• -Wenn unter gleichzeitiger Behandlung mit Tafinlar und Trametinib behandlungsbedingte Toxizitätserscheinungen auftreten, sollten die Dosen beider Arzneimittel gleichzeitig reduziert oder beide Behandlungen unterbrochen bzw. ganz abgebrochen werden, wobei die unten stehenden Ausnahmen gelten.
• +Wenn unter gleichzeitiger Behandlung mit Tafinlar und Trametinib behandlungsbedingte Toxizitätserscheinungen auftreten, sollten die Dosen beider Arzneimittel gleichzeitig reduziert oder beide Behandlungen unterbrochen bzw. ganz abgebrochen werden, wobei die untenstehenden Ausnahmen gelten.
• -Potenziell gebärfähige Frauen müssen während der Behandlung und in den ersten 4 Wochen nach Behandlungsende mit Tafinlar und mindestens 4 Monate nach der letzten Einnahme von Trametinib wirksame Methoden der Empfängnisverhütung anwenden. Wird Tafinlar als Monotherapie oder in Kombination mit Trametinib in der Schwangerschaft verabreicht oder wird eine Patientin während der Behandlung schwanger, so muss sie über das potenzielle Risiko für das Ungeborene unterrichtet werden.
• -Frauen in gebärfähigen Alter, die Tafinlar in Kombination mit Trametinib erhalten, sollten darüber aufgeklärt werden, dass Tafinlar die Wirksamkeit von Hormon-Verhütungsmitteln senken kann und dass alternative Empfängnisverhütungsmethoden, etwa eine Barrieremethode, angewendet werden sollten (siehe «Interaktionen»).
• +Weibliche und männliche Patienten müssen wirksame Empfängnisverhütungsmethoden anwenden:
• +Frauen: Potenziell gebärfähige Frauen müssen während der Behandlung und in den ersten zwei Wochen nach Behandlungsende mit Tafinlar und mindestens 16 Wochen nach der letzten Einnahme von Trametinib wirksame Methoden der Empfängnisverhütung anwenden (Methoden, die zu Schwangerschaften von weniger als 1% führen).
• +Wird Tafinlar als Monotherapie oder in Kombination mit Trametinib in der Schwangerschaft verabreicht oder wird eine Patientin während der Behandlung schwanger, so muss sie über das potenzielle Risiko für das Ungeborene unterrichtet werden.
• +Frauen in gebärfähigen Alter, die Tafinlar in Kombination mit Trametinib erhalten, sollten darüber aufgeklärt werden, dass Tafinlar die Wirksamkeit von Hormon-Verhütungsmitteln senken kann und dass alternative Empfängnisverhütungsmethoden, angewendet werden sollten (siehe «Interaktionen»).
• +Männer: Männliche Patienten (auch solche, bei denen eine Vasektomie durchgeführt wurde) mit Sexualpartnerinnen, die schwanger sind, möglicherweise schwanger sind oder schwanger werden könnten, müssen während der Monotherapie mit Tafinlar sowie für mindestens 2 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Tafinlar während des Geschlechtsverkehrs Kondome verwenden. Wenn die männlichen Patienten eine Kombinationstherapie mit Tafinlar und Trametinib erhalten, müssen sie während der Behandlungszeit sowie für mindestens 16 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Tafinlar während des Geschlechtsverkehrs Kondome verwenden.
• -Selten: Tubulointerstitielle Nephritis.
• +Gelegentlich: Tubulointerstitielle Nephritis.
• -Gelegentlich: Pankreatitis, Kolitis.
• -Selten: Gastrointestinale Perforation.
• +Gelegentlich: Pankreatitis, Kolitis, gastrointestinale Perforation.
• -f Blutungen von verschiedenen Stellen, einschliesslich intrakranielle Blutungen und tödliche Blutungen
• +f Blutungen von verschiedenen Stellen, einschliesslich intrakranieller Blutungen und tödliche Blutungen
• +BRF117277/DRB436B2204 (COMBI-MB) - Patienten mit Hirnmetastasen eines metastasierten Melanoms
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tafinlar in Kombination mit Trametinib bei Patienten mit BRAF-Mutation-positivem Melanom mit Hirnmetastasen wurde in einer nicht-randomisierten offenen, multizentrischen Phase-II-Studie (COMBI-MB-Studie) untersucht. Es wurden insgesamt 125 Patienten in vier Kohorten aufgenommen:
• +·Kohorte A: Melanom-Patienten mit BRAFV600E-Mutation und asymptomatischen Hirnmetastasen ohne vorherige lokale zielgerichtete Therapie der Hirnmetastasen bei einem ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1.
• +·Kohorte B: Melanom-Patienten mit BRAFV600E-Mutation und asymptomatischen Hirnmetastasen mit vorheriger lokaler zielgerichteter Therapie der Hirnmetastasen bei einem ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1.
• +·Kohorte C: Melanom-Patienten mit BRAFV600D/K/R-Mutation und asymptomatischen Hirnmetastasen mit oder ohne vorherige lokale zielgerichtete Therapie der Hirnmetastasen bei einem ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1.
• +·Kohorte D: Melanom-Patienten mit BRAFV600D/E/K/R-Mutation und symptomatischen Hirnmetastasen mit oder ohne vorherige lokale zielgerichtete Therapie der Hirnmetastasen bei einem ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 oder 2.
• +Insgesamt hatten 104/125 Patienten eine V600E Mutation, 18 Patienten eine V600K Mutation und nur 3 Patienten eine V600R Mutation. Kein Patient hatte eine V600D Mutation.
• +Der primäre Endpunkt der Studie war das intrakranielle Ansprechen in Kohorte A, definiert als der Prozentsatz der Patienten mit einem bestätigten intrakraniellen Ansprechen, das vom Prüfarzt unter Verwendung der RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Kriterien für die Bewertung des Ansprechens der Behandlung bei soliden Tumoren), Version 1.1, bewertet wurde. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 6 zusammengefasst. Die sekundären Endpunkte waren die Dauer des intrakraniellen Ansprechens, die Gesamtansprechrate sowohl der intrakraniellen wie auch der extrakraniellen Tumormanifestationen, das PFS und das OS. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 6 zusammengefasst.
• +Tabelle 6: COMBI-MB - Wirksamkeitsergebnisse nach Einschätzung des Prüfarztes
• + Alle behandelten Patienten
• +Endpunkte/Beurteilung Kohorte A N=76 Kohorte B N=16 Kohorte C N=16 Kohorte D N=17
• +Intrakranielle Ansprechrate, % (95% KI)
• + 59% (47.3, 70.4) 56% (29.9, 80.2) 44% (19.8, 70.1) 59% (32.9, 81.6)
• +Dauer des intrakraniellen Ansprechens, Medianwert, Monate (95% KI)
• + 6.5 (4.9, 8.6) 7.3 (3.6, 12.6) 8.3 (1.3, 15.0) 4.5 (2.8, 5.9)
• +Gesamtansprechrate (intra- und extrakraniell) ORR, % (95% KI)
• + 59% (47.3, 70.4) 56% (29.9, 80.2) 44% (19.8, 70.1) 65% (38.3, 85.8)
• +Medianwert PFS, Monate (95% KI)
• + 5.7 (5.3, 7.3) 7.2 (4.7, 14.6) 3.7 (1.7, 6.5) 5.5 (3.7, 11.6)
• +Medianwert OS, Monate (95% KI)
• +Medianwert, Monate 10.8 (8.7, 17.9) 24.3 (7.9, NR) 10.1 (4.6, 17.6) 11.5 (6.8, 22.4)
• +KI = Konfidenzintervall NR = Ohne Angabe
• +
• +
• -Tabelle 6: COMBI-AD – Ergebnisse des rückfallfreien Überlebens
• +Tabelle 7: COMBI-AD – Ergebnisse des rückfallfreien Überlebens
• -Für den primären Endpunkt der vom Prüfarzt beurteilten Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) betrug die ORR in der zuvor bereits behandelten Population 66.7% (95% CI, 52.9%, 78.6%). Damit wurde die statistische Signifikanz in Ablehnung der Nullhypothese erfüllt, dass die ORR von Tafinlar in Kombination mit Trametinib für diese NSCLC-Population höchstens 30% betrug. Die Ergebnisse für die von einem unabhängigen Prüfungsausschuss (Independent Review Committee, IRC) beurteilte Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) entsprachen der Prüfarztbewertung (Tabelle 7).
• +Für den primären Endpunkt der vom Prüfarzt beurteilten Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) betrug die ORR in der zuvor bereits behandelten Population 66.7% (95% CI, 52.9%, 78.6%). Damit wurde die statistische Signifikanz in Ablehnung der Nullhypothese erfüllt, dass die ORR von Tafinlar in Kombination mit Trametinib für diese NSCLC-Population höchstens 30% betrug. Die Ergebnisse für die von einem unabhängigen Prüfungsausschuss (Independent Review Committee, IRC) beurteilte Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) entsprachen der Prüfarztbewertung (Tabelle 8).
• -Tabelle 7: ORR nach Einschätzung des Prüfarztes und durch unabhängige Röntgenuntersuchung
• +Tabelle 8: ORR nach Einschätzung des Prüfarztes und durch unabhängige Röntgenuntersuchung
• -Juli 2019.
• +September 2019.