• -Wirkstoff: Teriflunomid.
• -Hilfsstoffe:
• -Kern:
• -Lactosemonohydrat, Maisstärke, mikrokristalline Cellulose, Natriumstärkeglykolat (Typ A), Hydroxypropylcellulose, Magnesiumstearat.
• -Umhüllung:
• -Hypromellose, Titandioxid (E171), Talkum, Macrogol, Aluminiumlack Indigokarmin (E132).
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Filmtabletten – Jede Tablette enthält 14 mg Teriflunomid.
• +Wirkstoffe
• +Teriflunomid.
• +Hilfsstoffe
• +Kern: Lactosemonohydrat, Maisstärke, mikrokristalline Cellulose, Natriumstärkeglykolat (Typ A), Hydroxypropylcellulose, Magnesiumstearat.
• +Umhüllung: Hypromellose, Titandioxid (E171), Talkum, Macrogol, Aluminiumlack Indigokarmin (E132).
• -Empfohlene Vorsichtsmassnahmen:
• +Empfohlene Vorsichtsmassnahmen
• -Besondere Dosierungshinweise
• -Ältere Menschen
• -Zu Aubagio wurden keine spezifischen Untersuchungen an älteren Menschen (über 65 Jahren) durchgeführt.
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Ältere Patienten
• +Zu Aubagio wurden keine spezifischen Untersuchungen an älteren Patienten (über 65 Jahren) durchgeführt.
• -Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberinsuffizienz ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz ist Teriflunomid kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen».
• +Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberinsuffizienz ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz ist Teriflunomid kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).
• -Die Anwendung von Teriflunomid ist bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sowie bei Patienten über 65 Jahren nicht zu empfehlen, da für diese Patientengruppe keine klinischen Erfahrungswerte mit diesem Arzneimittel vorliegen.
• +Die Anwendung von Teriflunomid ist bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sowie bei Patienten über 65 Jahren nicht zu empfehlen, da für diese Patientengruppen keine klinischen Erfahrungswerte mit diesem Arzneimittel vorliegen.
• -Bei Patienten mit vorgeschädigter Leber ist davon auszugehen, dass bei Einnahme von Aubagio das Risiko eines Anstiegs der Leberenzyme erhöht ist. Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz ist Aubagio kontraindiziert. Die gleichzeitige Gabe von Methotrexat und/oder anderen lebertoxischen Substanzen ist in diesen Fällen nicht empfehlenswert, da diese das Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen auf die Leber aufgrund der Potenzierung lebertoxischer Wirkungen erhöhen kann. Bei Patienten mit starkem Alkoholkonsum ist bei der Anwendung von Teriflunomid Vorsicht geboten.
• +Bei Patienten mit vorgeschädigter Leber ist davon auszugehen, dass bei Einnahme von Aubagio das Risiko eines Anstiegs der Leberenzyme erhöht ist. Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz ist Aubagio kontraindiziert. Die gleichzeitige Gabe von Methotrexat und/oder anderen lebertoxischen Substanzen ist in diesen Fällen nicht empfehlenswert, da diese das Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen auf die Leber erhöhen kann. Bei Patienten mit starkem Alkoholkonsum ist aufgrund der Potenzierung lebertoxischer Wirkungen bei der Anwendung von Teriflunomid Vorsicht geboten.
• -Arzneimittel, die sich auf das Immunsystem auswirken (Immunmodulatoren), können die Anfälligkeit für Infektionen erhöhen (einschliesslich opportunistische Infektionen), sowie den Schweregrad der Infektionen.
• -Im Rahmen placebokontrollierter Studien wurde bei Gabe von Teriflunomid 14 mg (2,7%) im Vergleich zu Placebo (2,2%) kein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Infektionen beobachtet. Ein Patient, der über einen Zaitraum von 1,7 Jahren Teriflunomid 14 mg erhalten hatte, verstarb jedoch als Folge einer Sepsis aufgrund von Klebsiella pneumonia. In den klinischen Studien zu Aubagio wurde ein Fall einer reaktivierten Hepatitis aufgrund von Cytomegalovirus beobachtet. Aufgrund der immunmodulatorischen Wirkung von Aubagio muss jedoch bei Patienten, bei denen eine schwere Infektion auftritt, die Aussetzung der Behandlung mit Aubagio in Betracht gezogen werden und vor einer erneuten Gabe des Mittels der Nutzen gegenüber dem Risiko für den Patienten erneut abgewogen werden. Aufgrund der langen Halbwertszeit kann eine Auswaschmassnahme mit Cholestyramin oder Kohle in Betracht gezogen werden. Patienten, die Aubagio einnehmen, müssen darauf hingewiesen werden, dass sie ihrem Arzt alle Anzeichen einer Infektion mitteilen sollten. Patienten mit aktiven akuten oder chronischen Infekten dürfen mit der Einnahme von Aubagio erst beginnen, wenn der Infekt behandelt wurde (bzw. die Infekte behandelt wurden).
• +Arzneimittel, die sich auf das Immunsystem auswirken (Immunmodulatoren), können die Anfälligkeit für Infektionen (einschliesslich opportunistische Infektionen), sowie den Schweregrad der Infektionen erhöhen.
• +Im Rahmen placebokontrollierter Studien wurde bei Gabe von Teriflunomid 14 mg (2,7%) im Vergleich zu Placebo (2,2%) kein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Infektionen beobachtet. Ein Patient, der über einen Zeitraum von 1,7 Jahren Teriflunomid 14 mg erhalten hatte, verstarb jedoch als Folge einer Sepsis aufgrund von Klebsiella pneumonia. In den klinischen Studien zu Aubagio wurde ein Fall einer reaktivierten Hepatitis aufgrund von Cytomegalovirus beobachtet. Aufgrund der immunmodulatorischen Wirkung von Aubagio muss jedoch bei Patienten, bei denen eine schwere Infektion auftritt, die Aussetzung der Behandlung mit Aubagio in Betracht gezogen werden und vor einer erneuten Gabe des Mittels der Nutzen gegenüber dem Risiko für den Patienten erneut abgewogen werden. Aufgrund der langen Halbwertszeit kann eine Auswaschmassnahme mit Cholestyramin oder Kohle in Betracht gezogen werden. Patienten, die Aubagio einnehmen, müssen darauf hingewiesen werden, dass sie ihrem Arzt bzw. ihrer Ärztin alle Anzeichen einer Infektion mitteilen sollten. Patienten mit aktiven akuten oder chronischen Infekten dürfen mit der Einnahme von Aubagio erst beginnen, wenn der Infekt behandelt wurde (bzw. die Infekte behandelt wurden).
• -In klinischen Studien sind Fälle von Tuberkulose aufgetreten. Vor Beginn einer Behandlung eines Patienten mit Aubagio muss eine Früherkennungsuntersuchung auf latente Tuberkulose durchgeführt werden. Zur Sicherheit und Wirkung von Aubagio bei Patienten positivem Tuberkulosebefund liegen noch keine klinischen Studiendaten vor.
• +In klinischen Studien sind Fälle von Tuberkulose aufgetreten. Vor Beginn einer Behandlung eines Patienten mit Aubagio muss eine Früherkennungsuntersuchung auf latente Tuberkulose durchgeführt werden. Zur Sicherheit und Wirkung von Aubagio bei Patienten mit positivem Tuberkulosebefund liegen noch keine klinischen Studiendaten vor.
• -Fälle von peripherer Neuropathie (Polyneuritis und Mononeuropathie wie etwa Karpaltunnelsyndrom) wurden bei mit Aubagio behandelten Patienten beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Der Zustand der meisten Patienten hat sich nach Absetzen von Aubagio verbessert. Dennoch wurde in Bezug auf den Verlauf eine grosse Variabilität zwischen den Patienten beobachtet; bei einigen heilte die Neuropathie aus, bei anderen hielten die Symptome an. Fälle von peripherer Neuropathie wurden ebenfalls bei Patienten berichtet, die mit Leflunomid (Arava®) behandelt wurden.
• +Fälle von peripherer Neuropathie (Polyneuritis und Mononeuropathie wie etwa Karpaltunnelsyndrom) wurden bei mit Aubagio behandelten Patienten beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Der Zustand der meisten Patienten verbesserte sich nach Absetzen von Aubagio. Dennoch wurde in Bezug auf den Verlauf eine grosse Variabilität zwischen den Patienten beobachtet; bei einigen heilte die Neuropathie aus, bei anderen hielten die Symptome an. Fälle von peripherer Neuropathie wurden ebenfalls bei Patienten berichtet, die mit Leflunomid (Arava®) behandelt wurden.
• -Sollten während der Behandlung mit Aubagio Symptome einer peripheren Neuropathie auftreten, sollten der Abbruch der Behandlung, sowie Auswaschmassnahmen in Betracht gezogen werden.
• +Sollten während der Behandlung mit Aubagio Symptome einer peripheren Neuropathie auftreten, sollten der Abbruch der Behandlung sowie Auswaschmassnahmen in Betracht gezogen werden.
• -In placebokontrollierten Studien trat bei 10 von 844 (1,2%) mit Aubagio behandelten Patienten eine vorübergehende akute Niereninsuffizienz auf, mit einem um 100% oder mehr erhöhten Kreatininwert gegenüber ihrem ursprünglichen Serumkreatininwert. Im Vergleich dazu zeigten sich bei keinem der 421 Patienten der Placebogruppe erhöhte Werte. Bei sieben der zehn betroffenen Patienten lag der Höchstwert der Kreatinin-Clearance bei unter 30 ml/Minute. Bei jedem der 10 Patienten war bei nachfolgenden Messungen (6 bis 48 Stunden nach dem erhöhten Kreatininwert im Blut) bei fortgesetzter Anwendung von Teriflunomid der Serumkreatininspiegel wieder normal. Die erhöhten Kreatinin-Werte im Blut wurden im Zeitraum von 12 Wochen bis 2 Jahren nach der ersten Dosis Teriflunomid gemessen. Von den 6 Patienten, von denen Kaliumwerte im Serum vorlagen, zeigte sich bei 3 Patienten (50%) eine Hyperkaliämie (Messwerte: 6,7, >7,3 und >7,3 mmol/l). Es wurden keine damit verbundenen Symptome berichtet.
• -Aubagio bewirkt eine erhöhte Harnsäure-Clearance mit einer durchschnittlichen Senkung des Harnsäurespiegels im Serum von 20-30%. Eine mögliche Erklärung für die Fälle, in denen unter Teriflunomid eine vorübergehende akute Niereninsuffizienz beobachtet wurde, könnte eine Urat-Nephropathie sein. Die mit einer Urat-Nephropathie auftretenden Symptome, wie Lumbalgie oder Schmerzen im Lumbalbereich wurden zwar nicht genannt, jedoch wurden solche Daten auch nicht systematisch erhoben. Es wurden auch keine auslösenden Faktoren, wie Austrocknung, sportliche Aktivität oder eine erhöhte körperliche Aktivität in den 30 Tagen vor dem unerwünschten Ereignis genannt, allerdings wurden auch derartige Daten nicht systematisch erhoben.
• +In placebokontrollierten Studien trat bei 10 von 844 (1,2%) mit Aubagio behandelten Patienten eine vorübergehende akute Niereninsuffizienz auf, mit einem um 100% oder mehr erhöhten Kreatininwert gegenüber ihrem ursprünglichen Serumkreatininwert. Im Vergleich dazu zeigten sich bei keinem der 421 Patienten der Placebogruppe erhöhte Werte. Bei sieben der zehn betroffenen Patienten lag der Höchstwert der Kreatinin-Clearance bei unter 30 ml/Minute. Bei jedem der 10 Patienten war bei nachfolgenden Messungen (6 bis 48 Stunden nach dem erhöhten Kreatininwert im Blut) bei fortgesetzter Anwendung von Teriflunomid der Serumkreatininspiegel wieder normal. Die erhöhten Kreatininwerte im Blut wurden im Zeitraum von 12 Wochen bis 2 Jahren nach der ersten Dosis Teriflunomid gemessen. Von den 6 Patienten, von denen Kaliumwerte im Serum vorlagen, zeigte sich bei 3 Patienten (50%) eine Hyperkaliämie (Messwerte: 6,7, >7,3 und >7,3 mmol/l). Es wurden keine damit verbundenen Symptome berichtet.
• +Aubagio bewirkt eine erhöhte Harnsäure-Clearance mit einer durchschnittlichen Senkung des Harnsäurespiegels im Serum von 20-30%. Eine mögliche Erklärung für die Fälle, in denen unter Teriflunomid eine vorübergehende akute Niereninsuffizienz beobachtet wurde, könnte eine Urat-Nephropathie sein. Die mit einer Urat-Nephropathie auftretenden Symptome, wie Lumbalgie oder Schmerzen im Lumbalbereich, wurden zwar nicht genannt, jedoch wurden solche Daten auch nicht systematisch erhoben. Es wurden auch keine auslösenden Faktoren wie Austrocknung, sportliche Aktivität oder eine erhöhte körperliche Aktivität in den 30 Tagen vor dem unerwünschten Ereignis genannt, allerdings wurden auch derartige Daten nicht systematisch erhoben.
• -Hyperkaliämie:
• +Hyperkaliämie
• -Bei mit Leflunomid, dem Vorläufermolekül, behandelten Patienten wurde auch über sehr seltene Fälle des Hypersensitivitätssyndroms (DRESS) berichtet.
• +Bei mit Leflunomid, dem Vorläufermolekül von Teriflunomid, behandelten Patienten wurde auch über sehr seltene Fälle des Hypersensitivitätssyndroms (DRESS) berichtet.
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Teriflunomid mit Warfarin oder mit Arzneimitteln mit ähnlicher Wirkungsweise als Vitamin-K-Antagonisten, wie Phenprocumon oder Acenocumarol wird empfohlen, den INR-Wert mindestens bei Beginn und am Ende der Behandlung zu kontrollieren und engmaschig zu überwachen (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung von Teriflunomid mit Warfarin oder mit Arzneimitteln mit ähnlicher Wirkungsweise als Vitamin-K-Antagonisten wie Phenprocumon oder Acenocumarol wird empfohlen, den INR-Wert mindestens bei Beginn und am Ende der Behandlung zu kontrollieren und engmaschig zu überwachen (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• -Die Elimination von Teriflunomid über den Blutkreislauf kann mittels Verabreichung von Cholestyramin oder Aktivkohle durch die Unterbrechung der Reabsorption im Darmtrakt beschleunigt werden. Die während einer 11-tägigen Auswaschtherapie zur Elimination von Teriflunomid (mit 4 g Cholestyramin 3× täglich, 8 g Cholestyramin 3× täglich oder 50 g Aktivkohle 2× täglich, jeweils nach Absetzen von Teriflunomid) gemessenen Teriflunomid-Spiegel haben gezeigt, dass diese Dosisschemata zur Beschleunigung der Elimination von Teriflunomid wirksam sind und zu einer über 98%-igen Verringerung der Konzentration von Teriflunomid im Blutplasma führen, wobei Cholestyramin schneller wirkt als Aktivkohle. Die Entscheidung für eines der drei Auswaschverfahren hängt davon ab, wie gut sie vom Patienten vertragen werden. Wenn die Dosierung von Cholestyramin 8 g 3× täglich nicht gut vertragen wird, kann zu Cholestyramin 4 g 3× täglich übergegangen werden. Ansonsten kann auch Aktivkohle verwendet werden (die Behandlung muss nicht unbedingt an 11 aufeinander folgenden Tagen erfolgen, es sei denn, dass die Teriflunomid-Konzentration im Plasma sehr schnell reduziert werden muss).
• +Die Elimination von Teriflunomid über den Blutkreislauf kann mittels Verabreichung von Cholestyramin oder Aktivkohle durch die Unterbrechung der Reabsorption im Darmtrakt beschleunigt werden. Die während einer 11-tägigen Auswaschtherapie zur Elimination von Teriflunomid (mit 4 g Cholestyramin 3x täglich, 8 g Cholestyramin 3x täglich oder 50 g Aktivkohle 2x täglich, jeweils nach Absetzen von Teriflunomid) gemessenen Teriflunomid-Spiegel haben gezeigt, dass diese Dosisschemata zur Beschleunigung der Elimination von Teriflunomid wirksam sind und zu einer über 98%-igen Verringerung der Konzentration von Teriflunomid im Blutplasma führen, wobei Cholestyramin schneller wirkt als Aktivkohle. Die Entscheidung für eines der drei Auswaschverfahren hängt davon ab, wie gut sie vom Patienten vertragen werden. Wenn die Dosierung von Cholestyramin 8 g 3x täglich nicht gut vertragen wird, kann zu Cholestyramin 4 g 3x täglich übergegangen werden. Ansonsten kann auch Aktivkohle verwendet werden (die Behandlung muss nicht unbedingt an 11 aufeinander folgenden Tagen erfolgen, es sei denn, dass die Teriflunomid-Konzentration im Plasma sehr schnell reduziert werden muss).
• -Pharmakokinetische Wechselwirkungen anderer Substanzen mit Teriflunomid
• -Starke Induktoren von Cytochrom P450 (CYP) und Transportern: Die gleichzeitige Verabreichung von mehreren Dosen (600 mg 1× täglich über einen Zeitraum von 22 Tagen) Rifampicin (ein Induktor von CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A, sowie Ausfluss-Transportern wie Glykoprotein P [P-gp] und Brustkrebs-Resistenz-Protein [BCRP] zusammen mit Teriflunomid (70 mg als Einzeldosis) bewirkt eine um etwa 40% reduzierte Teriflunomid-Exposition. Bei der Anwendung von Rifampicin und anderen bekannten starken Induktoren von CYP und Transportern wie Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin und Johanniskraut ist während der Behandlung mit Teriflunomid Vorsicht geboten.
• +Pharmakokinetische Interaktionen anderer Substanzen mit Teriflunomid
• +Starke Induktoren von Cytochrom P450 (CYP) und Transportern:
• +Die gleichzeitige Verabreichung von mehreren Dosen (600 mg 1x täglich über einen Zeitraum von 22 Tagen) Rifampicin (ein Induktor von CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A, sowie Ausfluss-Transportern wie Glykoprotein P [P-gp] und Brustkrebs-Resistenz-Protein [BCRP]) zusammen mit Teriflunomid (70 mg als Einzeldosis) bewirkt eine um etwa 40% reduzierte Teriflunomid-Exposition. Bei der Anwendung von Rifampicin und anderen bekannten starken Induktoren von CYP und Transportern wie Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin und Johanniskraut ist während der Behandlung mit Teriflunomid Vorsicht geboten.
• -Wenn der Metabolit Glucuronid in der Galle zu finden wäre, könnte die gleichzeitige Verabreichung von Teriflunomid mit Antibiotika, die über einen längeren Zeitraum genommen werden, die Darmflora schädigen und sich auf die Aktivität der β-Glucuronidase auswirken, die Freisetzung von Teriflunomid in Form von Glucuronid verringern. Folglich kann nicht ausgeschlossen werden, dass die gleichzeitige Verabreichung von Teriflunomid mit einer Antibiotika-Langzeittherapie die Teriflunomid-Exposition und dessen Wirksamkeit reduziert.
• +Wenn der Metabolit Glucuronid in der Galle zu finden wäre, könnte die gleichzeitige Verabreichung von Teriflunomid mit Antibiotika, die über einen längeren Zeitraum genommen werden, die Darmflora schädigen und sich auf die Aktivität der β-Glucuronidase auswirken und damit die Freisetzung von Teriflunomid in Form von Glucuronid verringern. Folglich kann nicht ausgeschlossen werden, dass die gleichzeitige Verabreichung von Teriflunomid mit einer Antibiotika-Langzeittherapie die Teriflunomid-Exposition und dessen Wirksamkeit reduziert.
• -Pharmakokinetische Wechselwirkungen von Teriflunomid mit anderen Substanzen
• +Pharmakokinetische Interaktionen von Teriflunomid mit anderen Substanzen
• -Nach wiederholter Verabreichung von Teriflunomid war eine Erhöhung der Cmax und der mittleren AUC von Repaglinid (um das 1,7- bzw. 2,4-Fache) zu beobachten, was nahelegt, dass Teriflunomid in vivo ein moderater Inhibitor von CYP2C8 ist. Aus diesem Grund ist bei der Anwendung Arzneimitteln, die von CYP2C8 metabolisiert werden, wie etwa Repaglinid, Paclitaxel, Pioglitazon oder Rosiglitazon, während der Behandlung mit Teriflunomid Vorsicht geboten.
• +Nach wiederholter Verabreichung von Teriflunomid war eine Erhöhung der Cmax und der mittleren AUC von Repaglinid (um das 1,7- bzw. 2,4-fache) zu beobachten, was nahelegt, dass Teriflunomid in vivo ein moderater Inhibitor von CYP2C8 ist. Aus diesem Grund ist bei der Anwendung von Arzneimitteln, die von CYP2C8 metabolisiert werden, wie etwa Repaglinid, Paclitaxel, Pioglitazon oder Rosiglitazon, während der Behandlung mit Teriflunomid Vorsicht geboten.
• -Nach wiederholter Verabreichung von Teriflunomid war eine Erhöhung der Cmax und der durchschnittlichen AUC0-24 von Ethinylestradiol (um das 1,58- bzw. 1,54-Fache) und der Cmax und der AUC0-24 von Levonorgestrel (um das 1,33- bzw. das 1,41-Fache) zu beobachten. Auch wenn nicht zu erwarten ist, dass diese Wechselwirkung von Teriflunomid sich ungünstig auf die Wirksamkeit von oralen Kontrazeptiva auswirkt, ist es dennoch ratsam, den Typ oder die Dosierung des zusammen mit Teriflunomid zu verwendenden oralen Kontrazeptivums zu überdenken.
• +Nach wiederholter Verabreichung von Teriflunomid war eine Erhöhung der Cmax und der durchschnittlichen AUC0-24 von Ethinylestradiol (um das 1,58- bzw. 1,54-fache) und der Cmax und der AUC0-24 von Levonorgestrel (um das 1,33- bzw. das 1,41-fache) zu beobachten. Auch wenn nicht zu erwarten ist, dass diese Wechselwirkung von Teriflunomid sich ungünstig auf die Wirksamkeit von oralen Kontrazeptiva auswirkt, ist es dennoch ratsam, den Typ oder die Dosierung des zusammen mit Teriflunomid zu verwendenden oralen Kontrazeptivums zu überdenken.
• -Nach wiederholter Verabreichung von Teriflunomid war eine Reduzierung der Cmax und der mittleren AUC von Koffein (Substrat von CYP1A2) um 18% bzw. 55% zu beobachten, was nahelegt, dass Teriflunomid in vivo ein moderater Induktor von CYP1A2 ist. Aus diesem Grund ist bei der Anwendung Arzneimitteln, die von CYP1A2 metabolisiert werden (wie etwa Duloxetin, Alosetron, Theophyllin und Tizanidin) während der Behandlung mit Teriflunomid Vorsicht geboten, da Letzteres zu einer verringerten Wirksamkeit der vorgenannten Arzneimittel führen kann.
• +Nach wiederholter Verabreichung von Teriflunomid war eine Reduzierung der Cmax und der mittleren AUC von Koffein (Substrat von CYP1A2) um 18% bzw. 55% zu beobachten, was nahelegt, dass Teriflunomid in vivo ein moderater Induktor von CYP1A2 ist. Aus diesem Grund ist bei der Anwendung von Arzneimitteln, die von CYP1A2 metabolisiert werden (wie etwa Duloxetin, Alosetron, Theophyllin und Tizanidin) während der Behandlung mit Teriflunomid Vorsicht geboten, da letzteres zu einer verringerten Wirksamkeit der vorgenannten Arzneimittel führen kann.
• -Nach wiederholter Verabreichung von Teriflunomid war eine Erhöhung der Cmax und der mittleren AUC von Cefaclor (um das 1,43- bzw. 1,54-Fache) zu beobachten, was nahelegt, dass Teriflunomid in vivo ein Inhibitor von OAT3 ist. Daher ist bei der gleichzeitigen Verabreichung von Teriflunomid mit Substraten von OAT3 wie Cefaclor, Penicillin G, Ciprofloxacin, Indomethacin, Ketoprofen, Furosemid, Cimetidin, Methotrexat oder Zidovudin Vorsicht geboten, da Teriflunomid eine Erhöhung der Exposition gegenüber diesen Substanzen bewirken kann.
• +Nach wiederholter Verabreichung von Teriflunomid war eine Erhöhung der Cmax und der mittleren AUC von Cefaclor (um das 1,43- bzw. 1,54-fache) zu beobachten, was nahelegt, dass Teriflunomid in vivo ein Inhibitor von OAT3 ist. Daher ist bei der gleichzeitigen Verabreichung von Teriflunomid mit Substraten von OAT3 wie Cefaclor, Penicillin G, Ciprofloxacin, Indomethacin, Ketoprofen, Furosemid, Cimetidin, Methotrexat oder Zidovudin Vorsicht geboten, da Teriflunomid eine Erhöhung der Exposition gegenüber diesen Substanzen bewirken kann.
• -Nach wiederholter Verabreichung von Teriflunomid war eine Erhöhung der Cmax und der mittleren AUC von Rosuvastatin (um das 2,65- bzw. 2,51-Fache) zu beobachten. Jedoch hatte diese erhöhte Exposition im Plasma gegenüber Rosuvastatin keine offensichtliche Auswirkung auf die Aktivität der HMG-CoA-Reduktase (Hydroxymethylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase). Bei Rosuvastatin ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Teriflunomid eine Reduzierung der Dosis um 50% zu empfehlen. Bezüglich der anderen Substrate von BCRP (z.B. Methotrexat, Topotecan, Sulfasalazin, Daunorubicin, Doxorubicin) und OATP, insbesondere der Inhibitoren der HMG-Co-Reduktase (z.B. Simvastatin, Atorvastatin, Pravastatin, Methotrexat, Nateglinid, Repaglinid, Rifampin), ist bei der gleichzeitigen Verabreichung mit Teriflunomid ebenfalls Vorsicht geboten. Bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer übermässigen Arzneimittelexposition ist eine engmaschige Überwachung zu empfehlen sowie bei Bedarf eine entsprechende Dosisreduzierung.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Nach wiederholter Verabreichung von Teriflunomid war eine Erhöhung der Cmax und der mittleren AUC von Rosuvastatin (um das 2,65- bzw. 2,51-fache) zu beobachten. Jedoch hatte diese erhöhte Exposition im Plasma gegenüber Rosuvastatin keine offensichtliche Auswirkung auf die Aktivität der HMG-CoA-Reduktase (Hydroxymethylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase). Bei Rosuvastatin ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Teriflunomid eine Reduzierung der Dosis um 50% zu empfehlen. Bezüglich der anderen Substrate von BCRP (z.B. Methotrexat, Topotecan, Sulfasalazin, Daunorubicin, Doxorubicin) und OATP, insbesondere der Inhibitoren der HMG-Co-Reduktase (z.B. Simvastatin, Atorvastatin, Pravastatin, Methotrexat, Nateglinid, Repaglinid, Rifampin), ist bei der gleichzeitigen Verabreichung mit Teriflunomid ebenfalls Vorsicht geboten. Bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer übermässigen Arzneimittelexposition ist eine engmaschige Überwachung zu empfehlen sowie bei Bedarf eine entsprechende Dosisreduzierung.
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Vor Beginn einer Behandlung mit Teriflunomid ist eine Schwangerschaft zuverlässig auszuschliessen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter ist es empfehlenswert, mit einer Behandlung mit Aubagio erst zu beginnen, wenn sichergestellt ist, dass sie eine zuverlässige Empfängnisverhütungsmethode anwenden. Die Patientin muss darüber aufgeklärt werden, dass sie bei ausbleibender Menstruation oder wenn aus anderen Gründen eine Schwangerschaft vermutet wird, sofort ihren Arzt darüber informieren muss, damit ein Schwangerschaftstest durchgeführt wird. Wenn dieser Test positiv ausfällt, müssen Arzt und Patientin das Risiko für die bestehende Schwangerschaft besprechen.
• +Vor Beginn einer Behandlung mit Teriflunomid ist eine Schwangerschaft zuverlässig auszuschliessen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter ist es empfehlenswert, mit einer Behandlung mit Aubagio erst zu beginnen, wenn sichergestellt ist, dass sie eine zuverlässige Empfängnisverhütungsmethode anwenden. Die Patientin muss darüber aufgeklärt werden, dass sie bei ausbleibender Menstruation oder wenn aus anderen Gründen eine Schwangerschaft vermutet wird, sofort ihren Arzt bzw. ihre Ärztin darüber informieren muss, damit ein Schwangerschaftstest durchgeführt wird. Wenn dieser Test positiv ausfällt, müssen Arzt/Ärztin und Patientin das Risiko für die bestehende Schwangerschaft besprechen.
• -Das durch die Behandlung von Männern mit Teriflunomid verursachte toxische Risiko für männliche Embryos und Föten wird als gering angesehen. Man nimmt an, dass die Exposition im Plasma der Frau über das Sperma eines behandelten Mannes um das 100-Fache schwächer ist als die Exposition im Plasma im Steady-State nach einer oralen Verabreichung von 14 mg Teriflunomid.
• +Das durch die Behandlung von Männern mit Teriflunomid verursachte toxische Risiko für männliche Embryos und Föten wird als gering angesehen. Man nimmt an, dass die Exposition im Plasma der Frau über das Sperma eines behandelten Mannes um das 100-fache schwächer ist als die Exposition im Plasma im Steady-State nach einer oralen Verabreichung von 14 mg Teriflunomid.
• -Aubagio hat keinerlei Auswirkungen bzw. eine zu vernachlässigende Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zur Bedienung von Maschinen. Falls unerwünschte Wirkungen auftreten, wie etwa Schwindel, wie bei Leflunomid (dem Muttermolekül) berichtet, kann es vorkommen, dass die Fähigkeit des Patienten, sich zu konzentrieren und angemessen zu reagieren, verändert ist. In diesen Fällen muss der Patient auf das Führen eines Kraftfahrzeugs und die Bedienung von Maschinen verzichten.
• +Aubagio hat keinen Einfluss bzw. einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Falls unerwünschte Wirkungen auftreten, wie etwa Schwindel, wie bei Leflunomid (dem Muttermolekül) berichtet, kann es vorkommen, dass die Fähigkeit des Patienten, sich zu konzentrieren und angemessen zu reagieren, verändert ist. In diesen Fällen muss der Patient auf das Führen eines Kraftfahrzeugs und die Bedienung von Maschinen verzichten.
• -Für die kombinierte Analyse der placebokontrollierten Studien wurden Daten von 2047 Patienten mit schubförmiger multipler Sklerose herangezogen, die mit Teriflunomid behandelt wurden (1× täglich 7 mg oder 14 mg). In dieser für die Unbedenklichkeitsanalyse herangezogenen Population wurden folgende unerwünschte Reaktionen in der mit Teriflunomid 14 mg behandelten Gruppe am häufigsten genannt (Angaben jeweils ggü. Placebo): Kopfschmerzen (15,7% ggü. 15, 0%), Durchfälle (13,6% ggü. 7,5%), erhöhter ALT-Wert (15,0% ggü. 8,9%), Übelkeit (10,7% ggü. 7,2%) und Alopezie (13,5% ggü. 5,0%). Im Allgemeinen waren Kopfschmerzen, Durchfälle, Übelkeit und Alopezie leicht bis mittelschwer, traten nur vorübergehend auf und führten nur selten zu einer Unterbrechung der Behandlung.
• -Unerwünschte Wirkungen, die während der placebokontrollierten Studien zu Aubagio 14 mg mit einer Rate ≥1% über Placebo gemeldet wurden, sind nachfolgend aufgeführt. Die Häufigkeit des Auftretens wurde wie üblich folgendermassen definiert: Sehr häufig (≥10%); Häufig (≥1% bis <10%); Gelegentlich (≥0,1% bis <1%); Selten (≥0,01% bis <0,1%); Sehr selten (<0,01%); Einzelfälle (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsklasse wurden die unerwünschten Reaktionen nach Schweregrad in absteigender Reihenfolge aufgeführt.
• +Für die kombinierte Analyse der placebokontrollierten Studien wurden Daten von 2047 Patienten mit schubförmiger multipler Sklerose herangezogen, die mit Teriflunomid behandelt wurden (1x täglich 7 mg oder 14 mg). In dieser für die Unbedenklichkeitsanalyse herangezogenen Population wurden folgende unerwünschte Reaktionen in der mit Teriflunomid 14 mg behandelten Gruppe am häufigsten genannt (Angaben jeweils ggü. Placebo): Kopfschmerzen (15,7% ggü. 15, 0%), Durchfälle (13,6% ggü. 7,5%), erhöhter ALT-Wert (15,0% ggü. 8,9%), Übelkeit (10,7% ggü. 7,2%) und Alopezie (13,5% ggü. 5,0%). Im Allgemeinen waren Kopfschmerzen, Durchfälle, Übelkeit und Alopezie leicht bis mittelschwer, traten nur vorübergehend auf und führten nur selten zu einer Unterbrechung der Behandlung.
• +Unerwünschte Wirkungen, die während der placebokontrollierten Studien zu Aubagio 14 mg mit einer Rate ≥1% über Placebo gemeldet wurden, sind nachfolgend aufgeführt. Die Häufigkeit des Auftretens wurde wie üblich folgendermassen definiert: sehr häufig (≥10%); häufig (≥1% bis <10%); gelegentlich (≥0,1% bis <1%); selten (≥0,01% bis <0,1%); sehr selten (<0,01%); Einzelfälle (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsklasse wurden die unerwünschten Reaktionen nach Schweregrad in absteigender Reihenfolge aufgeführt.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Überempfindlichkeitsreaktionen (sofort oder verzögert), darunter Anaphylaxien und Angioödeme.
• +Einzelfälle: Überempfindlichkeitsreaktionen (sofort oder verzögert), darunter Anaphylaxien und Angioödeme.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Pankreatitis, Stomatitis.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr häufig: Alopezie (13,5%).
• +Einzelfälle: Pankreatitis, Stomatitis.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Sehr häufig: Alopezie (13,5%)
• -Einzelfälle: schwerwiegende Hautreaktionen.
• +Einzelfälle: schwerwiegende Hautreaktionen, Psoriasis (einschliesslich Psoriasis pustulosa).
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Allgemeine Erkrankungen
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -ATC-Code: L04AA31
• -Wirkmechanismus/Pharmakodynamik
• -Teriflunomid ist ein immunmodulierender Wirkstoff mit entzündungshemmenden Eigenschaften, der selektiv und reversibel ein Mitochondrien-Enzym hemmt, die Dihydroorotat-Dehydrogenase (DHO-DH), die für die de novo-Synthese von Pyrimidin erforderlich ist. Daher blockiert Teriflunomid die Aktivierung und Proliferation der stimulierten Lymphozyten, die die de novo-Synthese von Pyrimidin für ihre Entwicklung benötigen. Auf die sich langsam teilenden oder ruhenden Zellen, die vom «Salvage-Pathway» zur Wiederverwertung von Abbauprodukten für die Pyrimidin-Synthese abhängig sind, hat Teriflunomid jedoch keine Auswirkung. Der genaue Mechanismus, mit dem Teriflunomid seine therapeutische Wirkung im Fall der MS entfaltet, ist noch nicht vollständig erforscht. Er könnte u.a. darauf beruhen, dass die Anzahl aktivierter Lymphozyten im Zentralnervensystem (ZNS) reduziert wird. Es ist wahrscheinlich, dass Teriflunomid in der Peripherie die Anzahl der verfügbaren aktivierten Lymphozyten verringert, die in das ZNS abwandern könnten.
• +ATC-Code
• +L04AA31
• +Wirkmechanismus
• +Teriflunomid ist ein immunmodulierender Wirkstoff mit entzündungshemmenden Eigenschaften, der selektiv und reversibel ein Mitochondrien-Enzym hemmt, die Dihydroorotat-Dehydrogenase (DHO-DH), die für die de-novo-Synthese von Pyrimidin erforderlich ist. Daher blockiert Teriflunomid die Aktivierung und Proliferation der stimulierten Lymphozyten, die die de-novo-Synthese von Pyrimidin für ihre Entwicklung benötigen. Auf die sich langsam teilenden oder ruhenden Zellen, die vom «Salvage-Pathway» zur Wiederverwertung von Abbauprodukten für die Pyrimidin-Synthese abhängig sind, hat Teriflunomid jedoch keine Auswirkung. Der genaue Mechanismus, mit dem Teriflunomid seine therapeutische Wirkung im Fall der MS entfaltet, ist noch nicht vollständig erforscht. Er könnte u.a. darauf beruhen, dass die Anzahl aktivierter Lymphozyten im Zentralnervensystem (ZNS) reduziert wird. Es ist wahrscheinlich, dass Teriflunomid in der Peripherie die Anzahl der verfügbaren aktivierten Lymphozyten verringert, die in das ZNS abwandern könnten.
• +Pharmakodynamik
• +
• -Wirkungen auf die Anzahl der Immunzellen im Blut: in placebokontrollierten Studien führte Teriflunomid 14 mg 1× täglich zu einer leichten durchschnittlichen Reduzierung der Lymphozytenzahl auf unter 0,3× 109/l, die im Laufe der ersten drei Behandlungsmonate auftrat und bis zum Ende der Behandlung erhalten blieb.
• +Wirkungen auf die Anzahl der Immunzellen im Blut: in placebokontrollierten Studien führte Teriflunomid 14 mg 1x täglich zu einer leichten durchschnittlichen Reduzierung der Lymphozytenzahl auf unter 0,3 x 109/l, die im Laufe der ersten drei Behandlungsmonate auftrat und bis zum Ende der Behandlung erhalten blieb.
• -Im Rahmen einer umfassenden placebokontrollierten Studie zum QT-Intervall, die an gesunden Probanden durchgeführt wurde, zeigte Teriflunomid in mittleren Konzentrationen im Steady-State kein Potenzial zur Verlängerung der QTcF-Zeit im Vergleich zum Placebo: der grösste Unterschied, gepaart im Zeitverlauf zwischen Teriflunomid und Placebo, betrug 3,45 ms, mit 6,45 ms als oberstem Grenzwert des CI von 90%. Des Weiteren betrug keiner der Werte des QTcF-Intervalls ≥480 ms und keine der Veränderungen im Vergleich zum Ausgangswert war >60 ms.
• +Im Rahmen einer umfassenden placebokontrollierten Studie zum QT-Intervall, die an gesunden Probanden durchgeführt wurde, zeigte Teriflunomid in mittleren Konzentrationen im Steady-State kein Potenzial zur Verlängerung der QTcF-Zeit im Vergleich zum Placebo: Der grösste Unterschied, gepaart im Zeitverlauf zwischen Teriflunomid und Placebo, betrug 3,45 ms, mit 6,45 ms als oberstem Grenzwert des KI von 90%. Des Weiteren betrug keiner der Werte des QTcF-Intervalls ≥480 ms und keine der Veränderungen im Vergleich zum Ausgangswert war >60 ms.
• -In placebokontrollierten Studien zeigte sich bei den mit Teriflunomid behandelten Patienten eine durchschnittliche Verringerung der Harnsäurekonzentration im Serum von 20 bis 30% im Vergleich zum Placeboarm. Die durchschnittliche Verringerung der Phosphorkonzentration im Serum betrug in der mit Teriflunomid behandelten Gruppe etwa 10% im Vergleich zum Placeboarm. Man nimmt an, dass diese Wirkungen mit einer erhöhten tubulären Ausscheidung in der Niere verbunden sind, und nicht mit einer Veränderung der glomerulären Funktionen.
• +In placebokontrollierten Studien zeigte sich bei den mit Teriflunomid behandelten Patienten eine durchschnittliche Verringerung der Harnsäurekonzentration im Serum von 20 bis 30% im Vergleich zum Placeboarm. Die durchschnittliche Verringerung der Phosphorkonzentration im Serum betrug in der mit Teriflunomid behandelten Gruppe etwa 10% im Vergleich zum Placeboarm. Man nimmt an, dass diese Wirkungen mit einer erhöhten tubulären Ausscheidung in der Niere verbunden sind und nicht mit einer Veränderung der glomerulären Funktionen.
• -Insgesamt 1'088 Patienten mit schubförmiger MS wurden für diese Studie randomisiert und erhielten 108 Wochen lang 7 mg (n=366) oder 14 mg (n=359) Teriflunomid oder Placebo (n= 363). Bei allen Patienten lag eine eindeutige MS-Diagnose (nach den McDonald-Kritierien) und ein rezidivierender klinischer Verlauf vor, bei manchen Patienten mit Progression. Es war im Lauf eines Jahres vor Beginn der Studie mindestens ein Schub aufgetreten, bzw. zwei Schübe im Lauf von zwei Jahren vor Beginn der Studie. Bei der Aufnahme in die Studie hatten die Patienten einen Behinderungsgrad (EDSS) von ≤5,5. Das durchschnittliche Alter der Studienpopulation betrug 37,9 Jahre. Die Studienergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt.
• +Insgesamt 1088 Patienten mit schubförmiger MS wurden für diese Studie randomisiert und erhielten 108 Wochen lang 7 mg (n=366) oder 14 mg (n=359) Teriflunomid oder Placebo (n= 363). Bei allen Patienten lag eine eindeutige MS-Diagnose (nach den McDonald-Kritierien) und ein rezidivierender klinischer Verlauf vor, bei manchen Patienten mit Progression. Es war im Lauf eines Jahres vor Beginn der Studie mindestens ein Schub aufgetreten, bzw. zwei Schübe im Lauf von zwei Jahren vor Beginn der Studie. Bei der Aufnahme in die Studie hatten die Patienten einen Behinderungsgrad (EDSS) von ≤5,5. Das durchschnittliche Alter der Studienpopulation betrug 37,9 Jahre. Die Studienergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt.
• - Aubagio 14 mg (N=358*) Placebo (N=363) Aubagio 14 mg ggü. Placebo
• + Aubagio 14 mg (N=358*) Placebo (N=363) Aubagio 14 mg ggü. Placebo
• -Zahl der Rückfälle pro Jahr: angepasst (Hauptkriterium) 0,369 0,539 RRa (CI bei 95%): 0,69 (0,55; 0,85) 0,0005b
• -Patienten ohne Schub bis zur 108. Woche (in %) 56,5% 45,6% HRc (CI 95%): 0,72 (0,58; 0,90) 0,0030b
• -Wahrscheinlichkeit der Progression der Behinderung bis zur 108. Woche 20,2% 27,3% HRc (CI 95%): 0,70 (0,51; 0,97) 0,0279b
• +Zahl der Rückfälle pro Jahr: angepasst (Hauptkriterium) 0,369 0,539 RRa (KI bei 95%): 0,69 (0,55; 0,85) 0,0005b
• +Patienten ohne Schub bis zur 108. Woche (in %) 56,5% 45,6% HRc (KI 95%): 0,72 (0,58; 0,90) 0,0030b
• +Wahrscheinlichkeit der Progression der Behinderung bis zur 108. Woche 20,2% 27,3% HRc (KI 95%): 0,70 (0,51; 0,97) 0,0279b
• -Krankheitsbelastung (ml) (CDM) Durchschnittliche Entwicklung (SD) bis zur 108. Woche im Vergleich zum Ausgangswert 0,723 (7,59) 2,208 (7,00) RRa (CI 95%): 0,327 (0,059; 0,646) 0,0003b
• -Anzahl der Gadolinium-aufnehmenden T1-Läsionen im MRT in der 108. Woche 0,261 1,331 RRa (CI 95%): 0,196 (0,120; 0,321) <0,0001b
• +Krankheitsbelastung (ml) (CDM) Durchschnittliche Entwicklung (SD) bis zur 108. Woche im Vergleich zum Ausgangswert 0,723 (7,59) 2,208 (7,00) RRa (KI 95%): 0,327 (0,059; 0,646) 0,0003b
• +Anzahl der Gadolinium-aufnehmenden T1-Läsionen im MRT in der 108. Woche 0,261 1,331 RRa (KI 95%): 0,196 (0,120; 0,321) <0,0001b
• -* Ein für Teriflunomid 14 mg randomisierter Patient wurde nicht behandelt. a Relatives Risiko b p-Wert c Hazard Ratio d Methode der kleinsten Quadrate (Least Squares) SD: Standardabweichung (Standard Deviation) CI: Konfidenzintervall
• +* Ein für Teriflunomid 14 mg randomisierter Patient wurde nicht behandelt. a Relatives Risiko b p-Wert c Hazard Ratio d Methode der kleinsten Quadrate (Least Squares) SD: Standardabweichung (Standard Deviation) KI: Konfidenzintervall
• +Die Ergebnisse der Langzeitnachbeobachtung aus der Sicherheitsstudie TEMSO (mediane Behandlungsdauer insgesamt ca. 5 Jahre, maximale Behandlungsdauer ca. 8,5 Jahre) erbrachten keine neuen oder unerwarteten Sicherheitsbefunde.
• +
• -Die Wirksamkeit von Teriflunomid wurde mit der von Interferon beta-1a subkutan (in der empfohlenen Dosierung von 44 µg 3× wöchentlich) an 324 randomisierten Patienten im Rahmen einer Vergleichsstudie (TENERE) untersucht, bei der die Mindestdauer der Behandlung bei 48 Wochen lag (Höchstdauer: 114 Wochen). Das Risiko des Versagens der Therapie (ein bestätigter Schub oder dauerhafter Abbruch der Behandlung nach einem Ereignis, je nachdem, welches Ereignis zuerst auftritt) war der primäre Endpunkt. Teriflunomid 14 mg/Tag war Interferon beta-1a hinsichtlich des primären Endpunkts nicht überlegen: Der Prozentsatz der Patienten, bei denen die Therapie bis zur 96. Woche versagt hatte, lag nach der Kaplan-Meier-Methode bei 41,1% ggü. 44,4% (Teriflunomid 14 mg ggü. Interferon beta-1a, p=0,5953).
• +Die Wirksamkeit von Teriflunomid wurde mit der von Interferon beta-1a subkutan (in der empfohlenen Dosierung von 44 µg 3x wöchentlich) an 324 randomisierten Patienten im Rahmen einer Vergleichsstudie (TENERE) untersucht, bei der die Mindestdauer der Behandlung bei 48 Wochen lag (Höchstdauer: 114 Wochen). Das Risiko des Versagens der Therapie (ein bestätigter Schub oder dauerhafter Abbruch der Behandlung nach einem Ereignis, je nachdem, welches Ereignis zuerst auftritt) war der primäre Endpunkt. Teriflunomid 14 mg/Tag war Interferon beta-1a hinsichtlich des primären Endpunkts statistisch nicht überlegen: Der Prozentsatz der Patienten, bei denen die Therapie bis zur 96. Woche versagt hatte, lag nach der Kaplan-Meier-Methode bei 41,1% ggü. 44,4% (Teriflunomid 14 mg ggü. Interferon beta-1a, p=0,5953).
• -Zum gegenwärtigen Zeitpunkt liegen zur Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung von Teriflunomid bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren noch keinerlei klinischen Daten vor.
• +Zum gegenwärtigen Zeitpunkt liegen zur Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung von Teriflunomid bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren noch keinerlei klinische Daten vor.
• -Resorption
• +Absorption
• -Ausgehend von durchschnittlichen pharmakokinetischen Parametern, die mithilfe der Population Pharmacokinetic Analysis (PopPK) aus Daten von gesunden freiwilligen Probanden sowie von MS-Patienten berechnet wurden, zeigt sich ein langsames Erreichen der Konzentration im Steady-State (d.h. ca. 100 Tage (3,5 Monate) bis zum Erreichen von 95% der Konzentration im Steady-State) und das aus der AUC geschätzte Akkumulationsverhältnis beträgt das ca. 34-Fache. Das Ergebnis der PopPK-Analyse war der Steady-State bei einer durchschnittlichen maximalen Konzentration im Plasma (Cmax, SS, [CV%]) von 45,3 (64,9) µg/ml und einer durchschnittlichen Exposition (AUC0-24h, SS [CV%]) von 1070 (65,9) µg * h/ml.
• -Verteilung
• +Ausgehend von durchschnittlichen pharmakokinetischen Parametern, die mithilfe der Population Pharmacokinetic Analysis (PopPK) aus Daten von gesunden freiwilligen Probanden sowie von MS-Patienten berechnet wurden, zeigt sich ein langsames Erreichen der Konzentration im Steady-State (d.h. ca. 100 Tage (3,5 Monate) bis zum Erreichen von 95% der Konzentration im Steady-State) und das aus der AUC geschätzte Akkumulationsverhältnis beträgt das ca. 34-fache. Das Ergebnis der PopPK-Analyse war der Steady-State bei einer durchschnittlichen maximalen Konzentration im Plasma (Cmax, SS, [CV%]) von 45,3 (64,9) µg/ml und einer durchschnittlichen Exposition (AUC0-24h, SS [CV%]) von 1070 (65,9) µg * h/ml.
• +Distribution
• -Biotransformation
• -Teriflunomid wird in mässigem Umfang verstoffwechselt und ist der einzige Bestandteil, der im Plasma zu finden ist. Der Hauptweg für die Biotransformation von Teriflunomid ist die Hydrolyse, die Oxidation spielt nur eine untergeordnete Rolle. Sekundäre Wege sind die Oxidation, N-Acetylierung und Konjugation mit Schwefelsäure. Die Glucuronidierung von Teriflunomid kann nicht ausgeschlossen werden.
• +Metabolismus
• +Teriflunomid wird in mässigem Umfang verstoffwechselt und ist der einzige Bestandteil, der im Plasma zu finden ist. Der Hauptweg für den Metabolismus von Teriflunomid ist die Hydrolyse, die Oxidation spielt nur eine untergeordnete Rolle. Sekundäre Wege sind die Oxidation, N-Acetylierung und Konjugation mit Schwefelsäure. Die Glucuronidierung von Teriflunomid kann nicht ausgeschlossen werden.
• -Teriflunomid wird (a) durch Sekretion in der Galle in unveränderter Form oder wahrscheinlich in Form von Glucuronid eliminiert und schliesslich durch direkte Sekretion in den Gastro-Intestinal-Trakt, und (b) durch die Ausscheidung seiner Metaboliten über die Niere.
• +Teriflunomid wird (a) durch Sekretion in der Galle in unveränderter Form oder wahrscheinlich in Form von Glucuronid eliminiert und schliesslich durch direkte Sekretion in den Gastrointestinaltrakt und (b) durch die Ausscheidung seiner Metaboliten über die Niere.
• -Charakteristika besonderer Patientengruppen
• -Männer/Frauen, ältere Menschen, Kinder und Jugendliche
• -Zur Pharmakokinetik von Teriflunomid bei Kindern oder älteren Menschen (über 65 Jahren) wurden keine Untersuchungen durchgeführt.
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Geschlecht, ältere Patienten, Kinder und Jugendliche
• +Zur Pharmakokinetik von Teriflunomid bei Kindern oder älteren Patienten (über 65 Jahren) wurden keine Untersuchungen durchgeführt.
• -Die wiederholte orale Verabreichung von Teriflunomid an Mäuse, Ratten und Hunde über einen Zeitraum von drei, sechs bzw. zwölf Monaten hat gezeigt, dass das Zielgewebe für die Toxizität vor allem das Knochenmark, das Lymphsystem, die Mundhöhle/der Magen-Darm-Trakt, die Geschlechtsorgane und das Pankreas sind. Ausserdem wurde der Nachweis für eine oxidative Wirkung auf die Erythrozyten erbracht. Eine Anämie, ein Rückgang der Thrombozytenzahl und Auswirkungen auf das Immunsystem, wie etwa Leukopenie, Lymphopenie und Sekundärinfektionen, waren mit den Wirkungen auf das Knochenmark und/oder das Lymphsystem verbunden. Die meisten dieser Wirkungen geben die Wirkungsweise der Basissubstanz wieder (Hemmung der Zellteilung). Tiere reagieren empfindlicher als Menschen auf pharmakologische Substanzen und daher auch auf die Toxizität von Teriflunomid. Daher zeigte beim Tier bei Dosen, die äquivalent zu den therapeutischen Dosen für den Menschen waren, bereits eine Toxizität.
• +Die wiederholte orale Verabreichung von Teriflunomid an Mäuse, Ratten und Hunde über einen Zeitraum von drei, sechs bzw. zwölf Monaten hat gezeigt, dass das Zielgewebe für die Toxizität vor allem das Knochenmark, das Lymphsystem, die Mundhöhle/der Magen-Darm-Trakt, die Geschlechtsorgane und das Pankreas sind. Ausserdem wurde der Nachweis für eine oxidative Wirkung auf die Erythrozyten erbracht. Eine Anämie, ein Rückgang der Thrombozytenzahl und Auswirkungen auf das Immunsystem, wie etwa Leukopenie, Lymphopenie und Sekundärinfektionen, waren mit den Wirkungen auf das Knochenmark und/oder das Lymphsystem verbunden. Die meisten dieser Wirkungen geben die Wirkungsweise der Basissubstanz wieder (Hemmung der Zellteilung). Tiere reagieren empfindlicher als Menschen auf pharmakologische Substanzen und daher auch auf die Toxizität von Teriflunomid. Daher zeigten beim Tier Dosen, die äquivalent zu den therapeutischen Dosen für den Menschen waren, bereits eine Toxizität.
• -Toxizität für die Fortpflanzungsorgane
• +Reproduktionstoxizität
• -Dieses Medikament darf nicht über das Datum hinaus verabreicht werden, das hinter dem Vermerk «EXP» auf der Verpackung angegeben ist.
• -Hinweise zur Lagerung
• -Bei Zimmertemperatur lagern (15-25 °C) und ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Besondere Lagerungshinweise
• +Bei Raumtemperatur lagern (15-25 °C) und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Mai 2017.
• +April 2020.