Daten werden in den Abschnitten „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“, „Unerwünschte Wirkungen“ und „Eigenschaften/Wirkungen“ beschrieben, aber es kann keine Empfehlung bezüglich der Dosierung ausgesprochen werden.
• +Die Wirksamkeit von Kalydeco bei Patienten unter 18 Jahren mit einer R117H-Mutation im CFTR-Gen ist nicht erwiesen. Die derzeit vorliegenden Daten werden in den Abschnitten «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen» beschrieben, aber es kann keine Empfehlung bezüglich der Dosierung ausgesprochen werden.
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe (siehe Abschnitt „Zusammensetzung“).
• +Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe (siehe Abschnitt «Zusammensetzung»).
• -In die Studien 1, 2, 5, 6 und 7 wurden nur Patienten mit CF aufgenommen, welche eine G551D-, G1244E-, G1349D-, G178R-, G551S-, S1251N-, S1255P-, S549N-, S549R-Gating-Mutation (Klasse III), G970R- oder R117H-Mutation in mindestens einem Allel des CFTR-Gens aufwiesen (siehe Abschnitt „Eigenschaften/Wirkungen“).
• -Studie 5 schloss vier Patienten mit der G970R-Mutation ein. Bei drei dieser vier Patienten wurde eine Veränderung der Chloridkonzentration im Schweiss um <5 mmol/l festgestellt, wobei diese Gruppe nach 8 Wochen Behandlung keine klinisch relevante Besserung des FEV1 zeigte. Die klinische Wirksamkeit bei Patienten mit der G970R-Mutation des CFTR-Gens konnte nicht nachgewiesen werden (siehe Abschnitt „Eigenschaften/Wirkungen“).
• -Die Ergebnisse zur Wirksamkeit aus einer Phase-II-Studie bei CF-Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, zeigten über eine 16-wöchige Behandlung mit Ivacaftor gegenüber Placebo keinen statistisch signifikanten Unterschied beim FEV1 (siehe Abschnitt „Eigenschaften/Wirkungen“). Daher wird die Anwendung von Kalydeco bei diesen Patienten nicht empfohlen.
• -Bei CF-Patienten zwischen 6 und 11 Jahren, die eine R117H-Mutation aufweisen, wurde eine Wirksamkeit nicht nachgewiesen, während nur zwei jugendliche Patienten in Studie 7 eingeschlossen waren (siehe Abschnitt „Eigenschaften/Wirkungen“).
• -Bei Patienten, die eine mit einer schwächer ausgeprägten Erkrankung einhergehende R117H-7T- Mutation aufweisen, sind weniger Belege für eine positive Wirkung von Ivacaftor verfügbar (siehe Abschnitt „Eigenschaften/Wirkungen“). Die Phase der mit der R117H-Mutation identifizierten Poly-T-Variante sollte möglichst immer bestimmt werden, da dies bei der Indikationsstellung bei Patienten mit einer R117H-Mutation hilfreich sein kann (siehe Abschnitt „Dosierung/Anwendung“).
• +In die Studien 1, 2, 5, 6 und 7 wurden nur Patienten mit CF aufgenommen, welche eine G551D-, G1244E-, G1349D-, G178R-, G551S-, S1251N-, S1255P-, S549N-, S549R-Gating-Mutation (Klasse III), G970R- oder R117H-Mutation in mindestens einem Allel des CFTR-Gens aufwiesen (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Studie 5 schloss vier Patienten mit der G970R-Mutation ein. Bei drei dieser vier Patienten wurde eine Veränderung der Chloridkonzentration im Schweiss um <5 mmol/l festgestellt, wobei diese Gruppe nach 8 Wochen Behandlung keine klinisch relevante Besserung des FEV1 zeigte. Die klinische Wirksamkeit bei Patienten mit der G970R-Mutation des CFTR-Gens konnte nicht nachgewiesen werden (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Die Ergebnisse zur Wirksamkeit aus einer Phase-II-Studie bei CF-Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, zeigten über eine 16-wöchige Behandlung mit Ivacaftor gegenüber Placebo keinen statistisch signifikanten Unterschied beim FEV1 (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»). Daher wird die Anwendung von Kalydeco bei diesen Patienten nicht empfohlen.
• +Bei CF-Patienten zwischen 6 und 11 Jahren, die eine R117H-Mutation aufweisen, wurde eine Wirksamkeit nicht nachgewiesen, während nur zwei jugendliche Patienten in Studie 7 eingeschlossen waren (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Bei Patienten, die eine mit einer schwächer ausgeprägten Erkrankung einhergehende R117H-7T- Mutation aufweisen, sind weniger Belege für eine positive Wirkung von Ivacaftor verfügbar (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»). Die Phase der mit der R117H-Mutation identifizierten Poly-T-Variante sollte möglichst immer bestimmt werden, da dies bei der Indikationsstellung bei Patienten mit einer R117H- Mutation hilfreich sein kann (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Moderate Transaminasenanstiege (Alanin-Aminotransferase [ALT] oder Aspartat-Aminotransferase [AST]) sind bei CF-Patienten häufig. Die Inzidenz von Transaminasenanstiegen (auf mehr als das 3-Fache des oberen Normalwerts [ULN]) war zwischen den Patienten in der Ivacaftor-Gruppe und denen der Placebo-Gruppe in den kontrollierten Studien gegen Placebo (Studie 1 und 2) vergleichbar (siehe Abschnitt „Unerwünschte Wirkungen“). In der Untergruppe von Patienten mit Transaminasenanstiegen in der Vorgeschichte wurde bei Patienten, die mit Ivacaftor behandelt wurden, häufiger über ALT- oder AST-Anstiege berichtet als in der Placebo-Gruppe. Daher werden Leberfunktionstests vor Beginn der Behandlung mit Ivacaftor, alle 3 Monate im ersten Jahr der Behandlung und danach mindestens einmal jährlich bei allen Patienten empfohlen. Bei Patienten mit Transaminasenanstiegen in der Vorgeschichte ist deshalb eine häufigere Kontrolle der Leberfunktionswerte in Erwägung zu ziehen.
• -Bei Patienten, bei denen es zu Transaminasenanstiegen kommt, sind die Leberfunktionswerte engmaschig zu überwachen, bis sich die auffälligen Werte wieder normalisiert haben. Steigen die ALT- oder AST-Werte auf mehr als das 5-Fache des ULN, ist die Behandlung zu unterbrechen. Nach der Rückbildung des Transaminasenanstiegs sind Nutzen und Risiken der Wiederaufnahme der Behandlung mit Kalydeco gegeneinander abzuwägen.
• +Moderate Transaminasenanstiege (Alanin-Aminotransferase [ALT] oder Aspartat-Aminotransferase [AST]) sind bei CF-Patienten häufig. Die Inzidenz von Transaminasenanstiegen (auf mehr als das 3-Fache des oberen Normalwerts [ULN]) war zwischen den Patienten in der Ivacaftor-Gruppe und denen der Placebo-Gruppe in den kontrollierten Studien gegen Placebo (Studie 1 und 2) vergleichbar (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). In der Untergruppe von Patienten mit Transaminasenanstiegen in der Vorgeschichte wurde bei Patienten, die mit Ivacaftor behandelt wurden, häufiger über ALT- oder AST-Anstiege berichtet als in der Placebo-Gruppe. Daher werden Leberfunktionstests vor Beginn der Behandlung mit Ivacaftor, alle 3 Monate im ersten Jahr der Behandlung und danach mindestens einmal jährlich bei allen Patienten empfohlen. Bei Patienten mit Transaminasenanstiegen in der Vorgeschichte ist deshalb eine häufigere Kontrolle der Leberfunktionswerte in Erwägung zu ziehen. Bei signifikanten Transaminasenanstiegen (z.B. bei Patienten mit ALT oder AST > 5-fach über dem oberen Normalwert (ULN) oder ALT oder AST > 3-fach über dem ULN mit Bilirubin > 2-fach über dem ULN) ist die Behandlung abzusetzen und es sind engmaschige Labortests durchzuführen, bis sich die abnormalen Werte zurückgebildet haben.
• +Nach der Rückbildung des Transaminasenanstiegs sind Nutzen und Risiken der Wiederaufnahme der Behandlung mit Kalydeco gegeneinander abzuwägen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die Anwendung von Kalydeco bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion wird nur dann empfohlen, wenn zu erwarten ist, dass der Nutzen der Behandlung die Risiken einer systemischen Ãœberexposition überwiegt. Bei diesen Patienten soll die Anfangsdosis eine Filmtablette oder ein Beutel Kalydeco jeden zweiten Tag betragen (siehe Abschnitte „Dosierung/Anwendung“ und „Pharmakokinetik“).
• +Die Anwendung von Kalydeco bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion wird nur dann empfohlen, wenn zu erwarten ist, dass der Nutzen der Behandlung die Risiken einer systemischen Ãœberexposition überwiegt. Bei diesen Patienten soll die Anfangsdosis eine Filmtablette oder ein Beutel Kalydeco jeden zweiten Tag betragen (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• -Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz sollte Kalydeco mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte „Dosierung/Anwendung“ und „Pharmakokinetik“).
• +Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz sollte Kalydeco mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• -Bei CF-Patienten nach Organtransplantation wurde Ivacaftor nicht untersucht. Die Anwendung bei Patienten mit Organtransplantaten wird daher nicht empfohlen. Hinweise zu Interaktionen mit Ciclosporin oder Tacrolimus siehe Abschnitt „Interaktionen“.
• +Bei CF-Patienten nach Organtransplantation wurde Ivacaftor nicht untersucht. Die Anwendung bei Patienten mit Organtransplantaten wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Interaktionen» zu Interaktionen mit Ciclosporin oder Tacrolimus).
• -Die systemische Exposition gegenüber Ivacaftor wird durch die gleichzeitige Anwendung von CYP3A-Induktoren möglicherweise reduziert, was u. U. zu einem Wirksamkeitsverlust bei Ivacaftor führen kann. Daher wird die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren nicht empfohlen (siehe Abschnitt „Interaktionen“).
• +Die systemische Exposition gegenüber Ivacaftor wird durch die gleichzeitige Anwendung von CYP3A-Induktoren möglicherweise reduziert, was u. U. zu einem Wirksamkeitsverlust bei Ivacaftor führen kann. Daher wird die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• -Eine Anpassung der Kalydeco-Dosis ist erforderlich, wenn es gleichzeitig mit starken oder moderaten CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe Abschnitte „Dosierung/Anwendung“ und „Interaktionen“).
• +Eine Anpassung der Kalydeco-Dosis ist erforderlich, wenn es gleichzeitig mit starken oder moderaten CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
• -Bei Kindern wurde unter der Behandlung mit Kalydeco über Fälle von nicht kongenitaler Linsentrübung ohne Auswirkungen auf das Sehvermögen berichtet. Obgleich in manchen Fällen andere Risikofaktoren (z. B. die Anwendung von Kortikosteroiden sowie eine Strahlenexposition) vorhanden waren, kann ein mögliches, auf Ivacaftor zurückzuführendes Risiko nicht ausgeschlossen werden. Bei Kindern und Jugendlichen, die eine Therapie mit Kalydeco beginnen, werden vor Therapiebeginn sowie zur Verlaufskontrolle Augenuntersuchungen empfohlen.
• +Bei Kindern wurde unter der Behandlung mit Kalydeco über Fälle von nicht kongenitaler Linsentrübung ohne Auswirkungen auf das Sehvermögen berichtet. Obgleich in manchen Fällen andere Risikofaktoren (z.B. die Anwendung von Kortikosteroiden sowie eine Strahlenexposition) vorhanden waren, kann ein mögliches, auf Ivacaftor zurückzuführendes Risiko nicht ausgeschlossen werden. Bei Kindern und Jugendlichen, die eine Therapie mit Kalydeco beginnen, werden vor Therapiebeginn sowie zur Verlaufskontrolle Augenuntersuchungen empfohlen.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Ivacaftor ist ein Substrat von CYP3A4 und CYP3A5. Es ist ein schwacher Inhibitor von CYP3A und P-gp und ein potentieller Inhibitor von CYP2C9.
• -Arzneimittel mit Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ivacaftor:
• +Ivacaftor ist ein Substrat von CYP3A4 und CYP3A5. Es ist ein schwacher Inhibitor von CYP3A und Pgp und ein potentieller Inhibitor von CYP2C9. In-vitro-Studien zeigten, dass Ivacaftor kein Substrat für P-gp ist.
• +Wirkung anderer Arzneimittel auf Ivacaftor
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Kalydeco und Rifampicin, einem starken CYP3A-Induktor, kam es zu einer Abnahme der systemischen Exposition gegenüber Ivacaftor (AUC) um 89 % sowie zu einer Abnahme der systemischen Exposition gegenüber dem Metaboliten M1, die geringer ausfiel als die von Ivacaftor. Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren wie Rifampicin, Rifabutin, Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut (Hypericum perforatum) wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Die gleichzeitige Anwendung schwacher bis mässiger CYP3A-Induktoren (z. B. Dexamethason, hochdosiertes Prednison) kann die Exposition gegenüber Ivacaftor reduzieren. Für Ivacaftor wird keine Dosisanpassung empfohlen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ivacaftor mit mässigen CYP3A-Induktoren sollen die Patienten auf eine herabgesetzte Wirksamkeit von Ivacaftor überwacht werden.
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Kalydeco und Rifampicin, einem starken CYP3A-Induktor, kam es zu einer Abnahme der systemischen Exposition gegenüber Ivacaftor (AUC) um 89 % sowie zu einer Abnahme der systemischen Exposition gegenüber dem Metaboliten Hydroxymethylivacaftor (M1), die geringer ausfiel als die von Ivacaftor. Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren wie Rifampicin, Rifabutin, Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut (Hypericum perforatum) wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die gleichzeitige Anwendung schwacher bis mässiger CYP3A-Induktoren (z.B. Dexamethason, hochdosiertes Prednison) kann die Exposition gegenüber Ivacaftor reduzieren. Für Ivacaftor wird keine Dosisanpassung empfohlen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ivacaftor mit mässigen CYP3A-Induktoren sollen die Patienten auf eine herabgesetzte Wirksamkeit von Ivacaftor überwacht werden.
• -Ivacaftor ist ein CYP3A-Substrat. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ketoconazol, einem starken CYP3A-Inhibitor, erhöhte sich die systemische Exposition gegenüber Ivacaftor (gemessen als Fläche unter der Kurve [AUC] der Plasmakonzentrationen) um das 8,5-Fache, und die systemische Exposition gegenüber Hydroxymethylivacaftor (M1) erhöhte sich in einem geringeren Mass als die von Ivacaftor. Bei gleichzeitiger Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren wie Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Telithromycin und Clarithromycin wird eine Reduktion der Kalydeco-Dosierung auf eine Filmtablette oder einen Beutel zweimal wöchentlich empfohlen (siehe Abschnitte „Dosierung/Anwendung“ und „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Fluconazol, einem mässigen CYP3A-Inhibitor, erhöhte sich die systemische Exposition gegenüber Ivacaftor um das 3-Fache, während sich die systemische Exposition gegenüber dem Metaboliten M1 in geringerem Mass erhöhte als die Exposition gegenüber Ivacaftor. Bei Patienten, die eine gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A-Inhibitoren wie Fluconazol und Erythromycin erhalten, wird eine Reduktion der Kalydeco-Dosierung auf eine Filmtablette oder einen Beutel einmal täglich empfohlen (siehe Abschnitte „Dosierung/Anwendung“ und „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Kalydeco mit Grapefruitsaft, der einen oder mehrere Bestandteile mit mässiger Hemmwirkung auf CYP3A enthält, kann es zu einem Anstieg der Exposition gegenüber Ivacaftor kommen. Während der Behandlung mit Kalydeco sollte auf den Verzehr von Grapefruit oder Pomeranzen (Bitterorangen) verzichtet werden (siehe Abschnitt „Dosierung/Anwendung“).
• +Ivacaftor ist ein sensitives CYP3A-Substrat. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ketoconazol, einem starken CYP3A-Inhibitor, erhöhte sich die systemische Exposition gegenüber Ivacaftor (gemessen als Fläche unter der Kurve [AUC]) um das 8,5-Fache, und die systemische Exposition gegenüber Hydroxymethylivacaftor (M1) erhöhte sich in einem geringeren Mass als die von Ivacaftor. Bei gleichzeitiger Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren wie Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Telithromycin und Clarithromycin wird eine Reduktion der Kalydeco-Dosierung auf eine Filmtablette oder einen Beutel zweimal wöchentlich empfohlen (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Fluconazol, einem mässigen CYP3A-Inhibitor, erhöhte sich die systemische Exposition gegenüber Ivacaftor um das 3-Fache, während sich die systemische Exposition gegenüber dem Metaboliten M1 in geringerem Mass erhöhte als die Exposition gegenüber Ivacaftor. Bei Patienten, die eine gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A-Inhibitoren wie Fluconazol und Erythromycin erhalten, wird eine Reduktion der Kalydeco-Dosierung auf eine Filmtablette oder einen Beutel einmal täglich empfohlen (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Kalydeco mit Grapefruitsaft, der einen oder mehrere Bestandteile mit mässiger Hemmwirkung auf CYP3A enthält, kann es zu einem Anstieg der Exposition gegenüber Ivacaftor kommen. Während der Behandlung mit Kalydeco sollte auf Speisen oder Getränke, die Grapefruit oder Pomeranzen (Bitterorangen) enthalten, verzichtet werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Arzneimittel, die von Ivacaftor beeinflusst werden:
• -CYP3A-, P-gp- oder CYP2C9-Substrate
• -Ergebnisse von In-vitro-Untersuchungen zeigen, dass Ivacaftor und sein Metabolit M1 das Potential zur Hemmung von CYP3A und P-gp besitzen. Bei gleichzeitiger Anwendung von (oral verabreichtem) Midazolam, einem CYP3A-Substrat, erhöhte sich die systemische Exposition gegenüber Midazolam um das 1,5-Fache, entsprechend einer schwachen CYP3A-Hemmung durch Ivacaftor. Die gleichzeitige Anwendung mit Digoxin, einem Substrat mit starker P-gp-Affinität, erhöhte die systemische Exposition gegenüber Digoxin um das 1,3-Fache, was mit einer schwachen Hemmung von P-gp durch Ivacaftor übereinstimmt. Die Anwendung von Kalydeco kann die systemische Exposition gegenüber Arzneimitteln, die Substrate mit starker CYP3A-Affinität und/oder P-gp-Substrate sind, erhöhen, wodurch ihre therapeutische Wirkung sowie unerwünschte Wirkungen verstärkt oder länger anhaltend auftreten können. Bei gleichzeitiger Anwendung von Kalydeco mit oralem Midazolam, Alprazolam, Diazepam oder Triazolam ist Vorsicht geboten und die Patienten sollten auf Benzodiazepin-bedingte unerwünschte Wirkungen überwacht werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von Kalydeco mit Digoxin, Ciclosporin oder Tacrolimus wird zur Vorsicht geraten und eine entsprechende Ãœberwachung wird empfohlen. Ivacaftor kann CYP2C9 hemmen. Daher werden bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin INR-Kontrollen empfohlen.
• -Weitere Empfehlungen
• -Ivacaftor wurde zusammen mit einem oralen Östrogen-Progesteron-Kontrazeptivum untersucht und hatte keinen signifikanten Einfluss auf die systemische Exposition gegenüber dem oralen Kontrazeptivum. Es ist nicht zu erwarten, dass Ivacaftor die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva verändert. Daher ist bei oralen Kontrazeptiva keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Wirkung von Ivacaftor auf andere Arzneimittel
• +Die Verabreichung von Ivacaftor kann die systemische Exposition von Arzneimitteln erhöhen, die sensitive Substrate von CYP2C9 und/oder P-gp und/oder CYP3A sind, wodurch sich deren therapeutische Wirkung und Nebenwirkungen verstärken oder verlängern können.
• +CYP2C9-Substrate
• +Ivacaftor kann CYP2C9 hemmen. Daher wird eine Ãœberwachung des International Normalised Ratio (INR) während der gleichzeitigen Anwendung von Warfarin mit Kalydeco empfohlen. Andere Arzneimittel, bei denen die Exposition erhöht sein kann, sind Glimepirid und Glipizid; diese Arzneimittel sind mit Vorsicht anzuwenden.
• +Digoxin und andere P-gp-Substrate
• +Ergebnisse von In-vitro-Untersuchungen zeigen, dass Ivacaftor und sein Metabolit M1 das Potential zur Hemmung von CYP3A und P-gp besitzen. Die gleichzeitige Anwendung mit Digoxin, einem sensitiven P-gp-Substrat, erhöhte die systemische Exposition gegenüber Digoxin um das 1,3-Fache, was mit einer schwachen Hemmung von P-gp durch Ivacaftor übereinstimmt. Die Anwendung von Kalydeco kann die systemische Exposition gegenüber Arzneimitteln, die sensitive P-gp-Substrate sind, erhöhen, wodurch ihre therapeutische Wirkung sowie unerwünschten Wirkungen verstärkt oder länger anhaltend auftreten können. Bei Anwendung zusammen mit Digoxin oder anderen P-gp-Substraten mit einem geringen therapeutischen Index wie Ciclosporin, Everolimus, Sirolimus oder Tacrolimus ist Vorsicht geboten und eine entsprechende Ãœberwachung angezeigt.
• +CYP3A-Substrate
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von (oral verabreichtem) Midazolam, einem sensitiven CYP3A-Substrat, erhöhte sich die systemische Exposition von Midazolam um das 1,5-Fache, entsprechend einer schwachen CYP3A-Hemmung durch Ivacaftor. Bei gleichzeitiger Anwendung von Kalydeco mit oralem Midazolam, Alprazolam, Diazepam oder Triazolam ist Vorsicht geboten und die Patienten sollten auf Benzodiazepin-bedingte unerwünschte Wirkungen überwacht werden.
• +Hormonelle Kontrazeptiva
• +Ivacaftor wurde zusammen mit einem oralen Östrogen-Progesteron-Kontrazeptivum untersucht und hatte keinen signifikanten Einfluss auf die systemische Exposition gegenüber dem oralen Kontrazeptivum. Daher ist bei oralen Kontrazeptiva keine Dosisanpassung erforderlich.
• +CYP2D6-Substrate
• +
• -Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung von Ivacaftor bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben keine direkten oder indirekten schädlichen Wirkungen im Hinblick auf die Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt „Präklinische Daten“). Aus Vorsichtsgründen ist es vorzuziehen, die Anwendung von Kalydeco während der Schwangerschaft zu vermeiden.
• +Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung von Ivacaftor bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben keine direkten oder indirekten schädlichen Wirkungen im Hinblick auf die Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Aus Vorsichtsgründen ist es vorzuziehen, die Anwendung von Kalydeco während der Schwangerschaft zu vermeiden.
• -Ivacaftor beeinträchtigte Fertilitäts- und Fortpflanzungsleistungsindizes bei männlichen und weiblichen Ratten in einer Dosierung von 200 mg/kg/Tag (mit daraus resultierenden Expositionen von ungefähr dem 8- bzw. 5-Fachen der systemischen Exposition beim Menschen nach der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Hauptmetaboliten), wenn die Muttertiere vor Beginn der Trächtigkeit und während der Frühträchtigkeit damit behandelt wurden. Bei Gabe von ≤ 100 mg/kg/Tag (mit daraus resultierenden Expositionen von ungefähr dem 6- bzw. 3-Fachen der systemischen Exposition beim Menschen nach der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Hauptmetaboliten) wurden keine Auswirkungen auf Indizes der männlichen oder weiblichen Fertilität und Fortpflanzungsleistung beobachtet.
• +Ãœber die Wirkung von Ivacaftor auf die Fertilität beim Menschen liegen keine Daten vor. Ivacaftor hatte eine Wirkung auf die Fertilität von Ratten (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• -Kalydeco hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Ivacaftor kann Schwindel auslösen (siehe Abschnitt „Unerwünschte Wirkungen“). Daher sind Patienten, bei denen es zu Schwindel kommt, anzuweisen, so lange nicht aktiv am Strassenverkehr teilzunehmen und keine Maschinen zu bedienen, bis die Symptome abklingen.
• +Kalydeco hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Ivacaftor kann Schwindel auslösen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Daher sind Patienten, bei denen es zu Schwindel kommt, anzuweisen, so lange nicht aktiv am Strassenverkehr teilzunehmen und keine Maschinen zu bedienen, bis die Symptome abklingen.
• -Zu den schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen bei den mit Ivacaftor behandelten Patienten gehörten Bauchschmerzen und Transaminasenanstiege (siehe Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Zu den schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen bei den mit Ivacaftor behandelten Patienten gehörten Bauchschmerzen und Transaminasenanstiege (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Tabelle 2 unten zeigt die unerwünschten Wirkungen, die unter Ivacaftor im Rahmen von klinischen Studien (placebokontrolliert und nicht placebokontrolliert) mit einer Ivacaftor-Expositionsdauer zwischen 16 Wochen und 144 Wochen auftraten. Die Häufigkeitsangaben der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1’000, < 1/100), selten (≥ 1/10’000, < 1/1’000), sehr selten (< 1/10’000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• +Tabelle 2 unten zeigt die unerwünschten Wirkungen, die unter Ivacaftor im Rahmen von klinischen Studien (placebokontrolliert und nicht placebokontrolliert) mit einer Ivacaftor-Expositionsdauer zwischen 16 Wochen und 144 Wochen auftraten. Die Häufigkeitsangaben der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100), selten (≥1/10'000, < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• -Nasopharyngitis Sehr häufig
• -Rhinitis Häufig
• + Nasopharyngitis Sehr häufig
• + Rhinitis Häufig
• -Schwindel Sehr häufig
• + Schwindel Sehr häufig
• -Beschwerden im Ohr Häufig
• -Tinnitus Häufig
• -Trommelfellhyperämie Häufig
• -Gleichgewichtsstörungen (vestibuläre Störungen) Häufig
• -Verstopfte Ohren Gelegentlich
• + Beschwerden im Ohr Häufig
• + Tinnitus Häufig
• + Trommelfellhyperämie Häufig
• + Gleichgewichtsstörungen (vestibuläre Störungen) Häufig
• + Verstopfte Ohren Gelegentlich
• -Verstopfte Nase Sehr häufig
• -Verstopfte Nasennebenhöhlen Häufig
• -Rachenrötung Häufig
• + Verstopfte Nase Sehr häufig
• + Verstopfte Nasennebenhöhlen Häufig
• + Rachenrötung Häufig
• -Diarrhoe Sehr häufig
• + Diarrhoe Sehr häufig
• -Entzündung der Brustdrüse Gelegentlich
• -Gynäkomastie Gelegentlich
• -Affektion der Brustwarzen Gelegentlich
• -Brustwarzenschmerzen Gelegentlich
• + Entzündung der Brustdrüse Gelegentlich
• + Gynäkomastie Gelegentlich
• + Affektion der Brustwarzen Gelegentlich
• + Brustwarzenschmerzen Gelegentlich
• -Während der 48-wöchigen placebokontrollierten Studien 1 und 2 bei Patienten ab 6 Jahren betrug die Inzidenz maximaler Transaminasenwerte (ALT oder AST) von > 8, > 5 oder > 3 x ULN bei den mit Ivacaftor behandelten Patienten 3,7 %, 3,7 % bzw. 8,3 % und bei den mit Placebo behandelten Patienten 1,0 %, 1,9 % bzw. 8,7 %. Zwei Patienten, je einer unter Placebo und Ivacaftor, setzten die Behandlung wegen Transaminasenanstiegen, jeweils auf > 8 x ULN, dauerhaft ab. Bei keinem der mit Ivacaftor behandelten Patienten kam es zu einem Transaminasenanstieg auf > 3 x ULN zusammen mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins auf > 1,5 x ULN. Bei den mit Ivacaftor behandelten Patienten bildeten sich die meisten Transaminasenanstiege auf bis zu 5 x ULN ohne Unterbrechung der Behandlung wieder zurück. Bei den meisten Patienten mit Transaminasenanstiegen auf > 5 x ULN wurde die Ivacaftor-Gabe unterbrochen. In allen Fällen, in denen die Behandlung wegen eines Anstiegs der Transaminasen vorübergehend unterbrochen und anschliessend wieder aufgenommen wurde, konnte die Ivacaftor-Gabe erfolgreich fortgesetzt werden (siehe Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Während der 48-wöchigen placebokontrollierten Studien 1 und 2 bei Patienten ab 6 Jahren betrug die Inzidenz maximaler Transaminasenwerte (ALT oder AST) von > 8, > 5 oder > 3 x ULN bei den mit Ivacaftor behandelten Patienten 3,7 %, 3,7 % bzw. 8,3 % und bei den mit Placebo behandelten Patienten 1,0 %, 1,9 % bzw. 8,7 %. Zwei Patienten, je einer unter Placebo und Ivacaftor, setzten die Behandlung wegen Transaminasenanstiegen, jeweils auf > 8 x ULN, dauerhaft ab. Bei keinem der mit Ivacaftor behandelten Patienten kam es zu einem Transaminasenanstieg auf > 3 x ULN zusammen mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins auf > 1,5 x ULN. Bei den mit Ivacaftor behandelten Patienten bildeten sich die meisten Transaminasenanstiege auf bis zu 5 x ULN ohne Unterbrechung der Behandlung wieder zurück. Bei den meisten Patienten mit Transaminasenanstiegen auf > 5 x ULN wurde die Ivacaftor-Gabe unterbrochen. In allen Fällen, in denen die Behandlung wegen eines Anstiegs der Transaminasen vorübergehend unterbrochen und anschliessend wieder aufgenommen wurde, konnte die Ivacaftor-Gabe erfolgreich fortgesetzt werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In der 24wöchigen offenen klinischen Studie der Phase III bei 34 Patienten im Alter von 2 bis unter 6 Jahren (Studie 6) lag die Häufigkeit von Transaminasenanstiegen (ALT oder AST) >3 x ULN bei den Patienten bei 14,7 % (5/34). Alle 5 Patienten hatten ALT- oder AST-Höchstspiegel von >8 x ULN, die nach Unterbrechung der Behandlung mit Ivacaftor-Granulat wieder zum Ausgangsniveau zurückkehrten. Bei einem Patienten wurde Ivacaftor dauerhaft abgesetzt. Bei Kindern zwischen 6 bis unter 12 Jahren betrug die Inzidenz von Patienten mit Transaminasenanstiegen (ALT oder AST) auf > 3 x ULN bei den mit Ivacaftor behandelten Patienten 15,0 % (6/40) und bei den Patienten, die Placebo erhielten, 14,6 % (6/41). Bei einem einzigen mit Ivacaftor behandelten Patienten (2,5 %) dieser Altersgruppe kam es zu einem ALT- und AST-Anstieg auf > 8 x ULN. Die maximalen Leberwertanstiege (ALT oder AST) fielen bei Kindern und Jugendlichen generell höher aus als bei älteren Patienten. In fast allen Fällen, in denen die Behandlung wegen eines Anstiegs der Transaminasen unterbrochen und danach wieder aufgenommen wurde, konnte die Ivacaftor-Gabe erfolgreich fortgesetzt werden (siehe Abschnitt „Unerwünschte Wirkungen“). Fälle mit positiver Rechallenge (Wiederauftreten des Transaminasenanstiegs nach Reexposition) wurden beobachtet.
• -Während der 24-wöchigen offenen klinischen Studie der Phase III zu Ivacaftor bei Patienten im Alter von 12 Monaten bis weniger als 24 Monaten (Studie 8) betrug die Inzidenz von Patienten mit Transaminasenanstiegen (ALT oder AST) > 3, > 5 und > 8 x ULN 27,8 % (5/18), 11,1 % (2/18) bzw. 11,1 % (2/18). Keine Patienten zeigten Anstiege des Gesamtbilirubins. Bei keinen Patienten wurde die Ivacaftor-Behandlung wegen Transaminasenanstiegen abgesetzt. Bei den zwei Patienten mit ALT- oder AST-Anstiegen > 8 x ULN wurde die Behandlung mit Ivacaftor vorübergehend abgesetzt und anschliessend erfolgreich wieder aufgenommen (siehe Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ zur Behandlung von Transaminasenanstiegen).
• +In der 24wöchigen offenen klinischen Studie der Phase III bei 34 Patienten im Alter von 2 bis unter 6 Jahren (Studie 6) lag die Häufigkeit von Transaminasenanstiegen (ALT oder AST) >3 x ULN bei den Patienten bei 14,7 % (5/34). Alle 5 Patienten hatten ALT- oder AST-Höchstspiegel von >8 x ULN, die nach Unterbrechung der Behandlung mit Ivacaftor-Granulat wieder zum Ausgangsniveau zurückkehrten. Bei einem Patienten wurde Ivacaftor dauerhaft abgesetzt. Bei Kindern zwischen 6 bis unter 12 Jahren betrug die Inzidenz von Patienten mit Transaminasenanstiegen (ALT oder AST) auf > 3 x ULN bei den mit Ivacaftor behandelten Patienten 15,0 % (6/40) und bei den Patienten, die Placebo erhielten, 14,6 % (6/41). Bei einem einzigen mit Ivacaftor behandelten Patienten (2,5 %) dieser Altersgruppe kam es zu einem ALT- und AST-Anstieg auf > 8 x ULN. Die maximalen Leberwertanstiege (ALT oder AST) fielen bei Kindern und Jugendlichen generell höher aus als bei älteren Patienten. In fast allen Fällen, in denen die Behandlung wegen eines Anstiegs der Transaminasen unterbrochen und danach wieder aufgenommen wurde, konnte die Ivacaftor-Gabe erfolgreich fortgesetzt werden (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Fälle mit positiver Rechallenge (Wiederauftreten des Transaminasenanstiegs nach Reexposition) wurden beobachtet.
• +Während der 24-wöchigen offenen klinischen Studie der Phase III zu Ivacaftor bei Patienten im Alter von 12 Monaten bis weniger als 24 Monaten (Studie 8) betrug die Inzidenz von Patienten mit Transaminasenanstiegen (ALT oder AST) > 3, > 5 und > 8 x ULN 27,8 % (5/18), 11,1 % (2/18) bzw. 11,1 % (2/18). Keine Patienten zeigten Anstiege des Gesamtbilirubins. Bei keinen Patienten wurde die Ivacaftor-Behandlung wegen Transaminasenanstiegen abgebrochen. Bei den zwei Patienten mit ALT- oder AST-Anstiegen > 8 x ULN wurde die Behandlung mit Ivacaftor vorübergehend abgesetzt und anschliessend erfolgreich wieder aufgenommen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zur Behandlung von Transaminasenanstiegen).
• -Ivacaftor ist ein selektiver Potentiator der Aktivität des CFTR-Proteins (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator). Ivacaftor erhöht in vitro die CFTR-Kanal-Gating-Aktivität und verstärkt so den Chloridionentransport bei bestimmten (in Abschnitt „Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten“ aufgeführten) Gating-Mutationen mit im Vergleich zu normalem CFTR geringerer Kanalöffnungswahrscheinlichkeit. Ivacaftor potenzierte ausserdem die Kanalöffnungswahrscheinlichkeit von R117H-CFTR, welches sowohl eine geringere Kanalöffnungswahrscheinlichkeit (Gating) als auch eine verringerte Kanalstromamplitude (Leitfähigkeit) aufweist. Die G970R-Mutation verursacht einen Spleissdefekt, der zu wenig bis keinem CFTR-Protein an der Zelloberfläche führt, was die Ergebnisse erklären könnte, die bei Patienten mit dieser Mutation in Studie 5 beobachtet wurden (siehe „Pharmakodynamik“ und „Klinische Wirksamkeit“).
• -Die Reaktionen, die in vitro bei Patch-Clamp-Experimenten mit einem Messkanal und Membran-Patches von Nagetierzellen, die mutierte CFTR-Formen exprimieren, beobachtet wurden, entsprechen nicht unbedingt der pharmakodynamischen Reaktion (z. B. Chloridgehalt des Schweisses) in vivo oder dem klinischen Nutzen. Der genaue Mechanismus, der dazu führt, dass Ivacaftor die Gating-Aktivität von normalen und einigen mutierten CFTR-Formen in diesem System verlängert, wurde jedoch noch nicht vollständig aufgeklärt.
• +Ivacaftor ist ein Potentiator der Aktivität des CFTR-Proteins (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator). Ivacaftor erhöht in vitro die CFTR-Kanal-Gating-Aktivität und verstärkt so den Chloridionentransport bei bestimmten (in Abschnitt «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten» aufgeführten) Gating-Mutationen mit im Vergleich zu normalem CFTR geringerer Kanalöffnungswahrscheinlichkeit. Ivacaftor potenzierte ausserdem die Kanalöffnungswahrscheinlichkeit von R117H-CFTR, welches sowohl eine geringere Kanalöffnungswahrscheinlichkeit (Gating) als auch eine verringerte Kanalstromamplitude (Leitfähigkeit) aufweist. Die G970R-Mutation verursacht einen Spleissdefekt, der zu wenig bis keinem CFTR-Protein an der Zelloberfläche führt, was die Ergebnisse erklären könnte, die bei Patienten mit dieser Mutation in Studie 5 beobachtet wurden (siehe «Pharmakodynamik» und «Klinische Wirksamkeit»).
• +Die Reaktionen, die in vitro bei Patch-Clamp-Experimenten mit einem Messkanal und Membran-Patches von Nagetierzellen, die mutierte CFTR-Formen exprimieren, beobachtet wurden, entsprechen nicht unbedingt der pharmakodynamischen Reaktion (z.B. Chloridgehalt des Schweisses) in vivo oder dem klinischen Nutzen. Der genaue Mechanismus, der dazu führt, dass Ivacaftor die Gating-Aktivität von normalen und einigen mutierten CFTR-Formen in diesem System verlängert, wurde jedoch noch nicht vollständig aufgeklärt.
• -Die Wirksamkeit von Ivacaftor wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Phase-III-Studien bei klinisch stabilen CF-Patienten mit der G551D-Mutation im CFTR-Gen auf mindestens 1 Allel und einem FEV1 ≥ 40 % des Sollwerts untersucht.
• -In beiden Studien wurden die Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten zusätzlich zu ihren verordneten CF-Therapien (z. B. Tobramycin, Dornase alfa) 48 Wochen lang alle 12 Stunden entweder 150 mg Ivacaftor oder Placebo zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit. Die Anwendung von inhalativer hypertoner Natriumchlorid-Lösung war nicht gestattet.
• -In Studie 1 wurden 161 Patienten ab 12 Jahren untersucht. 122 (75,8 %) Patienten hatten die F508del-Mutation im zweiten Allel. Zu Beginn der Studie wendeten Patienten in der Placebo-Gruppe einige Arzneimittel häufiger an als die Ivacaftor-Gruppe. Diese Medikationen waren u. a. Dornase alfa (73,1 % versus 65,1 %), Salbutamol (53,8 % versus 42,2 %), Tobramycin (44,9 % versus 33,7 %) und Salmeterol/Fluticason (41,0 % versus 27,7 %). Bei Baseline betrug das mittlere FEV1 in Prozent des Sollwerts 63,6 % (Bereich: 31,6 % bis 98,2 %) und das mittlere Alter 26 Jahre (Bereich: 12 bis 53 Jahre).
• +Die Wirksamkeit von Ivacaftor wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Phase-III-Studien bei klinisch stabilen CF-Patienten mit der G551D-Mutation im CFTR-Gen auf mindestens 1 Allel und einem FEV1 ≥40 % des Sollwerts untersucht.
• +In beiden Studien wurden die Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten zusätzlich zu ihren verordneten CF-Therapien (z.B. Tobramycin, Dornase alfa) 48 Wochen lang alle 12 Stunden entweder 150 mg Ivacaftor oder Placebo zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit. Die Anwendung von inhalativer hypertoner Natriumchlorid-Lösung war nicht gestattet.
• +In Studie 1 wurden 161 Patienten ab 12 Jahren untersucht. 122 (75,8 %) Patienten hatten die F508del-Mutation im zweiten Allel. Zu Beginn der Studie wendeten Patienten in der Placebo-Gruppe einige Arzneimittel häufiger an als die Ivacaftor-Gruppe. Diese Medikationen waren u.a. Dornase alfa (73,1 % versus 65,1 %), Salbutamol (53,8 % versus 42,2 %), Tobramycin (44,9 % versus 33,7 %) und Salmeterol/Fluticason (41,0 % versus 27,7 %). Bei Baseline betrug das mittlere FEV1 in Prozent des Sollwerts 63,6 % (Bereich: 31,6 % bis 98,2 %) und das mittlere Alter 26 Jahre (Bereich: 12 bis 53 Jahre).
• -KI: Konfidenzintervall; NA: nicht ausgewertet wegen geringer Inzidenz von Ereignissen a Behandlungsunterschied = Wirkung von Ivacaftor – Wirkung von Placebo b CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (revidierter Fragebogen zu zystischer Fibrose), ein krankheitsspezifischer, gesundheitsbezogener Fragebogen zur Lebensqualität bei CF. c Die Daten des CFQ-R für Erwachsene/Jugendliche und des CFQ-R für Kinder im Alter von 12 bis 13 Jahren aus Studie 1 wurden gepoolt ausgewertet. Die Daten von Studie 2 stammen aus dem CFQ-R für Kinder im Alter von 6 bis 11 Jahren. d Hazard Ratio für die Zeit bis zur ersten pulmonalen Exazerbation e Bei Patienten unter 20 Jahren (CDC Growth Charts (Wachstumskurven))
• +KI: Konfidenzintervall; NA: nicht ausgewertet wegen geringer Inzidenz von Ereignissen a Behandlungsunterschied = Wirkung von Ivacaftor – Wirkung von Placebo b CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (revidierter Fragebogen zu zystischer Fibrose), ein krankheitsspezifischer, gesundheitsbezogener Fragebogen zur Lebensqualität bei CF. c Die Daten des CFQ-R für Erwachsene/Jugendliche und des CFQ-R für Kinder im Alter von 12 bis 13 Jahren aus Studie 1 wurden gepoolt ausgewertet. Die Daten von Studie 2 stammen aus dem CFQ-R für Kinder im Alter von 6 bis 11 Jahren. d Hazard Ratio für die Zeit bis zur ersten pulmonalen Exazerbation e Bei Patienten unter 20 Jahren (CDC Growth Charts (Wachstumskurven))
• -Neununddreissig Patienten (mittleres Alter: 23 Jahre) mit einem Baseline-FEV1 ≥ 40 % des Sollwerts (mittleres FEV1 in Prozent des Sollwerts 78 % [Bereich: 43 % bis 119 %]) wurden in die Studie aufgenommen. 59 % der Patienten (23/39) waren Träger der F508del-CFTR-Mutation im zweiten Allel. Insgesamt setzten 36 Patienten die Behandlung in Teil 2 fort (18 pro Behandlungsabfolge).
• -In Teil 1 von Studie 5 betrug das mittlere FEV1 in Prozent des Sollwerts bei Baseline der mit Placebo behandelten Patienten 79,3 %, während dieser Wert bei den mit Ivacaftor behandelten Patienten bei 76,4 % lag. Der mittlere Gesamtwert nach der Behandlung lag bei 76,0 % bzw. 83,7 %. Die mittlere absolute Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts gegenüber Baseline bis Behandlungswoche 8 (primärer Wirksamkeitsendpunkt) betrug 7,5 % im Ivacaftor-Behandlungszeitraum und -3,2 % im Placebo-Behandlungszeitraum. Der beobachtete Behandlungsunterschied zwischen Ivacaftor und Placebo betrug 10,7 % (95 %-KI: 7,3; 14,1) (P < 0,0001).
• +Neununddreissig Patienten (mittleres Alter: 23 Jahre) mit einem Baseline-FEV1 ≥40 % des Sollwerts (mittleres FEV1 in Prozent des Sollwerts 78 % [Bereich: 43 % bis 119 %]) wurden in die Studie aufgenommen. 59 % der Patienten (23/39) waren Träger der F508del-CFTR-Mutation im zweiten Allel. Insgesamt setzten 36 Patienten die Behandlung in Teil 2 fort (18 pro Behandlungsabfolge).
• +In Teil 1 von Studie 5 betrug das mittlere FEV1 in Prozent des Sollwerts bei Baseline der mit Placebo behandelten Patienten 79,3 %, während dieser Wert bei den mit Ivacaftor behandelten Patienten bei 76,4 % lag. Der mittlere Gesamtwert nach der Behandlung lag bei 76,0 % bzw. 83,7 %. Die mittlere absolute Veränderung des FEV1 in Prozent des Sollwerts gegenüber Baseline bis Behandlungswoche 8 (primärer Wirksamkeitsendpunkt) betrug 7,5 % im Ivacaftor-Behandlungszeitraum und -3,2 % im Placebo-Behandlungszeitraum. Der beobachtete Behandlungsunterschied zwischen Ivacaftor und Placebo betrug 10,7 % (95 %-KI: 7,3, 14,1) (P < 0,0001).
• -in Woche 8 in Woche 8
• -G1244E (5) G1349D (2) G178R (5) G551S (2) G970R# (4) S1251N (8) S1255P (2) S549N (6) S549R (4) -55 (-75; -34) -80 (-82; -79) -53 (-65; -35) -68† -6 (-16; -2) -54 (-84; -7) -78 (-82; -74) -74 (-93; -53) -61†† (-71; -54) 8 (-1; 18) 20 (3; 36) 8 (-1; 18) 3† 3 (-1; 5) 9 (-20; 21) 3 (-1; 8) 11 (-2; 20) 5 (-3; 13)
• -* Statistische Tests wurden auf Grund der geringfügigen Zahl der einzelnen Mutationen nicht durchgeführt. † Zeigt die Ergebnisse eines Patienten mit der G551S-Mutation mit Daten zum 8-Wochen-Zeitpunkt. †† n=3 für die Analyse der absoluten Veränderung des Chloridgehalts im Schweiss. # Verursacht einen Spleissdefekt, der zu wenig bis keinem CFTR-Protein an der Zelloberfläche führt.
• + in Woche 8 in Woche 8
• +G1244E (5) -55 (-75; -34) 8 (-1; 18)
• +G1349D (2) -80 (-82; -79) 20 (3; 36)
• +G178R (5) -53 (-65; -35) 8 (-1; 18)
• +G551S (2) -68† 3†
• +G970R# (4) -6 (-16; -2) 3 (-1; 5)
• +S1251N (8) -54 (-84; -7) 9 (-20; 21)
• +S1255P (2) -78 (-82; -74) 3 (-1; 8)
• +S549N (6) -74 (-93; -53) 11 (-2; 20)
• +S549R (4) -61†† (-71; -54) 5 (-3; 13)
• +* Statistische Tests wurden auf Grund der geringfügigen Zahl der einzelnen Mutationen nicht durchgeführt. † Zeigt die Ergebnisse eines Patienten mit der G551S-Mutation mit Daten zum 8-Wochen-Zeitpunkt. †† n=3 für die Analyse der absoluten Veränderung des Chloridgehalts im Schweiss. # Verursacht einen Spleissdefekt, der zu wenig bis keinem CFTR-Protein an der Zelloberfläche führt.
• -Studie 3 (Teil A) war eine 16-wöchige, im Verhältnis 4:1 randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie der Phase II mit Ivacaftor (150 mg alle 12 Stunden) bei 140 CF-Patienten ab 12 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen waren und ein FEV1 in Prozent des Sollwerts von ≥ 40 % aufwiesen.
• +Studie 3 (Teil A) war eine 16-wöchige, im Verhältnis 4:1 randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie der Phase II mit Ivacaftor (150 mg alle 12 Stunden) bei 140 CF-Patienten ab 12 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen waren und ein FEV1 in Prozent des Sollwerts von ≥40 % aufwiesen.
• -In Studie 4 wurden Patienten, welche die Behandlung in Studie 1 und 2 mit Placebo beendeten, auf Ivacaftor umgestellt, während Patienten mit Ivacaftor mindestens 96 Wochen lang mit diesem Medikament weiterbehandelt wurden, d. h. die Dauer der Behandlung mit Ivacaftor betrug bei den Patienten in der Placebo/Ivacaftor-Gruppe mindestens 96 Wochen und bei den Patienten in der Ivacaftor/Ivacaftor-Gruppe mindestens 144 Wochen.
• +In Studie 4 wurden Patienten, welche die Behandlung in Studie 1 und 2 mit Placebo beendeten, auf Ivacaftor umgestellt, während Patienten mit Ivacaftor mindestens 96 Wochen lang mit diesem Medikament weiterbehandelt wurden, d.h. die Dauer der Behandlung mit Ivacaftor betrug bei den Patienten in der Placebo/Ivacaftor-Gruppe mindestens 96 Wochen und bei den Patienten in der Ivacaftor/Ivacaftor-Gruppe mindestens 144 Wochen.
• -Der primäre Endpunkt dieser Studie war die Bewertung der Sicherheit bis Woche 24 (siehe Rubrik 11). Die bewerteten sekundären und explorativen Wirksamkeitsendpunkte waren die absolute Veränderung des Schweisschloridgehalts gegenüber dem Ausgangswert über 24 Wochen Behandlung, die absolute Veränderung von Körpergewicht, Körpermassenindex (BMI) und Körpergrösse (bestätigt durch die Z-Scores für Körpergewicht, BMI und Körpergrösse) nach 24 Wochen Behandlung, jeweils gegenüber dem Ausgangswert, sowie die entsprechende Veränderung der fäkalen Elastase-1. Daten für den FEV1-Wert in Prozent des Sollwerts (explorativer Endpunkt) lagen für 3 Patienten in der Ivacaftor-Gruppe mit 50 mg und 17 Patienten in der Behandlungsgruppe mit 75 mg vor.
• -Die mittlere absolute Veränderung (gegenüber dem Ausgangswert) insgesamt (für beide Ivacaftor-Behandlungsgruppen zusammen) für den BMI in Woche 24 betrug 0,32 kg/m2 (SD: ± 0,54) und die mittlere (SD) Gesamtveränderung des Z-Score für den BMI nach Lebensalter betrug 0,37 (SD: ± 0,42). Die mittlere (SD) Gesamtveränderung des Z-Score für die Körpergrösse nach Lebensalter betrug -0,01 (SD: ± 0,33). Die mittlere (SD) Gesamtveränderung der fäkalen Elastase-1 (n = 27) gegenüber dem Ausgangswert betrug 99,8 µg/g Stuhl (SD: ± 138,4). Sechs Patienten mit Ausgangswerten unter 200 μg/g Stuhl erreichten bis Woche 24 einen Wert von ≥ 200 μg/g Stuhl. Die mittlere (SD) Gesamtveränderung des FEV1-Werts in Prozent des Sollwerts gegenüber dem Ausgangswert betrug in Woche 24 (explorativer Endpunkt) 1,8 % (SD: ± 17,81).
• +Der primäre Endpunkt dieser Studie war die Bewertung der Sicherheit bis Woche 24 (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die bewerteten sekundären und explorativen Wirksamkeitsendpunkte waren die absolute Veränderung des Schweisschloridgehalts gegenüber dem Ausgangswert über 24 Wochen Behandlung, die absolute Veränderung von Körpergewicht, Körpermassenindex (BMI) und Körpergrösse (bestätigt durch die Z-Scores für Körpergewicht, BMI und Körpergrösse) nach 24 Wochen Behandlung, jeweils gegenüber dem Ausgangswert, sowie die entsprechende Veränderung der fäkalen Elastase-1. Daten für den FEV1-Wert in Prozent des Sollwerts (explorativer Endpunkt) lagen für 3 Patienten in der Ivacaftor-Gruppe mit 50 mg und 17 Patienten in der Behandlungsgruppe mit 75 mg vor.
• +Die mittlere absolute Veränderung (gegenüber dem Ausgangswert) insgesamt (für beide Ivacaftor-Behandlungsgruppen zusammen) für den BMI in Woche 24 betrug 0,32 kg/m2 (SD: ± 0,54) und die mittlere (SD) Gesamtveränderung des Z-Score für den BMI nach Lebensalter betrug 0,37 (SD: ± 0,42). Die mittlere (SD) Gesamtveränderung des Z-Score für die Körpergrösse nach Lebensalter betrug -0,01 (SD: ± 0,33). Die mittlere (SD) Gesamtveränderung der fäkalen Elastase-1 (n = 27) gegenüber dem Ausgangswert betrug 99,8 µg/g Stuhl (SD: ± 138,4). Sechs Patienten mit Ausgangswerten unter 200 μg/g Stuhl erreichten bis Woche 24 einen Wert von ≥200 μg/g Stuhl. Die mittlere (SD) Gesamtveränderung des FEV1-Werts in Prozent des Sollwerts gegenüber dem Ausgangswert betrug in Woche 24 (explorativer Endpunkt) 1,8 % (SD: ± 17,81).
• -Zu den sekundären Wirksamkeitsvariablen gehörten die absolute Veränderung der Chloridkonzentration des Schweisses nach 24 Wochen Behandlung im Vergleich zur Baseline, absolute Veränderung des BMI nach 24 Wochen Behandlung im Vergleich zur Baseline, absolute Veränderung des Scores der respiratorischen Domäne des CFQ-R über 24 Wochen Behandlung und Zeit bis zur ersten Lungenexazerbation. Es wurden zwischen Ivacaftor und Placebo keine Behandlungsunterschiede mit Ausnahme der respiratorischen Domäne des CFQ-R (der Behandlungsunterschied zwischen Ivacaftor und Placebo über 24 Wochen betrug 8,4 [2,2; 14,6] Punkte) und der mittleren Veränderung der Chloridkonzentration des Schweisses im Vergleich zur Baseline festgestellt (siehe „Pharmakodynamik“).
• +Zu den sekundären Wirksamkeitsvariablen gehörten die absolute Veränderung der Chloridkonzentration des Schweisses nach 24 Wochen Behandlung im Vergleich zur Baseline, absolute Veränderung des BMI nach 24 Wochen Behandlung im Vergleich zur Baseline, absolute Veränderung des Scores der respiratorischen Domäne des CFQ-R über 24 Wochen Behandlung und Zeit bis zur ersten Lungenexazerbation. Es wurden zwischen Ivacaftor und Placebo keine Behandlungsunterschiede mit Ausnahme der respiratorischen Domäne des CFQ-R (der Behandlungsunterschied zwischen Ivacaftor und Placebo über 24 Wochen betrug 8,4 [2,2; 14,6] Punkte) und der mittleren Veränderung der Chloridkonzentration des Schweisses im Vergleich zur Baseline festgestellt (siehe «Pharmakodynamik»).
• -In den Teil B von Studie 8 wurden 19 Patienten im Alter von 12 Monaten bis unter 24 Monaten (mittleres Alter 15,2 Monate bei Baseline) aufgenommen. Davon schlossen 18 Patienten die 24-wöchige Behandlungsphase ab. Die Patienten erhielten entweder 50 mg oder 75 mg Ivacaftor entsprechend ihres Körpergewichts bei jeder Studienvisite (siehe Abschnitt „Dosierung/Anwendung“). Ivacaftor wurde alle 12 Stunden zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit oral gegeben. Die Patienten setzten ihre verordneten CF-Standardtherapien fort.
• -In Teil B von Studie 8 wurde der primäre Sicherheitsendpunkt über 24 Wochen hinweg bewertet (siehe Abschnitt „Unerwünschte Wirkungen“). Die sekundären Endpunkte waren die Bewertung der Pharmakokinetik und die absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration gegenüber Baseline über 24 Wochen Behandlung (siehe Abschnitt „Pharmakodynamik“). Die tertiären Endpunkte umfassten Wirksamkeitsparameter wie die fäkale Elastase-1 und Wachstumsparameter.
• -Bei Patienten, für die sowohl Baseline-Werte als auch Werte von Woche 24 vorlagen, betrug der mittlere (SD) „Weight-for-Age“-z-Score bei Baseline 0,32 (0,76), bei einer mittleren (SD) absoluten Veränderung von 0,15 (0,42) nach 24 Wochen; der mittlere (SD) „Length-for-Age“-z-Score bei Baseline betrug -0,24 (0,83), bei einer mittleren (SD) absoluten Veränderung von 0,28 (0,60) nach 24 Wochen; und der mittlere (SD) „Weight-for-Length“-z-Score bei Baseline betrug 0,62 (0,94), bei einer mittleren (SD) absoluten Veränderung von 0,07 (0,65) nach 24 Wochen.
• -Von den Patienten, für die sowohl Baseline-Werte als auch Werte von Woche 24 vorlagen, zeigten neun Patienten eine Pankreasinsuffizienz bei Baseline (definiert als fäkale Elastase-1 < 200 µg/g) mit mittleren (SD) fäkalen Elastase-1-Werten von 13,1 µg/g (13,2) bei Baseline und 261,1 µg/g (137,6) in Woche 24 (mittlere [SD] absolute Veränderung von 248,1 µg/g [132,9]).
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Kalydeco eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei zystischer Fibrose gewährt (siehe Abschnitt „Dosierung/Anwendung“ bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
• +In den Teil B von Studie 8 wurden 19 Patienten im Alter von 12 Monaten bis unter 24 Monaten (mittleres Alter 15,2 Monate bei Baseline) aufgenommen. Davon schlossen 18 Patienten die 24-wöchige Behandlungsphase ab. Die Patienten erhielten entweder 50 mg oder 75 mg Ivacaftor entsprechend ihres Körpergewichts bei jeder Studienvisite (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Ivacaftor wurde alle 12 Stunden zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit oral gegeben. Die Patienten setzten ihre verordneten CF-Standardtherapien fort.
• +In Teil B von Studie 8 wurde der primäre Sicherheitsendpunkt über 24 Wochen hinweg bewertet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die sekundären Endpunkte waren die Bewertung der Pharmakokinetik und die absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration gegenüber Baseline über 24 Wochen Behandlung (siehe Abschnitt «Pharmakodynamik»). Die tertiären Endpunkte umfassten Wirksamkeitsparameter wie die fäkale Elastase-1 und Wachstumsparameter.
• +Bei Patienten, für die sowohl Baseline-Werte als auch Werte von Woche 24 vorlagen, betrug der mittlere (SD) «Weight-for-Age»-z-Score bei Baseline 0,32 (0,76), bei einer mittleren (SD) absoluten Veränderung von 0,15 (0,42) nach 24 Wochen; der mittlere (SD) «Length-for-Age»-z-Score bei Baseline betrug -0,24 (0,83), bei einer mittleren (SD) absoluten Veränderung von 0,28 (0,60) nach 24 Wochen; und der mittlere (SD) «Weight-for-Length»-z-Score bei Baseline betrug 0,62 (0,94), bei einer mittleren (SD) absoluten Veränderung von 0,07 (0,65) nach 24 Wochen.
• +Von den Patienten, für die sowohl Baseline-Werte als auch Werte von Woche 24 vorlagen, zeigten neun Patienten eine Pankreasinsuffizienz bei Baseline (definiert als fäkale Elastase-1< 200 µg/g) mit mittleren (SD) fäkalen Elastase-1-Werten von 13,1 µg/g (13,2) bei Baseline und 261,1 µg/g (137,6) in Woche 24 (mittlere [SD] absolute Veränderung von 248,1 µg/g [132,9]).
• +Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen
• +Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Kalydeco eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei zystischer Fibrose gewährt (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung» bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
• -Die Pharmakokinetik von Ivacaftor ist bei gesunden erwachsenen Probanden und CF-Patienten vergleichbar. Nach oraler Einmalgabe von 150 mg an gesunde Probanden nach Nahrungsaufnahme lag der Mittelwert (± SD) der AUC und der Cmax bei 10’600 (5’260) ng*hr/ml bzw. bei 768 (233) ng/ml. Bei Gabe alle 12 Stunden wurden die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Ivacaftor innerhalb von 3 bis 5 Tagen erreicht, mit einem Kumulationsquotienten von 2,2 bis 2,9.
• +Die Pharmakokinetik von Ivacaftor ist bei gesunden erwachsenen Probanden und CF-Patienten vergleichbar. Nach oraler Einmalgabe von 150 mg an gesunde Probanden nach Nahrungsaufnahme lag der Mittelwert (± SD) der AUC und der Cmax bei 10'600 (5'260) ng*h/ml bzw. bei 768 (233) ng/ml. Bei Gabe alle 12 Stunden wurden die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Ivacaftor innerhalb von 3 bis 5 Tagen erreicht, mit einem Kumulationsquotienten von 2,2 bis 2,9.
• -Nach oraler Mehrfachgabe von Ivacaftor nahm die Ivacaftor-Exposition nach Dosen von 25 mg alle 12 Stunden bis 450 mg alle 12 Stunden generell mit der Dosis zu. Bei Gabe in Verbindung mit einer fetthaltigen Mahlzeit stieg die systemische Exposition gegenüber Ivacaftor generell um etwa das 2bis 4-Fache an. Daher muss Ivacaftor zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit eingenommen werden. Die mediane (Bereich) tmax beträgt ungefähr 4,0 (3,0; 6,0) Stunden nach der Einnahme in Verbindung mit Nahrungsaufnahme.
• -Ivacaftor-Granulat (zwei 75-mg-Beutel) hatte eine vergleichbare Bioverfügbarkeit wie die 150-mg-Tablette, wenn die Einnahme bei gesunden erwachsenen Probanden in Verbindung mit einer fetthaltigen Mahlzeit erfolgte. Der Quotient der geometrischen Least-Square-Mittelwerte (90 %-KI) für das Granulat im Verhältnis zu den Tabletten betrug 0,951 (0,839; 1,08) für die AUC0-∞ und 0,918 (0,750; 1,12) für Cmax. Der Einfluss einer Mahlzeit auf die Absorption von Ivacaftor ist bei beiden Formulierungen, d. h. Filmtabletten und Granulat, ähnlich.
• +Nach oraler Mehrfachgabe von Ivacaftor nahm die Ivacaftor-Exposition nach Dosen von 25 mg alle 12 Stunden bis 450 mg alle 12 Stunden generell mit der Dosis zu. Bei Gabe in Verbindung mit einer fetthaltigen Mahlzeit stieg die systemische Exposition gegenüber Ivacaftor generell um etwa das 2- bis 4-Fache an. Ivacaftor muss zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit eingenommen werden. Die mediane (Bereich) tmax beträgt ungefähr 4,0 (3,0; 6,0) Stunden nach der Einnahme in Verbindung mit Nahrungsaufnahme.
• +Ivacaftor-Granulat (zwei 75-mg-Beutel) hatte eine vergleichbare Bioverfügbarkeit wie die 150-mg-Tablette, wenn die Einnahme bei gesunden erwachsenen Probanden in Verbindung mit einer fetthaltigen Mahlzeit erfolgte. Der Quotient der geometrischen Least-Square-Mittelwerte (90 %-KI) für das Granulat im Verhältnis zu den Tabletten betrug 0,951 (0,839; 1,08) für die AUC0-∞ und 0,918 (0,750; 1,12) für Cmax. Der Einfluss einer Mahlzeit auf die Absorption von Ivacaftor ist bei beiden Formulierungen, d.h. Filmtabletten und Granulat, ähnlich.
• -Nach oraler Gabe von 150 mg alle 12 Stunden über 7 Tage an gesunde Probanden nach Nahrungsaufnahme betrug der Mittelwert (± SD) für das scheinbare Verteilungsvolumen 353 (122) l.
• +Nach oraler Gabe von Ivacaftor 150 mg alle 12 Stunden über 7 Tage an gesunde Probanden nach Nahrungsaufnahme betrug der Mittelwert (± SD) für das scheinbare Verteilungsvolumen 353 (122) l.
• -Nach oraler Gabe wird der grösste Teil von Ivacaftor (87,8 %) nach Metabolisierung über die Fäzes ausgeschieden. Die Hauptmetaboliten M1 und M6 machten ungefähr 65 % der eliminierten Gesamtdosis aus, und zwar 22 % als M1 und 43 % als M6. Ivacaftor wurde nur in vernachlässigbar geringem Umfang als unveränderte Muttersubstanz mit dem Urin ausgeschieden. Nach Einmalgabe in Verbindung mit Nahrungsaufnahme betrug die scheinbare terminale Halbwertszeit ungefähr 12 Stunden. Die scheinbare Clearance (CL/F) von Ivacaftor war bei gesunden Probanden und CF-Patienten vergleichbar. Der Mittelwert (± SD) von CL/F betrug für eine einmalige Dosis von 150 mg bei gesunden Probanden 17,3 (8,4) l/h.
• +Nach oraler Gabe an gesunde Probanden wird der grösste Teil von Ivacaftor (87,8 %) nach Metabolisierung über die Fäzes ausgeschieden. Die Hauptmetaboliten M1 und M6 machten ungefähr 65 % der eliminierten Gesamtdosis aus, und zwar 22 % als M1 und 43 % als M6. Ivacaftor wurde nur in vernachlässigbar geringem Umfang als unveränderte Muttersubstanz mit dem Urin ausgeschieden. Nach Einmalgabe in Verbindung mit Nahrungsaufnahme betrug die scheinbare terminale Halbwertszeit ungefähr 12 Stunden. Die scheinbare Clearance (CL/F) von Ivacaftor war bei gesunden Probanden und CF-Patienten vergleichbar. Der Mittelwert (± SD) von CL/F betrug für eine einmalige Dosis von 150 mg bei gesunden Probanden 17,3 (8,4) l/h.
• -Nach Gabe einer Einzeldosis von 150 mg Ivacaftor wiesen erwachsene Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B, Score 7 bis 9) im Vergleich zu anhand demographischer Angaben zugeordneten gesunden Probanden eine ähnliche Ivacaftor-Cmax (Mittelwert (±SD) von 735 (331) ng/ml), jedoch einen ungefähr zweifachen Anstieg der Ivacaftor-AUC0-∞ (Mittelwert (±SD) von 16’800 (6’140) ng*h/ml) auf. Simulationen für die Vorhersage der Bioverfügbarkeit von Ivacaftor im Steady-State zeigten, dass die Reduktion der Dosis von 150 mg alle 12 Stunden auf 150 mg einmal täglich bei erwachsenen Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion zu vergleichbaren Cmin-Werten im Steady-State führen würde, wie man sie mit einer Dosis von 150 mg alle 12 Stunden bei lebergesunden Erwachsenen erreicht. Daher wird bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion eine auf eine Filmtablette oder einen Beutel einmal täglich reduzierte Dosierung empfohlen. Die Auswirkungen einer leicht eingeschränkten Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A, Score 5 bis 6) auf die Pharmakokinetik von Ivacaftor wurden zwar nicht untersucht, doch ist davon auszugehen, dass der Anstieg der Ivacaftor-AUC0-∞ weniger als das Doppelte beträgt. Daher ist bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C, Score 10 bis 15) wurden keine Studien durchgeführt, jedoch ist davon auszugehen, dass die Exposition höher sein dürfte als bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion. Die Anwendung von Kalydeco bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion wird deshalb nur empfohlen, wenn der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt. Bei diesen Patienten sollte mit einer Anfangsdosis von einer Filmtablette oder einem Beutel jeden zweiten Tag begonnen werden. Die Dosierungsintervalle sind je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit anzupassen (siehe Abschnitte „Dosierung/Anwendung“ und „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Nach Gabe einer Einzeldosis von 150 mg Ivacaftor wiesen erwachsene Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B, Score 7 bis 9) im Vergleich zu anhand demographischer Angaben zugeordneten gesunden Probanden eine ähnliche Ivacaftor-Cmax (Mittelwert (±SD) von 735 (331) ng/ml), jedoch einen ungefähr zweifachen Anstieg der Ivacaftor-AUC0-∞ (Mittelwert (±SD) von 16'800 (6'140) ng*h/ml) auf. Simulationen für die Vorhersage der Bioverfügbarkeit von Ivacaftor im Steady-State zeigten, dass die Reduktion der Dosis von 150 mg alle 12 Stunden auf 150 mg einmal täglich bei erwachsenen Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion zu vergleichbaren Cmin-Werten im Steady-State führen würde, wie man sie mit einer Dosis von 150 mg alle 12 Stunden bei lebergesunden Erwachsenen erreicht. Auf Grundlage dieser Ergebnisse wird bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion eine auf eine Filmtablette oder einen Beutel einmal täglich reduzierte Dosierung empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Auswirkungen einer leicht eingeschränkten Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A, Score 5 bis 6) auf die Pharmakokinetik von Ivacaftor wurden zwar nicht untersucht, doch ist davon auszugehen, dass der Anstieg der Ivacaftor-AUC0-∞ weniger als das Doppelte beträgt. Daher ist bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion keine Dosisanpassung erforderlich. Zu den Auswirkungen einer stark eingeschränkten Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C, Score 10 bis 15) auf die Pharmakokinetik von Ivacaftor wurden keine Studien durchgeführt. Die Höhe des Expositionsanstiegs bei diesen Patienten ist unbekannt, jedoch ist davon auszugehen, dass die Exposition höher sein dürfte als bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion. Die Anwendung von Kalydeco bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion wird deshalb nur empfohlen, wenn der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt. Bei diesen Patienten sollte mit einer Anfangsdosis von einer Filmtablette oder einem Beutel jeden zweiten Tag begonnen werden. Die Dosierungsintervalle sind je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit anzupassen (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Pharmakokinetische Studien mit Ivacaftor wurden bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht durchgeführt. In einer humanpharmakokinetischen Studie fand sich eine minimale Elimination von Ivacaftor und seinen Metaboliten mit dem Urin (lediglich 6,6 % der Gesamtradioaktivität wurden im Urin wiedergefunden). Die Ausscheidung von Ivacaftor als unveränderte Muttersubstanz mit dem Urin war vernachlässigbar (weniger als 0,01 % nach oraler Einmalgabe von 500 mg). Daher werden für Patienten mit leicht oder mässig eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassungen empfohlen. Allerdings wird bei der Anwendung von Ivacaftor bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz zur Vorsicht geraten (siehe Abschnitte „Dosierung/Anwendung“ und „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -
• +Pharmakokinetische Studien mit Ivacaftor wurden bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht durchgeführt. In einer humanpharmakokinetischen Studie fand sich eine minimale Elimination von Ivacaftor und seinen Metaboliten mit dem Urin (lediglich 6,6 % der Gesamtradioaktivität wurden im Urin wiedergefunden). Die Ausscheidung von Ivacaftor als unveränderte Muttersubstanz mit dem Urin war vernachlässigbar (weniger als 0,01 % nach oraler Einmalgabe von 500 mg). Für Patienten mit leicht oder mässig eingeschränkter Nierenfunktion wird keine Dosisanpassungen empfohlen. Allerdings wird bei der Anwendung von Ivacaftor bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz zur Vorsicht geraten (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Ethnie
• +Die Ethnie hatte im Vergleich zum deutlichen Effekt des Körpergewichts keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ivacaftor, wie eine populationspharmakokinetische Analyse von weisshäutigen (n=379) und nicht weisshäutigen (n=29) Patienten zeigte.
• +Geschlecht
• +Die pharmakokinetischen Parameter von Ivacaftor wurden bei Männern und Frauen in einer Pop-PK Analyse als klinisch nicht relevant unterschiedlich beurteilt.
• +Ältere Patienten
• +Die klinischen Studien mit der Ivacaftor-Monotherapie schlossen keine ausreichende Zahl von Patienten ab 65 Jahren ein, um feststellen zu können, ob die pharmakokinetischen Parameter denen von jüngeren Erwachsenen ähnlich sind oder nicht.
• +
• -Tabelle 6. Mittlere (SD) Exposition gegenüber Ivacaftor, nach Altersgruppe
• -Altersgruppe Dosis Cmin, ss (ng/ml) AUCÏ„, ss (ng.h/ml)
• -12 Monate bis weniger als 24 Monate (7 kg bis < 14 kg) 50 mg alle 12 Std. 440 (212) 9’050 (3050)
• -12 Monate bis weniger als 24 Monate (≥ 14 kg bis < 25 kg) 75 mg alle12 Std. 451 (125) 9’600 (1800)
• -2- bis 5-Jährige (< 14 kg) 50 mg alle 12 Std. 577 (317) 10’500 (4’260)
• -2- bis 5-Jährige (≥ 14 kg bis < 25 kg) 75 mg alle 12 Std. 629 (296) 11’300 (3’820)
• -6- bis 11-Jährige (≥ 14 kg bis < 25 kg)* 75 mg alle 12 Std. 641 (329) 10’760 (4’470)
• -6- bis 11-Jährige (≥ 25 kg)* 150 mg alle 12 Std. 958 (546) 15’300 (7’340)
• -12- bis 17-Jährige 150 mg alle 12 Std. 564 (242) 9’240 (3’420)
• -Erwachsene (≥ 18-Jährige) 150 mg alle 12 Std. 701 (317) 10’700 (4’100)
• +Tabelle 6 Mittlere (SD) Exposition gegenüber Ivacaftor, nach Altersgruppe
• +Altersgruppe Dosis Cmin, ss (ng/ml) AUCÏ„, ss (ng•h/ml)
• +12 Monate bis weniger als 24 Monate (7 kg bis < 14 kg) 50 mg alle 12 Std. 440 (212) 9'050 (3050)
• +12 Monate bis weniger als 24 Monate (≥14 kg bis < 25 kg) 75 mg alle12 Std. 451 (125) 9'600 (1800)
• +2- bis 5-Jährige (< 14 kg) 50 mg alle 12 Std. 577 (317) 10'500 (4'260)
• +2- bis 5-Jährige (≥14 kg bis < 25 kg) 75 mg alle 12 Std. 629 (296) 11'300 (3'820)
• +6- bis 11-Jährige (≥14 kg bis < 25 kg)* 75 mg alle 12 Std. 641 (329) 10'760 (4'470)
• +6- bis 11-Jährige (≥25 kg)* 150 mg alle 12 Std. 958 (546) 15'300 (7'340)
• +12- bis 17-Jährige 150 mg alle 12 Std. 564 (242) 9'240 (3'420)
• +Erwachsene (≥18-Jährige) 150 mg alle 12 Std. 701 (317) 10'700 (4'100)
• -Effekte in tierexperimentellen Studien wurden nur bei systemischen Expositionen beobachtet, die als ausreichend weit über der maximalen humantherapeutischen Exposition liegend angesehen wurden. Die Relevanz für die klinische Anwendung wird als gering bewertet.
• -Ivacaftor bewirkte eine konzentrationsabhängige Hemmwirkung auf hERG (human ether-a-go-go related gene) Tail-Ströme, mit einer IC15 von 5,5 µM, die vergleichbar ist mit der Cmax (5,0 µM) für Ivacaftor in therapeutischen Dosen. Jedoch wurde in einer telemetrischen Studie an Hunden mit Einzeldosen von bis zu 60 mg/kg oder bei EKG-Messungen an Hunden in Studien mit Mehrfachverabreichung mit einer Dauer von bis zu 1 Jahr bei einer Dosis von 60 mg/kg/Tag keine Ivacaftor-induzierte QT-Verlängerung beobachtet (Cmax nach 365 Tagen = 36,2 bis 47,6 μM). Ivacaftor bewirkte einen dosisabhängigen, jedoch nur vorübergehenden Anstieg der Blutdruckparameter bei Hunden in oralen Einzeldosen von bis zu 60 mg/kg.
• -Ivacaftor hatte bei männlichen und weiblichen Ratten in einer Dosierung von 200 bzw. 100 mg/kg/Tag keine toxischen Wirkungen auf das Reproduktionssystem. Bei weiblichen Tieren waren höhere Dosierungen mit einer Reduktion des Gesamtfertilitätsindex, der Anzahl der Trächtigkeiten, der Anzahl der Corpora lutea und Implantationsstellen sowie Veränderungen im Östruszyklus assoziiert. Bei männlichen Tieren wurden geringfügige Abnahmen der Samenbläschengewichte beobachtet.
• -Bei oraler Verabreichung an trächtige Ratten und Kaninchen während der Organogenesephase der fetalen Entwicklung in Dosen, die etwa dem 5-Fachen (basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Hauptmetaboliten) bzw. dem 11-Fachen (basierend auf der AUC von Ivacaftor) der Exposition beim Menschen bei der MRHD entsprachen, erwies sich Ivacaftor nicht als teratogen. In maternaltoxischen Dosen bewirkte Ivacaftor bei Ratten eine Abnahme des fetalen Körpergewichts sowie ein vermehrtes Auftreten zervikaler Rippen, welliger Rippen und Unregelmässigkeiten des Sternums, einschliesslich Fusionen. Die Bedeutung dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Ivacaftor bewirkte keine Entwicklungsdefekte bei den Nachkommen trächtiger Ratten, die ab der Trächtigkeit bis zur Geburt und Entwöhnung mit 100 mg/kg/Tag peroral behandelt wurden. Höhere Dosierungen führten zu Ãœberlebens- und Laktationsindizes von 92 % bzw. 98 % der Kontrollwerte sowie zu Abnahmen des Körpergewichts der Jungtiere.
• -Kataraktbefunde wurden bei juvenilen Ratten festgestellt, die ab dem 7. bis zum 35. Tag nach der Geburt mit Dosen von 10 mg/kg/Tag und höher behandelt worden waren, die zu Expositionen vom 0,22-Fachen der systemischen Exposition beim Menschen bei der MRHD basierend auf der systemischen Exposition gegenüber Ivacaftor und dessen Hauptmetaboliten führten. Dieser Befund wurde bei Feten von Ratten, die vom 7. bis zum 17. Tag der Trächtigkeit behandelt worden waren, bei Jungtieren von Ratten, die durch Milchaufnahme bis zum 20. Tag nach der Geburt einer gewissen Exposition unterlagen, bei 7 Wochen alten Ratten oder bei 4 bis 5 Monate alten Hundewelpen nicht beobachtet. Die mögliche Bedeutung dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Zweijährige Studien an Mäusen und Ratten zur Beurteilung des kanzerogenen Potentials von Ivacaftor belegten, dass Ivacaftor bei keiner der beiden Spezies kanzerogen war. Die Ivacaftor-Expositionen im Plasma von männlichen und weiblichen Mäusen waren bei der nicht-kanzerogenen Dosierung (200 mg/kg/Tag, höchste untersuchte Dosierung) ungefähr 4- bzw. 7-mal höher als die beim Menschen nach Behandlung mit Ivacaftor gemessene Exposition, und mindestens 1,2- bzw. 2,4-mal höher im Hinblick auf die aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Hauptmetaboliten. Die Ivacaftor-Expositionen im Plasma von männlichen und weiblichen Ratten waren bei der nicht-kanzerogenen Dosierung (50 mg/kg/Tag, höchste untersuchte Dosierung) ungefähr 16- bzw. 29mal höher als die beim Menschen nach Behandlung mit Ivacaftor gemessene Exposition, und 6- bzw. 9-mal höher im Hinblick auf die aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Hauptmetaboliten.
• -Die Prüfung auf Genotoxizität in einer Standardbatterie von In-vitro- und In-vivo-Tests verlief negativ.
• +Präklinische Daten, die auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential basieren, lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• +Reproduktionstoxizität
• +Ivacaftor war mit geringfügigen Abnahmen der Samenbläschengewichte, einer Abnahme des Gesamtfertilitätsindex und der Anzahl der Trächtigkeiten bei weiblichen Tieren, die mit behandelten männlichen Tieren gepaart wurden, sowie mit einer signifikanten Abnahme der Zahl von Corpora lutea und Implantationsstellen mit einer daraus resultierenden Abnahme der durchschnittlichen Wurfgrösse und der durchschnittlichen Zahl lebensfähiger Embryonen pro Wurf bei den behandelten weiblichen Tieren verbunden. Der NOAEL (no observed adverse effect level) für die Fertilitätsergebnisse liegt bei einer Expositionshöhe von ungefähr dem 4-Fachen der systemischen Exposition von Ivacaftor und seinen Metaboliten bei Erwachsenen nach Anwendung von Ivacaftor als Monotherapie in der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen (MRHD, maximum recommended human dose).
• +In der prä- und postnatalen Studie senkte Ivacaftor die Ãœberlebens- und Laktationsindizes und führte zu einer Abnahme der Körpergewichte der Jungtiere. Der NOAEL für Lebensfähigkeit und Wachstum der Jungtiere liegt bei einer Expositionshöhe von etwa dem 3-Fachen der systemischen Exposition von Ivacaftor und seinen Metaboliten nach Anwendung von Ivacaftor als Monotherapie bei Erwachsenen in der MRHD. Bei trächtigen Ratten und Kaninchen wurde ein Ãœbertritt von Ivacaftor in die Plazenta beobachtet.
• +Juvenile Tierstudien
• +Bei juvenilen Ratten mit Exposition gegenüber Ivacaftor ab dem 7. bis zum 35. Tag nach der Geburt, die das 0,22-Fache der MRHD betrug, basierend auf der systemischen Exposition von Ivacaftor und dessen Metaboliten bei Anwendung von Ivacaftor als Monotherapie, wurden Kataraktbefunde festgestellt. Dieser Befund wurde weder bei Feten von Ratten, die vom 7. bis zum 17. Trächtigkeitstag mit Ivacaftor behandelt worden waren, noch bei Jungtieren von Ratten, die durch Milchaufnahme bis zum 20. Tag nach der Geburt einer Ivacaftor-Exposition ausgesetzt waren, noch bei 7 Wochen alten Ratten und auch nicht bei 3,5 bis 5 Monate alten Hundewelpen, die mit Ivacaftor behandelt wurden, beobachtet. Die mögliche Bedeutung dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• --Tiefzieh-Blisterpackung mit 56 Filmtabletten zu 150 mg [A]
• +·Tiefzieh-Blisterpackung mit 56 Filmtabletten zu 150 mg [A]
• --Packung mit 56 Beuteln (4 Walletpackungen mit jeweils 14 Beuteln) zu 50 mg [A]
• --Packung mit 56 Beuteln (4 Walletpackungen mit jeweils 14 Beuteln) zu 75 mg [A]
• +·Packung mit 56 Beuteln (4 Walletpackungen mit jeweils 14 Beuteln) zu 50 mg [A]
• +·Packung mit 56 Beuteln (4 Walletpackungen mit jeweils 14 Beuteln) zu 75 mg [A]
• -Vertex Pharmaceuticals (CH) GmbH
• -6300 Zug
• +Vertex Pharmaceuticals (CH) GmbH, 6300 Zug
• -März 2020
• +August 2020.