• -Bei Anwendung von Tafinlar in Kombination mit Mekinist können venöse Thromboembolien (VTE), einschliesslich der tiefen Venenthrombose (TVT) und der Lungenembolie (LE), auftreten. Die Patienten sollten angewiesen werden, sich beim Auftreten von Symptomen einer VTE umgehend in ärztliche Behandlung zu begeben. Im Fall einer lebensbedrohlichen Lungenembolie ist die Behandlung mit Trametinib und Dabrafenib dauerhaft abzusetzen.
• +Bei Anwendung von Tafinlar in Kombination mit Mekinist können venöse Thromboembolien (VTE), einschliesslich der tiefen Venenthrombose (TVT) und der Lungenembolie (LE), auftreten. Die Patienten sollten angewiesen werden, sich beim Auftreten von Symptomen einer VTE umgehend in ärztliche Behandlung zu begeben.
• +Im Fall einer lebensbedrohlichen Lungenembolie ist die Behandlung mit Trametinib und Dabrafenib dauerhaft abzusetzen.
• +Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH)
• +In der Erfahrung nach der Markteinführung von Tafinlar in Kombination mit Mekinist (Trametinib) wurde HLH beobachtet. HLH ist ein potentiell lebensbedrohliches Syndrom mit pathologischer Aktivierung der Immunabwehr. Falls die HLH nicht frühzeitig erkannt und behandelt wird, verläuft sie häufig letal. Die Erkrankung ist gekennzeichnet durch klinische Anzeichen und Symptome einer schweren systemischen Entzündung wie Fieber, Hautausschlag, Hepatosplenomegalie, Zytopenien, Lymphadenopathie, neurologische Symptome, hohes Serum-Ferritin, Hypertriglyceridämie sowie Störungen der Leberfunktion und der Koagulation. Die Symptome treten in der Regel innerhalb von 2 Monaten nach Beginn der Behandlung auf, ein späteres Auftreten ist aber möglich. Bei Verdacht auf HLH sollte die Behandlung unterbrochen werden. Nach Bestätigung von HLH sollte die Behandlung abgebrochen und eine geeignete HLH-Behandlung eingeleitet werden.
• +
• -Dabrafenib ist ein in vitro Hemmer des humanen organischen Anionen-Transporterpolypeptids (OATP) 1B1 (OATP1B1) und des OATP1B3; eine klinische Relevanz dieser Eigenschaft kann nicht ausgeschlossen werden. Aus diesem Grund ist Vorsicht geboten bei der gleichzeitigen Verabreichung von Dabrafenib mit OATB1B1- bzw. OATP1B3-Substraten, z.B. Statinen.
• +Dabrafenib ist ein in vitro Hemmer des humanen organischen Anionen-Transporterpolypeptids (OATP) 1B1 (OATP1B1) und des OATP1B3; eine klinische Relevanz dieser Eigenschaft kann nicht ausgeschlossen werden. Aus diesem Grund ist Vorsicht geboten bei der gleichzeitigen Verabreichung von Dabrafenib mit OATP1B1- bzw. OATP1B3-Substraten, z.B. Statinen.
• -·Antineoplastische Arzneimittel (z. B.Cabazitaxel)
• +·Antineoplastische Arzneimittel (z.B. Cabazitaxel)
• -Die Häufigkeit der unten beschriebenen UAW basiert auf Daten aus fünf klinischen Monotherapie-Studien an insgesamt 578 Patienten mit Melanom. Ungefähr 30 % der Patienten erhielten eine Tafinlar Therapie von mehr als 6 Monaten. Die am häufigsten unter Tafinlar beobachteten und gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) (≥ 15 %) waren Hyperkeratose, Kopfschmerzen, Fieber, Muskel- / Gelenkschmerzen, Abgeschlagenheit, Übelkeit, Durchfall, Papillom, Haarausfall, Hautausschlag und Erbrechen.
• +Die Häufigkeit der unten beschriebenen UAW basiert auf Daten aus fünf klinischen Monotherapie-Studien an insgesamt 578 Patienten mit Melanom. Ungefähr 30 % der Patienten erhielten eine Tafinlar Therapie von mehr als 6 Monaten. Die am häufigsten unter Tafinlar beobachteten und gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) (≥15 %) waren Hyperkeratose, Kopfschmerzen, Fieber, Muskel- / Gelenkschmerzen, Abgeschlagenheit, Übelkeit, Durchfall, Papillom, Haarausfall, Hautausschlag und Erbrechen.
• -Infektionen und Infestationen
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Störungen des Immunsystems
• +Erkrankung des Immunsystems
• -Störungen des Nervensystems
• +Erkrankung des Nervensystems
• -Augenkrankheiten
• +Augenerkrankungen
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Häufig: Hauttrockenheit, Aktinische Keratose, Hautläsion, Erythem, Pruritus, Lichtempfindlichkeitsreaktionc.
• +Häufig: Hauttrockenheit, Aktinische Keratose, Hautläsion, Erythem, Pruritus, Lichtempfindlichkeitsreaktion.
• -Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen
• +Skelettmuskulatur-Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Nierenerkrankungen
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Infektionen und Infestationen
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Störungen des Immunsystems
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Nicht bekannt: Hämophagozytische Lymphohistiozytose.
• +
• -Störungen des Nervensystems
• +Erkrankung des Nervensystems
• -Augenkrankheiten
• +Augenerkrankungen
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: Verminderte Ejektionsfraktion.
• +Herzerkrankungen.
• +Häufig: Verminderte Ejektionsfraktion
• -Funktionsstörungen der Gefässe
• +Gefässerkrankungen
• -Funktionsstörungen der Leber und der Galle
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Erkrankung der Haut und des Unterhautgewebes
• -Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankung
• -Nierenerkrankungen
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Allgemeine Erkrankungen
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Tabelle 4: Überlebensdaten aus der post-hoc Analyse (18. Dezember 2012)
• +Tabelle 4: Überlebensdaten aus der post-hoc Analyse (18. Dezember 2012).
• -Tabelle 6. COMBI-MB - Wirksamkeitsergebnisse nach Einschätzung des Prüfarztes
• +Tabelle 6: COMBI-MB - Wirksamkeitsergebnisse nach Einschätzung des Prüfarztes
• -Intrakranielle Ansprechrate, % (95 % KI)
• +Intrakranielle Ansprechrate, % (95 % KI)
• -Insgesamt 870 Patienten wurden zur Kombinationstherapie (n = 438) und zu Placebo (n = 432) randomisiert. Die Studie nahm Patienten mit Erkrankung aller Stadium-III-Substadien vor der Resektion auf; 18 % dieser Patienten wiesen nur mikroskopisch nachweisbare Lymphknotenbeteiligung und keine primäre Tumorulzeration auf. Die Mehrheit der Patienten hatte eine BRAF-V600E-Mutation (91 %). Die mediane Dauer der Nachbeobachtung (Zeit ab Randomisierung bis zum letzten Kontakt oder Tod) betrug 2,83 Jahre in der Behandlungsgruppeund 2,75 Jahre in der Placebo-gruppe.
• -Die Ergebnisse der Primäranalyse sind in Tabelle 6 dargestellt. Die Studie zeigte einen statistisch signifikanten Unterschied für den primären Endpunkt hinsichtlich des RFS zwischen den Behandlungsarmen. Bei der Behandlungsgruppe, die Tafinlar und Trametinib als Kombinationstherapie erhielt, lag die Risikoreduktion bei 53 % im Vergleich zur Placebo-Gruppe.
• -Tabelle 7: COMBI-AD – Ergebnisse des rückfallfreien Überlebens
• +Insgesamt 870 Patienten wurden zur Kombinationstherapie (n = 438) und zu Placebo (n = 432) randomisiert. Die Studie nahm Patienten mit Erkrankung aller Stadium-III-Substadien vor der Resektion auf; 18 % dieser Patienten wiesen nur mikroskopisch nachweisbare Lymphknotenbeteiligung und keine primäre Tumorulzeration auf. Die Mehrheit der Patienten hatte eine BRAF-V600E-Mutation (91 %). Zum Zeitpunkt der Primäranalyse, die mediane Dauer der Nachbeobachtung (Zeit ab Randomisierung bis zum letzten Kontakt oder Tod) betrug 2,83 Jahre in der Behandlungsgruppeund 2,75 Jahre in der Placebo-gruppe.
• +Die Ergebnisse der Primäranalyse sind in Tabelle 7 dargestellt. Die Studie zeigte einen statistisch signifikanten Unterschied für den primären Endpunkt hinsichtlich des RFS zwischen den Behandlungsarmen. Bei der Behandlungsgruppe, die Tafinlar und Trametinib als Kombinationstherapie erhielt, lag die Risikoreduktion bei 53 % im Vergleich zur Placebo-Gruppe.
• +Tabelle 7: COMBI-AD Primäranalyse – Ergebnisse des rückfallfreien Überlebens
• -Für den primären Endpunkt der vom Prüfarzt beurteilten Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) betrug die ORR in der zuvor bereits behandelten Population 66.7% (95% CI, 52.9%, 78.6%). Damit wurde die statistische Signifikanz in Ablehnung der Nullhypothese erfüllt, dass die ORR von Tafinlar in Kombination mit Trametinib für diese NSCLC-Population höchstens 30 % betrug. Die Ergebnisse für die von einem unabhängigen Prüfungsausschuss (Independent Review Committee, IRC) beurteilte Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) entsprachen der Prüfarztbewertung (Tabelle 8).
• -Die Dauer des Ansprechens lag bei einer medianen DoR von 9.8 (95% CI, 6.9, 16.0) Monaten, gemäss Beurteilung des Prüfarztes .
• -Tabelle 8 ORR nach Einschätzung des Prüfarztes und durch unabhängige Röntgenuntersuchung
• +Zum Zeitpunkt der Primäranalysis, für den primären Endpunkt der vom Prüfarzt beurteilten Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) betrug die ORR in der zuvor bereits behandelten Population 66.7% (95% CI, 52.9%, 78.6%). Damit wurde die statistische Signifikanz in Ablehnung der Nullhypothese erfüllt, dass die ORR von Tafinlar in Kombination mit Trametinib für diese NSCLC-Population höchstens 30 % betrug. Die Ergebnisse für die von einem unabhängigen Prüfungsausschuss (Independent Review Committee, IRC) beurteilte Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) entsprachen der Prüfarztbewertung (Tabelle 8).
• +Tabelle 8: ORR nach Einschätzung des Prüfarztes und durch unabhängige Röntgenuntersuchung laut der Abschlussanalyse nach 5 Jahren
• -Kategorie N = 57* N = 57*
• +Kategorie N = 57 N = 57
• -ORR (CR + PR) 38 (66,7) 36 (63,2)
• -(95% KI) (52,9; 78,6) (49,3; 75,6)
• +ORR (CR + PR) 39 (68.4%) 36 (63,2)
• +(95% KI) (54.8, 80.1) (49,3; 75,6)
• -Anzahl der Responder 38 36
• +Anzahl der Responder 39 36
• -Medianwert DoR, Monate 9.8 12.6
• -(95% KI) (6,9; 16,0) (5,8; NR)
• +Medianwert DoR, Monate (95% KI) 9.8 (6,9; 18,3) 12.6 (5,8; 26,2)
• -Medianwert, Monate (95% KI) 18,2 (14,3; nicht erreicht (NR))
• -Konfidenzintervall (KI) errechnet mit der exakten Methode (das sogenannte Clopper-Pearson-Intervall). CR=komplette Remission; PR=partielle Remission; SD=stabile Erkrankung; PD=Krankheitsprogress; NR=nicht erreicht
• +Medianwert, Monate (95% KI) 18,2 (14,3; 28,6)
• +Konfidenzintervall (KI) errechnet mit der exakten Methode (das sogenannte Clopper-Pearson-Intervall). CR=komplette Remission; PR=partielle Remission; SD=stabile Erkrankung; PD=Krankheitsprogress;
• -In die Studie BRF113928 wurden auch 36 Patienten mit BRAF V600E-mutationspositivem NSCLC eingeschlossen, die Dabrafenib in Kombination mit Trametinib als Erstlinientherapie bei einer metastasierenden Erkrankung erhielten. Bei einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 3 Jahren für alle Studienteilnehmer, die mit der Erstlinientherapie behandelt wurden (Datenstichtag: 22. Juni 2019), lag der primäre Endpunkt der vom Prüfarzt beurteilten Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) bei 63.9 % (95%-KI, 46.2 %, 79.2 %). Damit wurde die statistische Signifikanz in Ablehnung der Nullhypothese erfüllt, dass die ORR von Dabrafenib in Kombination mit Trametinib für diese NSCLC-Population höchstens 30 % betrug. Die vom Prüfarzt beurteilte mediane Dauer der Remission (DoR) betrug 10.2 Monate (95%-KI: 8.3, 15.2), das vom Prüfarzt beurteilte mediane progressionsfreie Überleben betrug 10.8 Monate (95%-KI: 7.0, 14.5), das vom Prüfarzt beurteilte mediane Gesamtüberleben betrug 17.3 Monate (95%-KI: 12.3, 40.2), wobei 61 % der Todesfälle zum Zeitpunkt der Analyse vorlagen.
• +In die Studie BRF113928 wurden auch 36 Patienten mit BRAF V600E-mutationspositivem NSCLC eingeschlossen, die Dabrafenib in Kombination mit Trametinib als Erstlinientherapie bei einer metastasierenden Erkrankung erhielten. Bei der Abschlussanalyse nach 5 Jahren für alle Studienteilnehmer, die mit der Erstlinientherapie behandelt wurden), lag der primäre Endpunkt der vom Prüfarzt beurteilten Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) bei 63.9 % (95%-KI, 46.2 %, 79.2 %). Damit wurde die statistische Signifikanz in Ablehnung der Nullhypothese erfüllt, dass die ORR von Dabrafenib in Kombination mit Trametinib für diese NSCLC-Population höchstens 30 % betrug. Die vom Prüfarzt beurteilte mediane Dauer der Remission (DoR) betrug 10.2 Monate (95%-KI: 8.3, 15.2), das vom Prüfarzt beurteilte mediane progressionsfreie Überleben betrug 10.8 Monate (95%-KI: 7.0, 14.5), das vom Prüfarzt beurteilte mediane Gesamtüberleben betrug 17.3 Monate (95%-KI: 12.3, 40.2), wobei 61 % der Todesfälle zum Zeitpunkt der Analyse vorlagen.
• -Körpergewicht und Geschlecht
• +Körpergewicht und Geschlecht:
• -November 2021
• +Januar 2023