• -·Tafinlar ist angezeigt zur Behandlung von erwachsenen chemotherapienaiven Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600E-Mutation (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Zur Diagnose des Vorliegens einer V600E-Mutation ist die Anwendung eines validierten BRAF-Mutationstests erforderlich.
• +·Tafinlar ist angezeigt zur Behandlung von erwachsenen chemotherapienaiven Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600E-Mutation (siehe «Eigenschaften/ Wirkungen»). Zur Diagnose des Vorliegens einer V600E-Mutation ist die Anwendung eines validierten BRAF-Mutationstests erforderlich.
• -Tafinlar in Kombination mit Trametinib ist angezeigt zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem, nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC; non-small cell lung cancer) mit einer BRAF-V600E Mutation nach einer vorausgegangenen Chemotherapie.
• +Tafinlar in Kombination mit Trametinib kann angewendet werden zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem, nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC; non-small cell lung cancer) mit einer BRAF-V600E Mutation.
• -Für die Trametinib Dosierungsanweisungen siehe Fachinformation Mekinist, «Dosierung/Anwendung».
• +Für die Trametinib Dosierungsanweisungen siehe Fachinformation Mekinist, «Dosierung / Anwendung».
• -Sowohl bei der Tafinlar Monotherapie als auch bei kombinierter Behandlung mit Tafinlar und Trametinib ist die Behandlung mit Tafinlar zu unterbrechen, wenn die Körpertemperatur des Patienten ≥38.5°C beträgt, während mit Trametinib bei unveränderter Dosierung weiterbehandelt wird. Es wird eine antipyretische Behandlung, z.B. mit Ibuprofen oder mit Paracetamol, eingeleitet. Die Patienten müssen auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Anwendung von Kortikosterioden sollte in Fällen erwogen werden, in denen Antipyretika nicht ausreichen.
• +Sowohl bei der Tafinlar Monotherapie als auch bei kombinierter Behandlung mit Tafinlar und Trametinib ist die Behandlung mit Tafinlar zu unterbrechen, wenn die Körpertemperatur des Patienten ≥38.5 °C beträgt, während mit Trametinib bei unveränderter Dosierung weiterbehandelt wird. Es wird eine antipyretische Behandlung, z.B. mit Ibuprofen oder mit Paracetamol, eingeleitet. Die Patienten müssen auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Anwendung von Kortikosterioden sollte in Fällen erwogen werden, in denen Antipyretika nicht ausreichen.
• -Wenn Tafinlar in Kombination mit Trametinib verabreicht wird, ist die Mekinist Fachinformation bezüglich der Dosierungsanweisungen zu Mekinist zu konsultieren (s. Fachinformation Mekinist «Dosierung/Anwendung»).
• +Wenn Tafinlar in Kombination mit Trametinib verabreicht wird, ist die Mekinist Fachinformation bezüglich der Dosierungsanweisungen zu Mekinist zu konsultieren (s. Fachinformation Mekinist «Dosierung / Anwendung»).
• -Wirksamkeit und Sicherheit von Tafinlar sind bei Patienten mit BRAF-Wildtyp-Melanom oder BRAF Wild-Typ NSCLC nicht erwiesen; Tafinlar darf daher bei Melanom- und NSCLC-Patienten mit BRAF-Wildtyp nicht angewendet werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Wirksamkeit und Sicherheit von Tafinlar sind bei Patienten mit BRAF-Wildtyp-Melanom oder BRAF-Wildtyp-NSCLC nicht erwiesen; Tafinlar darf daher bei Melanom- und NSCLC-Patienten mit BRAF-Wildtyp nicht angewendet werden (siehe «Eigenschaften/ Wirkungen»).
• -TAFINLAR, das einen Sulfonamid-Anteil enthält, birgt ein potenzielles Risiko für eine hämolytische Anämie bei Patienten mit Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel (G6PD). Überwachen Sie Patienten mit G6PD-Mangel auf Anzeichen einer hämolytischen Anämie während der Einnahme von TAFINLAR.
• +Tafinlar, das einen Sulfonamid-Anteil enthält, birgt ein potenzielles Risiko für eine hämolytische Anämie bei Patienten mit Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel (G6PD). Überwachen Sie Patienten mit G6PD-Mangel auf Anzeichen einer hämolytischen Anämie während der Einnahme von Tafinlar.
• -In der Phase-III-Studie MEK115306 trat cuSCC bei 10% (22/211) der Patienten auf, die Tafinlar als Monotherapie erhielten, wobei die mediane Zeit bis zur Diagnose des ersten Auftretens annähernd 8 Wochen betrug. cuSCC trat bei 3% (6/209) der Patienten, die Tafinlar in Kombination mit Trametinib erhielten, auf und hier traten die Ereignisse später ein, wobei die mediane Zeitspanne bis zur Diagnose des ersten Auftretens 20 bis 32 Wochen betrug. Mehr als 90% der Patienten, die Tafinlar erhielten und bei denen cuSCC auftrat, wurden ohne Dosierungsänderungen weiter mit Tafinlar behandelt. In der Phase-III-Studie zur adjuvanten Behandlung von Melanom trat bei 1% (6/435) der Patienten unter Tafinlar in Kombination mit Trametinib kutanes Plattenepithelkarzinom (cuSCC) auf, im Vergleich zu 1% (5/432) der Patienten, die ein Placebo erhielten. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von cuSCC war im Kombinationsarm ungefähr 18 Wochen.
• +In der Phase-III-Studie MEK115306 trat cuSCC bei 10 % (22/211) der Patienten auf, die Tafinlar als Monotherapie erhielten, wobei die mediane Zeit bis zur Diagnose des ersten Auftretens annähernd 8 Wochen betrug. cuSCC trat bei 3 % (6/209) der Patienten, die Tafinlar in Kombination mit Trametinib erhielten, auf und hier traten die Ereignisse später ein, wobei die mediane Zeitspanne bis zur Diagnose des ersten Auftretens 20 bis 32 Wochen betrug. Mehr als 90 % der Patienten, die Tafinlar erhielten und bei denen cuSCC auftrat, wurden ohne Dosierungsänderungen weiter mit Tafinlar behandelt. In der Phase-III-Studie zur adjuvanten Behandlung von Melanom trat bei 1% (6/435) der Patienten unter Tafinlar in Kombination mit Trametinib kutanes Plattenepithelkarzinom (cuSCC) auf, im Vergleich zu 1% (5/432) der Patienten, die ein Placebo erhielten. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von cuSCC war im Kombinationsarm ungefähr 18 Wochen.
• -Nichtkutane sekundäre/rezidivierende Malignome
• +Nichtkutane sekundäre/ rezidivierende Malignome
• -Der Patient sollte bis zu 6 Monate nach Beendigung der Tafinlar-Therapie bzw. bis zum Beginn einer neuen antineoplastischen Therapie regelmässig auf nichtkutane sekundäre/wiederkehrende Malignome kontrolliert werden.
• +Der Patient sollte bis zu 6 Monate nach Beendigung der Tafinlar-Therapie bzw. bis zum Beginn einer neuen antineoplastischen Therapie regelmässig auf nichtkutane sekundäre / wiederkehrende Malignome kontrolliert werden.
• -Die Behandlung mit Tafinlar wurde mit der Entwicklung von Uveitis (einschliesslich Iritis) assoziiert. Die Patienten sind unter der Behandlung routinemässig auf die Sehfunktion betreffende Anzeichen und Symptome (z.B. Sehstörungen, Photophobie und Augenschmerzen) zu überwachen (vgl. «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Behandlung mit Tafinlar wurde mit der Entwicklung von Uveitis (einschliesslich Iritis) assoziiert. Die Patienten sind unter der Behandlung routinemässig auf die Sehfunktion betreffende Anzeichen und Symptome (z.B. Sehstörungen, Photophobie und Augenschmerzen) zu überwachen (vgl. «Dosierung / Anwendung»).
• -Eine Pankreatitis wurde bei < 1% der mit Tafinlar behandelten Studienteilnehmer mit metastasiertem Melanom beobachtet. Eine akute Pankreatitis wurde bei 1% der mit Tafinlar behandelten Studienteilnehmer mit NSCLC beobachtet. Eines dieser Ereignisse trat am ersten Tag der Behandlung auf und erneut nach Wiederaufnahme der Therapie mit einer reduzierten Dosis. In der Studie zur adjuvanten Behandlung von Melanom wurde Pankreatitis bei 1% der Patienten unter Tafinlar in Kombination mit Trametinib berichtet sowie bei <1% der Patienten, die ein Placebo erhielten
• +Eine Pankreatitis wurde bei < 1 % der mit Tafinlar behandelten Studienteilnehmer mit metastasiertem Melanom beobachtet. Eine akute Pankreatitis wurde bei 1% der mit Tafinlar behandelten Studienteilnehmer mit NSCLC beobachtet. Eines dieser Ereignisse trat am ersten Tag der Behandlung auf und erneut nach Wiederaufnahme der Therapie mit einer reduzierten Dosis. In der Studie zur adjuvanten Behandlung von Melanom wurde Pankreatitis bei 1% der Patienten unter Tafinlar in Kombination mit Trametinib berichtet sowie bei <1% der Patienten, die ein Placebo erhielten
• -Zwei von 93 Teilnehmern (2%), die Tafinlar in Kombination mit Trametinib in einer Phase-II-Studie zu nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC; non-small cell lung cancer) erhielten, hatten tödliche Blutungsereignisse (einen Fall von Subarachnoidalblutung und einen Fall von retroperitonealer Blutung).
• +Zwei von 93 Teilnehmern (2 %), die Tafinlar in Kombination mit Trametinib in einer Phase-II-Studie zu nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC; non-small cell lung cancer) erhielten, hatten tödliche Blutungsereignisse (einen Fall von Subarachnoidalblutung und einen Fall von retroperitonealer Blutung).
• -Berichte über schwere unerwünschte Hautreaktionen, inklusive Stevens-Johnson-Syndrom und Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), welche lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen können, sind während der Therapie mit Dabrafenib in Kombination mit Trametinib gemeldet worden. Vor Beginn der Behandlung sollen Patienten über Zeichen und Symptome aufgeklärt werden.
• +Berichte über schwere unerwünschte Hautreaktionen, inklusive Stevens-Johnson Syndrom und Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), welche lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen können, sind während der Therapie mit Dabrafenib in Kombination mit Trametinib gemeldet worden. Vor Beginn der Behandlung sollen Patienten über Zeichen und Symptome aufgeklärt werden.
• -Dabrafenib führte bei humanen Hepatozyten zu einem dosisabhängigen Konzentrationsanstieg der CYP2B6- und CYP3A4-mRNA bis zum 32-fachen der Kontrollen und erwies sich in vivo als CYP3A4- und CYP2C9-Induktor. In einer klinischen Studie mit 12 Teilnehmern waren bei Verabreichung mit einer Einzeldosis des CYP3A4-Substrats Midazolam unter regelmässiger Einnahme von Dabrafenib die AUC und die Cmax von Midazolam um 74% und um 61% herabgesetzt gegenüber einer Einzeldosis Midazolam ohne Dabrafenib. In einer weiteren Studie mit 14 Teilnehmern war bei wiederholter Verabreichung von Dabrafenib die AUC nach Einzeldosen von S-Warfarin (CYP2C9 Substrat) und R-Warfarin (CYP3A4/CYP1A2 Substrat) um 37% bzw. 33% vermindert, wobei es zu einem minimal Anstieg der Cmax um (18% bzw. 19%) kam. Dabrafenib kann auch andere Enzyme, unter anderem CYP2B6, CYP2C8 und CYP2C19, UDP Glucuronosyltransferase (UGT) und Transporter (z.B. P-Glycoprotein, P-gp) induzieren.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Tafinlar mit Arzneimitteln, die durch die Induktion dieser Enzyme unter Tafinlar beeinflusst werden, z.B. hormonale Kontrazeptiva (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»), Antikoagulantien (z.B. Acenocoumarol, Warfarin, Rivaroxaban), Kortikosteroide (z.B. Dexamethason), antiretrovirale Substanzen (z.B. Amprenavir, Atazanavir, Darunavir), durch CYP3A4 metabolisierte Statine (z.B. Atorvastatin, Simvastatin) oder Immunsuppressiva (z.B. Cyclosporin, Tacrolimus, Sirolimus) kann zu verminderten Konzentrationen und einem Wirksamkeitsverlust führen. Nach Möglichkeit ist eine Substitution dieser Arzneimittel in Betracht zu ziehen. Der Effekt von Dabrafenib auf die Exposition von Phenprocoumon und Acenocoumarol ist bisher nicht untersucht worden. Wenn die gleichzeitige Verabreichung unumgänglich ist, sind die betroffenen Patienten auf einen etwaigen Wirksamkeitsverlust hin zu überwachen.
• +Dabrafenib führte bei humanen Hepatozyten zu einem dosisabhängigen Konzentrationsanstieg der CYP2B6- und CYP3A4-mRNA bis zum 32-fachen der Kontrollen und erwies sich in vivo als CYP3A4- und CYP2C9-Induktor. In einer klinischen Studie mit 12 Teilnehmern waren bei Verabreichung mit einer Einzeldosis des CYP3A4-Substrats Midazolam unter regelmässiger Einnahme von Dabrafenib die AUC und die Cmax von Midazolam um 74 % und um 61% herabgesetzt gegenüber einer Einzeldosis Midazolam ohne Dabrafenib. In einer weiteren Studie mit 14 Teilnehmern war bei wiederholter Verabreichung von Dabrafenib die AUC nach Einzeldosen von S-Warfarin (CYP2C9 Substrat) und R-Warfarin (CYP3A4/CYP1A2 Substrat) um 37 % bzw. 33 % vermindert, wobei es zu einem minimal Anstieg der Cmax um (18 % bzw. 19 %) kam. Dabrafenib kann auch andere Enzyme, unter anderem CYP2B6, CYP2C8 und CYP2C19, UDP Glucuronosyltransferase (UGT) und Transporter (z.B. P-Glycoprotein, P-gp) induzieren.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Tafinlar mit Arzneimitteln, die durch die Induktion dieser Enzyme unter Tafinlar beeinflusst werden, z.B. hormonale Kontrazeptiva (siehe «Schwangerschaft/ Stillzeit»), Antikoagulantien (z.B. Acenocoumarol, Warfarin, Rivaroxaban), Kortikosteroide (z.B. Dexamethason), antiretrovirale Substanzen (z.B. Amprenavir, Atazanavir, Darunavir), durch CYP3A4 metabolisierte Statine (z.B. Atorvastatin, Simvastatin) oder Immunsuppressiva (z.B. Cyclosporin, Tacrolimus, Sirolimus) kann zu verminderten Konzentrationen und einem Wirksamkeitsverlust führen. Nach Möglichkeit ist eine Substitution dieser Arzneimittel in Betracht zu ziehen. Der Effekt von Dabrafenib auf die Exposition von Phenprocoumon und Acenocoumarol ist bisher nicht untersucht worden. Wenn die gleichzeitige Verabreichung unumgänglich ist, sind die betroffenen Patienten auf einen etwaigen Wirksamkeitsverlust hin zu überwachen.
• -·Antineoplastische Arzneimittel (z.B.Cabazitaxel)
• +·Antineoplastische Arzneimittel (z.B. Cabazitaxel)
• -Der Eintritt der induzierenden Wirkung tritt wahrscheinlich nach 3 Tagen wiederholter Gabe von Dabrafenib auf. Nach Absetzen von Dabrafenib erfolgt die Kompensation der Induktion schrittweise, die Konzentrationen der sensitiven CYP3A4-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9und CYP2C19-Enzyme, der UDP-Glucuronosyltransferase (UGT) und der Transportsubstrate können ansteigen, auch sollten die Patienten auf Toxizitäten hin überwacht und, falls erforderlich, die Dosis dieser Arzneimittel angepasst werden. Bei Kombination mit Arzneimitteln, welche den pH-Wert im Magen erhöhen wie Protonenpumpeninhibitoren, H2-Rezeptorantagonisten und Antazida ist nicht untersucht worden. Die Kombination mit solchen Arzneimitteln könnte aufgrund der pH-abhängigen Löslichkeit von Dabrafenib die Absorption von Dabrafenib beeinträchtigen und ist deshalb zu vermeiden.
• -Wirkung anderer Arzneimittel auf TAFINLAR
• -In den präklinischen in-vitro-Untersuchungen wurde nachgewiesen, dass Dabrafenib hauptsächlich über CYP2C8 und CYP3A4 metabolisiert wird, während es sich bei Hydroxy-Dabrafenib und Desmethyl-Dabrafenib um CYP3A4-Substrate handelt. Die pharmakokinetischen Daten haben bei gleichzeitiger Verabreichung von Dabrafenib (wiederholte Dosen) mit Ketoconazol (CYP3A4 Inhibitor) einen Anstieg der Dabrafenib Cmax um 33% und der AUC um 71%, sowie einen Anstieg der AUC von Hydroxy- und Desmethyl-Dabrafenib um 82 bzw. 68% ergeben. Bei Carboxy-Dabrafenib wurde eine Abnahme der AUC um 16% festgestellt. Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Gemfibrozil (CYP2C8 Inhibitor) ergab sich in dieser Studie ein Anstieg der Dabrafenib AUC um 47%, aber ohne Anstieg der Cmax. Gemfibrozil hatte keine klinisch relevante Wirkung auf die systemische Exposition der Dabrafenib-Metaboliten ≤13%).
• +Der Eintritt der induzierenden Wirkung tritt wahrscheinlich nach 3 Tagen wiederholter Gabe von Dabrafenib auf. Nach Absetzen von Dabrafenib erfolgt die Kompensation der Induktion schrittweise, die Konzentrationen der sensitiven CYP3A4-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9- und CYP2C19-Enzyme, der UDP-Glucuronosyltransferase (UGT) und der Transportsubstrate können ansteigen, auch sollten die Patienten auf Toxizitäten hin überwacht und, falls erforderlich, die Dosis dieser Arzneimittel angepasst werden. Bei Kombination mit Arzneimitteln, welche den pH-Wert im Magen erhöhen wie Protonenpumpeninhibitoren, H2-Rezeptorantagonisten und Antazida ist nicht untersucht worden. Die Kombination mit solchen Arzneimitteln könnte aufgrund der pH-abhängigen Löslichkeit von Dabrafenib die Absorption von Dabrafenib beeinträchtigen und ist deshalb zu vermeiden.
• +Wirkung anderer Arzneimittel auf Tafinlar
• +In den präklinischen in-vitro-Untersuchungen wurde nachgewiesen, dass Dabrafenib hauptsächlich über CYP2C8 und CYP3A4 metabolisiert wird, während es sich bei Hydroxy-Dabrafenib und Desmethyl-Dabrafenib um CYP3A4-Substrate handelt. Die pharmakokinetischen Daten haben bei gleichzeitiger Verabreichung von Dabrafenib (wiederholte Dosen) mit Ketoconazol (CYP3A4 Inhibitor) einen Anstieg der Dabrafenib Cmax um 33 % und der AUC um 71 %, sowie einen Anstieg der AUC von Hydroxy- und Desmethyl-Dabrafenib um 82 bzw. 68 % ergeben. Bei Carboxy-Dabrafenib wurde eine Abnahme der AUC um 16 % festgestellt. Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Gemfibrozil (CYP2C8 Inhibitor) ergab sich in dieser Studie ein Anstieg der Dabrafenib AUC um 47 %, aber ohne Anstieg der Cmax. Gemfibrozil hatte keine klinisch relevante Wirkung auf die systemische Exposition der Dabrafenib-Metaboliten ≤13 %).
• -Die gleichzeitige Verabreichung wiederholter Dosen Dabrafenib 150 mg zweimal täglich und Trametinib 2 mg einmal täglich führte nicht zu klinisch relevanten Cmax- und AUC-Änderungen bei Dabrafenib oder Trametinib, mit Anstiegen der Cmax und der AUC von Dabrafenib um 16% bzw. 23%. Anhand einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde für die gleichzeitige Verabreichung von Dabrafenib mit Trametinib ein geringfügiger Rückgang der Bioverfügbarkeit von Trametinib, entsprechend einer 12%igen Abnahme der AUC, geschätzt.
• +Die gleichzeitige Verabreichung wiederholter Dosen Dabrafenib 150 mg zweimal täglich und Trametinib 2 mg einmal täglich führte nicht zu klinisch relevanten Cmax- und AUC-Änderungen bei Dabrafenib oder Trametinib, mit Anstiegen der Cmax und der AUC von Dabrafenib um 16 % bzw. 23 %. Anhand einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde für die gleichzeitige Verabreichung von Dabrafenib mit Trametinib ein geringfügiger Rückgang der Bioverfügbarkeit von Trametinib, entsprechend einer 12 %igen Abnahme der AUC, geschätzt.
• -Die Häufigkeit der unten beschriebenen UAW basiert auf Daten aus fünf klinischen Monotherapie-Studien an insgesamt 578 Patienten mit Melanom. Ungefähr 30% der Patienten erhielten eine Tafinlar Therapie von mehr als 6 Monaten. Die am häufigsten unter Tafinlar beobachteten und gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) (≥15%) waren Hyperkeratose, Kopfschmerzen, Fieber, Muskel-/Gelenkschmerzen, Abgeschlagenheit, Übelkeit, Durchfall, Papillom, Haarausfall, Hautausschlag und Erbrechen.
• +Die Häufigkeit der unten beschriebenen UAW basiert auf Daten aus fünf klinischen Monotherapie-Studien an insgesamt 578 Patienten mit Melanom. Ungefähr 30 % der Patienten erhielten eine Tafinlar Therapie von mehr als 6 Monaten. Die am häufigsten unter Tafinlar beobachteten und gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) (≥15 %) waren Hyperkeratose, Kopfschmerzen, Fieber, Muskel- / Gelenkschmerzen, Abgeschlagenheit, Übelkeit, Durchfall, Papillom, Haarausfall, Hautausschlag und Erbrechen.
• -Sehr häufig: Papilloma (24%), kutanes Plattenepithelkarzinomb cuSCC (11%).
• +Sehr häufig: Papilloma (24 %), kutanes Plattenepithelkarzinomb cuSCC (11 %).
• -Sehr häufig: verminderter Appetit (14%).
• +Sehr häufig: verminderter Appetit (14 %).
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (30%).
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (30 %).
• -Sehr häufig: Husten (13%).
• +Sehr häufig: Husten (13 %).
• -Sehr häufig: Übelkeit (25%), Erbrechen (18%), Durchfall (16%), Verstopfung (10%).
• -Gelegentlich: Pankreatitis
• +Sehr häufig: Übelkeit (25 %), Erbrechen (18 %), Durchfall (16 %), Verstopfung (10 %).
• +Gelegentlich: Pankreatitis.
• -Sehr häufig: Hyperkeratose (32%), Haarausfall (23%), Hautausschlag (20%), Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (14%).
• +Sehr häufig: Hyperkeratose (32 %), Haarausfall (23 %), Hautausschlag (20 %), Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (14 %).
• -Sehr häufig: Arthralgie (29%), Myalgie (15%), Gliederschmerzen (16%).
• +Sehr häufig: Arthralgie (29 %), Myalgie (15 %), Gliederschmerzen (16 %).
• -Sehr häufig: Pyrexie (30%), Abgeschlagenheit (26%), Schüttelfrost (13%), Asthenie (11%).
• +Sehr häufig: Pyrexie (30 %), Abgeschlagenheit (26 %), Schüttelfrost (13 %), Asthenie (11 %).
• -Die Häufigkeit der unten beschriebenen UAW basiert auf der integrierten Sicherheitspopulation von 1076 Patienten mit BRAF V600-mutiertem inoperablem oder metastasiertem Melanom Stadium III, BRAF V600-mutiertes Melanom nach vollständiger Resektion mit adjuvanter Behandlung und fortgeschrittenes NSCLC.
• -Alle Patienten wurden mit 2 mg Trametinib einmal täglich und 150 mg Tafinlar zweimal täglich behandelt. Von diesen Patienten wurden 559 in zwei randomisierten Phase-III-Studien, MEK115306 (COMBI-d) und MEK116513 (COMBI-v)a, mit der Kombination für BRAF V600-mutiertes-Melanom behandelt. 435 wurden mit der Kombination in der adjuvanten Behandlung von BRAF V600-mutiertem Melanom im Stadium III nach vollständiger Resektion in einer randomisierten Phase-III-Studie BRF115532 (COMBI-AD) behandelt, und 82 wurden mit der Kombination für BRAF-V600-mutiertes NSCLC in einer nicht-randomisierten Phase-II-Multi-Kohortenstudie BRF113928 behandelt.
• -Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz >20%) für Tafinlar in Kombination mit Trametinib waren: Pyrexie, Müdigkeit, Übelkeit, Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Durchfall, Erbrechen, Arthralgie und Hautausschlag.
• +Die Häufigkeit der unten beschriebenen UAW basiert auf der integrierten Sicherheitspopulation von 1087 Patienten mit BRAF V600-mutiertem inoperablem oder metastasiertem Melanom Stadium III, BRAF V600-mutiertes Melanom nach vollständiger Resektion mit adjuvanter Behandlung und fortgeschrittenes NSCLC.
• +Alle Patienten wurden mit 2 mg Trametinib einmal täglich und 150 mg Tafinlar zweimal täglich behandelt. Von diesen Patienten wurden 559 in zwei randomisierten Phase-III-Studien, MEK115306 (COMBI-d) und MEK116513 (COMBI-v)a, mit der Kombination für BRAF V600-mutiertes-Melanom behandelt. 435 wurden mit der Kombination in der adjuvanten Behandlung von BRAF V600-mutiertem Melanom im Stadium III nach vollständiger Resektion in einer randomisierten Phase-III-Studie BRF115532 (COMBI-AD) behandelt, und 93 wurden mit der Kombination für BRAF-V600-mutiertes NSCLC in einer nicht-randomisierten Phase-II-Multi-Kohortenstudie BRF113928 behandelt.
• +Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz >20 %) für Tafinlar in Kombination mit Trametinib waren: Pyrexie, Müdigkeit, Übelkeit, Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Durchfall, Erbrechen, Arthralgie und Hautausschlag.
• -Sehr häufig: Nasopharyngitis (10%).
• +Sehr häufig: Nasopharyngitis (11%).
• -Störungen des Immunsystems.
• +Störungen des Immunsystems
• -Sehr häufig: Verminderter Appetit (13%).
• +Sehr häufig: Verminderter Appetit (14 %).
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (32%), Schwindelgefühl (10%).
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (33%), Schwindelgefühl (11%).
• -Häufig: Verschwommene Sicht, Sehstörungen, Uveitis.
• -Gelegentlich: Chorioretinopathie, Ablösung des Netzhautpigmentepithels/Netzhautablösung (RPED), periorbitales Ödem.
• +Häufig: Verschwommene Sicht, Sehverschlechterung, Uveitis.
• +Gelegentlich: Chorioretinopathie, Ablösung des Netzhautpigmentepithels/ Netzhautablösung (RPED), periorbitales Ödem.
• -Sehr häufig: Hypertonie (18%), Hämorrhagie (18%)f.
• +Sehr häufig: Hypertonie (19 %), Hämorrhagie (19 %)f.
• -Sehr häufig: Husten (19%).
• +Sehr häufig: Husten (20 %).
• -Sehr häufig: Übelkeit (37%), Diarrhö (32%), Erbrechen (28%), Bauchschmerzen (16%)g, Verstopfung (13%).
• +Sehr häufig: Übelkeit (38 %), Diarrhö (32 %), Erbrechen (29 %), Bauchschmerzen (17 %)g, Verstopfung (13 %).
• -Gelegentlich: Pankreatitis, Kolitis, gastrointestinale Perforation.
• +Gelegentlich: Pankreatitis, Kolitis.
• +Selten: Gastrointestinale Perforation.
• -Sehr häufig: Erhöhte Alaninaminotransferase (14%), Erhöhte Aspartataminotransferase (13%).
• +Sehr häufig: Erhöhte Alaninaminotransferase (14 %), Erhöhte Aspartataminotransferase (13 %).
• -Sehr häufig: Ausschlag (24%), Trockene Haut (12%), Pruritus (10%), Erythemh (10%).
• +Sehr häufig: Ausschlag (24 %), Trockene Haut (13 %), Pruritus (10 %), Erythemh (10%).
• -Sehr häufig: Arthralgie (25%), Myalgie (15%), Schmerzen in den Extremitäten (12%), Muskelkrämpfei (10%).
• +Sehr häufig: Arthralgie (26 %), Myalgie (15 %), Schmerzen in den Extremitäten (12 %), Muskelkrämpfei (10%).
• -Gelegentlich: Nierenversagen, Nephritis.
• +Häufig: Nierenversagen.
• +Gelegentlich: Nephritis.
• -Sehr häufig: Pyrexie (57%), Müdigkeit (37%), Schüttelfrost (33%), peripheres Ödem (15%), Asthenie (14%), grippaler Infekt (11%).
• +Sehr häufig: Pyrexie (58 %), Müdigkeit (38 %), Schüttelfrost (33 %), peripheres Ödem (16 %), Asthenie (15 %), grippaler Infekt (11%).
• -b SCC schliesst die SCC der Haut, SCC in-situ (Morbus Bowen) und Keratoakanthom ein
• -c Papillome, Hautpapillome
• -d bösartiges Melanom; metastasiertes, bösartiges Melanom und oberflächlich spreitendes Melanom im Stadium III
• -e inkl. Überempfindlichkeit gegenüber Arzneimittel
• +b schliesst die SCC der Haut, SCC in-situ (Morbus Bowen) und Keratoakanthom ein
• +c schliesst Papillome, Hautpapillome ein
• +d schliesst bösartiges Melanom; metastasiertes, bösartiges Melanom und oberflächlich spreitendes Melanom im Stadium III ein.
• +e schliesst Überempfindlichkeit gegenüber Arzneimittel ein
• -g Oberbauchschmerzen und Unterbauchschmerzen
• -h Erythem, generalisiertes Erythem
• -i Muskelkrämpfe und muskuloskelettale Steifigkeit
• -*Häufigkeit basiert auf dem Bericht nach der Markteinführung
• +g schliesst Abdominalschmerz, Oberbauchschmerzen und Unterbauchschmerzen ein.
• +h schliesst Erythem, generalisiertes Erythem ein.
• +i schliesst Muskelkrämpfe und muskuloskelettale Steifigkeit ein
• +* Häufigkeit basiert auf dem Bericht nach der Markteinführung
• -Über Fieber wurde in klinischen Studien berichtet. Bei 1% der Patienten in klinischen Studien wurden ernsthafte nicht-infektiöse fiebrige Ereignisse als Fieber identifiziert, begleitet von schwerem Rigor, Dehydration, niedrigem Blutdruck und/oder akuter Niereninsuffizienz prärenalen Ursprungs bei Patienten mit normalen Nierenfunktionsausgangswerten. Das Auftreten dieser ernsthaften, nicht-infektiösen fiebrigen Ereignisse erfolgte typischerweise innerhalb des ersten Therapiemonats. Patienten mit ernsthaften nichtinfektiösen fiebrigen Ereignissen sprachen gut auf eine Behandlungsunterbrechung und/oder Dosisreduktion mit unterstützender Behandlung an.
• +Über Fieber wurde in klinischen Studien berichtet. Bei 1 % der Patienten in klinischen Studien wurden ernsthafte nicht-infektiöse fiebrige Ereignisse als Fieber identifiziert, begleitet von schwerem Rigor, Dehydration, niedrigem Blutdruck und/oder akuter Niereninsuffizienz prärenalen Ursprungs bei Patienten mit normalen Nierenfunktionsausgangswerten. Das Auftreten dieser ernsthaften, nicht-infektiösen fiebrigen Ereignisse erfolgte typischerweise innerhalb des ersten Therapiemonats. Patienten mit ernsthaften nichtinfektiösen fiebrigen Ereignissen sprachen gut auf eine Behandlungsunterbrechung und/oder Dosisreduktion mit unterstützender Behandlung an.
• -Kutane Plattenepithelkarzinome (einschliesslich jener, die als Keratoakanthom- oder gemischte Keratoakanthom-Subtypen klassifiziert wurden) traten bei 9% der Patienten unter der Behandlung mit Tafinlar auf. Ungefähr 70% dieser Ereignisse traten innerhalb der ersten 12 Behandlungswochen auf mit einer medianen Zeit bis zum Auftreten von 8 Wochen. Sechsundneunzig Prozent der Patienten, die ein cuSCC entwickelten, konnten die Behandlung ohne Dosismodifikation fortsetzen.
• +Kutane Plattenepithelkarzinome (einschliesslich jener, die als Keratoakanthom- oder gemischte Keratoakanthom-Subtypen klassifiziert wurden) traten bei 9 % der Patienten unter der Behandlung mit Tafinlar auf. Ungefähr 70 % dieser Ereignisse traten innerhalb der ersten 12 Behandlungswochen auf mit einer medianen Zeit bis zum Auftreten von 8 Wochen. Sechsundneunzig Prozent der Patienten, die ein cuSCC entwickelten, konnten die Behandlung ohne Dosismodifikation fortsetzen.
• -Über eine Verringerung der LVEF, die in den meisten Fällen asymptomatisch und reversibel war, wurde bei 1% der Patienten berichtet. Patienten mit einer LVEF unterhalb des unteren Grenzwerts für den Normbereich der jeweiligen Einrichtung wurden nicht in die klinischen Studien mit Dabrafenib eingeschlossen.
• +Über eine Verringerung der LVEF, die in den meisten Fällen asymptomatisch und reversibel war, wurde bei 1 % der Patienten berichtet. Patienten mit einer LVEF unterhalb des unteren Grenzwerts für den Normbereich der jeweiligen Einrichtung wurden nicht in die klinischen Studien mit Dabrafenib eingeschlossen.
• -In klinischen Studien mit Tafinlar wurde sehr häufig (25%) über Arthralgien berichtet, wobei diese hauptsächlich vom Schweregrad 1 oder 2 waren; nur gelegentlich (< 1%) wurde vom Grad 3 berichtet, der Grad 4 wurde nicht beobachtet.
• +In klinischen Studien mit Tafinlar wurde sehr häufig (25 %) über Arthralgien berichtet, wobei diese hauptsächlich vom Schweregrad 1 oder 2 waren; nur gelegentlich (< 1 %) wurde vom Grad 3 berichtet, der Grad 4 wurde nicht beobachtet.
• -In klinischen Studien mit Tafinlar wurde häufig über Hypophosphatämie (7%) berichtet. Ungefähr die Hälfte dieser Fälle (4%) waren vom Schweregrad 3.
• +In klinischen Studien mit Tafinlar wurde häufig über Hypophosphatämie (7 %) berichtet. Ungefähr die Hälfte dieser Fälle (4 %) waren vom Schweregrad 3.
• -Dabrafenib ist ein potenter, selektiver, ATP-kompetitiver Hemmer der RAF-Kinasen mit IC50-Werten von 0.65, 0.5 bzw. 1.84 nM für die Enzyme BRAF V600E, BRAF V600K und BRAF V600D. Onkogene BRAF-Mutationen führen zu einer konstitutiven Aktivierung der RAS/RAF/MEK/ERK-Signaltransduktionskette und zur Stimulierung des Tumorzellwachstums. BRAF-Mutationen werden bei bestimmten Krebsarten sehr häufig festgestellt, unter anderem bei ungefähr 50% aller Melanome. Die am häufigsten beobachtete BRAF-Mutation V600E macht ca. 90% aller bei Melanompatienten beobachteten BRAF-Mutationen aus. Ausserdem kommen eine Reihe seltener Substitutionen vor, z.B. die Mutation V600K, V600D, V600G, V600M und V600R.
• +Dabrafenib ist ein potenter, selektiver, ATP-kompetitiver Hemmer der RAF-Kinasen mit IC50-Werten von 0.65, 0.5 bzw. 1.84 nM für die Enzyme BRAF V600E, BRAF V600K und BRAF V600D. Onkogene BRAF-Mutationen führen zu einer konstitutiven Aktivierung der RAS/RAF/MEK/ERK-Signaltransduktionskette und zur Stimulierung des Tumorzellwachstums. BRAF-Mutationen werden bei bestimmten Krebsarten sehr häufig festgestellt, unter anderem bei ungefähr 50 % aller Melanome. Die am häufigsten beobachtete BRAF-Mutation V600E macht ca. 90 % aller bei Melanompatienten beobachteten BRAF-Mutationen aus. Ausserdem kommen eine Reihe seltener Substitutionen vor, z.B. die Mutation V600K, V600D, V600G, V600M und V600R.
• -Eine QTc Intervallverlängerung von schlimmstenfalls > 60 ms wurde in 3% der mit Tafinlar behandelten Patienten beobachtet (darunter ein Fall mit > 500 ms in der Gesamt-Sicherheitspopulation).
• +Eine QTc Intervallverlängerung von schlimmstenfalls > 60 ms wurde in 3 % der mit Tafinlar behandelten Patienten beobachtet (darunter ein Fall mit > 500 ms in der Gesamt-Sicherheitspopulation).
• -QTc-Verlängerungen im ungünstigsten Fall um mehr als 60 Millisekunden (ms) wurden bei 3% der mit Dabrafenib behandelten Patienten beobachtet (in einem Fall davon auf > 500 ms in der integrierten Sicherheitspopulation). In der Phase-III-Studie MEK115306 trat bei keinem der mit Trametinib in Kombination mit Dabrafenib behandelten Patienten der ungünstigste Fall einer QTcB-Verlängerung auf > 500 ms auf; bei 1% (3/209) der Patienten war die QTcB-Strecke um mehr als 60 ms im Vergleich zum Ausgangswert verlängert. In der Phase-III-Studie MEK116513 hatten vier mit Trametinib in Kombination mit Dabrafenib behandelte Patienten (1%) einen QTcB-Anstieg vom Grad 3 auf > 500 ms. Zwei dieser Patienten hatten einen QTcB-Anstieg vom Grad 3 auf > 500 ms, der gleichzeitig einen Anstieg um > 60 ms im Vergleich zum Ausgangswert darstellte.
• +QTc-Verlängerungen im ungünstigsten Fall um mehr als 60 Millisekunden (ms) wurden bei 3 % der mit Dabrafenib behandelten Patienten beobachtet (in einem Fall davon auf > 500 ms in der integrierten Sicherheitspopulation). In der Phase-III-Studie MEK115306 trat bei keinem der mit Trametinib in Kombination mit Dabrafenib behandelten Patienten der ungünstigste Fall einer QTcB-Verlängerung auf > 500 ms auf; bei 1 % (3/209) der Patienten war die QTcB-Strecke um mehr als 60 ms im Vergleich zum Ausgangswert verlängert. In der Phase-III-Studie MEK116513 hatten vier mit Trametinib in Kombination mit Dabrafenib behandelte Patienten (1 %) einen QTcB-Anstieg vom Grad 3 auf > 500 ms. Zwei dieser Patienten hatten einen QTcB-Anstieg vom Grad 3 auf > 500 ms, der gleichzeitig einen Anstieg um > 60 ms im Vergleich zum Ausgangswert darstellte.
• -Primäres Studienziel war die Beurteilung der Wirksamkeit von Tafinlar im Vergleich zu DTIC in Bezug auf das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS). Die Patienten im DTIC-Arm konnten nach der ersten unabhängigen radiographischen Bestätigung einer Progression Tafinlar erhalten. Die Behandlungsgruppen zeigten in Bezug auf die Ausgangsmerkmale eine ausgeglichene Zusammensetzung. Sechzig Prozent der Patienten waren männlich, 99.6% vom kaukasischen Typ; das Alter lag im Median bei 52 Jahren, wobei 21% der Patienten ≥65 Jahre alt waren; 98.4% hatten einen ECOG-Status von 0 oder 1, und bei 97% der Patienten lag eine metastasierte Erkrankung vor.
• -Bei der im Voraus festgelegten Analyse der Daten, welche bis zum 19. Dezember 2011 erhoben wurden, ergab sich eine signifikante Verbesserung des primären Endpunktes PFS (HR = 0.30; 95% Cl 0.18, 0.51; p < 0.0001). Die Wirksamkeitsergebnisse einer post-hoc Analyse mit zusätzlichen 6 Monaten Nachfolgeuntersuchungen sind in Tabelle 3 zusammengefasst. Das Gesamtüberleben (OS) aus einer weiteren post-hoc Analyse basierend auf einer Datenerhebung vom 18. Dezember 2012 ist in Tabelle 4 und Abbildung 1 dargestellt.
• +Primäres Studienziel war die Beurteilung der Wirksamkeit von Tafinlar im Vergleich zu DTIC in Bezug auf das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS). Die Patienten im DTIC-Arm konnten nach der ersten unabhängigen radiographischen Bestätigung einer Progression Tafinlar erhalten. Die Behandlungsgruppen zeigten in Bezug auf die Ausgangsmerkmale eine ausgeglichene Zusammensetzung. Sechzig Prozent der Patienten waren männlich, 99.6 % vom kaukasischen Typ; das Alter lag im Median bei 52 Jahren, wobei 21 % der Patienten ≥65 Jahre alt waren; 98.4 % hatten einen ECOG-Status von 0 oder 1, und bei 97 % der Patienten lag eine metastasierte Erkrankung vor.
• +Bei der im Voraus festgelegten Analyse der Daten, welche bis zum 19. Dezember 2011 erhoben wurden, ergab sich eine signifikante Verbesserung des primären Endpunktes PFS (HR = 0.30; 95 % Cl 0.18, 0.51; p < 0.0001). Die Wirksamkeitsergebnisse einer post-hoc Analyse mit zusätzlichen 6 Monaten Nachfolgeuntersuchungen sind in Tabelle 3 zusammengefasst. Das Gesamtüberleben (OS) aus einer weiteren post-hoc Analyse basierend auf einer Datenerhebung vom 18. Dezember 2012 ist in Tabelle 4 und Abbildung 1 dargestellt.
• -Median (Monate) (95%-KI) 6.9 (5.2; 9.0) 2.7 (1.5; 3.2)
• -HR (95%-KI) 0.37 (0.24; 0.58) P < 0.0001
• -Gesamtansprechrate a
• -% (95%-KI)b 59 (51.4;66.0) 24 (21.4; 36.2)
• +Median (Monate) (95 %-KI) 6.9 (5.2; 9.0) 2.7 (1.5; 3.2)
• +HR (95 %-KI) 0.37 (0.24; 0.58) P < 0.0001
• +Gesamtansprechratea
• +% (95 %-KI)b 59 (51.4;66.0) 24 (21.4; 36.2)
• -Median (Monate) (95%-KI) 8.0 (6.6; 11.5) 7.6 (5.0; 9.7)
• +Median (Monate) (95 %-KI) 8.0 (6.6; 11.5) 7.6 (5.0; 9.7)
• -Bei der Datenerhebung vom 25. Juni 2012 wechselten 35 von 63 Teilnehmer (55.6%), die per Randomisierung DTIC erhalten hatten, zur Gruppe mit Tafinlar über. Das mediane PFS nach dem Behandlungsgruppenwechsel betrug 4.4 Monate.
• +Bei der Datenerhebung vom 25. Juni 2012 wechselten 35 von 63 Teilnehmer (55.6 %), die per Randomisierung DTIC erhalten hatten, zur Gruppe mit Tafinlar über. Das mediane PFS nach dem Behandlungsgruppenwechsel betrug 4.4 Monate.
• -Behandlung Anzahl Todesfälle (%) 12-monatige Gesamtüberlebens-Rate Hazard Ratio (95% CI)
• -DTIC 28 (44%) 63% 0.76 (0.48, 1.21)(a)
• -Tafinlar 78 (42%) 70%
• +Behandlung Anzahl Todesfälle (%) 12-monatige Gesamtüberlebens-Rate Hazard Ratio (95 % CI)
• +DTIC 28 (44 %) 63 % 0.76 (0.48, 1.21) (a)
• +Tafinlar 78 (42 %) 70 %
• -Intrakranielle Gesamtansprechrate,% (95% KI)a
• - 39% (28.0, 51.2) P < 0.001b 31% (19.9, 43.4) P < 0.001b 7% (0.2, 31.9) 22% (6.4, 47.6)
• -Dauer des intrakraniellen Ansprechens, Median, Monate (95% KI)
• +Intrakranielle Gesamtansprechrate, % (95 % KI)a
• + 39 % (28.0, 51.2) P < 0.001b 31 % (19.9, 43.4) P < 0.001b 7 % (0.2, 31.9) 22 % (6.4, 47.6)
• +Dauer des intrakraniellen Ansprechens, Median, Monate (95 % KI)
• -Gesamtansprechrate,% (95% KI)a
• - 38% (26.8, 49.9) 31% (19.9, 43.4) 0 (0, 21.8) 28% (9.7, 53.5)
• -Dauer des Ansprechens, Median, Monate (95% KI)
• +Gesamtansprechrate, % (95 % KI)a
• + 38 % (26.8, 49.9) 31 % (19.9, 43.4) 0 (0, 21.8) 28 % (9.7, 53.5)
• +Dauer des Ansprechens, Median, Monate (95 % KI)
• -b – Diese Studie wurde konzipiert, um bei Studienteilnehmern mit der BRAF-V600E-Mutation die Null-Hypothese einer OIRR ≤10% (basierend auf historischen Ergebnissen) entweder zu unterstützen oder zugunsten der Alternativ-Hypothese einer OIRR ≥30% abzulehnen
• +b – Diese Studie wurde konzipiert, um bei Studienteilnehmern mit der BRAF-V600E-Mutation die Null-Hypothese einer OIRR ≤10 % (basierend auf historischen Ergebnissen) entweder zu unterstützen oder zugunsten der Alternativ-Hypothese einer OIRR ≥30 % abzulehnen
• -Die bestätigte Ansprechrate nach Einschätzung der Prüfärzte bei Patienten mit metastasiertem Melanom und der BRAF-V600E-Mutation (n = 76) betrug 59% (95% KI: 48.2; 70.3) und die mediane Dauer des Ansprechens 5.2 Monate (95% KI: 3.9; nicht abschätzbar), basierend auf einer medianen Nachbeobachtungszeit von 6.5 Monaten seit Beginn der Behandlung. Bei Patienten mit metastasiertem Melanom und der BRAF-V600K Mutation (n = 16) betrug die Ansprechrate 13% (2 Patienten von 16) (95% KI: 0.0; 28.7) mit einer medianen Ansprechdauer von 5.3 Monaten (95% KI: 3.7; 6.8).
• +Die bestätigte Ansprechrate nach Einschätzung der Prüfärzte bei Patienten mit metastasiertem Melanom und der BRAF-V600E-Mutation (n = 76) betrug 59 % (95 % KI: 48.2; 70.3) und die mediane Dauer des Ansprechens 5.2 Monate (95 % KI: 3.9; nicht abschätzbar), basierend auf einer medianen Nachbeobachtungszeit von 6.5 Monaten seit Beginn der Behandlung. Bei Patienten mit metastasiertem Melanom und der BRAF-V600K Mutation (n = 16) betrug die Ansprechrate 13 % (2 Patienten von 16) (95 % KI: 0.0; 28.7) mit einer medianen Ansprechdauer von 5.3 Monaten (95 % KI: 3.7; 6.8).
• -Die Kombination von Tafinlar 150 mg BID und Trametinib 2 mg QD zeigte in einer frühen Studie begrenzte klinische Aktivität bei einer geringen Anzahl von 26 Patienten, bei denen es nach einer Therapie mit einem BRAF-Inhibitor zur Krankheitsprogression kam. Die vom Prüfarzt bewertete, bestätigte Ansprechrate lag bei 15% (95-%-KI: 4.4, 34.9) und mittlere PFS lag bei 3.6 Monaten (95-%-KI: 1.9, 5.2). Ähnlich waren die Resultate bei den 45 Patienten, die von der Tafinlar -Monotherapie in die Kombination von Tafinlar 150 mg BID und Trametinib 2 mg QD in Teil C der Studie wechselten. Bei diesen Patienten wurde eine bestätigte Ansprechrate von 13% (95-%-KI: 5.0, 27.0) mit einem mittleren PFS von 3.6 Monaten beobachtet (95-%-KI: 2, 4). Diese Ansprechrate ist deutlich tiefer als bei Patienten, die keine Krankheitsprogression unter Vorbehandlung mit einem BRAF-Inhibitor gezeigt hatten, so dass eine Anwendung von Tafinlar in Kombination mit Trametinib bei diesen Patienten erst nach Abwägen weiterer Therapieoptionen in Betracht gezogen werden sollte.
• +Die Kombination von Tafinlar 150 mg BID und Trametinib 2 mg QD zeigte in einer frühen Studie begrenzte klinische Aktivität bei einer geringen Anzahl von 26 Patienten, bei denen es nach einer Therapie mit einem BRAF-Inhibitor zur Krankheitsprogression kam. Die vom Prüfarzt bewertete, bestätigte Ansprechrate lag bei 15 % (95-%-KI: 4.4, 34.9) und mittlere PFS lag bei 3.6 Monaten (95-%-KI: 1.9, 5.2). Ähnlich waren die Resultate bei den 45 Patienten, die von der Tafinlar-Monotherapie in die Kombination von Tafinlar 150 mg BID und Trametinib 2 mg QD in Teil C der Studie wechselten. Bei diesen Patienten wurde eine bestätigte Ansprechrate von 13 % (95-%-KI: 5.0, 27.0) mit einem mittleren PFS von 3.6 Monaten beobachtet (95-%-KI: 2, 4). Diese Ansprechrate ist deutlich tiefer als bei Patienten, die keine Krankheitsprogression unter Vorbehandlung mit einem BRAF-Inhibitor gezeigt hatten, so dass eine Anwendung von Tafinlar in Kombination mit Trametinib bei diesen Patienten erst nach Abwägen weiterer Therapieoptionen in Betracht gezogen werden sollte.
• -Es wurden insgesamt 423 Studienteilnehmer im Verhältnis von 1:1 randomisiert und dem Kombinationstherapie-Arm (zweimal täglich Tafinlar 150 mg und einmal täglich Trametinib 2 mg) (N = 211) bzw. dem Tafinlar-Monotherapie-Arm (zweimal täglich 150 mg) (N = 212) zugeordnet. Die Merkmale bei Baseline waren in den beiden Behandlungsgruppen ausgeglichen. Bei den meisten Patienten lag eine BRAF-V600E-Mutation vor (85%); bei den übrigen 15% der Patienten lag eine BRAF-V600K-Mutation vor.
• -Zum Zeitpunkt der Primäranalyse des PFS wurden unter der Kombinationstherapie ein medianes PFS von 9.3 Monaten unter der Kombination von Tafinlar und Trametinib beobachtet und von 8.8 Monaten unter der Tafinlar-Monotherapie (HR = 0.75, 95% CI: 0.57, 0.99, p = 0.035). ORR war 67% vs. 51% (p = 0.0014) und DOR betrug 9.2 vs. 10.2 Monate bei der Kombination gegenüber der Tafinlar-Monotherapie. In einer späteren Analyse, welche zusammenfiel mit der Hauptanalyse des OS (siehe hier weiter unten) wurde ein noch deutlicherer Unterschied zugunsten der Kombination von Tafinlar und Trametinib als in der vorausgegangenen Hauptanalyse dieses Parameters beobachtet, mit 11.0 Monaten im PFS unter der Kombination (95% CI: 8.0, 13.9) und weiter von 8.8 Monaten (95% CI: 5.9, 9.3) unter der Tafinlar-Monotherapie (HR = 0.67, 95% CI: 0.53, 0.84, p<0.001). In dieser Analyse betrug die ORR 69% gegenüber 53% (p = 0.0014) und die DOR betrug 12.9 gegenüber 10.6 Monaten bei der Kombinationstherapie respektive bei Behandlung mit der Tafinlar-Monotherapie.
• -Zum Zeitpunkt der Hauptanalyse des OS-Analyse wurden 222 Todesfälle (52.5%) aus der randomisierten (oder ITT-) Population berichtet [Kombination 99 Todesfälle (47%) und Tafinlar 123 Todesfälle (58%)]. Die mediane Nachbeobachtungszeit für die Studienbehandlung betrug 20 Monate im Kombinationstherapie-Arm und 16 Monate im Tafinlar-Monotherapie-Arm. Die Studie MEK115306 zeigte eine statistisch signifikante Senkung des Todesrisikos von 29% im Kombinationstherapie-Arm im Vergleich zum Tafinlar-Monotherapie-Arm (HR = 0.71, 95%-KI: 0.55, 0.92; p = 0.011). Das mediane OS betrug 25.1 Monate im Kombinationstherapie-Arm und 18.7 Monate im Tafinlar-Monotherapie-Arm. Die ermittelten OS-Werte für 12 Monate (74%) und 24 Monate (51.4%) waren zudem im Kombinationsarm höher als die im Tafinlar-Monotherapie-Arm (67.6 bzw. 42.1%).
• -Eine Analyse des Gesamtüberlebens (OS) nach 5 Jahren ergab, dass das mediane Gesamtüberleben (OS) unter der Kombinationstherapie etwa 7 Monate länger war als das mediane Gesamtüberleben (OS) unter der Tafinlar -Monotherapie (25,8 Monate (95%-KI: 19.2, 38.2) gegenüber 18.7 Monaten (95%-KI: 15.2, 23.1)) mit einer Hazard Ratio von 0,80 (95% KI: 0.63, 1.01). Die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate betrug 32% (95%-KI: 25.1, 38.3) unter der Kombinationstherapie gegenüber 27% (95%-KI: 20.7, 33.0) unter der Tafinlar -Monotherapie. Nach 5 Jahren war das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) für die Kombinationstherapie 10.2 Monate (95% Kl: 8.1, 12.8) gegenüber 8.8 Monate (95% Kl: 5.9, 9.3) für Tafinlar-Monotherapie mit einer Hazard Ratio von 0,73 (95% KI: 0.59, 0.91).
• +Es wurden insgesamt 423 Studienteilnehmer im Verhältnis von 1:1 randomisiert und dem Kombinationstherapie-Arm (zweimal täglich Tafinlar 150 mg und einmal täglich Trametinib 2 mg) (N = 211) bzw. dem Tafinlar-Monotherapie-Arm (zweimal täglich 150 mg) (N = 212) zugeordnet. Die Merkmale bei Baseline waren in den beiden Behandlungsgruppen ausgeglichen. Bei den meisten Patienten lag eine BRAF-V600E-Mutation vor (85 %); bei den übrigen 15 % der Patienten lag eine BRAF-V600K-Mutation vor.
• +Zum Zeitpunkt der Primäranalyse des PFS wurden unter der Kombinationstherapie ein medianes PFS von 9.3 Monaten unter der Kombination von Tafinlar und Trametinib beobachtet und von 8.8 Monaten unter der Tafinlar-Monotherapie (HR = 0.75, 95 % CI: 0.57, 0.99, p = 0.035). ORR war 67 % vs. 51 % (p = 0.0014) und DOR betrug 9.2 vs. 10.2 Monate bei der Kombination gegenüber der Tafinlar-Monotherapie. In einer späteren Analyse, welche zusammenfiel mit der Hauptanalyse des OS (siehe hier weiter unten) wurde ein noch deutlicherer Unterschied zugunsten der Kombination von Tafinlar und Trametinib als in der vorausgegangenen Hauptanalyse dieses Parameters beobachtet, mit 11.0 Monaten im PFS unter der Kombination (95 % CI: 8.0, 13.9) und weiter von 8.8 Monaten (95 % CI: 5.9, 9.3) unter der Tafinlar-Monotherapie (HR = 0.67, 95 % CI: 0.53, 0.84, p<0.001). In dieser Analyse betrug die ORR 69 % gegenüber 53 % (p = 0.0014) und die DOR betrug 12.9 gegenüber 10.6 Monaten bei der Kombinationstherapie respektive bei Behandlung mit der Tafinlar-Monotherapie.
• +Zum Zeitpunkt der Hauptanalyse des OS-Analyse wurden 222 Todesfälle (52.5 %) aus der randomisierten (oder ITT-) Population berichtet [Kombination 99 Todesfälle (47 %) und Tafinlar 123 Todesfälle (58 %)]. Die mediane Nachbeobachtungszeit für die Studienbehandlung betrug 20 Monate im Kombinationstherapie-Arm und 16 Monate im Tafinlar-Monotherapie-Arm. Die Studie MEK115306 zeigte eine statistisch signifikante Senkung des Todesrisikos von 29 % im Kombinationstherapie-Arm im Vergleich zum Tafinlar-Monotherapie-Arm (HR = 0.71, 95%-KI: 0.55, 0.92; p = 0.011). Das mediane OS betrug 25.1 Monate im Kombinationstherapie-Arm und 18.7 Monate im Tafinlar-Monotherapie-Arm. Die ermittelten OS-Werte für 12 Monate (74 %) und 24 Monate (51.4 %) waren zudem im Kombinationsarm höher als die im Tafinlar-Monotherapie-Arm (67.6 bzw. 42.1 %).
• +Eine Analyse des Gesamtüberlebens (OS) nach 5 Jahren ergab, dass das mediane Gesamtüberleben (OS) unter der Kombinationstherapie etwa 7 Monate länger war als das mediane Gesamtüberleben (OS) unter der Tafinlar-Monotherapie (25,8 Monate (95%-KI: 19.2, 38.2) gegenüber 18.7 Monaten (95%-KI: 15.2, 23.1)) mit einer Hazard Ratio von 0,80 (95% KI: 0.63, 1.01). Die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate betrug 32% (95%-KI: 25.1, 38.3) unter der Kombinationstherapie gegenüber 27% (95%-KI: 20.7, 33.0) unter der Tafinlar-Monotherapie. Nach 5 Jahren war das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) für die Kombinationstherapie 10.2 Monate (95% Kl: 8.1, 12.8) gegenüber 8.8 Monate (95% Kl: 5.9, 9.3) für Tafinlar-Monotherapie mit einer Hazard Ratio von 0,73 (95% KI: 0.59, 0.91).
• -Insgesamt wurden 704 Studienteilnehmer im Verhältnis 1:1 randomisiert und entweder dem Kombinationstherapie-Arm (zweimal täglich Tafinlar 150 mg und einmal täglich Trametinib 2 mg) oder dem Vemurafenib-Monotherapie-Arm (zweimal täglich 960 mg) zugewiesen. Bei der Mehrzahl der Studienteilnehmer lag eine BRAF-V600E-Mutation vor (89%). 10% der Patienten hatten eine BRAF-V600K Mutation und 1 Patient (<1%) zeigte beide Mutationen (BRAF V600E/K).
• -Die OS-Analyse wurde durchgeführt, als insgesamt 222 Todesfälle aufgetreten waren (77% der erforderlichen Ereignisse für die finale Analyse). Die unabhängige Monitorengruppe (Independent Data Monitoring Committee, IDMC) empfahl den Abbruch der Studie, da die OS-Ergebnisse die zuvor festgelegte statistische Wirksamkeitsgrenze überschritten hatten. In der Folge galt die OS-Zwischenanalyse als finale OS-Vergleichsanalyse.
• -Die OS-Analyse für die Studie MEK116513 basierte auf 222 Todesfällen (32%) [Kombination; 100 Todesfälle (28%) und Vemurafenib 122 Todesfälle (35%)]. Die mediane Nachbeobachtungszeit für die Studienbehandlung betrug 11 Monate im Kombinationstherapie-Arm und 9 Monate im Vemurafenib-Arm. Die Studie MEK116513 zeigte eine statistisch signifikante Senkung des Todesrisikos von 31% im Kombinationstherapie-Arm im Vergleich zu Vemurafenib (HR = 0.69, 95%-KI: 0.53, 0.89; p = 0.005). Das mediane OS wurde für den Kombinationstherapie-Arm noch nicht erreicht und betrug für den Vemurafenib-Monotherapie-Arm 17.2 Monate.
• -Das beobachtete mediane PFS betrug 11.4 Monate bei der Kombinationstherapie von Trametinib und Tafinlar und 7.3 Monate unter Vemurafenib-Monotherapie (HR = 0.56, 95% CI: 0.46, 0.69, p < 0.001). Die ORR betrug 64% versus 51% (p = 0.0005) und die DOR betrug 13.8 versus 7.5 Monate bei der Kombinationstherapie gegenüber der Vemurafenib-Monotherapie.
• +Insgesamt wurden 704 Studienteilnehmer im Verhältnis 1:1 randomisiert und entweder dem Kombinationstherapie-Arm (zweimal täglich Tafinlar 150 mg und einmal täglich Trametinib 2 mg) oder dem Vemurafenib-Monotherapie-Arm (zweimal täglich 960 mg) zugewiesen. Bei der Mehrzahl der Studienteilnehmer lag eine BRAF-V600E-Mutation vor (89 %). 10 % der Patienten hatten eine BRAF-V600K Mutation und 1 Patient (<1 %) zeigte beide Mutationen (BRAF V600E/K).
• +Die OS-Analyse wurde durchgeführt, als insgesamt 222 Todesfälle aufgetreten waren (77 % der erforderlichen Ereignisse für die finale Analyse). Die unabhängige Monitorengruppe (Independent Data Monitoring Committee, IDMC) empfahl den Abbruch der Studie, da die OS-Ergebnisse die zuvor festgelegte statistische Wirksamkeitsgrenze überschritten hatten. In der Folge galt die OS-Zwischenanalyse als finale OS-Vergleichsanalyse.
• +Die OS-Analyse für die Studie MEK116513 basierte auf 222 Todesfällen (32 %) [Kombination; 100 Todesfälle (28 %) und Vemurafenib 122 Todesfälle (35 %)]. Die mediane Nachbeobachtungszeit für die Studienbehandlung betrug 11 Monate im Kombinationstherapie-Arm und 9 Monate im Vemurafenib-Arm. Die Studie MEK116513 zeigte eine statistisch signifikante Senkung des Todesrisikos von 31 % im Kombinationstherapie-Arm im Vergleich zu Vemurafenib (HR = 0.69, 95%-KI: 0.53, 0.89; p = 0.005). Das mediane OS wurde für den Kombinationstherapie-Arm noch nicht erreicht und betrug für den Vemurafenib-Monotherapie-Arm 17.2 Monate.
• +Das beobachtete mediane PFS betrug 11.4 Monate bei der Kombinationstherapie von Trametinib und Tafinlar und 7.3 Monate unter Vemurafenib-Monotherapie (HR = 0.56, 95 % CI: 0.46, 0.69, p < 0.001). Die ORR betrug 64 % versus 51 % (p = 0.0005) und die DOR betrug 13.8 versus 7.5 Monate bei der Kombinationstherapie gegenüber der Vemurafenib-Monotherapie.
• -BRF117277/DRB436B2204 (COMBI-MB) - Patienten mit Hirnmetastasen eines metastasierten Melanoms
• +BRF117277 / DRB436B2204 (COMBI-MB) - Patienten mit Hirnmetastasen eines metastasierten Melanoms
• -Tabelle 6: COMBI-MB - Wirksamkeitsergebnisse nach Einschätzung des Prüfarztes
• +Tabelle 6. COMBI-MB - Wirksamkeitsergebnisse nach Einschätzung des Prüfarztes
• -Intrakranielle Ansprechrate,% (95% KI)
• - 59% (47.3, 70.4) 56% (29.9, 80.2) 44% (19.8, 70.1) 59% (32.9, 81.6)
• -Dauer des intrakraniellen Ansprechens, Medianwert, Monate (95% KI)
• +Intrakranielle Ansprechrate, % (95 % KI)
• + 59 % (47.3, 70.4) 56 % (29.9, 80.2) 44 % (19.8, 70.1) 59 % (32.9, 81.6)
• +Dauer des intrakraniellen Ansprechens, Medianwert, Monate (95 % KI)
• -Gesamtansprechrate (intra- und extrakraniell), ORR,% (95% KI)
• - 59% (47.3, 70.4) 56% (29.9, 80.2) 44% (19.8, 70.1) 65% (38.3, 85.8)
• -Medianwert PFS, Monate (95% KI)
• +Gesamtansprechrate (intra- und extrakraniell), ORR, % (95% KI)
• + 59 % (47.3, 70.4) 56 % (29.9, 80.2) 44 % (19.8, 70.1) 65 % (38.3, 85.8)
• +Medianwert PFS, Monate (95 % KI)
• -Medianwert OS, Monate (95% KI)
• +Medianwert OS, Monate (95 % KI)
• -Insgesamt 870 Patienten wurden zur Kombinationstherapie (n = 438) und zu Placebo (n = 432) randomisiert. Die Studie nahm Patienten mit Erkrankung aller Stadium-III-Substadien vor der Resektion auf; 18% dieser Patienten wiesen nur mikroskopisch nachweisbare Lymphknotenbeteiligung und keine primäre Tumorulzeration auf. Die Mehrheit der Patienten hatte eine BRAF-V600E-Mutation (91%). Die mediane Dauer der Nachbeobachtung (Zeit ab Randomisierung bis zum letzten Kontakt oder Tod) betrug 2,83 Jahre in der Behandlungsgruppeund 2,75 Jahre in der Placebo-gruppe.
• -Die Ergebnisse der Primäranalyse sind in Tabelle 6 dargestellt. Die Studie zeigte einen statistisch signifikanten Unterschied für den primären Endpunkt hinsichtlich des RFS zwischen den Behandlungsarmen. Bei der Behandlungsgruppe, die Tafinlar und Trametinib als Kombinationstherapie erhielt, lag die Risikoreduktion bei 53% im Vergleich zur Placebo-Gruppe.
• +Insgesamt 870 Patienten wurden zur Kombinationstherapie (n = 438) und zu Placebo (n = 432) randomisiert. Die Studie nahm Patienten mit Erkrankung aller Stadium-III-Substadien vor der Resektion auf; 18 % dieser Patienten wiesen nur mikroskopisch nachweisbare Lymphknotenbeteiligung und keine primäre Tumorulzeration auf. Die Mehrheit der Patienten hatte eine BRAF-V600E-Mutation (91 %). Die mediane Dauer der Nachbeobachtung (Zeit ab Randomisierung bis zum letzten Kontakt oder Tod) betrug 2,83 Jahre in der Behandlungsgruppeund 2,75 Jahre in der Placebo-gruppe.
• +Die Ergebnisse der Primäranalyse sind in Tabelle 6 dargestellt. Die Studie zeigte einen statistisch signifikanten Unterschied für den primären Endpunkt hinsichtlich des RFS zwischen den Behandlungsarmen. Bei der Behandlungsgruppe, die Tafinlar und Trametinib als Kombinationstherapie erhielt, lag die Risikoreduktion bei 53 % im Vergleich zur Placebo-Gruppe.
• -Anzahl der Ereignisse - n (%) 166 (38%) 248 (57%)
• -Rezidiv 163 (37%) 247 (57%)
• -Rezidiviert mit Fernmetastasen 103 (24%) 133 (31%)
• -Tod 3 (< 1%) 1 (< 1%)
• -Medianwert (Monate) (95% KI) NE (44,5, nicht schätzbar (NE)) 16,6 (12,7; 22,1)
• -Hazard Ratio[1] (95% KI) P-Wert[2] 0,47 (0,39; 0,58) 1,53×10-14
• -1-Jahres-Rate (95% KI) 0,88 (0,85, 0,91) 0,56 (0,51, 0,61)
• -2-Jahres-Rate (95% KI) 0,67 (0,63, 0,72) 0,44 (0,40, 0,49)
• -3-Jahres-Rate (95% KI) 0,58 (0,54, 0,64) 0,39 (0,35, 0,44)
• +Anzahl der Ereignisse - n (%) 166 (38 %) 248 (57 %)
• +Rezidiv 163 (37 %) 247 (57 %)
• +Rezidiviert mit Fernmetastasen 103 (24 %) 133 (31 %)
• +Tod 3 (< 1 %) 1 (< 1 %)
• +Medianwert (Monate) NE 16,6
• +(95 % KI) (44,5, nicht schätzbar (NE)) (12,7; 22,1)
• +Hazard Ratio[1] 0,47
• +(95 % KI) (0,39; 0,58)
• +P-Wert[2] 1,53×10-14
• +1-Jahres-Rate (95 % KI) 0,88 (0,85, 0,91) 0,56 (0,51, 0,61)
• +2-Jahres-Rate (95 % KI) 0,67 (0,63, 0,72) 0,44 (0,40, 0,49)
• +3-Jahres-Rate (95 % KI) 0,58 (0,54, 0,64) 0,39 (0,35, 0,44)
• -Basierend auf 153 Ereignissen (60 (14%) im Kombinationstherapie-Arm und 93 (22%) im Placebo-Arm), was einem Informationsanteil von 26% des Gesamtziels von 597 OS-Ereignissen entspricht, betrug die geschätzte Hazard Ratio für OS 0,57 (95% KI: 0,42, 0,79; p = 0,0006). Diese Ergebnisse entsprachen nicht der präspezifizierten Grenze, um bei dieser ersten OS-Zwischenanalyse statistische Signifikanz zu erlangen (HR = 0,50; p = 0,000019). Schätzungen zum Überleben 1 und 2 Jahre nach Randomisierung betrugen 97% und 91% im Kombinationstherapie-Arm und 94% und 83% im Placebo-Arm.
• +Basierend auf 153 Ereignissen (60 (14 %) im Kombinationstherapie-Arm und 93 (22 %) im Placebo-Arm), was einem Informationsanteil von 26 % des Gesamtziels von 597 OS-Ereignissen entspricht, betrug die geschätzte Hazard Ratio für OS 0,57 (95 % KI: 0,42, 0,79; p = 0,0006). Diese Ergebnisse entsprachen nicht der präspezifizierten Grenze, um bei dieser ersten OS-Zwischenanalyse statistische Signifikanz zu erlangen (HR = 0,50; p = 0,000019). Schätzungen zum Überleben 1 und 2 Jahre nach Randomisierung betrugen 97 % und 91 % im Kombinationstherapie-Arm und 94 % und 83 % im Placebo-Arm.
• -Für den primären Endpunkt der vom Prüfarzt beurteilten Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) betrug die ORR in der zuvor bereits behandelten Population 66.7% (95% CI, 52.9%, 78.6%). Damit wurde die statistische Signifikanz in Ablehnung der Nullhypothese erfüllt, dass die ORR von Tafinlar in Kombination mit Trametinib für diese NSCLC-Population höchstens 30% betrug. Die Ergebnisse für die von einem unabhängigen Prüfungsausschuss (Independent Review Committee, IRC) beurteilte Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) entsprachen der Prüfarztbewertung (Tabelle 8).
• +Für den primären Endpunkt der vom Prüfarzt beurteilten Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) betrug die ORR in der zuvor bereits behandelten Population 66.7% (95% CI, 52.9%, 78.6%). Damit wurde die statistische Signifikanz in Ablehnung der Nullhypothese erfüllt, dass die ORR von Tafinlar in Kombination mit Trametinib für diese NSCLC-Population höchstens 30 % betrug. Die Ergebnisse für die von einem unabhängigen Prüfungsausschuss (Independent Review Committee, IRC) beurteilte Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) entsprachen der Prüfarztbewertung (Tabelle 8).
• -Tabelle 8: ORR nach Einschätzung des Prüfarztes und durch unabhängige Röntgenuntersuchung
• +Tabelle 8 ORR nach Einschätzung des Prüfarztes und durch unabhängige Röntgenuntersuchung
• -Medianwert DoR, Monate (95% KI) 9.8 (6,9; 16,0) 12.6 (5,8; NR)
• +Medianwert DoR, Monate 9.8 12.6
• +(95% KI) (6,9; 16,0) (5,8; NR)
• -Medianwert PFS, Monate (95% KI) 10,2 (6,9; 16.7) 8,6 (5,2; 16,8)
• +Medianwert PFS, Monate 10,2 8,6
• +(95% KI) (6,9; 16.7) (5,2; 16,8)
• -Medianwert, Monate (95% KI) 18,2 (14,3; nicht erreicht (NR))
• +Medianwert, Monate 18,2
• +(95% KI) (14,3; nicht erreicht (NR))
• +In die Studie BRF113928 wurden auch 36 Patienten mit BRAF-V600E-mutationspositivem NSCLC eingeschlossen, die Dabrafenib in Kombination mit Trametinib als Erstlinientherapie bei einer metastasierenden Erkrankung erhielten. Bei einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 3 Jahren für alle Studienteilnehmer, die mit der Erstlinientherapie behandelt wurden (Datenstichtag: 22. Juni 2019), lag der primäre Endpunkt der vom Prüfarzt beurteilten Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) bei 63.9 % (95%-KI, 46.2 %, 79.2 %). Damit wurde die statistische Signifikanz in Ablehnung der Nullhypothese erfüllt, dass die ORR von Dabrafenib in Kombination mit Trametinib für diese NSCLC-Population höchstens 30 % betrug. Die vom Prüfarzt beurteilte mediane Dauer der Remission (DoR) betrug 10.2 Monate (95%-KI: 8.3, 15.2), das vom Prüfarzt beurteilte mediane progressionsfreie Überleben betrug 10.8 Monate (95%-KI: 7.0, 14.5), das vom Prüfarzt beurteilte mediane Gesamtüberleben betrug 17.3 Monate (95%-KI: 12.3, 40.2), wobei 61 % der Todesfälle zum Zeitpunkt der Analyse vorlagen.
• -Dabrafenib wird oral mit einer medianen Zeit bis zum Erreichen der Plasma-Spitzenkonzentration von 2 Stunden nach der Verabreichung resorbiert. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von oralem Dabrafenib beträgt 95% (90%-KI: 81; 110%). Die Dabrafenib-Exposition (Cmax und AUC) nahm nach Verabreichung einer Einzeldosis zwischen 12 und 300 mg dosisabhängig zu; nach wiederholter zweimaliger täglicher Verabreichung war der Anstieg dagegen unterproportional zur Dosis. Bei wiederholter Verabreichung wurde eine Abnahme der Exposition beobachtet, vermutlich aufgrund der Eigeninduktion des Metabolismus. Das mittlere Akkumulationsverhältnis für die AUC betrug 0.73 für Tag 18/Tag 1. Nach Verabreichung von 150 mg zweimal täglich betrugen Cmax, AUC(0-τ) und die Konzentration vor Verabreichung (Cτ) im geometrischen Mittel 1478 ng/ml, 4341 ng*hr/ml bzw. 26 ng/ml.
• +Dabrafenib wird oral mit einer medianen Zeit bis zum Erreichen der Plasma-Spitzenkonzentration von 2 Stunden nach der Verabreichung resorbiert. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von oralem Dabrafenib beträgt 95 % (90%-KI: 81; 110 %). Die Dabrafenib-Exposition (Cmax und AUC) nahm nach Verabreichung einer Einzeldosis zwischen 12 und 300 mg dosisabhängig zu; nach wiederholter zweimaliger täglicher Verabreichung war der Anstieg dagegen unterproportional zur Dosis. Bei wiederholter Verabreichung wurde eine Abnahme der Exposition beobachtet, vermutlich aufgrund der Eigeninduktion des Metabolismus. Das mittlere Akkumulationsverhältnis für die AUC betrug 0.73 für Tag 18/Tag 1. Nach Verabreichung von 150 mg zweimal täglich betrugen Cmax, AUC(0-τ) und die Konzentration vor Verabreichung (Cτ) im geometrischen Mittel 1478 ng/ml, 4341 ng*hr/ml bzw. 26 ng/ml.
• -Die Verabreichung von Dabrafenib mit Speisen reduzierte die Bioverfügbarkeit (Cmax und AUC nahmen um 51% bzw. 31% ab) und verzögerte die Resorption der Dabrafenib Kapseln im Vergleich zur Nüchternverabreichung.
• +Die Verabreichung von Dabrafenib mit Speisen reduzierte die Bioverfügbarkeit (Cmax und AUC nahmen um 51 % bzw. 31 % ab) und verzögerte die Resorption der Dabrafenib Kapseln im Vergleich zur Nüchternverabreichung.
• -Dabrafenib bindet zu 99.7% an humane Plasmaproteine. Das Verteilungsvolumen im Steady State beträgt nach intravenöser Verabreichung 46 l.
• +Dabrafenib bindet zu 99.7 % an humane Plasmaproteine. Das Verteilungsvolumen im Steady State beträgt nach intravenöser Verabreichung 46 l.
• -Die Ausscheidung mit den Fäzes ist der wichtigste Eliminationsweg nach oraler Verabreichung; 71% einer radioaktiven Dosis wurden in den Fäzes wiedergefunden, lediglich 23% der radioaktiven Dosis wurden mit dem Urin ausgeschieden.
• +Die Ausscheidung mit den Fäzes ist der wichtigste Eliminationsweg nach oraler Verabreichung; 71 % einer radioaktiven Dosis wurden in den Fäzes wiedergefunden, lediglich 23 % der radioaktiven Dosis wurden mit dem Urin ausgeschieden.
• -Die Pharmakokinetik von Tafinlar wurde bei 65 in die klinischen Studien eingeschlossenen Patienten mit leichter Leberfunktionsbeeinträchtigung (auf Grundlage der Klassifizierung des National Cancer Institutes [NCI-Klassifizierung]) anhand einer Populationsanalyse bestimmt. Die orale Clearance von Dabrafenib unterschied sich bei diesen Patienten nicht signifikant von den lebergesunden Teilnehmern (4% Unterschied). Eine leichte Leberfunktionsbeeinträchtigung hatte ausserdem keinen signifikanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen der Dabrafenib-Metaboliten. Es liegen keine Daten bei Patienten mit mässiger bis hochgradiger Leberfunktionsbeeinträchtigung vor (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Pharmakokinetik von Tafinlar wurde bei 65 in die klinischen Studien eingeschlossenen Patienten mit leichter Leberfunktionsbeeinträchtigung (auf Grundlage der Klassifizierung des National Cancer Institutes [NCI-Klassifizierung]) anhand einer Populationsanalyse bestimmt. Die orale Clearance von Dabrafenib unterschied sich bei diesen Patienten nicht signifikant von den lebergesunden Teilnehmern (4 % Unterschied). Eine leichte Leberfunktionsbeeinträchtigung hatte ausserdem keinen signifikanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen der Dabrafenib-Metaboliten. Es liegen keine Daten bei Patienten mit mässiger bis hochgradiger Leberfunktionsbeeinträchtigung vor (siehe «Dosierung/ Anwendung»).
• -Die Pharmakokinetik von Tafinlar wurde in den klinischen Studien an 233 Patienten mit leichter Nierenfunktionsbeeinträchtigung (GFR 60 – 89 ml/min/1.73 m2) sowie an 30 Patienten mit mässiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung (GFR 30 – 59 ml/min/1.73 m2) anhand einer Populationsanalyse untersucht. Der Einfluss einer leichten bis mässigen Nierenfunktionsbeeinträchtigung auf die orale Clearance von Dabrafenib war gering (< 6% in beiden Kategorien) und nicht von klinischer Relevanz. Eine leichte bis mässige Nierenfunktionsbeeinträchtigung hatte ausserdem keinen signifikanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen der Hydroxy-, Carboxy- und Desmethyl-Metaboliten von Dabrafenib. Zu Patienten mit hochgradiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung liegen keine Daten vor (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Pharmakokinetik von Tafinlar wurde in den klinischen Studien an 233 Patienten mit leichter Nierenfunktionsbeeinträchtigung (GFR 60 – 89 ml/min/1.73 m2) sowie an 30 Patienten mit mässiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung (GFR 30 – 59 ml/min/1.73 m2) anhand einer Populationsanalyse untersucht. Der Einfluss einer leichten bis mässigen Nierenfunktionsbeeinträchtigung auf die orale Clearance von Dabrafenib war gering (< 6 % in beiden Kategorien) und nicht von klinischer Relevanz. Eine leichte bis mässige Nierenfunktionsbeeinträchtigung hatte ausserdem keinen signifikanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen der Hydroxy-, Carboxy- und Desmethyl-Metaboliten von Dabrafenib. Zu Patienten mit hochgradiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung liegen keine Daten vor (siehe «Dosierung/ Anwendung»).
• -Auf Grundlage der populationspharmakokinetischen Analyse hatte das Alter keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Dabrafenib. Ein Lebensalter von über 75 Jahren war ein signifikanter Prädiktor hinsichtlich der Plasmakonzentrationen von Carboxy- und Desmethyl-Dabrafenib, wobei Teilnehmer im Alter von 75 Jahren und darüber eine um 40% höhere Exposition aufwiesen als Teilnehmer unter 75 Jahren.
• -Körpergewicht und Geschlecht:
• +Auf Grundlage der populationspharmakokinetischen Analyse hatte das Alter keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Dabrafenib. Ein Lebensalter von über 75 Jahren war ein signifikanter Prädiktor hinsichtlich der Plasmakonzentrationen von Carboxy- und Desmethyl-Dabrafenib, wobei Teilnehmer im Alter von 75 Jahren und darüber eine um 40 % höhere Exposition aufwiesen als Teilnehmer unter 75 Jahren.
• +Körpergewicht und Geschlecht
• -Bei der Ratte und beim Hund wurde in Einzeldosenstudien ein dosisabhängiger Anstieg der Herzfrequenz beobachtet; Auffälligkeiten an der EKG-Kurve bzw. Arrhythmien oder Auswirkungen auf den arteriellen Blutdruck oder die Körpertemperatur konnten allerdings nicht festgestellt werden. Dabrafenib bewirkte eine leichte Hemmung der Repolarisation über hERG-Kanäle in vitro (IC25 von 11.7 μM; 6.1 μg/ml), wobei jedoch seine 3 wichtigsten Metaboliten nicht zu einer hERG-Kanal-Hemmung (IC50> 30 μM; 15.6 μg/ml) führten. In einem Perfusionsassay an linksventrikulären Myokardabschnitten von Kaninchen (Wedge-Assay) wurde eine Verkürzung des QT-Intervalls (30% bei 30 μM) ohne Änderungen von QRS-Intervall oder torsadogenem Potential beobachtet. In Studien mit Einzel- und wiederholten Dosen an Hunden wurde kein Einfluss auf das QTc-Intervall beobachtet (Dauer bis 13 Wochen; ≥9-faches der humanen klinischen Exposition, bezogen auf die AUC).
• -Mutagenität / Karzinogenität
• +Bei der Ratte und beim Hund wurde in Einzeldosenstudien ein dosisabhängiger Anstieg der Herzfrequenz beobachtet; Auffälligkeiten an der EKG-Kurve bzw. Arrhythmien oder Auswirkungen auf den arteriellen Blutdruck oder die Körpertemperatur konnten allerdings nicht festgestellt werden. Dabrafenib bewirkte eine leichte Hemmung der Repolarisation über hERG-Kanäle in vitro (IC25 von 11.7 μM; 6.1 μg/ml), wobei jedoch seine 3 wichtigsten Metaboliten nicht zu einer hERG-Kanal-Hemmung (IC50> 30 μM; 15.6 μg/ml) führten. In einem Perfusionsassay an linksventrikulären Myokardabschnitten von Kaninchen (Wedge-Assay) wurde eine Verkürzung des QT-Intervalls (30 % bei 30 μM) ohne Änderungen von QRS-Intervall oder torsadogenem Potential beobachtet. In Studien mit Einzel- und wiederholten Dosen an Hunden wurde kein Einfluss auf das QTc-Intervall beobachtet (Dauer bis 13 Wochen; ≥9-faches der humanen klinischen Exposition, bezogen auf die AUC).
• +Mutagenität / Kanzerogenität
• -62781 (Swissmedic).
• +62781 (Swissmedic)
• -September 2020.
• +Dezember 2020