• -In die Studien 1, 2, 5, 6 und 7 wurden nur Patienten mit CF aufgenommen, welche eine G551D-, G1244E-, G1349D-, G178R-, G551S-, G970R-, S1251N-, S1255P-, S549N-, S549R-Gating-Mutation (Klasse III) oder eine R117H-Mutation in mindestens einem Allel des CFTR-Gens aufwiesen (siehe Abschnitt „Eigenschaften/Wirkungen“).
• +In die Studien 1, 2, 5, 6 und 7 wurden nur Patienten mit CF aufgenommen, welche eine G551D-, G1244E-, G1349D-, G178R-, G551S-, S1251N-, S1255P-, S549N-, S549R-Gating-Mutation (Klasse III), G970Roder R117H-Mutation in mindestens einem Allel des CFTR-Gens aufwiesen (siehe Abschnitt „Eigenschaften/Wirkungen“).
• -Ergebnisse von In-vitro-Untersuchungen zeigen, dass Ivacaftor und sein Metabolit M1 das Potential zur Hemmung von CYP3A und P-gp besitzen. Bei gleichzeitiger Anwendung von (oral verabreichtem) Midazolam, einem CYP3A-Substrat, erhöhte sich die systemische Exposition gegenüber Midazolam um das 1,5-Fache, entsprechend einer schwachen CYP3A-Hemmung durch Ivacaftor. Die gleichzeitige Anwendung mit Digoxin, einem Substrat mit starker P-gp-Affinität, erhöhte die systemische Exposition gegenüber Digoxin um das 1,3-Fache, was mit einer schwachen Hemmung von P-gp durch Ivacaftor übereinstimmt. Die Anwendung von Kalydeco kann die systemische Exposition gegenüber Arzneimitteln, die Substrate mit starker CYP3A-Affinität und/oder P-gp-Substrate sind, erhöhen, wodurch ihre therapeutische Wirkung sowie unerwünschte Wirkungen verstärkt oder länger anhaltend auftreten können. Bei gleichzeitiger Anwendung von Kalydeco mit Midazolam, Alprazolam, Diazepam oder Triazolam ist Vorsicht geboten und die Patienten sollten auf Benzodiazepin-bedingte unerwünschte Wirkungen überwacht werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von Kalydeco mit Digoxin, Ciclosporin oder Tacrolimus wird zur Vorsicht geraten und eine entsprechende Überwachung wird empfohlen. Ivacaftor kann CYP2C9 hemmen. Daher werden bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin INR-Kontrollen empfohlen.
• +Ergebnisse von In-vitro-Untersuchungen zeigen, dass Ivacaftor und sein Metabolit M1 das Potential zur Hemmung von CYP3A und P-gp besitzen. Bei gleichzeitiger Anwendung von (oral verabreichtem) Midazolam, einem CYP3A-Substrat, erhöhte sich die systemische Exposition gegenüber Midazolam um das 1,5-Fache, entsprechend einer schwachen CYP3A-Hemmung durch Ivacaftor. Die gleichzeitige Anwendung mit Digoxin, einem Substrat mit starker P-gp-Affinität, erhöhte die systemische Exposition gegenüber Digoxin um das 1,3-Fache, was mit einer schwachen Hemmung von P-gp durch Ivacaftor übereinstimmt. Die Anwendung von Kalydeco kann die systemische Exposition gegenüber Arzneimitteln, die Substrate mit starker CYP3A-Affinität und/oder P-gp-Substrate sind, erhöhen, wodurch ihre therapeutische Wirkung sowie unerwünschte Wirkungen verstärkt oder länger anhaltend auftreten können. Bei gleichzeitiger Anwendung von Kalydeco mit oralem Midazolam, Alprazolam, Diazepam oder Triazolam ist Vorsicht geboten und die Patienten sollten auf Benzodiazepin-bedingte unerwünschte Wirkungen überwacht werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von Kalydeco mit Digoxin, Ciclosporin oder Tacrolimus wird zur Vorsicht geraten und eine entsprechende Überwachung wird empfohlen. Ivacaftor kann CYP2C9 hemmen. Daher werden bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin INR-Kontrollen empfohlen.
• -Ivacaftor ist ein selektiver Potentiator der Aktivität des CFTR-Proteins (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator). Ivacaftor erhöht in vitro die CFTR-Kanal-Gating-Aktivität und verstärkt so den Chloridionentransport bei bestimmten (in Abschnitt „Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten“ aufgeführten) Gating-Mutationen mit im Vergleich zu normalem CFTR geringerer Kanalöffnungswahrscheinlichkeit. Ivacaftor potenzierte ausserdem die Kanalöffnungswahrscheinlichkeit von R117H-CFTR, welches sowohl eine geringere Kanalöffnungswahrscheinlichkeit (Gating) als auch eine verringerte Kanalstromamplitude (Leitfähigkeit) aufweist. Die Reaktionen, die in vitro bei Patch-Clamp-Experimenten mit einem Messkanal und Membran-Patches von Nagetierzellen, die mutierte CFTR-Formen exprimieren, beobachtet wurden, entsprechen nicht unbedingt der pharmakodynamischen Reaktion (z. B. Chloridgehalt des Schweisses) in vivo oder dem klinischen Nutzen. Der genaue Mechanismus, der dazu führt, dass Ivacaftor die Gating-Aktivität von normalen und einigen mutierten CFTR-Formen in diesem System verlängert, wurde jedoch noch nicht vollständig aufgeklärt.
• +Ivacaftor ist ein selektiver Potentiator der Aktivität des CFTR-Proteins (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator). Ivacaftor erhöht in vitro die CFTR-Kanal-Gating-Aktivität und verstärkt so den Chloridionentransport bei bestimmten (in Abschnitt „Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten“ aufgeführten) Gating-Mutationen mit im Vergleich zu normalem CFTR geringerer Kanalöffnungswahrscheinlichkeit. Ivacaftor potenzierte ausserdem die Kanalöffnungswahrscheinlichkeit von R117H-CFTR, welches sowohl eine geringere Kanalöffnungswahrscheinlichkeit (Gating) als auch eine verringerte Kanalstromamplitude (Leitfähigkeit) aufweist. Die G970R-Mutation verursacht einen Spleissdefekt, der zu wenig bis keinem CFTR-Protein an der Zelloberfläche führt, was die Ergebnisse erklären könnte, die bei Patienten mit dieser Mutation in Studie 5 beobachtet wurden (siehe „Pharmakodynamik“ und „Klinische Wirksamkeit und Sicherheit“).Die Reaktionen, die in vitro bei Patch-Clamp-Experimenten mit einem Messkanal und Membran-Patches von Nagetierzellen, die mutierte CFTR-Formen exprimieren, beobachtet wurden, entsprechen nicht unbedingt der pharmakodynamischen Reaktion (z. B. Chloridgehalt des Schweisses) in vivo oder dem klinischen Nutzen. Der genaue Mechanismus, der dazu führt, dass Ivacaftor die Gating-Aktivität von normalen und einigen mutierten CFTR-Formen in diesem System verlängert, wurde jedoch noch nicht vollständig aufgeklärt.
• - Studie 1 Studie 2
• + Studie 1 Studie 2
• -Studie 5 war eine aus zwei Teilen bestehende randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Crossover-Studie (Teil 1) der Phase III mit anschliessender 16-wöchiger offener Verlängerungsphase (Teil 2) zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Ivacaftor bei Patienten mit CF ab dem Alter von 6 Jahren, die eine Nicht-G551D-Gating-Mutation im CFTR-Gen (G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P oder G1349D) aufwiesen. Die unten beschriebenen Ergebnisse entsprechen Teil 1.
• +Studie 5 war eine aus zwei Teilen bestehende randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Crossover-Studie (Teil 1) der Phase III mit anschliessender 16-wöchiger offener Verlängerungsphase (Teil 2) zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Ivacaftor bei Patienten mit CF ab dem Alter von 6 Jahren, die eine G970R- oder Nicht-G551D-Gating-Mutation im CFTR-Gen (G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P oder G1349D) aufwiesen. Die unten beschriebenen Ergebnisse entsprechen Teil 1.
• -G1244E (5) G1349D (2) G178R (5) G551S (2) G970R (4) S1251N (8) S1255P (2) S549N (6) S549R (4) -55 (-75; -34) -80 (-82; -79) -53 (-65; -35) -68† -6 (-16; -2) -54 (-84; -7) -78 (-82; -74) -74 (-93; -53) -61†† (-71; -54) 8 (-1; 18) 20 (3; 36) 8 (-1; 18) 3† 3 (-1; 5) 9 (-20; 21) 3 (-1; 8) 11 (-2; 20) 5 (-3; 13)
• -* Statistische Tests wurden auf Grund der geringfügigen Zahl der einzelnen Mutationen nicht durchgeführt. † Zeigt die Ergebnisse eines Patienten mit der G551S-Mutation mit Daten zum 8-Wochen-Zeitpunkt. †† n=3 für die Analyse der absoluten Veränderung des Chloridgehalts im Schweiss.
• +G1244E (5) G1349D (2) G178R (5) G551S (2) G970R# (4) S1251N (8) S1255P (2) S549N (6) S549R (4) -55 (-75; -34) -80 (-82; -79) -53 (-65; -35) -68† -6 (-16; -2) -54 (-84; -7) -78 (-82; -74) -74 (-93; -53) -61†† (-71; -54) 8 (-1; 18) 20 (3; 36) 8 (-1; 18) 3† 3 (-1; 5) 9 (-20; 21) 3 (-1; 8) 11 (-2; 20) 5 (-3; 13)
• +* Statistische Tests wurden auf Grund der geringfügigen Zahl der einzelnen Mutationen nicht durchgeführt. † Zeigt die Ergebnisse eines Patienten mit der G551S-Mutation mit Daten zum 8-Wochen-Zeitpunkt. †† n=3 für die Analyse der absoluten Veränderung des Chloridgehalts im Schweiss. # Verursacht einen Spleissdefekt, der zu wenig bis keinem CFTR-Protein an der Zelloberfläche führt.
• - N Mittelwert (SD)
• + N Mittelwert (SD)
• - 144 72 9,4 (10,8)
• + 144 72 9,4 (10,8)
• - 96 55 9,5 (11,2)
• + 96 55 9,5 (11,2)
• - 144 25 10,3 (12,4)
• + 144 25 10,3 (12,4)
• - 96 21 10,5 (11,5)
• + 96 21 10,5 (11,5)
• -Die Pharmakokinetik von Ivacaftor ist bei gesunden erwachsenen Probanden und CF-Patienten vergleichbar. Nach oraler Einmalgabe von 150 mg an gesunde Probanden nach Nahrungsaufnahme lag der Mittelwert (± SD) der AUC und der Cmax bei 10’600 (5’260) ng*hr/ml bzw. bei 768 (233) ng/ml. Bei Gabe alle 12 Stunden wurden die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Ivacaftor innerhalb von 3 bis 5 Tagen erreicht, mit einem Kumulationsquotienten von 2,2 bis 2,9.
• +Die Pharmakokinetik von Ivacaftor ist bei gesunden erwachsenen Probanden und CF-Patienten vergleichbar. Nach oraler Einmalgabe von 150 mg an gesunde Probanden nach Nahrungsaufnahme lag der Mittelwert (± SD) der AUC und der Cmax bei 10’600 (5’260) ng*h/ml bzw. bei 768 (233) ng/ml. Bei Gabe alle 12 Stunden wurden die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Ivacaftor innerhalb von 3 bis 5 Tagen erreicht, mit einem Kumulationsquotienten von 2,2 bis 2,9.
• -Altersgruppe Dosis Cmin, ss (ng/ml) AUCτ, ss (ng.h/ml)
• +Altersgruppe Dosis Cmin, ss (ng/ml) AUCτ, ss (ng•h/ml)
• -Kataraktbefunde wurden bei juvenilen Ratten festgestellt, die ab dem 7. bis zum 35. Tag nach der Geburt mit Dosen von 10 mg/kg/Tag und höher behandelt worden waren (die zu Expositionen vom 0,22-Fachen der systemischen Exposition beim Menschen bei der MRHD basierend auf der systemischen Exposition gegenüber Ivacaftor und dessen Hauptmetaboliten führten. Dieser Befund wurde bei Feten von Ratten, die vom 7. bis zum 17. Tag der Trächtigkeit behandelt worden waren, bei Jungtieren von Ratten, die durch Milchaufnahme bis zum 20. Tag nach der Geburt einer gewissen Exposition unterlagen, bei 7 Wochen alten Ratten oder bei 4 bis 5 Monate alten Hundewelpen nicht beobachtet. Die mögliche Bedeutung dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.
• +Kataraktbefunde wurden bei juvenilen Ratten festgestellt, die ab dem 7. bis zum 35. Tag nach der Geburt mit Dosen von 10 mg/kg/Tag und höher behandelt worden waren, die zu Expositionen vom 0,22-Fachen der systemischen Exposition beim Menschen bei der MRHD basierend auf der systemischen Exposition gegenüber Ivacaftor und dessen Hauptmetaboliten führten. Dieser Befund wurde bei Feten von Ratten, die vom 7. bis zum 17. Tag der Trächtigkeit behandelt worden waren, bei Jungtieren von Ratten, die durch Milchaufnahme bis zum 20. Tag nach der Geburt einer gewissen Exposition unterlagen, bei 7 Wochen alten Ratten oder bei 4 bis 5 Monate alten Hundewelpen nicht beobachtet. Die mögliche Bedeutung dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.
• -November 2017
• +Juli 2019