• -Tabelle 2: Schema zur Dosisanpassung von Tafinlar auf Basis des UE-Schweregrads
• +Tabelle 2: Schema zur Dosisanpassung von Tafinlar auf Basis des UE-Schweregrads (mit Ausnahme von Pyrexie)
• -·Pyrexie
• -Sowohl bei der Tafinlar Monotherapie als auch bei kombinierter Behandlung mit Tafinlar und Trametinib ist die Behandlung mit Tafinlar zu unterbrechen, wenn die Körpertemperatur des Patienten ≥38.5 °C beträgt, während mit Trametinib bei unveränderter Dosierung weiterbehandelt wird. Es wird eine antipyretische Behandlung, z.B. mit Ibuprofen oder mit Paracetamol, eingeleitet. Die Patienten müssen auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Anwendung von Kortikosterioden sollte in Fällen erwogen werden, in denen Antipyretika nicht ausreichen.
• -Bei Abklingen der Pyrexie kann die Tafinlar-Behandlung mit geeigneter Antipyretika-Prophylaxe wie folgt neu begonnen werden:
• +Die Therapie sollte unterbrochen werden (Tafinlar, wenn es als Monotherapie angewendet wird, bzw. sowohl Tafinlar als auch Trametinib, wenn sie in Kombination angewendet werden), wenn die Körpertemperatur eines Patienten ≥38 °C (≥100,4 °F) beträgt. Im Falle eines Rezidivs kann die Therapie auch beim ersten Symptom einer Pyrexie unterbrochen werden. Es wird eine antipyretische Behandlung, z.B. mit Ibuprofen oder mit Paracetamol, eingeleitet. Die Patienten müssen auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Behandlung mit Tafinlar bzw. sowohl mit Tafinlar als auch mit Trametinib, wenn diese in Kombination angewendet werden, sollte wieder aufgenommen werden, wenn der Patient seit mindestens 24 Stunden symptomfrei ist, und zwar:
• +Die Anwendung von Kortikosterioden sollte in Fällen erwogen werden, in denen Antipyretika nicht ausreichen.
• -Wirksamkeit und Sicherheit von Tafinlar sind bei Patienten mit BRAF-Wildtyp-Melanom oder BRAF-Wildtyp-NSCLC nicht erwiesen; Tafinlar darf daher bei Melanom- und NSCLC-Patienten mit BRAF-Wildtyp nicht angewendet werden (siehe «Eigenschaften/ Wirkungen»).
• +Wirksamkeit und Sicherheit von Tafinlar sind bei Patienten mit BRAF-Wildtyp-Melanom oder BRAF-Wild-Typ NSCLC nicht erwiesen; Tafinlar darf daher bei Melanom- und NSCLC-Patienten mit BRAF-Wildtyp nicht angewendet werden (siehe «Eigenschaften/ Wirkungen»).
• +Ein studienübergreifender Vergleich bei 1810 Patienten, die mit der Kombinationstherapie behandelt wurden, zeigte eine Verringerung der Inzidenz von hochgradiger Pyrexie und anderen pyrexiebezogenen unerwünschten Ereignissen, wenn die Behandlung sowohl mit Tafinlar als auch mit Trametinib unterbrochen wurde, im Vergleich zu einer Unterbrechung nur von Tafinlar. Daher wird eine Unterbrechung sowohl von Tafinlar als auch von Trametinib empfohlen, wenn die Körpertemperatur des Patienten ≥38 °C (≥100,4 °F) beträgt. Im Falle eines Rezidivs kann die Therapie auch beim ersten Symptom einer Pyrexie unterbrochen werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Klinische Wirksamkeit»).
• +
• -·Antineoplastische Arzneimittel (z.B. Cabazitaxel)
• +·Antineoplastische Arzneimittel (z. B.Cabazitaxel)
• -·Herzglykoside (z.B. Digoxin)
• -·Kortikosteroide (z.B. Dexamethason, Methylprednisolon)
• +·Herzglykoside (z. B. Digoxin)
• +·Kortikosteroide (z. B. Dexamethason, Methylprednisolon)
• -Die Häufigkeit der unten beschriebenen UAW basiert auf Daten aus fünf klinischen Monotherapie-Studien an insgesamt 578 Patienten mit Melanom. Ungefähr 30 % der Patienten erhielten eine Tafinlar Therapie von mehr als 6 Monaten. Die am häufigsten unter Tafinlar beobachteten und gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) (≥15 %) waren Hyperkeratose, Kopfschmerzen, Fieber, Muskel- / Gelenkschmerzen, Abgeschlagenheit, Übelkeit, Durchfall, Papillom, Haarausfall, Hautausschlag und Erbrechen.
• +Die Häufigkeit der unten beschriebenen UAW basiert auf Daten aus fünf klinischen Monotherapie-Studien an insgesamt 578 Patienten mit Melanom. Ungefähr 30 % der Patienten erhielten eine Tafinlar Therapie von mehr als 6 Monaten. Die am häufigsten unter Tafinlar beobachteten und gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) (≥ 15 %) waren Hyperkeratose, Kopfschmerzen, Fieber, Muskel- / Gelenkschmerzen, Abgeschlagenheit, Übelkeit, Durchfall, Papillom, Haarausfall, Hautausschlag und Erbrechen.
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -* Häufigkeit basiert auf dem Bericht nach der Markteinführung
• +*Häufigkeit basiert auf dem Bericht nach der Markteinführung
• -Neue primäre Melanome
• +Neue primäre Melanoma
• -L01XE23
• +L01EC02
• -Gesamtansprechratea
• +Gesamtansprechrate a
• -Abkürzungen: KI: Konfidenzintervall; DTIC: Dacarbazin; HR: Hazard Ratio a Definiert als vollständiges + partielles Ansprechen. b Gesichertes Ansprechen.
• +Abkürzungen: KI: Konfidenzintervall; DTIC: Dacarbazin; HR: Hazard Ratio a. Definiert als vollständiges + partielles Ansprechen. b. Gesichertes Ansprechen.
• -Tabelle 4: Überlebensdaten aus der post-hoc Analyse (18. Dezember 2012).
• +Tabelle 4: Überlebensdaten aus der post-hoc Analyse (18. Dezember 2012)
• -Intrakranielle Ansprechrate, % (95 % KI)
• +Intrakranielle Ansprechrate, % (95 % KI)
• -Die Dauer des Ansprechens lag bei einer medianen DoR von 9.8 (95% CI, 6.9, 16.0) Monaten, gemäss Beurteilung des Prüfarztes.
• +Die Dauer des Ansprechens lag bei einer medianen DoR von 9.8 (95% CI, 6.9, 16.0) Monaten, gemäss Beurteilung des Prüfarztes .
• -Medianwert PFS, Monate 10,2 8,6
• -(95% KI) (6,9; 16.7) (5,2; 16,8)
• +Medianwert PFS, Monate (95% KI) 10,2 (6,9; 16.7) 8,6 (5,2; 16,8)
• -Medianwert, Monate 18,2
• -(95% KI) (14,3; nicht erreicht (NR))
• +Medianwert, Monate (95% KI) 18,2 (14,3; nicht erreicht (NR))
• -In die Studie BRF113928 wurden auch 36 Patienten mit BRAF-V600E-mutationspositivem NSCLC eingeschlossen, die Dabrafenib in Kombination mit Trametinib als Erstlinientherapie bei einer metastasierenden Erkrankung erhielten. Bei einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 3 Jahren für alle Studienteilnehmer, die mit der Erstlinientherapie behandelt wurden (Datenstichtag: 22. Juni 2019), lag der primäre Endpunkt der vom Prüfarzt beurteilten Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) bei 63.9 % (95%-KI, 46.2 %, 79.2 %). Damit wurde die statistische Signifikanz in Ablehnung der Nullhypothese erfüllt, dass die ORR von Dabrafenib in Kombination mit Trametinib für diese NSCLC-Population höchstens 30 % betrug. Die vom Prüfarzt beurteilte mediane Dauer der Remission (DoR) betrug 10.2 Monate (95%-KI: 8.3, 15.2), das vom Prüfarzt beurteilte mediane progressionsfreie Überleben betrug 10.8 Monate (95%-KI: 7.0, 14.5), das vom Prüfarzt beurteilte mediane Gesamtüberleben betrug 17.3 Monate (95%-KI: 12.3, 40.2), wobei 61 % der Todesfälle zum Zeitpunkt der Analyse vorlagen.
• +In die Studie BRF113928 wurden auch 36 Patienten mit BRAF V600E-mutationspositivem NSCLC eingeschlossen, die Dabrafenib in Kombination mit Trametinib als Erstlinientherapie bei einer metastasierenden Erkrankung erhielten. Bei einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 3 Jahren für alle Studienteilnehmer, die mit der Erstlinientherapie behandelt wurden (Datenstichtag: 22. Juni 2019), lag der primäre Endpunkt der vom Prüfarzt beurteilten Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) bei 63.9 % (95%-KI, 46.2 %, 79.2 %). Damit wurde die statistische Signifikanz in Ablehnung der Nullhypothese erfüllt, dass die ORR von Dabrafenib in Kombination mit Trametinib für diese NSCLC-Population höchstens 30 % betrug. Die vom Prüfarzt beurteilte mediane Dauer der Remission (DoR) betrug 10.2 Monate (95%-KI: 8.3, 15.2), das vom Prüfarzt beurteilte mediane progressionsfreie Überleben betrug 10.8 Monate (95%-KI: 7.0, 14.5), das vom Prüfarzt beurteilte mediane Gesamtüberleben betrug 17.3 Monate (95%-KI: 12.3, 40.2), wobei 61 % der Todesfälle zum Zeitpunkt der Analyse vorlagen.
• -Mutagenität / Kanzerogenität
• +Mutagenität / Karzinogenität
• -Dezember 2020
• +November 2021