• -·Dabrafenib in Kombination mit Trametinib ist angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation (V600E/K).
• -·Dabrafenib ist angezeigt zur Behandlung von erwachsenen chemotherapienaiven Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600E-Mutation (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Zur Diagnose des Vorliegens einer V600E-Mutation ist die Anwendung eines validierten BRAF-Mutationstests erforderlich.
• +·Tafinlar in Kombination mit Trametinib ist angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation (V600E/K).
• +·Tafinlar ist angezeigt zur Behandlung von erwachsenen chemotherapienaiven Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600E-Mutation (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Zur Diagnose des Vorliegens einer V600E-Mutation ist die Anwendung eines validierten BRAF-Mutationstests erforderlich.
• -Wirksamkeit und Sicherheit von Dabrafenib sind bei Patienten mit BRAF-Wildtyp-Melanom nicht erwiesen; Dabrafenib darf daher bei Melanom-Patienten mit BRAF-Wildtyp nicht angewendet werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Wenn Dabrafenib in Kombination mit Trametinib verabreicht wird, ist die Trametinib Fachinformation bezüglich der Dosierungsanweisungen zu Trametinib zu konsultieren (s. Fachinformation Mekinist «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Behandlung mit Tafinlar sollte von einem in der Anwendung onkologischer Arzneimittel erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.
• +Wirksamkeit und Sicherheit von Tafinlar sind bei Patienten mit BRAF-Wildtyp-Melanom nicht erwiesen; Tafinlar darf daher bei Melanom-Patienten mit BRAF-Wildtyp nicht angewendet werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Wenn Tafinlar in Kombination mit Trametinib verabreicht wird, ist die Mekinist Fachinformation bezüglich der Dosierungsanweisungen zu Mekinist zu konsultieren (s. Fachinformation Mekinist «Dosierung/Anwendung»).
• +Dosierung
• +
• -Die empfohlene Dosis Dabrafenib beträgt, sowohl bei der Tafinlar Monotherapie als auch in Kombination mit Mekinist, 150 mg Dabrafenib (zwei Kapseln à 75 mg) zweimal täglich (entspricht einer Tagesgesamtdosis von 300 mg).
• -Dabrafenib wird mindestens eine Stunde vor bzw. frühestens zwei Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen, mit einem Abstand von ca. 12 Stunden zwischen den Dosen.
• -Dabrafenib ist täglich ungefähr zur gleichen Zeit einzunehmen.
• -Wenn Trametinib und Dabrafenib in Kombination eingenommen werden, ist die einmal tägliche Dosis Trametinib jeden Tag zur selben Uhrzeit entweder mit der morgendlichen oder der abendlichen Dabrafenib-Dosis einzunehmen. Die Pharmakokinetik der abendlichen Einnahme von Trametinib ist nicht untersucht worden, so dass die morgendliche Einnahme vorzuziehen ist.
• -Eine versäumte Dabrafenib Dosis darf nicht nachgeholt werden, wenn bis zur nächsten planmässigen Dosis weniger als 6 Stunden verbleiben.
• +Die empfohlene Dosis Tafinlar beträgt, sowohl bei der Tafinlar Monotherapie als auch in Kombination mit Trametinib, 150 mg Tafinlar (zwei Kapseln à 75 mg) zweimal täglich (entspricht einer Tagesgesamtdosis von 300 mg).
• +Tafinlar wird mindestens eine Stunde vor bzw. frühestens zwei Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen, mit einem Abstand von ca. 12 Stunden zwischen den Dosen.
• +Tafinlar ist täglich ungefähr zur gleichen Zeit einzunehmen.
• +Wenn Tafinlar und Trametinib in Kombination eingenommen werden, ist die einmal tägliche Dosis Trametinib jeden Tag zur selben Uhrzeit entweder mit der morgendlichen oder der abendlichen Tafinlar-Dosis einzunehmen. Die Pharmakokinetik der abendlichen Einnahme von Trametinib ist nicht untersucht worden, so dass die morgendliche Einnahme vorzuziehen ist.
• +Eine versäumte Tafinlar Dosis darf nicht nachgeholt werden, wenn bis zur nächsten planmässigen Dosis weniger als 6 Stunden verbleiben.
• -Tabelle 1: Empfohlene Dosisreduktionsstufen für Dabrafenib
• +Tabelle 1: Empfohlene Dosisreduktionsstufen für Tafinlar
• -Tabelle 2: Schema zur Dosisanpassung von Dabrafenib auf Basis des UE-Schweregrads
• +Tabelle 2: Schema zur Dosisanpassung von Tafinlar auf Basis des UE-Schweregrads
• -Wenn die unerwünschten Reaktionen bei einem Patienten effektiv kontrolliert sind, kann eine erneute Aufdosierung in entsprechenden Stufen wie bei der Dosisreduktion in Betracht gezogen werden. Die Dosis von 150 mg Dabrafenib zweimal täglich darf nicht überschritten werden.
• -Wenn unter gleichzeitiger Behandlung mit Dabrafenib und Trametinib behandlungsbedingte Toxizitätserscheinungen auftreten, sollten die Dosen beider Arzneimittel gleichzeitig reduziert oder beide Behandlungen unterbrochen bzw. ganz abgebrochen werden, wobei die unten stehenden Ausnahmen gelten.
• -Ausnahmen, bei denen nur bei Dabrafenib eine Dosisänderung erforderlich ist:
• +Wenn die unerwünschten Reaktionen bei einem Patienten effektiv kontrolliert sind, kann eine erneute Aufdosierung in entsprechenden Stufen wie bei der Dosisreduktion in Betracht gezogen werden. Die Dosis von 150 mg Tafinlar zweimal täglich darf nicht überschritten werden.
• +Wenn unter gleichzeitiger Behandlung mit Tafinlar und Trametinib behandlungsbedingte Toxizitätserscheinungen auftreten, sollten die Dosen beider Arzneimittel gleichzeitig reduziert oder beide Behandlungen unterbrochen bzw. ganz abgebrochen werden, wobei die unten stehenden Ausnahmen gelten.
• +Ausnahmen, bei denen nur bei Tafinlar eine Dosisänderung erforderlich ist:
• -Sowohl bei der Dabrafenib Monotherapie als auch bei kombinierter Behandlung mit Dabrafenib und Trametinib ist die Behandlung mit Dabrafenib zu unterbrechen, wenn die Körpertemperatur des Patienten ≥38.5 °C beträgt, während mit Trametinib bei unveränderter Dosierung weiterbehandelt wird. Es wird eine antipyretische Behandlung, z.B. mit Ibuprofen oder mit Paracetamol, eingeleitet. Die Patienten müssen auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Anwendung von Kortikosteroiden sollte in Fällen erwogen werden, in denen Antipyretika nicht ausreichen.
• -Bei Abklingen der Pyrexie kann die Dabrafenib-Behandlung mit geeigneter Antipyretika-Prophylaxe wie folgt neu begonnen werden:
• +Sowohl bei der Tafinlar Monotherapie als auch bei kombinierter Behandlung mit Tafinlar und Trametinib ist die Behandlung mit Tafinlar zu unterbrechen, wenn die Körpertemperatur des Patienten ≥38.5 °C beträgt, während mit Trametinib bei unveränderter Dosierung weiterbehandelt wird. Es wird eine antipyretische Behandlung, z.B. mit Ibuprofen oder mit Paracetamol, eingeleitet. Die Patienten müssen auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Anwendung von Kortikosterioden sollte in Fällen erwogen werden, in denen Antipyretika nicht ausreichen.
• +Bei Abklingen der Pyrexie kann die Tafinlar-Behandlung mit geeigneter Antipyretika-Prophylaxe wie folgt neu begonnen werden:
• -Es sollte versucht werden, die Uveitis mit einer lokalen Therapie am Auge zu beherrschen, ohne dabei die Dosierung von Dabrafenib zu verändern. Wenn die Uveitis nicht auf eine lokale okulare Therapie anspricht, ist die Behandlung mit Dabrafenib bis zum Rückgang der Augenentzündung zu unterbrechen und anschliessend mit einer um eine Dosisstufe reduzierten Dabrafenib-Dosis wiederaufzunehmen. Falls Dabrafenib in Kombination mit Trametinib eingenommen wird, so ist keine Trametinib Dosisanpassung nötig.
• -Ausnahmen, bei denen nur bei Trametinib eine Dosisänderung erforderlich ist (siehe auch Fachinformation von Trametinib für weitere Details und empfohlene Dosisanpassungen):
• -·Reduzierte linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF)
• -·Netzhautvenenverschluss (RVO [retinal vein occlusion]), Ablösung des Netzhautpigmentepithels/Netzhautablösung (RPED [retinal pigment epithelial detachment]) und Chorioretinopathie
• -·Pneumonitis und interstitielle Lungenerkrankung (Interstitial Lung Disease, ILD)
• +Es sollte versucht werden, die Uveitis mit einer lokalen Therapie am Auge zu beherrschen, ohne dabei die Dosierung von Tafinlar zu verändern. Wenn die Uveitis nicht auf eine lokale okulare Therapie anspricht, ist die Behandlung mit Dabrafenib bis zum Rückgang der Augenentzündung zu unterbrechen und anschliessend mit einer um eine Dosisstufe reduzierten Tafinlar-Dosis wiederaufzunehmen. Falls Tafinlar in Kombination mit Trametinib eingenommen wird, so ist keine Trametinib Dosisanpassung nötig.
• +Für die empfohlenen Dosisanpassungen für Trametinib, siehe Fachinformation Mekinist.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dabrafenib bei Kindern und Jugendlichen (<18 Jahre) ist nicht erwiesen.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tafinlar bei Kindern und Jugendlichen (<18 Jahre) ist nicht erwiesen. Die Anwendung von Tafinlar in diesen Altersgruppen wird nicht empfohlen.
• -Bei Patienten mit leichter bis mässiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Auf Grundlage der populationspharmakokinetischen Analyse hat eine leichte bis mässige Einschränkung der Nierenfunktion keinen relevanten Einfluss auf die orale Clearance von Dabrafenib bzw. auf die Konzentration seiner Metaboliten (siehe «Pharmakokinetik»). Klinische Daten von Personen mit hochgradiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung liegen nicht vor, daher lassen sich bezüglich der Notwendigkeit einer Dosisanpassung keine Angaben machen. Bei der Verabreichung von Dabrafenib an Patienten mit hochgradiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung ist Vorsicht geboten.
• +Bei Patienten mit leichter bis mässiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Auf Grundlage der populationspharmakokinetischen Analyse hat eine leichte bis mässige Einschränkung der Nierenfunktion keinen relevanten Einfluss auf die orale Clearance von Dabrafenib bzw. auf die Konzentration seiner Metaboliten (siehe «Pharmakokinetik»). Klinische Daten von Personen mit hochgradiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung liegen nicht vor, daher lassen sich bezüglich der Notwendigkeit einer Dosisanpassung keine Angaben machen. Bei der Verabreichung von Tafinlar an Patienten mit hochgradiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung ist Vorsicht geboten.
• -Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsbeeinträchtigung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Auf Grundlage der populationspharmakokinetischen Analyse hat eine leichte Einschränkung der Leberfunktion keinen relevanten Einfluss auf die orale Clearance von Dabrafenib bzw. auf die Konzentration seiner Metaboliten (siehe «Pharmakokinetik»). Klinische Daten von Personen mit mässiger bis hochgradiger Leberfunktionsbeeinträchtigung liegen nicht vor, daher lassen sich bezüglich der Notwendigkeit einer Dosisanpassung keine Angaben machen. Dabrafenib und seine Metaboliten unterliegen hauptsächlich einem hepatischen Metabolismus und der biliären Ausscheidung. Patienten mit mässiger bis hochgradiger Leberfunktionsbeeinträchtigung sind daher möglicherweise stärker exponiert und könnten ein höheres Risiko für unerwünschte Wirkungen aufgrund einer höheren Exposition zu Dabrafenib haben. Bei der Verabreichung von Dabrafenib an Patienten mit mässiger bis hochgradiger Leberfunktionsbeeinträchtigung ist Vorsicht geboten.
• +Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsbeeinträchtigung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Auf Grundlage der populationspharmakokinetischen Analyse hat eine leichte Einschränkung der Leberfunktion keinen relevanten Einfluss auf die orale Clearance von Dabrafenib bzw. auf die Konzentration seiner Metaboliten (siehe «Pharmakokinetik»). Klinische Daten von Personen mit mässiger bis hochgradiger Leberfunktionsbeeinträchtigung liegen nicht vor, daher lassen sich bezüglich der Notwendigkeit einer Dosisanpassung keine Angaben machen. Dabrafenib und seine Metaboliten unterliegen hauptsächlich einem hepatischen Metabolismus und der biliären Ausscheidung. Patienten mit mässiger bis hochgradiger Leberfunktionsbeeinträchtigung sind daher möglicherweise stärker exponiert und könnten ein höheres Risiko für unerwünschte Wirkungen aufgrund einer höheren Exposition zu Dabrafenib haben. Bei der Verabreichung von Tafinlar an Patienten mit mässiger bis hochgradiger Leberfunktionsbeeinträchtigung ist Vorsicht geboten.
• -Zusätzliche Informationen bezüglich Warnhinweisen und Vorsichtsmassnahmen in Zusammenhang mit einer Behandlung mit Trametinib finden Sie in der Trametinib Fachinformation.
• +Zusätzliche Informationen bezüglich Warnhinweisen und Vorsichtsmassnahmen in Zusammenhang mit einer Behandlung mit Trametinib finden Sie in der Mekinist Fachinformation.
• -Aus klinischen Studien mit Dabrafenib Monotherapie als auch mit Dabrafenib in Kombination mit Trametinib wurde das Auftreten von Fieber gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Häufigkeit und Schwere der Pyrexie waren unter der Kombinationstherapie erhöht. In der Phase-III-Studie MEK115306 trat Pyrexie bei 57% (119/209) der Patienten (davon bei 7% mit Grad 3) auf im Vergleich zu 33% (69/211) der Patienten unter Dabrafenib-Monotherapie (davon bei 2% mit Grad 3).
• -Unter der kombinierten Behandlung mit Dabrafenib 150 mg zweimal täglich und Trametinib 2 mg einmal täglich trat die Pyrexie in ungefähr der Hälfte der Fälle erstmals innerhalb des ersten Therapiemonats auf. Bei etwa einem Drittel der Patienten unter der Kombinationstherapie, bei denen Pyrexie auftrat, traten drei oder mehr Ereignisse ein.
• +Aus klinischen Studien mit Tafinlar Monotherapie als auch mit Tafinlar in Kombination mit Trametinib wurde das Auftreten von Fieber gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Häufigkeit und Schwere der Pyrexie waren unter der Kombinationstherapie erhöht. In der Phase-III-Studie MEK115306 trat Pyrexie bei 57% (119/209) der Patienten (davon bei 7% mit Grad 3) auf im Vergleich zu 33% (69/211) der Patienten unter Tafinlar-Monotherapie (davon bei 2% mit Grad 3).
• +Unter der kombinierten Behandlung mit Tafinlar 150 mg zweimal täglich und Trametinib 2 mg einmal täglich trat die Pyrexie in ungefähr der Hälfte der Fälle erstmals innerhalb des ersten Therapiemonats auf. Bei etwa einem Drittel der Patienten unter der Kombinationstherapie, bei denen Pyrexie auftrat, traten drei oder mehr Ereignisse ein.
• -QTc-Verlängerung
• -Eine QTc Intervallverlängerung von schlimmstenfalls >60 ms wurde in 3% der mit Dabrafenib behandelten Patienten beobachtet (darunter ein Fall mit >500 ms in der Gesamt-Sicherheitspopulation). Die Anwendung von Dabrafenib wird nicht empfohlen bei Patienten mit nicht korrigierbaren Elektrolytentgleisungen (z.B. Magnesium), Long-QT-Syndrom oder bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die bekanntermassen zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen. In Abhängigkeit vom klinischen Zustand ist eine regelmässige Kontrolle angezeigt. Vor Beginn der Behandlung mit Dabrafenib, nach einem Monat der Behandlung und nach Dosisänderungen müssen bei allen Patienten Elektrokardiogramm (EKG) und Elektrolyte (einschliesslich Magnesium) überwacht werden. Eine weitere Überwachung insbesondere bei Patienten mit mässiger bis schwerer Leberfunktionsstörung wird während der ersten 3 Monate der Behandlung in monatlichen Abständen, danach alle 3 Monate oder häufiger, wie klinisch geboten, empfohlen. Die Einleitung einer Behandlung mit Dabrafenib wird bei Patienten mit einem QTc-Wert von >500 Millisekunden (ms) nicht empfohlen. Falls während der Behandlung der QTc-Wert 500 ms überschreitet, sollte die Behandlung mit Dabrafenib vorübergehend unterbrochen werden, Elektrolytstörungen (einschliesslich Magnesium) sollten korrigiert und kardiale Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung (wie z.B. kongestive Herzinsuffizienz, Bradyarrhythmien) kontrolliert werden. Eine Wiederaufnahme der Behandlung mit einer niedrigeren Dosis, wie in Tabelle 2 beschrieben, sollte erst erfolgen, sobald der QTc-Wert wieder unter 500 ms gefallen ist. Ein dauerhaftes Absetzen der Dabrafenib-Behandlung wird empfohlen, wenn der QTc-Wert sowohl auf Werte >500 ms steigt als auch um mehr als 60 ms von den Werten vor Behandlungsbeginn abweicht.
• -In klinischen Studien wurden in einigen Patienten, welche mit Dabrafenib behandelt worden sind, erhöhte Blutzuckerwerte gemessen. Bei Patienten mit Diabetes oder Hyperglykämie sollten die Blutzuckerwerte während der Therapie mit Dabrafenib engmaschig überwacht werden.
• +In klinischen Studien wurden in einigen Patienten, welche mit Tafinlar behandelt worden sind, erhöhte Blutzuckerwerte gemessen. Bei Patienten mit Diabetes oder Hyperglykämie sollten die Blutzuckerwerte während der Therapie mit Tafinlar engmaschig überwacht werden.
• -Sowohl bei Patienten unter Behandlung mit Dabrafenib Monotherapie als auch mit Dabrafenib in Kombination mit Trametinib wurden Fälle von cuSCC (einschliesslich der als Keratoakanthom oder als Subtyp gemischtes Keratoakanthom klassifizierten Fälle) gemeldet (siehe «unerwünschte Wirkungen»).
• -In der Phase-III-Studie MEK115306 trat cuSCC bei 10% (22/211) der Patienten auf, die Dabrafenib als Monotherapie erhielten, wobei die mediane Zeit bis zur Diagnose des ersten Auftretens annähernd 8 Wochen betrug. cuSCC trat bei 3% (6/209) der Patienten, die Dabrafenib in Kombination mit Trametinib erhielten, auf und hier traten die Ereignisse später ein, wobei die mediane Zeitspanne bis zur Diagnose des ersten Auftretens 20 bis 32 Wochen betrug. Mehr als 90% der Patienten die Dabrafenib erhielten und bei denen cuSCC auftrat, wurden ohne Dosierungsänderungen weiter mit Dabrafenib behandelt.
• -Eine Hautuntersuchung wird vor Einleitung einer Dabrafenibtherapie empfohlen sowie jeweils alle 2 Monate während der Behandlung. Regelmässige Hautkontrollen sollten alle 2-3 Monate bis zu sechs Monate nach Beendigung der Therapie mit Dabrafenib durchgeführt werden bzw. bis zum Beginn einer neuen antineoplastischen Therapie.
• -Bei Vorliegen eines cuSCC sollte eine dermatologische Exzision erfolgen und die Behandlung mit Dabrafenib bei unveränderter Dosierung fortgesetzt werden. Die Patienten sind anzuweisen, bei der Entwicklung neuer Läsionen unverzüglich ihren Arzt zu benachrichtigen.
• +Sowohl bei Patienten unter Behandlung mit Tafinlar Monotherapie als auch mit Tafinlar in Kombination mit Trametinib wurden Fälle von cuSCC (einschliesslich der als Keratoakanthom oder als Subtyp gemischtes Keratoakanthom klassifizierten Fälle) gemeldet (siehe «unerwünschte Wirkungen»).
• +In der Phase-III-Studie MEK115306 trat cuSCC bei 10% (22/211) der Patienten auf, die Tafinlar als Monotherapie erhielten, wobei die mediane Zeit bis zur Diagnose des ersten Auftretens annähernd 8 Wochen betrug. cuSCC trat bei 3% (6/209) der Patienten, die Tafinlar in Kombination mit Trametinib erhielten, auf und hier traten die Ereignisse später ein, wobei die mediane Zeitspanne bis zur Diagnose des ersten Auftretens 20 bis 32 Wochen betrug. Mehr als 90% der Patienten, die Tafinlar erhielten und bei denen cuSCC auftrat, wurden ohne Dosierungsänderungen weiter mit Tafinlar behandelt.
• +Eine Hautuntersuchung wird vor Einleitung einer Tafinlar Therapie empfohlen sowie jeweils alle 2 Monate während der Behandlung. Regelmässige Hautkontrollen sollten alle 2-3 Monate bis zu sechs Monate nach Beendigung der Therapie mit Tafinlar durchgeführt werden bzw. bis zum Beginn einer neuen antineoplastischen Therapie.
• +Bei Vorliegen eines cuSCC sollte eine dermatologische Exzision erfolgen und die Behandlung mit Tafinlar bei unveränderter Dosierung fortgesetzt werden. Die Patienten sind anzuweisen, bei der Entwicklung neuer Läsionen unverzüglich ihren Arzt zu benachrichtigen.
• -Aus klinischen Studien wurde das Auftreten neuer Primärmelanome unter Behandlung mit Dabrafenib gemeldet. Diese wurden innerhalb der ersten 5 Behandlungsmonate festgestellt, per Exzision behandelt und erforderten keine Behandlungsänderung. Die Patienten sollten, wie bereits für das kutane Plattenepithelkarzinom beschrieben, auf das Auftreten von Hautläsionen hin überwacht werden.
• +Aus klinischen Studien wurde das Auftreten neuer Primärmelanome unter Behandlung mit Tafinlar gemeldet. Diese wurden innerhalb der ersten 5 Behandlungsmonate festgestellt, per Exzision behandelt und erforderten keine Behandlungsänderung. Die Patienten sollten, wie bereits für das kutane Plattenepithelkarzinom beschrieben, auf das Auftreten von Hautläsionen hin überwacht werden.
• -Aus In-vitro-Studien ist bei Exposition von NRAS mutierten BRAF-Wildtyp-Zellen gegenüber BRAF-Inhibitoren eine paradoxe Aktivierung des MAP-Kinase-Signalweges bekannt. Dies kann bei Patienten unter Dabrafenib zu einem erhöhten Risiko nichtkutaner Malignome führen. Fälle von RAS- assoziierten Malignomen wurden unter BRAF Inhibitoren beobachtet. Die Patienten sind entsprechend den klinischen Gegebenheiten zu überwachen. Bei Patienten mit einer nicht kutanen malignen Erkrankung, die durch eine RAS-Mutation gekennzeichnet ist, sind vor Fortsetzung der Therapie mit Dabrafenib Nutzen und Risiken abzuwägen. Unter der Kombinationstherapie von Dabrafenib mit Trametinib sind keine Dosisanpassungen für Trametinib erforderlich.
• +Aus In-vitro-Studien ist bei Exposition von NRAS mutierten BRAF-Wildtyp-Zellen gegenüber BRAF-Inhibitoren eine paradoxe Aktivierung des MAP-Kinase-Signalweges bekannt. Dies kann bei Patienten unter Tafinlar zu einem erhöhten Risiko nichtkutaner Malignome führen. Fälle von RAS-assoziierten Malignomen wurden unter BRAF Inhibitoren beobachtet. Die Patienten sind entsprechend den klinischen Gegebenheiten zu überwachen. Bei Patienten mit einer nicht kutanen malignen Erkrankung, die durch eine RAS-Mutation gekennzeichnet ist, sind vor Fortsetzung der Therapie mit Tafinlar Nutzen und Risiken abzuwägen. Unter der Kombinationstherapie von Tafinlar mit Trametinib sind keine Dosisanpassungen für Trametinib erforderlich.
• -Der Patient sollte bis zu 6 Monate nach Beendigung der Dabrafenib-Therapie bzw. bis zum Beginn einer neuen antineoplastischen Therapie regelmässig auf nichtkutane sekundäre/wiederkehrende Malignome kontrolliert werden.
• +Der Patient sollte bis zu 6 Monate nach Beendigung der Tafinlar-Therapie bzw. bis zum Beginn einer neuen antineoplastischen Therapie regelmässig auf nichtkutane sekundäre/wiederkehrende Malignome kontrolliert werden.
• -Die Behandlung mit Dabrafenib wurde mit der Entwicklung von Uveitis (einschliesslich Iritis) assoziiert. Die Patienten sind unter der Behandlung routinemässig auf die Sehfunktion betreffende Anzeichen und Symptome (z.B. Sehstörungen, Photophobie und Augenschmerzen) zu überwachen (vgl. «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Behandlung mit Tafinlar wurde mit der Entwicklung von Uveitis (einschliesslich Iritis) assoziiert. Die Patienten sind unter der Behandlung routinemässig auf die Sehfunktion betreffende Anzeichen und Symptome (z.B. Sehstörungen, Photophobie und Augenschmerzen) zu überwachen (vgl. «Dosierung/Anwendung»).
• -Eine Pankreatitis wurde bei <1% der mit Dabrafenib behandelten Studienteilnehmer beobachtet. Eines dieser Ereignisse trat am ersten Tag der Behandlung auf und erneut nach Wiederaufnahme der Therapie mit einer reduzierten Dosis. Unerklärlichen Bauchschmerzen sollte unverzüglich nachgegangen werden, unter anderem durch die Bestimmung von Serumamylase und -lipase. Bei Wiederaufnahme der Behandlung mit Dabrafenib nach einer pankreatitischen Episode sind die Patienten engmaschig zu überwachen.
• -Fertilität
• -Daten zur Fertilität beim Menschen liegen nicht vor. Am Tier wurden unerwünschte Wirkungen auf die männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). Männliche Patienten sollten auf das potenzielle Risiko einer möglicherweise irreversiblen Beeinträchtigung der Spermatogenese hingewiesen werden.
• -
• +Eine Pankreatitis wurde bei <1% der mit Tafinlar behandelten Studienteilnehmer beobachtet. Eines dieser Ereignisse trat am ersten Tag der Behandlung auf und erneut nach Wiederaufnahme der Therapie mit einer reduzierten Dosis. Unerklärlichen Bauchschmerzen sollte unverzüglich nachgegangen werden, unter anderem durch die Bestimmung von Serumamylase und -lipase. Bei Wiederaufnahme der Behandlung mit Tafinlar nach einer pankreatitischen Episode sind die Patienten engmaschig zu überwachen.
• -Blutungsereignisse, darunter schwere Blutungsereignisse, sind bei Patienten aufgetreten, die Dabrafenib in Kombination mit Trametinib angewendet haben (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Drei von 209 Teilnehmern (1%), die in der Phase-III-Studie MEK115306 Dabrafenib in Kombination mit Trametinib erhielten, hatten tödliche intrakranielle Blutungsereignisse. Das Risiko von Blutungsereignissen kann durch die begleitende Anwendung einer Antiplatelet- oder Antikoagulans-Therapie erhöht werden. Bei Blutungen sollten Patienten gemäss klinischer Indikation behandelt werden.
• +Blutungsereignisse, darunter schwere Blutungsereignisse, sind bei Patienten aufgetreten, die Tafinlar in Kombination mit Trametinib angewendet haben (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Drei von 209 Teilnehmern (1%), die in der Phase-III-Studie MEK115306 Tafinlar in Kombination mit Trametinib erhielten, hatten tödliche intrakranielle Blutungsereignisse. Drei weitere Fälle wurden unter 350 Patienten mit der gleichen Kombination in einer zweiten Studie MEK116513 beobachtet. Das Risiko von Blutungsereignissen kann durch die begleitende Anwendung einer Antiplatelet- oder Antikoagulans-Therapie erhöht werden. Bei Blutungen sollten Patienten gemäss klinischer Indikation behandelt werden.
• +Wenn Patienten Symptome einer intrakraniellen Blutung entwickeln, ist eine umgehende medizinische Versorgung erforderlich.
• +
• -Dabrafenib ist ein Substrat von CYP2C8 und CYP3A4. Die gleichzeitige Verabreichung starker Induktoren dieser Enzyme sollte daher nach Möglichkeit vermieden werden, da dies die Wirksamkeit von Dabrafenib beeinträchtigen könnte.
• +Dabrafenib ist ein Substrat von CYP2C8 und CYP3A4. Die gleichzeitige Verabreichung starker Induktoren dieser Enzyme sollte daher nach Möglichkeit vermieden werden, da dies die Wirksamkeit von Tafinlar beeinträchtigen könnte.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Dabrafenib mit Arzneimitteln, die empfindliche Substrate für die Enzyme CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2B6 (z.B. orale Kontrazeptiva) bzw. die Substrate für Transporter sind, kann zu einem Wirksamkeitsverlust dieser Arzneimittel führen und ist daher, sofern keine entsprechenden Dosisanpassungen möglich sind, generell zu vermeiden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• +Die gleichzeitige Anwendung von Tafinlar mit Arzneimitteln, die empfindliche Substrate für die Enzyme CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2B6 (z.B. orale Kontrazeptiva) bzw. die Substrate für Transporter sind, kann zu einem Wirksamkeitsverlust dieser Arzneimittel führen und ist daher, sofern keine entsprechenden Dosisanpassungen möglich sind, generell zu vermeiden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• -Dabrafenib Monotherapie
• -Wirkung anderer Arzneimittel auf Dabrafenib
• +Tafinlar Monotherapie
• +Wirkung anderer Arzneimittel auf Tafinlar
• -Arzneimittel, welche den pH-Wert im Magen beeinflussen (z.B. Protonenpumpenhemmer, H2-Rezeptorantagonisten, Antazida) können die Löslichkeit von Dabrafenib verändern und damit die Bioverfügbarkeit reduzieren. Es wurden jedoch keine entsprechenden spezifischen klinischen Studien durchgeführt. Die Auswirkung auf die Wirksamkeit von Dabrafenib ist nicht bekannt.
• -Wirkung von Dabrafenib auf andere Arzneimittel
• -Dabrafenib führte bei humanen Hepatozyten zu einem dosisabhängigen Konzentrationsanstieg der CYP2B6- und CYP3A4-mRNA bis zum 32-fachen der Kontrollen und erwies sich in vivo als CYP3A4- und CYP2C9-Induktor. In einer klinischen Studie mit 12 Teilnehmern waren bei Verabreichung mit einer Einzeldosis des CYP3A4-Substrats Midazolam unter regelmässiger Einnahme von Dabrafenib die AUC und die Cmax von Midazolam um 74% und um 61% herabgesetzt gegenüber einer Einzeldosis Midazolam ohne Dabrafenib. In einer weiteren Studie mit 14 Teilnehmern war bei wiederholter Verabreichung von Dabrafenib die AUC nach Einzeldosen von S-Warfarin (CYP2C9 Substrat) und R-Warfarin (CYP3A4/CYP1A2 Substrat) um 37% bzw. 33% vermindert, wobei es zu einem minimal Anstieg der Cmax (um 18% bzw. 19%) kam. Dabrafenib kann auch andere Enzyme, unter anderem CYP2B6, CYP2C8 und CYP2C19, UDP Glucuronosyltransferase (UGT) und Transporter (z.B. P-Glycoprotein, P-gp) induzieren.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Dabrafenib mit Arzneimitteln, die durch die Induktion dieser Enzyme unter Dabrafenib beeinflusst werden, z.B. hormonale Kontrazeptiva (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»), Antikoagulantien (z.B. Acenocoumarol, Warfarin, Rivaroxaban), Kortikosteroide (z.B. Dexamethason), antiretrovirale Substanzen (z.B. Amprenavir, Atazanavir, Darunavir), durch CYP3A4 metabolisierte Statine (z.B. Atorvastatin, Simvastatin) oder Immunsuppressiva (z.B. Cyclosporin, Tacrolimus, Sirolimus) kann zu verminderten Konzentrationen und einem Wirksamkeitsverlust führen. Nach Möglichkeit ist eine Substitution dieser Arzneimittel in Betracht zu ziehen. Der Effekt von Dabrafenib auf die Exposition von Phenprocoumon und Acenocoumarol ist bisher nicht untersucht worden. Wenn die gleichzeitige Verabreichung unumgänglich ist, sind die betroffenen Patienten auf einen etwaigen Wirksamkeitsverlust hin zu überwachen.
• +Arzneimittel, welche den pH-Wert im Magen beeinflussen (z.B. Protonenpumpenhemmer, H2-Rezeptorantagonisten, Antazida) können die Löslichkeit von Dabrafenib verändern und damit die Bioverfügbarkeit reduzieren. Es wurden jedoch keine entsprechenden spezifischen klinischen Studien durchgeführt. Die Auswirkung auf die Wirksamkeit von Tafinlar ist nicht bekannt.
• +Wirkung von Tafinlar auf andere Arzneimittel
• +Dabrafenib führte bei humanen Hepatozyten zu einem dosisabhängigen Konzentrationsanstieg der CYP2B6- und CYP3A4-mRNA bis zum 32-fachen der Kontrollen und erwies sich in vivo als CYP3A4- und CYP2C9-Induktor. In einer klinischen Studie mit 12 Teilnehmern waren bei Verabreichung mit einer Einzeldosis des CYP3A4-Substrats Midazolam unter regelmässiger Einnahme von Dabrafenib die AUC und die Cmax von Midazolam um 74% und um 61% herabgesetzt gegenüber einer Einzeldosis Midazolam ohne Dabrafenib. In einer weiteren Studie mit 14 Teilnehmern war bei wiederholter Verabreichung von Dabrafenib die AUC nach Einzeldosen von S-Warfarin (CYP2C9 Substrat) und R-Warfarin (CYP3A4/CYP1A2 Substrat) um 37% bzw. 33% vermindert, wobei es zu einem minimal Anstieg der Cmax um (18% bzw. 19%) kam. Dabrafenib kann auch andere Enzyme, unter anderem CYP2B6, CYP2C8 und CYP2C19, UDP Glucuronosyltransferase (UGT) und Transporter (z.B. P-Glycoprotein, P-gp) induzieren.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Tafinlar mit Arzneimitteln, die durch die Induktion dieser Enzyme unter Tafinlar beeinflusst werden, z.B. hormonale Kontrazeptiva (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»), Antikoagulantien (z.B. Acenocoumarol, Warfarin, Rivaroxaban), Kortikosteroide (z.B. Dexamethason), antiretrovirale Substanzen (z.B. Amprenavir, Atazanavir, Darunavir), durch CYP3A4 metabolisierte Statine (z.B. Atorvastatin, Simvastatin) oder Immunsuppressiva (z.B. Cyclosporin, Tacrolimus, Sirolimus) kann zu verminderten Konzentrationen und einem Wirksamkeitsverlust führen. Nach Möglichkeit ist eine Substitution dieser Arzneimittel in Betracht zu ziehen. Der Effekt von Dabrafenib auf die Exposition von Phenprocoumon und Acenocoumarol ist bisher nicht untersucht worden. Wenn die gleichzeitige Verabreichung unumgänglich ist, sind die betroffenen Patienten auf einen etwaigen Wirksamkeitsverlust hin zu überwachen.
• -Dabrafenib und Trametinib Kombinationstherapie
• +Tafinlar und Trametinib Kombinationstherapie
• -Frauen im gebärfähigen Alter, die Dabrafenib in Kombination mit Trametinib erhalten, sollten darüber aufgeklärt werden, dass Dabrafenib die Wirksamkeit von Hormon-Verhütungsmitteln senken kann und dass alternative Methode der Empfängnisverhütung, etwa eine Barrieremethode, angewendet werden sollten (siehe «Interaktionen»).
• +Frauen in gebärfähigen Alter, die Dabrafenib in Kombination mit Trametinib erhalten, sollten darüber aufgeklärt werden, dass Dabrafenib die Wirksamkeit von Hormon-Verhütungsmitteln senken kann und dass alternative Methode der Empfängnisverhütungsmethoden, etwa eine Barrieremethode, angewendet werden sollten (siehe « Interaktionen»).
• +Fertilität
• +Daten zur Fertilität beim Menschen mit Dabrafenib als Monotherapie oder in Kombination mit Trametinib liegen nicht vor. Am Tier wurden unerwünschte Wirkungen auf die männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane beobachtet (siehe «präklinische Daten»). Männliche Patienten sollten auf das potenzielle Risiko einer möglicherweise irreversiblen Beeinträchtigung der Spermatogenese hingewiesen werden.
• +
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Dabrafenib auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Angesichts der Pharmakologie von Dabrafenib dürfte es zu keiner ungünstigen Beeinflussung derartiger Tätigkeiten kommen. Ob ein Patient in der Lage ist, Aufgaben zu bewältigen, die Urteilsvermögen und uneingeschränkte motorische bzw. kognitive Leistungsfähigkeit erfordern, sollte unter Berücksichtigung des klinischen Status des Patienten und des Nebenwirkungsprofils von Dabrafenib beurteilt werden.
• +Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Tafinlar auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Angesichts der Pharmakologie von Tafinlar dürfte es zu keiner ungünstigen Beeinflussung derartiger Tätigkeiten kommen. Ob ein Patient in der Lage ist, Aufgaben zu bewältigen, die Urteilsvermögen und uneingeschränkte motorische bzw. kognitive Leistungsfähigkeit erfordern, sollte unter Berücksichtigung des klinischen Status des Patienten und des Nebenwirkungsprofils von Tafinlar beurteilt werden.
• -Dabrafenib Monotherapie
• -Das Sicherheitsprofil basiert auf Daten aus fünf klinischen Monotherapie-Studien an insgesamt 578 Patienten mit Melanom. Ungefähr 30% der Patienten erhielten eine Dabrafenibtherapie von mehr als 6 Monaten. Die am häufigsten unter Dabrafenib beobachteten und gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) (≥15%) waren Hyperkeratose, Kopfschmerzen, Fieber, Muskel-/Gelenkschmerzen, Abgeschlagenheit, Übelkeit, Durchfall, Papillom, Haarausfall, Hautausschlag und Erbrechen.
• -Nachstehend sind die bei Melanompatienten gemeldeten UAWs gemäss MedDRA-Terminologie nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind gemäss der folgenden Konvention absteigend geordnet:
• -Sehr häufig ≥1/10
• -Häufig ≥1/100 bis <1/10
• -Gelegentlich ≥1/1'000 bis <1/100
• -Selten ≥1/10'000 bis <1/1'000
• -Sehr selten <1/10'000
• +Tafinlar Monotherapie
• +Das Sicherheitsprofil basiert auf Daten aus fünf klinischen Monotherapie-Studien an insgesamt 578 Patienten mit Melanom. Ungefähr 30% der Patienten erhielten eine Tafinlar Therapie von mehr als 6 Monaten. Die am häufigsten unter Tafinlar beobachteten und gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) (≥15%) waren Hyperkeratose, Kopfschmerzen, Fieber, Muskel-/Gelenkschmerzen, Abgeschlagenheit, Übelkeit, Durchfall, Papillom, Haarausfall, Hautausschlag und Erbrechen.
• +Nachstehend sind die bei Melanompatienten gemeldeten UAWs gemäss MedDRA-Terminologie nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt.
• +Häufigkeiten: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000), einschliesslich Einzelberichte.
• -Sehr häufig: Papilloma (24%), kutanes Plattenepithelkarzinomb cuSCC (11%).
• +Sehr häufig: Papilloma (24%), kutanes Plattenepithelkarzinomb cuSCC (11%)
• -Gelegentlich: Überempfindlichkeit, Pannikulitis.
• +Gelegentlich: Überempfindlichkeit.
• -Augenleiden
• +Augenkrankheiten
• -Atmungsorgane
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gastrointestinale Störungen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Muskelskelettsystem
• +Gelegentlich: Panniculitis.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
• +Nierenerkrankungen
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• -Sehr häufig: Pyrexie (30%), Abgeschlagenheit (26%), Schüttelfrost (13%), Asthenie (11%)
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Sehr häufig: Pyrexie (30%), Abgeschlagenheit (26%), Schüttelfrost (13%), Asthenie (11%).
• -Dabrafenib und Trametinib Kombinationstherapie
• -In 2 randomisierten Phase-III-Studien mit Patienten mit inoperablem oder metastasiertem Melanom mit BRAF-Mutation, die mit einmal täglich Trametinib 2 mg oral und zweimal täglich Dabrafenib 150 mg behandelt wurden, wurde die Sicherheit der Kombinationstherapie mit Trametinib und Dabrafenib beurteilt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die häufigsten unerwünschten Reaktionen (≥20%) bei der Kombinationstherapie mit Trametinib und Dabrafenib waren Pyrexie, Müdigkeit, Übelkeit, Kopfschmerzen, Schüttelfrost, Diarrhö, Ausschlag, Arthralgie, Hypertonie, Erbrechen und Husten.
• -Nachstehend sind die auf Trametinib in Kombination mit Dabrafenib zurückzuführenden gepoolten Daten unerwünschter Wirkungen aus der randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie MEK115306 (Combi-d, N = 209), sowie der randomisierten, offenen Phase-III-Studie MEK 116513 (Combi-v, N = 350) aufgeführt.
• +Tafinlar und Trametinib Kombinationstherapie
• +In 2 randomisierten Phase-III-Studien mit Patienten mit inoperablem oder metastasiertem Melanom mit BRAF-Mutation, die mit einmal täglich Trametinib 2 mg oral und zweimal täglich Tafinlar 150 mg behandelt wurden, wurde die Sicherheit der Kombinationstherapie mit Tafinlar und Trametinib beurteilt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die häufigsten unerwünschten Reaktionen (≥20%) bei der Kombinationstherapie mit Trametinib und Dabrafenib waren Pyrexie, Müdigkeit, Übelkeit, Kopfschmerzen, Schüttelfrost, Diarrhö, Ausschlag, Arthralgie, Hypertonie, Erbrechen, und Husten.
• +Nachstehend sind die auf Tafinlar in Kombination mit Trametinib zurückzuführenden gepoolten Daten unerwünschter Wirkungen aus der randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie MEK115306 (Combi-d, N = 209), sowie der randomisierten, offenen Phase-III-Studie MEK 116513 (Combi-v, N = 350) aufgeführt.
• -Für die Kombination von Trametinib und Dabrafenib spezifische unerwünschte Wirkungen aus zwei randomisierten Phase-III-Kombinationsstudien, MEK115306 und MEK116513
• -Häufig: Verminderte Ejektionsfraktion, Bradykardie, erniedrigte Herzfrequenz.
• +Häufig: Verminderte Ejektionsfraktion, Bradykardie, erniedrigte Herzfrequenz
• -Sehr häufig: Hypertonie (26%), Hämorrhagie (18%).
• -Die Mehrzahl der Blutungsereignisse war leicht. Es wurden schwerwiegende Ereignisse, definiert als symptomatische Blutung in einem kritischen Bereich oder Organ, und tödliche intrakranielle Blutungen berichtet.
• +Sehr häufig: Hypertonie (26%), Hämorrhagie (18%). Die Mehrzahl der Blutungsereignisse war leicht. Es wurden schwerwiegende Ereignisse, definiert als symptomatische Blutung in einem kritischen Bereich oder Organ, und tödliche intrakranielle Blutungen berichtet.
• -Häufig: Nierenversagen.
• +Häufig: Nierenversagen
• -Kutane Plattenepithelkarzinome (einschliesslich jener, die als Keratoakanthom- oder gemischte Keratoakanthom-Subtypen klassifiziert wurden) traten bei 9% der Patienten unter der Behandlung mit Dabrafenib auf. Ungefähr 70% dieser Ereignisse traten innerhalb der ersten 12 Behandlungswochen auf mit einer medianen Zeit bis zum Auftreten von 8 Wochen. Sechsundneunzig Prozent der Patienten, die ein cuSCC entwickelten, konnten die Behandlung ohne Dosismodifikation fortsetzen.
• +Kutane Plattenepithelkarzinome (einschliesslich jener, die als Keratoakanthom- oder gemischte Keratoakanthom-Subtypen klassifiziert wurden) traten bei 9% der Patienten unter der Behandlung mit Tafinlar auf. Ungefähr 70% dieser Ereignisse traten innerhalb der ersten 12 Behandlungswochen auf mit einer medianen Zeit bis zum Auftreten von 8 Wochen. Sechsundneunzig Prozent der Patienten, die ein cuSCC entwickelten, konnten die Behandlung ohne Dosismodifikation fortsetzen.
• -In klinischen Studien mit Dabrafenib wurde über neue primäre Melanome berichtet. Die Fälle wurden durch Exzision behandelt, eine Dosisanpassung von Dabrafenib war nicht erforderlich.
• +In klinischen Studien mit Tafinlar wurde über neue primäre Melanome berichtet. Die Fälle wurden durch Exzision behandelt, eine Dosisanpassung von Dabrafenib war nicht erforderlich.
• -Die Aktivierung des MAP-Kinase-Signalübertragungsweges in Zellen vom BRAF-Wildtyp, die BRAF Inhibitoren exponiert waren, kann zu einen erhöhten Risiko von nicht-kutanen malignen Erkrankungen, einschliesslich solchen mit RAS-Mutationen führen. In klinischen Studien wurden Fälle von RAS-getriebenen Malignitäten unter Dabrafenib berichtet, wenn in Kombination mit Trametinib (MEK Inhibitor) verabreicht. Die Patienten sollten wie klinisch geboten überwacht werden.
• -QT-Verlängerung
• -Ein Fall einer QTc-Verlängerung auf >500 ms wurde in der kombinierten Sicherheitspopulation beobachtet, und nur bei 3% der Patienten wurden im ungünstigsten Fall Verlängerungen der QTc-Zeit von >60 ms beobachtet.
• -
• +Die Aktivierung des MAP-Kinase-Signalübertragungsweges in Zellen vom BRAF-Wildtyp, die BRAF Inhibitoren exponiert waren, kann zu einen erhöhten Risiko von nicht-kutanen malignen Erkrankungen, einschliesslich solchen mit RAS-Mutationen führen. In klinischen Studien wurden Fälle von RAS-getriebenen Malignitäten unter Tafinlar berichtet, wenn in Kombination mit Trametinib (MEK Inhibitor) verabreicht. Die Patienten sollten wie klinisch geboten überwacht werden.
• -In klinischen Studien mit Dabrafenib wurde sehr häufig (25%) über Arthralgien berichtet, wobei diese hauptsächlich vom Schweregrad 1 oder 2 waren; nur gelegentlich (<1%) wurde vom Grad 3 berichtet, der Grad 4 wurde nicht beobachtet.
• +In klinischen Studien mit Tafinlar wurde sehr häufig (25%) über Arthralgien berichtet, wobei diese hauptsächlich vom Schweregrad 1 oder 2 waren; nur gelegentlich (<1%) wurde vom Grad 3 berichtet, der Grad 4 wurde nicht beobachtet.
• -In klinischen Studien mit Dabrafenib wurde häufig über Hypophosphatämie (7%) berichtet. Ungefähr die Hälfte dieser Fälle (4%) waren vom Schweregrad 3.
• +In klinischen Studien mit Tafinlar wurde häufig über Hypophosphatämie (7%) berichtet. Ungefähr die Hälfte dieser Fälle (4%) waren vom Schweregrad 3.
• -Über Pankreatitis wurde bei Patienten unter der Behandlung mit Dabrafenib berichtet. Ungeklärte Bauchschmerzen sollten umgehend untersucht werden, einschliesslich einer Bestimmung der Serum-Amylase und Lipase. Bei einer Wiederaufnahme der Dabrafenib-Behandlung sollten die Patienten engmaschig überwacht werden.
• +Über Pankreatitis wurde bei Patienten unter der Behandlung mit Tafinlar berichtet. Ungeklärte Bauchschmerzen sollten umgehend untersucht werden, einschliesslich einer Bestimmung der Serum-Amylase und Lipase. Bei einer Wiederaufnahme der Tafinlar-Behandlung sollten die Patienten engmaschig überwacht werden.
• -Nierenversagen infolge mit Pyrexie verbundener prärenaler Azotämie oder granulomatöser Nephritis waren selten, jedoch wurde Dabrafenib nicht bei Patienten mit Niereninsuffizienz (definiert als Kreatinin >1.5× des oberen Grenzwertes des Normbereichs [ULN]) untersucht. Bei dieser Patientenpopulation ist Vorsicht geboten.
• -Post Marketing Daten mit Dabrafenib
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Selten: Pannikulitis.
• -
• +Nierenversagen infolge mit Pyrexie verbundener prärenaler Azotämie oder granulomatöser Nephritis waren selten, jedoch wurde Tafinlar nicht bei Patienten mit Niereninsuffizienz (definiert als Kreatinin >1.5× des oberen Grenzwertes des Normbereichs [ULN]) untersucht. Bei dieser Patientenpopulation ist Vorsicht geboten.
• -Die Erfahrungen bezüglich einer Überdosierung von Dabrafenib sind derzeit sehr eingeschränkt. Die maximal verabreichte Dosis von Dabrafenib während klinischen Studien war 600 mg (300 mg zweimal täglich).
• -Für den Fall einer Überdosierung von Dabrafenib ist keine spezifische Behandlung verfügbar. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient die jeweils angemessene unterstützende Behandlung erhalten und entsprechend überwacht werden. Weiteres Patientenmanagement soll gemäss der klinischen Indikation oder gegebenenfalls unter Einbeziehung des nationalen toxikologischen Informationszentrums erfolgen.
• +Die Erfahrungen bezüglich einer Überdosierung von Tafinlar sind derzeit sehr eingeschränkt. Die maximal verabreichte Dosis von Dabrafenib während klinischen Studien war 600 mg (300 mg zweimal täglich).
• +Für den Fall einer Überdosierung von Tafinlar ist keine spezifische Behandlung verfügbar. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient die jeweils angemessene unterstützende Behandlung erhalten und entsprechend überwacht werden. Weiteres Patientenmanagement soll gemäss der klinischen Indikation oder gegebenenfalls unter Einbeziehung des nationalen toxikologischen Informationszentrums erfolgen.
• -Wirkungsmechanismus
• -Dabrafenib Monotherapie
• +Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• +Tafinlar Monotherapie
• -Dabrafenib und Trametinib Kombinationstherapie
• +Tafinlar und Trametinib Kombinationstherapie
• +QT Verlängerung
• +Eine QTc Intervallverlängerung von schlimmstenfalls >60 ms wurde in 3% der mit Tafinlar behandelten Patienten beobachtet (darunter ein Fall mit >500 ms in der Gesamt-Sicherheitspopulation).
• +Das QT-verlängernde Potential von Dabrafenib wurde in einer speziell darauf abgestimmten QT-Studie mit Mehrfachdosierung untersucht. Den 32 Teilnehmern mit BRAF-V600-Mutations-positiven Tumoren wurde zweimal täglich eine supratherapeutische Dosis von 300 mg Dabrafenib verabreicht. Es wurden keine klinisch relevanten Effekte von Dabrafenib oder Metaboliten von Dabrafenib auf das QTc-Intervall beobachtet.
• +QTc-Verlängerungen im ungünstigsten Fall um mehr als 60 Millisekunden (ms) wurden bei 3% der mit Dabrafenib behandelten Patienten beobachtet (in einem Fall davon auf >500 ms in der integrierten Sicherheitspopulation). In der Phase-III-Studie MEK115306 trat bei keinem der mit Trametinib in Kombination mit Dabrafenib behandelten Patienten der ungünstigste Fall einer QTcB-Verlängerung auf >500 ms auf; bei 1% (3/209) der Patienten war die QTcB-Strecke um mehr als 60 ms im Vergleich zum Ausgangswert verlängert. In der Phase-III-Studie MEK116513 hatten vier mit Trametinib in Kombination mit Dabrafenib behandelte Patienten (1%) einen QTcB-Anstieg vom Grad 3 auf >500 ms. Zwei dieser Patienten hatten einen QTcB-Anstieg vom Grad 3 auf >500 ms, der gleichzeitig einen Anstieg um >60 ms im Vergleich zum Ausgangswert darstellte.
• -Dabrafenib Monotherapie
• -Die Wirksamkeit von Dabrafenib bei der Behandlung erwachsener Patienten mit BRAF-V600-Mutation-positivem, nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom wurde in 3 Studien (BRF113683 [BREAK-3], BRF113929 [BREAK-MB] und BRF113710 [BREAK-2]) an Patienten mit BRAF-V600E- und/oder BRAF-V600K-Mutation untersucht. Die pivotale Studie BREAK-3 wurde ausschliesslich bei Patienten mit V600E-Mutation durchgeführt. In diese Studien waren insgesamt 402 Patienten mit BRAF-V600E-Mutation und 49 Patienten mit BRAF-V600K-Mutation eingeschlossen. Bei Vorliegen einer V600K-Mutation ist nach den Ergebnissen der Phase 2 Studien die Wirksamkeit geringer als bei V600E-Mutation-positiven Tumoren.
• -Die Wirksamkeit von Dabrafenib bei mit einem Proteinkinasehemmer vorbehandelten Patienten ist nicht untersucht.
• +Tafinlar Monotherapie
• +Die Wirksamkeit von Tafinlar bei der Behandlung erwachsener Patienten mit BRAF-V600-Mutation-positivem, nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom wurde in 3 Studien (BRF113683 [BREAK-3], BRF113929 [BREAK-MB] und BRF113710 [BREAK-2]) an Patienten mit BRAF-V600E- und/oder BRAF-V600K-Mutation untersucht. Die pivotale Studie BREAK-3 wurde ausschliesslich bei Patienten mit V600E-Mutation durchgeführt. In diese Studien waren insgesamt 402 Patienten mit BRAF-V600E-Mutation und 49 Patienten mit BRAF-V600K-Mutation eingeschlossen. Bei Vorliegen einer V600K-Mutation ist nach den Ergebnissen der Phase 2 Studien die Wirksamkeit geringer als bei V600E-Mutation-positiven Tumoren.
• +Die Wirksamkeit von Tafinlar bei mit einem Proteinkinasehemmer vorbehandelten Patienten ist nicht untersucht.
• -Wirksamkeit und Sicherheit von Dabrafenib wurden in einer randomisierten, offenen Phase-III-Studie (BREAK 3) zum Vergleich von Dabrafenib mit Dacarbazin (DTIC) an behandlungsnaiven Patienten mit BRAF-V600E-Mutation-positivem, fortgeschrittenem (nicht resezierbar, Stadium III) oder metastasiertem (Stadium IV) Melanom untersucht.
• -Primäres Studienziel war die Beurteilung der Wirksamkeit von Dabrafenib im Vergleich zu DTIC in Bezug auf das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS). Die Patienten im DTIC-Arm konnten nach der ersten unabhängigen radiographischen Bestätigung einer Progression Dabrafenib erhalten. Die Behandlungsgruppen zeigten in Bezug auf die Ausgangsmerkmale eine ausgeglichene Zusammensetzung. Sechzig Prozent der Patienten waren männlich, 99.6% vom kaukasischen Typ; das Alter lag im Median bei 52 Jahren, wobei 21% der Patienten ≥65 Jahre alt waren; 98.4% hatten einen ECOG-Status von 0 oder 1, und bei 97% der Patienten lag eine metastasierte Erkrankung vor.
• +Wirksamkeit und Sicherheit von Tafinlar wurden in einer randomisierten, offenen Phase-III-Studie (BREAK 3) zum Vergleich von Tafinlar mit Dacarbazin (DTIC) an behandlungsnaiven Patienten mit BRAF-V600E-Mutation-positivem, fortgeschrittenem (nicht resezierbar, Stadium III) oder metastasiertem (Stadium IV) Melanom untersucht.
• +Primäres Studienziel war die Beurteilung der Wirksamkeit von Tafinlar im Vergleich zu DTIC in Bezug auf das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS). Die Patienten im DTIC-Arm konnten nach der ersten unabhängigen radiographischen Bestätigung einer Progression Tafinlar erhalten. Die Behandlungsgruppen zeigten in Bezug auf die Ausgangsmerkmale eine ausgeglichene Zusammensetzung. Sechzig Prozent der Patienten waren männlich, 99.6% vom kaukasischen Typ; das Alter lag im Median bei 52 Jahren, wobei 21% der Patienten ≥65 Jahre alt waren; 98.4% hatten einen ECOG-Status von 0 oder 1, und bei 97% der Patienten lag eine metastasierte Erkrankung vor.
• - Dabrafenib N = 187 DTIC N = 63
• + Tafinlar N = 187 DTIC N = 63
• -Abkürzungen: KI: Konfidenzintervall; DTIC: Dacarbazin; HR: Hazard Ratio a Definiert als vollständiges + partielles Ansprechen. b Gesichertes Ansprechen.
• -Bei der Datenerhebung vom 25. Juni 2012 wechselten 35 von 63 Teilnehmer (55.6%), die per Randomisierung DTIC erhalten hatten, zur Gruppe mit Dabrafenib über. Das mediane PFS nach dem Behandlungsgruppenwechsel betrug 4.4 Monate.
• +Abkürzungen: KI: Konfidenzintervall; DTIC: Dacarbazin; HR: Hazard Ratio
• +a Definiert als vollständiges + partielles Ansprechen.
• +b Gesichertes Ansprechen.
• +Bei der Datenerhebung vom 25. Juni 2012 wechselten 35 von 63 Teilnehmer (55.6%), die per Randomisierung DTIC erhalten hatten, zur Gruppe mit Tafinlar über. Das mediane PFS nach dem Behandlungsgruppenwechsel betrug 4.4 Monate.
• -Dabrafenib 78 (42%) 70%
• +Tafinlar 78 (42%) 70%
• -BREAK-MB war eine multizentrische, offene Zwei-Kohorten-Studie der Phase II und dazu konzipiert, das intrakranielle Ansprechen auf Dabrafenib bei Studienteilnehmern mit histologisch bestätigtem (Stadium IV) Melanom mit Hirnmetastasen und der BRAF (V600E oder V600K)-Mutation zu beurteilen. Die Studienteilnehmer wurden entweder in die Kohorte A (Studienteilnehmer ohne vorangegangene Lokaltherapie der Hirnmetastasen) oder in die Kohorte B (Studienteilnehmer mit vorangegangener Lokaltherapie der Hirnmetastasen) eingeschlossen.
• +BREAK-MB war eine multizentrische, offene Zwei-Kohorten-Studie der Phase II und dazu konzipiert, das intrakranielle Ansprechen auf Tafinlar bei Studienteilnehmern mit histologisch bestätigtem (Stadium IV) Melanom mit Hirnmetastasen und der BRAF (V600E oder V600K)-Mutation zu beurteilen. Die Studienteilnehmer wurden entweder in die Kohorte A (Studienteilnehmer ohne vorangegangene Lokaltherapie der Hirnmetastasen) oder in die Kohorte B (Studienteilnehmer mit vorangegangener Lokaltherapie der Hirnmetastasen) eingeschlossen.
• -Dabrafenib und Trametinib Kombinationstherapie
• -Wirksamkeit und Sicherheit der empfohlenen Dabrafenib-Dosis (zweimal täglich 150 mg) in Kombination mit Trametinib (einmal täglich 2 mg) zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation wurden in zwei pivotalen Studien der Phase III untersucht.
• +Tafinlar und Trametinib Kombinationstherapie
• +Wirksamkeit und Sicherheit der empfohlenen Tafinlar-Dosis (zweimal täglich 150 mg)in Kombination mit Trametinib (einmal täglich 2 mg) zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation wurden in zwei pivotalen Studien der Phase III untersucht.
• -MEK115306 (COMBI-d) war eine randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie zum Vergleich der Kombination von Dabrafenib und Trametinib gegenüber Dabrafenib und Placebo in der Erstlinientherapie bei Patienten mit nicht resezierbarem (Stadium IIIC) oder metastasiertem (Stadium IV) BRAF-V600E/K-Mutations-positivem kutanem Melanom. Der primäre Endpunkt der Studie war das vom Prüfarzt bewertete progressionsfreie Überleben (PFS). Sekundäre Endpunkte waren das mediane Gesamtüberleben (overall survival, OS), die Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) und die Ansprechdauer (duration of response, DOR). Die Studienteilnehmer wurden nach Laktatdehydrogenase (LDH)-Aktivität (>obere Normgrenze (ONG) versus ≤ ONG) und BRAF-Mutation (V600E versus V600K) stratifiziert.
• -Es wurden insgesamt 423 Studienteilnehmer im Verhältnis von 1:1 randomisiert und dem Kombinationstherapie-Arm (zweimal täglich Dabrafenib 150 mg und einmal täglich Trametinib 2 mg) (N = 211) bzw. dem Dabrafenib-Monotherapie-Arm (zweimal täglich 150 mg) (N = 212) zugeordnet. Die Merkmale bei Baseline waren in den beiden Behandlungsgruppen ausgeglichen. Bei den meisten Patienten lag eine BRAF-V600E-Mutation vor (85%); bei den übrigen 15% der Patienten lag eine BRAF-V600K-Mutation vor.
• -Zum Zeitpunkt der Primäranalyse des PFS wurden unter der Kombinationstherapie ein medianes PFS von 9.3 Monaten unter der Kombination von Dabrafenib und Trametinib beobachtet und von 8.8 Monaten unter der Dabrafenib-Monotherapie (HR = 0.75, 95% CI: 0.57, 0.99, p = 0.035). ORR war 67% vs. 51% (p = 0.0014) und DOR betrug 9.2 vs. 10.2 Monate bei der Kombination gegenüber der Dabrafenib-Monotherapie. In einer späteren Analyse, welche zusammenfiel mit der Hauptanalyse des OS (siehe hier weiter unten) wurde ein noch deutlicherer Unterschied zugunsten der Kombination von Dabrafenib und Trametinib als in der vorausgegangenen Hauptanalyse dieses Parameters beobachtet, mit 11.0 Monaten im PFS unter der Kombination (95% CI: 8.0, 13.9) und weiter von 8.8 Monaten (95% CI: 5.9, 9.3) unter der Dabrafenib-Monotherapie (HR = 0.67, 95% CI: 0.53, 0.84, p<0.001). In dieser Analyse betrug die ORR 69% gegenüber 53% (p = 0.0014) und die DOR betrug 12.9 gegenüber 10.6 Monaten bei der Kombinationstherapie respektive bei Behandlung mit der Dabrafenib-Monotherapie.
• -Zum Zeitpunkt der finalen OS-Analyse wurden 222 Todesfälle (52.5%) aus der randomisierten (oder ITT-) Population berichtet [Kombination 99 Todesfälle (47%) und Dabrafenib 123 Todesfälle (58%)]. Die mediane Nachbeobachtungszeit für die Studienbehandlung betrug 20 Monate im Kombinationstherapie-Arm und 16 Monate im Dabrafenib-Monotherapie-Arm. Die Studie MEK115306 zeigte eine statistisch signifikante Senkung des Todesrisikos von 29% im Kombinationstherapie-Arm im Vergleich zum Dabrafenib-Monotherapie-Arm (HR = 0.71, 95%-KI: 0.55, 0.92; p = 0.011). Das mediane OS betrug 25.1 Monate im Kombinationstherapie-Arm und 18.7 Monate im Dabrafenib-Monotherapie-Arm. Die ermittelten OS-Werte für 12 Monate (74%) und 24 Monate (51.4%) waren zudem im Kombinationsarm höher als die im Dabrafenib-Monotherapie-Arm (67.6 bzw. 42.1%).
• +MEK115306 (COMBI-d) war eine randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie zum Vergleich der Kombination von Tafinlar und Trametinib gegenüber Tafinlar und Placebo in der Erstlinientherapie bei Patienten mit nicht resezierbarem (Stadium IIIC) oder metastasiertem (Stadium IV) BRAF-V600E/K-Mutations-positivem kutanem Melanom. Der primäre Endpunkt der Studie war das vom Prüfarzt bewertete progressionsfreie Überleben (PFS). Sekundäre Endpunkte waren das mediane Gesamtüberleben (overall survival, OS), die Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) und die Ansprechdauer (duration of response, DOR). Die Studienteilnehmer wurden nach Laktatdehydrogenase (LDH)-Aktivität (>obere Normgrenze (ONG) versus ≤ ONG) und BRAF-Mutation (V600E versus V600K) stratifiziert.
• +Es wurden insgesamt 423 Studienteilnehmer im Verhältnis von 1:1 randomisiert und dem Kombinationstherapie-Arm (zweimal täglich Tafinlar 150 mg und einmal täglich Trametinib 2 mg) (N = 211) bzw. dem Tafinlar-Monotherapie-Arm (zweimal täglich 150 mg) (N = 212) zugeordnet. Die Merkmale bei Baseline waren in den beiden Behandlungsgruppen ausgeglichen. Bei den meisten Patienten lag eine BRAF-V600E-Mutation vor (85%); bei den übrigen 15% der Patienten lag eine BRAF-V600K-Mutation vor.
• +Zum Zeitpunkt der Primäranalyse des PFS wurden unter der Kombinationstherapie ein medianes PFS von 9.3 Monaten unter der Kombination von Tafinlar und Trametinib beobachtet und von 8.8 Monaten unter der Tafinlar-Monotherapie (HR = 0.75, 95% CI: 0.57, 0.99, p = 0.035). ORR war 67% vs. 51% (p = 0.0014) und DOR betrug 9.2 vs. 10.2 Monate bei der Kombination gegenüber der Tafinlar-Monotherapie. In einer späteren Analyse, welche zusammenfiel mit der Hauptanalyse des OS (siehe hier weiter unten) wurde ein noch deutlicherer Unterschied zugunsten der Kombination von Tafinlar und Trametinib als in der vorausgegangenen Hauptanalyse dieses Parameters beobachtet, mit 11.0 Monaten im PFS unter der Kombination (95% CI: 8.0, 13.9) und weiter von 8.8 Monaten (95% CI: 5.9, 9.3) unter der Tafinlar-Monotherapie (HR = 0.67, 95% CI: 0.53, 0.84, p<0.001). In dieser Analyse betrug die ORR 69% gegenüber 53% (p = 0.0014) und die DOR betrug 12.9 gegenüber 10.6 Monaten bei der Kombinationstherapie respektive bei Behandlung mit der Tafinlar-Monotherapie.
• +Zum Zeitpunkt der finalen OS-Analyse wurden 222 Todesfälle (52.5%) aus der randomisierten (oder ITT-) Population berichtet [Kombination 99 Todesfälle (47%) und Tafinlar 123 Todesfälle (58%)]. Die mediane Nachbeobachtungszeit für die Studienbehandlung betrug 20 Monate im Kombinationstherapie-Arm und 16 Monate im Tafinlar-Monotherapie-Arm. Die Studie MEK115306 zeigte eine statistisch signifikante Senkung des Todesrisikos von 29% im Kombinationstherapie-Arm im Vergleich zum Tafinlar-Monotherapie-Arm (HR = 0.71, 95%-KI: 0.55, 0.92; p = 0.011). Das mediane OS betrug 25.1 Monate im Kombinationstherapie-Arm und 18.7 Monate im Tafinlar-Monotherapie-Arm. Die ermittelten OS-Werte für 12 Monate (74%) und 24 Monate (51.4%) waren zudem im Kombinationsarm höher als die im Tafinlar-Monotherapie-Arm (67.6 bzw. 42.1%).
• -Die Studie MEK116513 war eine 2-armige, randomisierte, offene Phase-III-Studie zum Vergleich von Dabrafenib und Trametinib als Kombinationstherapie mit Vemurafenib als Monotherapie bei BRAF-V600-Mutations-positivem metastasiertem Melanom. Der primäre Endpunkt der Studie war das Gesamtüberleben (OS). Die Studienteilnehmer wurden nach Laktatdehydrogenase (LDH)-Aktivität (>obere Normgrenze (ONG) versus ≤ ONG) und BRAF-Mutation (V600E versus V600K) stratifiziert.
• -Insgesamt wurden 704 Studienteilnehmer im Verhältnis 1:1 randomisiert und entweder dem Kombinationstherapie-Arm (zweimal täglich Dabrafenib 150 mg und einmal täglich Trametinib 2 mg) oder dem Vemurafenib-Monotherapie-Arm (zweimal täglich 960 mg) zugewiesen. Bei der Mehrzahl der Studienteilnehmer lag eine BRAF-V600E-Mutation vor (89%). 10% der Patienten hatten eine BRAF-V600K Mutation und 1 Patient (<1%) zeigte beide Mutationen (BRAF V600E/K).
• +Die Studie MEK116513 war eine 2-armige, randomisierte, offene Phase-III-Studie zum Vergleich von Tafinlar und Trametinib als Kombinationstherapie mit Vemurafenib als Monotherapie bei BRAF-V600-Mutations-positivem metastasiertem Melanom. Der primäre Endpunkt der Studie war das Gesamtüberleben (OS). Die Studienteilnehmer wurden nach Laktatdehydrogenase (LDH)-Aktivität (>obere Normgrenze (ONG) versus ≤ ONG) und BRAF-Mutation (V600E versus V600K) stratifiziert.
• +Insgesamt wurden 704 Studienteilnehmer im Verhältnis 1:1 randomisiert und entweder dem Kombinationstherapie-Arm (zweimal täglich Tafinlar 150 mg und einmal täglich Trametinib 2 mg) oder dem Vemurafenib-Monotherapie-Arm (zweimal täglich 960 mg) zugewiesen. Bei der Mehrzahl der Studienteilnehmer lag eine BRAF-V600E-Mutation vor (89%). 10% der Patienten hatten eine BRAF-V600K Mutation und 1 Patient (<1%) zeigte beide Mutationen (BRAF V600E/K).
• -Das beobachtete mediane PFS betrug 11.4 Monate bei der Kombinationstherapie von Trametinib und Dabrafenib und 7.3 Monate unter Vemurafenib-Monotherapie (HR = 0.56, 95% CI: 0.46, 0.69, p <0.001). Die ORR betrug 64% versus 51% (p = 0.0005) und die DOR betrug 13.8 versus 7.5 Monate bei der Kombinationstherapie gegenüber der Vemurafenib-Monotherapie.
• -Die Kombination von Dabrafenib 150 mg BID und Trametinib 2 mg QD zeigte in einer frühen Studie begrenzte klinische Aktivität bei einer geringen Anzahl von 26 Patienten, bei denen es nach einer Therapie mit einem BRAF-Inhibitor zur Krankheitsprogression kam. Die vom Prüfarzt bewertete, bestätigte Ansprechrate lag bei 15% (95-%-KI: 4.4, 34.9) und mittlere PFS lag bei 3.6 Monaten (95-%-KI: 1.9, 5.2). Ähnlich waren die Resultate bei den 45 Patienten, die von der Dabrafenib-Monotherapie in die Kombination von Dabrafenib 150 mg BID und Trametinib 2 mg QD in Teil C der Studie wechselten. Bei diesen Patienten wurde eine bestätigte Ansprechrate von 13% (95-%-KI: 5.0, 27.0) mit einem mittleren PFS von 3.6 Monaten beobachtet (95-%-KI: 2, 4). Diese Ansprechrate ist deutlich tiefer als bei Patienten, die keine Krankheitsprogression unter Vorbehandlung mit einem BRAF-Inhibitor gezeigt hatten, so dass eine Anwendung von Dabrafenib in Kombination mit Trametinib bei diesen Patienten erst nach Abwägen weiterer Therapieoptionen in Betracht gezogen werden sollte.
• +Das beobachtete mediane PFS betrug 11.4 Monate bei der Kombinationstherapie von Trametinib und Tafinlar und 7.3 Monate unter Vemurafenib-Monotherapie (HR = 0.56, 95% CI: 0.46, 0.69, p <0.001). Die ORR betrug 64% versus 51% (p = 0.0005) und die DOR betrug 13.8 versus 7.5 Monate bei der Kombinationstherapie gegenüber der Vemurafenib-Monotherapie.
• +Die Kombination von Tafinlar 150 mg BID und Trametinib 2 mg QD zeigte in einer frühen Studie begrenzte klinische Aktivität bei einer geringen Anzahl von 26 Patienten, bei denen es nach einer Therapie mit einem BRAF-Inhibitor zur Krankheitsprogression kam. Die vom Prüfarzt bewertete, bestätigte Ansprechrate lag bei 15% (95-%-KI: 4.4, 34.9) und mittlere PFS lag bei 3.6 Monaten (95-%-KI: 1.9, 5.2). Ähnlich waren die Resultate bei den 45 Patienten, die von der Tafinlar-Monotherapie in die Kombination von Tafinlar 150 mg BID und Trametinib 2 mg QD in Teil C der Studie wechselten. Bei diesen Patienten wurde eine bestätigte Ansprechrate von 13% (95-%-KI: 5.0, 27.0) mit einem mittleren PFS von 3.6 Monaten beobachtet (95-%-KI: 2, 4). Diese Ansprechrate ist deutlich tiefer als bei Patienten, die keine Krankheitsprogression unter Vorbehandlung mit einem BRAF-Inhibitor gezeigt hatten, so dass eine Anwendung von Tafinlar in Kombination mit Trametinib bei diesen Patienten erst nach Abwägen weiterer Therapieoptionen in Betracht gezogen werden sollte.
• -Die Pharmakokinetik von Dabrafenib wurde an Patienten mit BRAF-V600-Mutation-positivem metastasiertem Melanom nach einer Einzeldosis sowie nach wiederholter Verabreichung von 150 mg zweimal täglich in ca. 12-stündigen Abständen bestimmt.
• +Die Pharmakokinetik von Tafinlar wurde an Patienten mit BRAF-V600-Mutation-positivem metastasiertem Melanom nach einer Einzeldosis sowie nach wiederholter Verabreichung von 150 mg zweimal täglich in ca. 12-stündigen Abständen bestimmt.
• -Der Metabolismus von Dabrafenib wird in erster Linie durch CYP2C8 und CYP3A4 vermittelt; das so entstandene Hydroxy-Dabrafenib wird über das CYP3A4 weiter zu Carboxy-Dabrafenib oxidiert. Carboxy-Dabrafenib kann in einem nichtenzymatischen Prozess zu Desmethyl-Dabrafenib decarboxyliert werden. Carboxy-Dabrafenib wird über Galle und Urin ausgeschieden. Desmethyl-Dabrafenib kann auch im Darm gebildet und rückresorbiert werden. Desmethyl-Dabrafenib wird durch das CYP3A4 zu oxidierenden Metaboliten abgebaut. Die terminale Halbwertszeit von Hydroxy-Dabrafenib entspricht mit 10 h derjenigen der Muttersubstanz, während die Carboxy- und Desmethyl-Metaboliten längere Halbwertszeiten aufweisen (21–22 Stunden). Das mittlere AUC-Verhältnis zwischen Metaboliten und Muttersubstanz nach wiederholter Verabreichung betrug für Hydroxy-Dabrafenib 0.9, für Carboxy-Dabrafenib 11 und für Desmethyl-Dabrafenib 0.7. Auf Grundlage der Exposition, der relativen Wirkstärke und der pharmakokinetischen Eigenschaften tragen sowohl Hydroxy- als auch Desmethyl-Dabrafenib vermutlich zur klinischen Aktivität von Dabrafenib bei, wohingegen Carboxy-Dabrafenib hinsichtlich seiner Aktivität wahrscheinlich keine Relevanz besitzt.
• +Der Metabolismus von Dabrafenib wird in erster Linie durch CYP2C8 und CYP3A4 vermittelt; das so entstandene Hydroxy-Dabrafenib wird über das CYP3A4 weiter zu Carboxy-Dabrafenib oxidiert. Carboxy-Dabrafenib kann in einem nichtenzymatischen Prozess zu Desmethyl-Dabrafenib decarboxyliert werden. Carboxy-Dabrafenib wird über Galle und Urin ausgeschieden. Desmethyl-Dabrafenib kann auch im Darm gebildet und rückresorbiert werden. Desmethyl-Dabrafenib wird durch das CYP3A4 zu oxidierenden Metaboliten abgebaut. Die terminale Halbwertszeit von Hydroxy-Dabrafenib entspricht mit 10 h derjenigen der Muttersubstanz, während die Carboxy- und Desmethyl-Metaboliten längere Halbwertszeiten aufweisen (21 – 22 Stunden). Das mittlere AUC-Verhältnis zwischen Metaboliten und Muttersubstanz nach wiederholter Verabreichung betrug für Hydroxy-Dabrafenib 0.9, für Carboxy-Dabrafenib 11 und für Desmethyl-Dabrafenib 0.7. Auf Grundlage der Exposition, der relativen Wirkstärke und der pharmakokinetischen Eigenschaften tragen sowohl Hydroxy- als auch Desmethyl-Dabrafenib vermutlich zur klinischen Aktivität von Dabrafenib bei, wohingegen Carboxy-Dabrafenib hinsichtlich seiner Aktivität wahrscheinlich keine Relevanz besitzt.
• -Die Pharmakokinetik von Dabrafenib wurde bei 65 in die klinischen Studien eingeschlossenen Patienten mit leichter Leberfunktionsbeeinträchtigung (auf Grundlage der Klassifizierung des National Cancer Institutes [NCI-Klassifizierung]) anhand einer Populationsanalyse bestimmt. Die orale Clearance von Dabrafenib unterschied sich bei diesen Patienten nicht signifikant von den lebergesunden Teilnehmern (4% Unterschied). Eine leichte Leberfunktionsbeeinträchtigung hatte ausserdem keinen signifikanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen der Dabrafenib-Metaboliten. Bei der Verabreichung von Dabrafenib an Patienten mit mässiger bis hochgradiger Leberfunktionsbeeinträchtigung ist Vorsicht geboten (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Pharmakokinetik von Tafinlar wurde bei 65 in die klinischen Studien eingeschlossenen Patienten mit leichter Leberfunktionsbeeinträchtigung (auf Grundlage der Klassifizierung des National Cancer Institutes [NCI-Klassifizierung]) anhand einer Populationsanalyse bestimmt. Die orale Clearance von Dabrafenib unterschied sich bei diesen Patienten nicht signifikant von den lebergesunden Teilnehmern (4% Unterschied). Eine leichte Leberfunktionsbeeinträchtigung hatte ausserdem keinen signifikanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen der Dabrafenib-Metaboliten. Es liegen keine Daten bei Patienten mit mässiger bis hochgradiger Leberfunktionsbeeinträchtigung vor (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Die Pharmakokinetik von Dabrafenib wurde in den klinischen Studien an 233 Patienten mit leichter Nierenfunktionsbeeinträchtigung (GFR 60–89 ml/min/1.73 m2) sowie an 30 Patienten mit mässiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung (GFR 30–59 ml/min/1.73 m2) anhand einer Populationsanalyse untersucht. Der Einfluss einer leichten bis mässigen Nierenfunktionsbeeinträchtigung auf die orale Clearance von Dabrafenib war gering (<6% in beiden Kategorien) und nicht von klinischer Relevanz. Eine leichte bis mässige Nierenfunktionsbeeinträchtigung hatte ausserdem keinen signifikanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen der Hydroxy-, Carboxy- und Desmethyl-Metaboliten von Dabrafenib. Zu Patienten mit hochgradiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung liegen keine Daten vor (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Pharmakokinetik von Tafinlar wurde in den klinischen Studien an 233 Patienten mit leichter Nierenfunktionsbeeinträchtigung (GFR 60 – 89 ml/min/1.73 m2) sowie an 30 Patienten mit mässiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung (GFR 30 – 59 ml/min/1.73 m2) anhand einer Populationsanalyse untersucht. Der Einfluss einer leichten bis mässigen Nierenfunktionsbeeinträchtigung auf die orale Clearance von Dabrafenib war gering (<6% in beiden Kategorien) und nicht von klinischer Relevanz. Eine leichte bis mässige Nierenfunktionsbeeinträchtigung hatte ausserdem keinen signifikanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen der Hydroxy-, Carboxy- und Desmethyl-Metaboliten von Dabrafenib. Zu Patienten mit hochgradiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung liegen keine Daten vor (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Es liegen keine hinreichenden Daten vor, um den möglichen Einfluss der ethnischen Abstammung auf die Pharmakokinetik von Dabrafenib zu beurteilen.
• +Die Populationsanalyse der Pharmakokinetik von Dabrafenib, zeigte keine signifikanten Unterschiede zwischen Asiatischen und Kaukasischen Patienten. Dosierungsanpassungen bei Patienten mit asiatischer Abstammung sind nicht erforderlich.
• +Es liegen keine hinreichenden Daten vor, um den möglichen Einfluss der Ethnizität auf die Pharmakokinetik von Tafinlar zu beurteilen.
• -Bei der Ratte und beim Hund wurde in Einzeldosenstudien ein dosisabhängiger Anstieg der Herzfrequenz beobachtet; Auffälligkeiten an der EKG-Kurve bzw. Arrhythmien oder Auswirkungen auf den arteriellen Blutdruck oder die Körpertemperatur konnten allerdings nicht festgestellt werden. Dabrafenib bewirkte eine leichte Hemmung der Repolarisation über hERG-Kanäle in vitro (IC25 von 11.7 μM; 6.1 μg/ml), wobei jedoch seine 3 wichtigsten Metaboliten nicht zu einer hERG-Kanal-Hemmung (IC50 >30 μM; 15.6 μg/ml) führten. In einem Perfusionsassay an linksventrikulären Myokardabschnitten von Kaninchen (Wedge-Assay) wurde eine Verkürzung des QT-Intervalls (30% bei 30 μM) ohne Änderungen von QRS-Intervall oder torsadogenem Potential beobachtet. In Studien mit Einzel- und wiederholten Dosen an Hunden wurde kein Einfluss auf das QTc-Intervall beobachtet (Dauer bis 13 Wochen; ≥9-faches der humanen klinischen Exposition, bezogen auf die AUC).
• +Bei der Ratte und beim Hund wurde in Einzeldosenstudien ein dosisabhängiger Anstieg der Herzfrequenz beobachtet; Auffälligkeiten an der EKG-Kurve bzw. Arrhythmien oder Auswirkungen auf den arteriellen Blutdruck oder die Körpertemperatur konnten allerdings nicht festgestellt werden. Dabrafenib bewirkte eine leichte Hemmung der Repolarisation über hERG-Kanäle in vitro (IC25 von 11.7 μM; 6.1 μg/ml), wobei jedoch seine 3 wichtigsten Metaboliten nicht zu einer hERG-Kanal-Hemmung (IC50>30 μM; 15.6 μg/ml) führten. In einem Perfusionsassay an linksventrikulären Myokardabschnitten von Kaninchen (Wedge-Assay) wurde eine Verkürzung des QT-Intervalls (30% bei 30 μM) ohne Änderungen von QRS-Intervall oder torsadogenem Potential beobachtet. In Studien mit Einzel- und wiederholten Dosen an Hunden wurde kein Einfluss auf das QTc-Intervall beobachtet (Dauer bis 13 Wochen; ≥9-faches der humanen klinischen Exposition, bezogen auf die AUC).
• -Bei mehreren Hunden trat bei Dosen ≥20 mg/kg/Tag (entspricht, bezogen auf die AUC, dem ≥9-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen) eine bronchoalveoläre Entzündung der Lungen auf, die mit flacher Atmung und/oder Dyspnoe einherging.
• +Bei mehreren Hunden trat bei Dosen ≥20 mg/kg/Tag (entspricht, bezogen auf die AUC, dem ≥9-fachen der klinischen Exposition beim Menschen) eine bronchoalveoläre Entzündung der Lungen auf, die mit flacher Atmung und/oder Dyspnoe einherging.
• -In Studien zur juvenilen Toxizität bei Ratten wurden Auswirkungen auf das Wachstum (verminderte Länge der Röhrenknochen), renale Toxizität (Ablagerungen in den Nierenkanälchen, erhöhte Inzidenz von kortikalen Nierenzysten und tubuläre Basophilie sowie ein reversibler Anstieg von Harnstoff und/oder der Kreatininkonzentrationen) und testikuläre Toxizität (Degeneration und Dilatation der Tubuli)beobachtet (≥0.2-fache klinische Exposition der Erwachsenendosis basierend auf AUC).
• -Dabrafenib erwies sich in vitro in einem 3T3 NRU (Neutral Red Uptake)-Test mit einer Fibroblastenzelllinie der Maus als phototoxisch, sowie in vivo in einer Phototoxizitätsstudie mit haarlosen Mäusen bei oral verabreichten Dosierungen ≥100 mg/kg (>44-Fache der klinischen Exposition basierend auf Cmax). Obgleich sich Dabrafenib in nicht klinischen Studien als phototoxisch erwies, besteht anhand der klinischen Daten zur Sicherheit für Patienten, die Dabrafenib einnehmen, ein geringes Risiko für Phototoxizität.
• +In Studien zur juvenilen Toxizität bei Ratten wurden Auswirkungen auf das Wachstum (verminderte Länge der Röhrenknochen), renale Toxizität (Ablagerungen in den Nierenkanälchen, erhöhte Inzidenz von kortikalen Nierenzysten und tubuläre Basophilie sowie ein reversibler Anstieg von Harnstoff und/oder der Kreatininkonzentrationen) und testikuläre Toxizität (Degeneration und Dilatation der Tubuli) beobachtet (≥0.2-fache klinische Exposition der Erwachsenendosis basierend auf AUC).
• +Dabrafenib erwies sich in vitro in einem 3T3 NRU (Neutral Red Uptake)-Test mit einer Fibroblastenzelllinie der Maus als phototoxisch, sowie in vivo in einer Phototoxizitätsstudie mit haarlosen Mäusen bei oral verabreichten Dosierungen ≥100 mg/kg (>44-fache der klinischen Exposition basierend auf Cmax). Obgleich sich Dabrafenib in nicht klinischen Studien als phototoxisch erwies, besteht anhand der klinischen Daten zur Sicherheit für Patienten, die Dabrafenib einnehmen, ein geringes Risiko für Phototoxizität.
• -Februar 2017.
• +April 2017.