• +Nicht resezierbares oder metastasiertes Melanom
• +Fortgeschrittenes oder metastasiertes, nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom
• +Tafinlar in Kombination mit Trametinib ist angezeigt zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem, nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC; non-small cell lung cancer) mit einer BRAF-V600E Mutation nach einer vorausgegangenen Chemotherapie.
• -Wirksamkeit und Sicherheit von Tafinlar sind bei Patienten mit BRAF-Wildtyp-Melanom nicht erwiesen; Tafinlar darf daher bei Melanom-Patienten mit BRAF-Wildtyp nicht angewendet werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Wirksamkeit und Sicherheit von Tafinlar sind bei Patienten mit BRAF-Wildtyp-Melanom oder BRAF Wild-Typ NSCLC nicht erwiesen; Tafinlar darf daher bei Melanom-Patienten mit BRAF-Wildtyp nicht angewendet werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Schweregrad (CTC-AE)* Empfohlene Dabrafenib-Dosisanpassung
• +Schweregrad (CTC-AE)* Empfohlene Tafinlar-Dosisanpassung
• -Eine Pankreatitis wurde bei <1% der mit Tafinlar behandelten Studienteilnehmer beobachtet. Eines dieser Ereignisse trat am ersten Tag der Behandlung auf und erneut nach Wiederaufnahme der Therapie mit einer reduzierten Dosis. Unerklärlichen Bauchschmerzen sollte unverzüglich nachgegangen werden, unter anderem durch die Bestimmung von Serumamylase und -lipase. Bei Wiederaufnahme der Behandlung mit Tafinlar nach einer pankreatitischen Episode sind die Patienten engmaschig zu überwachen.
• +Eine Pankreatitis wurde bei <1% der mit Tafinlar behandelten Studienteilnehmer mit metastasiertem Melanom beobachtet. Eine akute Pankreatitis wurde bei 1% der mit Tafinlar behandelten Studienteilnehmer mit NSCLC beobachtet. Eines dieser Ereignisse trat am ersten Tag der Behandlung auf und erneut nach Wiederaufnahme der Therapie mit einer reduzierten Dosis. Unerklärlichen Bauchschmerzen sollte unverzüglich nachgegangen werden, unter anderem durch die Bestimmung von Serumamylase und -lipase. Bei Wiederaufnahme der Behandlung mit Tafinlar nach einer pankreatitischen Episode sind die Patienten engmaschig zu überwachen.
• -Blutungsereignisse, darunter schwere Blutungsereignisse, sind bei Patienten aufgetreten, die Tafinlar in Kombination mit Trametinib angewendet haben (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Drei von 209 Teilnehmern (1%), die in der Phase-III-Studie MEK115306 Tafinlar in Kombination mit Trametinib erhielten, hatten tödliche intrakranielle Blutungsereignisse. Drei weitere Fälle wurden unter 350 Patienten mit der gleichen Kombination in einer zweiten Studie MEK116513 beobachtet. Das Risiko von Blutungsereignissen kann durch die begleitende Anwendung einer Antiplatelet- oder Antikoagulans-Therapie erhöht werden. Bei Blutungen sollten Patienten gemäss klinischer Indikation behandelt werden.
• -Wenn Patienten Symptome einer intrakraniellen Blutung entwickeln, ist eine umgehende medizinische Versorgung erforderlich.
• -
• +Blutungsereignisse, darunter schwere Blutungsereignisse, sind bei Patienten aufgetreten, die Tafinlar in Kombination mit Trametinib angewendet haben (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Sechs von 559 Patienten mit metastasiertem Melanom, die Tafinlar in Kombination mit Trametinib erhielten (1%), hatten tödliche intrakranielle Blutungsereignisse. Drei Fälle wurden in einer Studie MEK115306 (COMBI-d) und drei in einer Studie MEK116513 (COMBI-v) beobachtet. Zwei von 93 Teilnehmern (2%), die Tafinlar in Kombination mit Trametinib in einer Phase-II-Studie zu nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC; non-small cell lung cancer) erhielten, hatten tödliche Blutungsereignisse (einen Fall von Subarachnoidalblutung und einen Fall von retroperitonealer Blutung). Wenn Patienten Symptome einer intrakraniellen Blutung entwickeln, ist eine umgehende medizinische Versorgung erforderlich.Das Risiko von Blutungsereignissen kann durch die begleitende Anwendung einer Antiplatelet- oder Antikoagulans-Therapie erhöht werden. Bei Blutungen sollten Patienten gemäss klinischer Indikation behandelt werden.
• -Es liegen keine Daten mit Dabrafenib bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien wurde eine Reproduktionstoxizität festgestellt (embryofötale Entwicklungsstörungen sowie teratogenen Wirkungen, siehe «Präklinische Daten»). Daher sollte Dabrafenib als Monotherapie oder in Kombination mit Trametinib während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig. Vor Beginn einer Therapie soll ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden.
• -Potenziell gebärfähige Frauen müssen während der Behandlung und in den ersten 4 Wochen nach Behandlungsende mit Dabrafenib und mindestens 4 Monate nach der letzten Einnahme von Trametinib wirksame Methoden der Empfängnisverhütung anwenden. Wird Dabrafenib oder Dabrafenib in Kombination mit Trametinib in der Schwangerschaft verabreicht oder wird eine Patientin während der Behandlung schwanger, so muss sie über das potenzielle Risiko für das Ungeborene unterrichtet werden.
• -Frauen in gebärfähigen Alter, die Dabrafenib in Kombination mit Trametinib erhalten, sollten darüber aufgeklärt werden, dass Dabrafenib die Wirksamkeit von Hormon-Verhütungsmitteln senken kann und dass alternative Methode der Empfängnisverhütungsmethoden, etwa eine Barrieremethode, angewendet werden sollten (siehe « Interaktionen»).
• +Tafinlar kann dem Fötus schaden, wenn das Arzneimittel einer schwangeren Frau verabreicht wird. Es liegen keine Daten mit Tafinlar bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien wurde eine Reproduktionstoxizität festgestellt (embryofötale Entwicklungsstörungen sowie teratogenen Wirkungen, siehe «Präklinische Daten»). Daher sollte Tafinlar als Monotherapie oder in Kombination mit Trametinib während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig. Vor Beginn einer Therapie soll ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden.
• +Potenziell gebärfähige Frauen müssen während der Behandlung und in den ersten 4 Wochen nach Behandlungsende mit Tafinlar und mindestens 4 Monate nach der letzten Einnahme von Trametinib wirksame Methoden der Empfängnisverhütung anwenden. Wird Tafinlar als Monotherapie oder in Kombination mit Trametinib in der Schwangerschaft verabreicht oder wird eine Patientin während der Behandlung schwanger, so muss sie über das potenzielle Risiko für das Ungeborene unterrichtet werden.
• +Frauen in gebärfähigen Alter, die Dabrafenib in Kombination mit Trametinib erhalten, sollten darüber aufgeklärt werden, dass Dabrafenib die Wirksamkeit von Hormon-Verhütungsmitteln senken kann und dass alternative Empfängnisverhütungsmethoden, etwa eine Barrieremethode, angewendet werden sollten (siehe «Interaktionen»).
• -Zur Ausscheidung von Dabrafenib in der Muttermilch ist nichts bekannt. Da viele Arzneimittel in der Muttermilch ausgeschieden werden, kann ein Risiko für das gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden. Bei stillenden Müttern sollte Dabrafenib als Monotherapie oder in Kombination mit Trametinib nicht angewendet werden. Unter Abwägung der Wichtigkeit des Stillens für das Kind gegen den Nutzen der Behandlung für die Mutter sollte entweder abgestillt oder die Behandlung mit Dabrafenib als Monotherapie oder in Kombination mit Trametinib beendet werden.
• +Es liegen keine Daten über die Wirkung von Tafinlar auf das gestillte Kind oder die Wirkung von Tafinlar auf die Milchproduktion vor. Zur Ausscheidung von Dabrafenib in der Muttermilch ist nichts bekannt. Da viele Arzneimittel in der Muttermilch ausgeschieden werden, kann ein Risiko für das gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden. Bei stillenden Müttern sollte Dabrafenib als Monotherapie oder in Kombination mit Trametinib nicht angewendet werden. Unter Abwägung der Wichtigkeit des Stillens für das Kind gegen den Nutzen der Behandlung für die Mutter sollte entweder abgestillt oder die Behandlung mit Dabrafenib als Monotherapie oder in Kombination mit Trametinib beendet werden.
• +Unresezierbares oder metastasiertes Melanom
• +
• -Nachstehend sind die bei Melanompatienten gemeldeten UAWs gemäss MedDRA-Terminologie nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt.
• -Häufigkeiten: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000), einschliesslich Einzelberichte.
• +Nachstehend sind die bei Melanompatienten gemeldeten UAWs gemäss MedDRA-Terminologie nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Häufigkeiten: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000), einschliesslich Einzelberichte.
• +Infektionen und Infestationen
• +Häufig: Nasopharyngitis.
• +
• -Sehr häufig: Papilloma (24%), kutanes Plattenepithelkarzinomb cuSCC (11%)
• +Sehr häufig: Papilloma (24%), kutanes Plattenepithelkarzinomb cuSCC (11%).
• -Infektionen und Infestationen
• -Häufig: Nasopharyngitis.
• -Häufig: Hauttrockenheit, Aktinische Keratose, Hautläsion, Erythem, Pruritus.
• +Häufig: Hauttrockenheit, Aktinische Keratose, Hautläsion, Erythem, Pruritus, Lichtempfindlichkeitsreaktionc.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen
• +c Fälle von Lichtempfindlichkeitsreaktion wurden auch nach Markteinführung beobachtet. Alle Fälle, über welche in den klinischen Studien berichtet wurde, waren vom Schweregrad 1 und erforderten keine Dosisanpassung.
• -Häufig: Dehydration, Hyponaträmie, Hypophosphatämie, Hyperglykämie.
• +Häufig: Dehydration, Hyponatriämie, Hypophosphatämie, Hyperglykämie.
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (30%), Schwindel (11%).
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (30%), Schwindelgefühl (11%).
• -Häufig: Verminderte Ejektionsfraktion, Bradykardie, erniedrigte Herzfrequenz
• +Häufig: Verminderte Ejektionsfraktion, Bradykardie.
• -Sehr häufig: Hypertonie (26%), Hämorrhagie (18%). Die Mehrzahl der Blutungsereignisse war leicht. Es wurden schwerwiegende Ereignisse, definiert als symptomatische Blutung in einem kritischen Bereich oder Organ, und tödliche intrakranielle Blutungen berichtet.
• +Sehr häufig: Hypertonie (26%), Hämorrhagie (18%) Die Mehrzahl der Blutungsereignisse war leicht. Es wurden schwerwiegende Ereignisse, definiert als symptomatische Blutung in einem kritischen Bereich oder Organ, und tödliche intrakranielle Blutungen berichtet.
• -Funktionsstörungen der Leber und der Galle
• +Funktionsstörungen der Leber und der Galle.
• -Häufig: Nierenversagen
• +Häufig: Nierenversagen.
• +Fortgeschrittenes oder metastasiertes, nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)
• +Die Sicherheit von Mekinist in Kombination mit Dabrafenib wurde in einer multizentrischen, nicht-randomisierten, offenen Studie der Phase II bei Patienten mit BRAF V600E-Mutation-positivem metastasiertem NSCLC beurteilt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Bei den insgesamt 93 Patienten, die Mekinist 2 mg einmal täglich in Kombination mit Dabrafenib 150 mg zweimal täglich erhielten waren die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (20%)Pyrexie, Übelkeit, Diarrhoe, verminderter Appetit, Asthenie, trockene Haut, periphere Ödeme und Hämorrhagie.
• +Nachstehend in Tabelle 4 sind die bei Mekinist in Kombination mit Tafinlar auftretenden unerwünschten Wirkungen angegeben.
• +Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind nach Systemorganklasse und dann entsprechend ihrer Häufigkeit – die am häufigsten auftretenden zuerst – gemäss der folgenden Konvention aufgeführt: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), einschliesslich Einzelberichten. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen in absteigender Reihenfolge des Schweregrads angegeben.
• +Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• +Häufig: Plattenepithelkarzinom (squamous cell carcinoma, SCC) der Haut
• +Störungen des Blut- und Lymphsystems
• +Sehr häufig: Neutropenie(1) (15%).
• +Häufig: Leukopenie.
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Sehr häufig: Hyponatriaemie (14%).
• +Häufig: Dehydratation.
• +Störungen des Nervensystems
• +Sehr häufig: Kopfschmerz (16%), Schwindelgefühl (14%).
• +Herzerkrankungen
• +Häufig: Verminderte Ejektionsfraktion.
• +Augenkrankheiten
• +Häufig: Abhebung der Netzhaut/des retinalen Pigmentepithels.
• +Funktionsstörungen der Gefässe
• +Sehr häufig: Hämorrhagie (26%)2, Hypotonie (15%).
• +Häufig: Hypertonie, Lungenembolie.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Sehr häufig: Übelkeit (46%), Erbrechen (37%), Diarrhö (33%), Appetit vermindert (28%), Verstopfung (16%).
• +Häufig: Akute Pankreatitis.
• +Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Sehr häufig: Trockene Haut (32%), Ausschlag(3) (31%), Pruritus(4) (15%), Hyperkeratose(5) (13%), Erythem (10%).
• +Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen
• +Sehr häufig: Arthralgie (16%), Myalgie (13%), Muskelkrampf (10%).
• +Nierenerkrankungen
• +Häufig: Nierenversagen, tubulo-interstitielle Nephritis.
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Sehr häufig: Pyrexie (55%), Asthenie(6) (47%), Oedem(7) (35%), Schüttelfrost (24%).
• +Untersuchungen
• +Sehr häufig: Erhöhte alkalische Phosphatase im Blut (12%), erhöhte Aspartataminotransferase (11%), erhöhte Alaninaminotransferase (10%).
• +Häufig: Erhöhte Konzentrationen der Gamma-Glutamyltransferase.
• +(1) Schliesst Fälle von Neutropenie und Neutrophilenzahl erniedrigt ein
• +(2) Schliesst Fälle von Hämoptysis, Hämatom, Epistaxis, Purpura, Hämaturie, Subarachnoidalblutung, Magenblutungen, Harnblasenblutungen, Quetschungen, Blutstuhl, Blutungen an der Injektionsstelle, Melaena, Lungenblutungen und retroperitonealen Blutungen ein
• +(3) Schliesst Fälle von Ausschlag, generalisierter Ausschlag, Ausschlag papuloes, makuloeser Ausschlag, Ausschlag makulo-papuloes, Ausschlag pustuloes ein
• +(4) Schliesst Fälle von Pruritus, Pruritus generalisiert und Augenjucken ein
• +(5) Schliesst Fälle von Keratosis, Keratosis actinica, seborrhoische Keratose und Keratosis pilaris ein
• +(6) Schliesst Fälle von Ermüdung und Unwohlsein ein
• +(7) Schliesst Fälle von peripherem Oedem und generalisiertem Oedem ein.
• +UW von speziellem Interesse: Dabrafenib Monotherapie
• -Die Aktivierung des MAP-Kinase-Signalübertragungsweges in Zellen vom BRAF-Wildtyp, die BRAF Inhibitoren exponiert waren, kann zu einen erhöhten Risiko von nicht-kutanen malignen Erkrankungen, einschliesslich solchen mit RAS-Mutationen führen. In klinischen Studien wurden Fälle von RAS-getriebenen Malignitäten unter Tafinlar berichtet, wenn in Kombination mit Trametinib (MEK Inhibitor) verabreicht. Die Patienten sollten wie klinisch geboten überwacht werden.
• +Die Aktivierung des MAP-Kinase-Signalübertragungsweges in Zellen vom BRAF-Wildtyp, die BRAF Inhibitoren exponiert waren, kann zu einem erhöhten Risiko von nicht-kutanen malignen Erkrankungen, einschliesslich solchen mit RAS-Mutationen führen. In klinischen Studien wurden Fälle von RAS-getriebenen Malignitäten unter Tafinlar berichtet, wenn in Kombination mit Trametinib (MEK Inhibitor) verabreicht. Die Patienten sollten wie klinisch geboten überwacht werden.
• +Nicht resezierbares oder metastasiertes Melanom
• +
• -Tafinlar und Trametinib Kombinationstherapie
• +Tafinlar und Trametinib Kombinationstherapie - metastasiertes Melanom und NSCLC
• -Trametinib und Dabrafenib hemmen innerhalb dieser Signaltransduktionskette die beiden Kinasen MEK und BRAF; die Kombination beider Wirkstoffe führt zu einer dualen, wirksamen Hemmung der Signaltransduktionskette. Die Kombination aus Trametinib und Dabrafenib hat sich bei BRAF-V600-mutierten Melanom-Zelllinien in vitro als synergistisch erwiesen und führt zu einer Verzögerung der Resistenzentwicklung in vivo bei BRAF-V600-mutierten Melanom-Heterotransplantaten.
• +Trametinib und Dabrafenib hemmen innerhalb dieser Signaltransduktionskette die beiden Kinasen MEK und BRAF; die Kombination beider Wirkstoffe führt zu einer dualen, wirksamen Hemmung der Signaltransduktionskette. Die Kombination aus Trametinib und Dabrafenib hat sich bei BRAF-V600-mutierten Melanom- und NSCLC-Zelllinien in vitro als synergistisch erwiesen und führt zu einer Verzögerung der Resistenzentwicklung in vivo bei BRAF-V600-mutierten Melanom-Heterotransplantaten.
• +Studie MEK111054
• +
• -Das QT-verlängernde Potential von Dabrafenib wurde in einer speziell darauf abgestimmten QT-Studie mit Mehrfachdosierung untersucht. Den 32 Teilnehmern mit BRAF-V600-Mutations-positiven Tumoren wurde zweimal täglich eine supratherapeutische Dosis von 300 mg Dabrafenib verabreicht. Es wurden keine klinisch relevanten Effekte von Dabrafenib oder Metaboliten von Dabrafenib auf das QTc-Intervall beobachtet.
• +Das QT-verlängernde Potential von Dabrafenib wurde in einer speziell darauf abgestimmten QT-Studie mit Mehrfachdosierung untersucht. Den 32 Teilnehmern mit BRAF-V600-Mutations-positiven Tumoren wurde zweimal täglich eine supratherapeutische Dosis von 300 mg Dabrafenib verabreicht. Es wurden keine klinisch relevanten Effekte von Dabrafenib oder Metaboliten von Dabrafenib auf das QTc-Intervall beobachtet.
• -Gesamtansprechratea
• -
• +Gesamtansprechrate a
• +Abkürzungen: KI: Konfidenzintervall; DTIC: Dacarbazin; HR: Hazard Ratio a. Definiert als vollständiges + partielles Ansprechen. b. Gesichertes Ansprechen.
• +
• -Abkürzungen: KI: Konfidenzintervall; DTIC: Dacarbazin; HR: Hazard Ratio
• -a Definiert als vollständiges + partielles Ansprechen.
• -b Gesichertes Ansprechen.
• -a Bestätigtes Ansprechen.
• -b Diese Studie wurde konzipiert, um bei Studienteilnehmern mit der BRAF-V600E-Mutation die Null-Hypothese einer OIRR ≤10% (basierend auf historischen Ergebnissen) entweder zu unterstützen oder zugunsten der Alternativ-Hypothese einer OIRR ≥30% abzulehnen
• +a – Bestätigtes Ansprechen.
• +b – Diese Studie wurde konzipiert, um bei Studienteilnehmern mit der BRAF-V600E-Mutation die Null-Hypothese einer OIRR ≤10% (basierend auf historischen Ergebnissen) entweder zu unterstützen oder zugunsten der Alternativ-Hypothese einer OIRR ≥30% abzulehnen
• -Wirksamkeit und Sicherheit der empfohlenen Tafinlar-Dosis (zweimal täglich 150 mg)in Kombination mit Trametinib (einmal täglich 2 mg) zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation wurden in zwei pivotalen Studien der Phase III untersucht.
• +Wirksamkeit und Sicherheit der empfohlenen Tafinlar-Dosis (zweimal täglich 150 mg) in Kombination mit Trametinib (einmal täglich 2 mg) zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation wurden in zwei pivotalen Studien der Phase III untersucht.
• -MEK115306 (COMBI-d) war eine randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie zum Vergleich der Kombination von Tafinlar und Trametinib gegenüber Tafinlar und Placebo in der Erstlinientherapie bei Patienten mit nicht resezierbarem (Stadium IIIC) oder metastasiertem (Stadium IV) BRAF-V600E/K-Mutations-positivem kutanem Melanom. Der primäre Endpunkt der Studie war das vom Prüfarzt bewertete progressionsfreie Überleben (PFS). Sekundäre Endpunkte waren das mediane Gesamtüberleben (overall survival, OS), die Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) und die Ansprechdauer (duration of response, DOR). Die Studienteilnehmer wurden nach Laktatdehydrogenase (LDH)-Aktivität (>obere Normgrenze (ONG) versus ≤ ONG) und BRAF-Mutation (V600E versus V600K) stratifiziert.
• +MEK115306 (COMBI-d) war eine randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie zum Vergleich der Kombination von Tafinlar und Trametinib gegenüber Tafinlar und Placebo in der Erstlinientherapie bei Patienten mit nicht resezierbarem (Stadium IIIC) oder metastasiertem (Stadium IV) BRAF-V600E/K-Mutations-positivem kutanem Melanom. Der primäre Endpunkt der Studie war das vom Prüfarzt bewertete progressionsfreie Überleben (PFS). Sekundäre Endpunkte waren das mediane Gesamtüberleben (overall survival, OS), die Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) und die Ansprechdauer (duration of response, DOR). Die Studienteilnehmer wurden nach Laktatdehydrogenase (LDH)-Aktivität (> obere Normgrenze (ONG) versus ≤ ONG) und BRAF-Mutation (V600E versus V600K) stratifiziert.
• +Fortgeschrittenes NSCLC
• +Studie BRF113928
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tafinlar in Kombination mit Trametinib wurde in einer multizentrischen, nicht-randomisierten, offenen Phase-II-Studie bei 57 mit Chemotherapie vorbehandelten Patienten mit metastasiertem BRAF-V600E-Mutations-positivem NSCLC untersucht. Der primäre Endpunkt war die vom Prüfarzt beurteilte Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) unter Verwendung der RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Kriterien für die Bewertung des Ansprechens der Behandlung bei soliden Tumoren). Die sekundären Endpunkte umfassten die Ansprechdauer (duration of response, DoR), das progressionsfreie Überleben (PFS), das und Gesamtüberleben (overall survival, OS). ORR, DoR und PFS wurden von einem unabhängigen Prüfungsausschuss (Independent Review Committee, IRC) in Form einer Empfindlichkeitsanalyse beurteilt.
• +Für den primären Endpunkt der vom Prüfarzt beurteilten Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) betrug die ORR in der zuvor bereits behandelten Population 66.7% (95% CI, 52.9%, 78.6%). Damit wurde die statistische Signifikanz in Ablehnung der Nullhypothese erfüllt, dass die ORR von Tafinlar in Kombination mit Trametinib für diese NSCLC-Population höchstens 30% betrug. Die Ergebnisse für die von einem unabhängigen Prüfungsausschuss (Independent Review Committee, IRC) beurteilte Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) entsprachen der Prüfarztbewertung (Tabelle 6).
• +Die Dauer des Ansprechens lag bei einer medianen DoR von 9.8 (95% CI, 6.9, 16.0) Monaten, gemäss Beurteilung des Prüfarztes.
• +Tabelle 6: ORR nach Einschätzung des Prüfarztes und durch unabhängige Röntgenuntersuchung
• +Gruppe, bei der Röntgenuntersuchung durchgeführt wurde Prüfer: Unabhängig
• +Kategorie N = 57* N = 57*
• +Gesamtansprechen – n (%)
• +ORR (CR + PR) 38 (66,7) 36 (63,2)
• +(95% KI) (52,9; 78,6) (49,3; 75,6)
• +Dauer des Ansprechens
• +Anzahl der Responder 38 36
• +Anzahl der Patienten mit Krankheitsprogress oder Todesfälle - n (%) 27 (71) 20 (56)
• +Medianwert DoR, Monate (95% KI) 9.8 (6,9; 16,0) 12.6 (5,8; NR)
• +Progressionsfreies Überleben
• +Krankheitsprogress oder Tod - n (%) 41 (72) 38 (67)
• +Medianwert PFS, Monate (95% KI) 10,2 (6,9; 16.7) 8,6 (5,2; 16,8)
• +Gesamtüberleben
• +Anzahl der Todesfälle - n (%) 33 (58)
• +Medianwert, Monate (95% KI) 18,2 (14,3; nicht erreicht (NR))
• +Konfidenzintervall (KI) errechnet mit der exakten Methode (das sogenannte Clopper-Pearson-Intervall). CR=komplette Remission; PR=partielle Remission; SD=stabile Erkrankung; PD=Krankheitsprogress; NR=nicht erreicht
• +
• +
• -In Studien zur juvenilen Toxizität bei Ratten wurden Auswirkungen auf das Wachstum (verminderte Länge der Röhrenknochen), renale Toxizität (Ablagerungen in den Nierenkanälchen, erhöhte Inzidenz von kortikalen Nierenzysten und tubuläre Basophilie sowie ein reversibler Anstieg von Harnstoff und/oder der Kreatininkonzentrationen) und testikuläre Toxizität (Degeneration und Dilatation der Tubuli) beobachtet (≥0.2-fache klinische Exposition der Erwachsenendosis basierend auf AUC).
• +In Studien zur juvenilen Toxizität bei Ratten wurden Auswirkungen auf das Wachstum (verminderte Länge der Röhrenknochen), renale Toxizität (Ablagerungen in den Nierenkanälchen, erhöhte Inzidenz von kortikalen Nierenzysten und tubuläre Basophilie sowie ein reversibler Anstieg von Harnstoff und/oder der Kreatininkonzentrationen)und testikuläre Toxizität (Degeneration und Dilatation der Tubuli) beobachtet (≥0.2-fache klinische Exposition der Erwachsenendosis basierend auf AUC).
• -April 2017.
• +Juni 2018.