• -Wirkstoff: Dabrafenib als Dabrafenibmesylat.
• -Hilfsstoffe: Mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat, kolloidales Siliciumdioxid, rotes Eisenoxid (E 172), Titandioxid (E 171), Hypromellose (E 464).
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Hartkapseln zu 50 mg und 75 mg.
• -
• +Wirkstoffe
• +Dabrafenib als Dabrafenibmesylat.
• +Hilfsstoffe
• +Mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat, kolloidales Siliciumdioxid, rotes Eisenoxid (E 172), Titandioxid (E 171), Hypromellose (E 464), Schellack, schwarzes Eisenoxid (E172), Propylenglykol, Ammoniumhydroxid.
• +
• +
• -Wirksamkeit und Sicherheit von Tafinlar sind bei Patienten mit BRAF-Wildtyp-Melanom oder BRAF Wild-Typ NSCLC nicht erwiesen; Tafinlar darf daher bei Melanom- und NSCLC-Patienten mit BRAF-Wildtyp nicht angewendet werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Wenn Tafinlar in Kombination mit Trametinib verabreicht wird, ist die Mekinist Fachinformation bezüglich der Dosierungsanweisungen zu Mekinist zu konsultieren (s. Fachinformation Mekinist «Dosierung/Anwendung»).
• -Dosierung
• -Erwachsene
• +Ãœbliche Dosierung
• -Eine versäumte Tafinlar Dosis darf nicht nachgeholt werden, wenn bis zur nächsten planmässigen Dosis weniger als 6 Stunden verbleiben.
• +Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• +Therapiedauer
• +
• -Dosisanpassung infolge von Toxizität
• +Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
• -Die Empfehlungen zu den stufenweisen Dosisreduktionen und den Dosisanpassungen sind den Tabellen 1 bzw. 2 zu entnehmen. Dosierungsanpassungen auf Dosen unter 50 mg zweimal täglich werden nicht empfohlen. Bei Patienten, die über mehrere Wochen ihre Dosis nicht auf >50 mg BID erhöhen können, ist die Behandlung abzubrechen.
• +Die Empfehlungen zu den stufenweisen Dosisreduktionen und den Dosisanpassungen sind den Tabellen 1 bzw. 2 zu entnehmen. Dosierungsanpassungen auf Dosen unter 50 mg zweimal täglich werden nicht empfohlen. Bei Patienten, die über mehrere Wochen ihre Dosis nicht auf > 50 mg BID erhöhen können, ist die Behandlung abzubrechen.
• -Sowohl bei der Tafinlar Monotherapie als auch bei kombinierter Behandlung mit Tafinlar und Trametinib ist die Behandlung mit Tafinlar zu unterbrechen, wenn die Körpertemperatur des Patienten ≥38.5 °C beträgt, während mit Trametinib bei unveränderter Dosierung weiterbehandelt wird. Es wird eine antipyretische Behandlung, z.B. mit Ibuprofen oder mit Paracetamol, eingeleitet. Die Patienten müssen auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Anwendung von Kortikosterioden sollte in Fällen erwogen werden, in denen Antipyretika nicht ausreichen.
• +Sowohl bei der Tafinlar Monotherapie als auch bei kombinierter Behandlung mit Tafinlar und Trametinib ist die Behandlung mit Tafinlar zu unterbrechen, wenn die Körpertemperatur des Patienten ≥38.5°C beträgt, während mit Trametinib bei unveränderter Dosierung weiterbehandelt wird. Es wird eine antipyretische Behandlung, z.B. mit Ibuprofen oder mit Paracetamol, eingeleitet. Die Patienten müssen auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Anwendung von Kortikosterioden sollte in Fällen erwogen werden, in denen Antipyretika nicht ausreichen.
• +Kombinationstherapie
• +Wenn Tafinlar in Kombination mit Trametinib verabreicht wird, ist die Mekinist Fachinformation bezüglich der Dosierungsanweisungen zu Mekinist zu konsultieren (s. Fachinformation Mekinist «Dosierung/Anwendung»).
• +
• -Kinder und Jugendliche:
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tafinlar bei Kindern und Jugendlichen (<18 Jahre) ist nicht erwiesen. Die Anwendung von Tafinlar in diesen Altersgruppen wird nicht empfohlen.
• -Ältere Patienten:
• -Keine Dosierungsanpassungen sind erforderlich bei Patienten über 65 Jahren (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Eingeschränkte Nierenfunktion:
• -Bei Patienten mit leichter bis mässiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Auf Grundlage der populationspharmakokinetischen Analyse hat eine leichte bis mässige Einschränkung der Nierenfunktion keinen relevanten Einfluss auf die orale Clearance von Dabrafenib bzw. auf die Konzentration seiner Metaboliten (siehe «Pharmakokinetik»). Klinische Daten von Personen mit hochgradiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung liegen nicht vor, daher lassen sich bezüglich der Notwendigkeit einer Dosisanpassung keine Angaben machen. Bei der Verabreichung von Tafinlar an Patienten mit hochgradiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung ist Vorsicht geboten.
• -Eingeschränkte Leberfunktion:
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit leichter bis mässiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Auf Grundlage der populationspharmakokinetischen Analyse hat eine leichte bis mässige Einschränkung der Nierenfunktion keinen relevanten Einfluss auf die orale Clearance von Dabrafenib bzw. auf die Konzentration seiner Metaboliten (siehe «Pharmakokinetik»). Klinische Daten von Personen mit hochgradiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung liegen nicht vor, daher lassen sich bezüglich der Notwendigkeit einer Dosisanpassung keine Angaben machen. Bei der Verabreichung von Tafinlar an Patienten mit hochgradiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung ist Vorsicht geboten.
• +Ältere Patienten
• +Keine Dosierungsanpassungen sind erforderlich bei Patienten über 65 Jahren (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tafinlar bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre) ist nicht erwiesen. Die Anwendung von Tafinlar in diesen Altersgruppen wird nicht empfohlen.
• +Genotyp/Genetische Polymorphismen
• +Wirksamkeit und Sicherheit von Tafinlar sind bei Patienten mit BRAF-Wildtyp-Melanom oder BRAF Wild-Typ NSCLC nicht erwiesen; Tafinlar darf daher bei Melanom- und NSCLC-Patienten mit BRAF-Wildtyp nicht angewendet werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Verspätete Dosisgabe
• +Eine versäumte Tafinlar Dosis darf nicht nachgeholt werden, wenn bis zur nächsten planmässigen Dosis weniger als 6 Stunden verbleiben.
• -Zusätzliche Informationen bezüglich Warnhinweisen und Vorsichtsmassnahmen in Zusammenhang mit einer Behandlung mit Trametinib finden Sie in der Mekinist Fachinformation.
• +Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel
• +TAFINLAR, das einen Sulfonamid-Anteil enthält, birgt ein potenzielles Risiko für eine hämolytische Anämie bei Patienten mit Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel (G6PD). Ãœberwachen Sie Patienten mit G6PD-Mangel auf Anzeichen einer hämolytischen Anämie während der Einnahme von TAFINLAR.
• -Nichtkutane sekundäre/wiederkehrende Malignome
• +Zusätzliche Informationen bezüglich Warnhinweisen und Vorsichtsmassnahmen in Zusammenhang mit einer Behandlung mit Trametinib finden Sie in der Mekinist Fachinformation.
• +Nichtkutane sekundäre/rezidivierende Malignome
• -Eine Pankreatitis wurde bei <1% der mit Tafinlar behandelten Studienteilnehmer mit metastasiertem Melanom beobachtet. Eine akute Pankreatitis wurde bei 1% der mit Tafinlar behandelten Studienteilnehmer mit NSCLC beobachtet. Eines dieser Ereignisse trat am ersten Tag der Behandlung auf und erneut nach Wiederaufnahme der Therapie mit einer reduzierten Dosis. In der Studie zur adjuvanten Behandlung von Melanom wurde Pankreatitis bei 1% der Patienten unter Tafinlar in Kombination mit Trametinib berichtet sowie bei <1% der Patienten, die ein Placebo erhielten
• +Eine Pankreatitis wurde bei < 1% der mit Tafinlar behandelten Studienteilnehmer mit metastasiertem Melanom beobachtet. Eine akute Pankreatitis wurde bei 1% der mit Tafinlar behandelten Studienteilnehmer mit NSCLC beobachtet. Eines dieser Ereignisse trat am ersten Tag der Behandlung auf und erneut nach Wiederaufnahme der Therapie mit einer reduzierten Dosis. In der Studie zur adjuvanten Behandlung von Melanom wurde Pankreatitis bei 1% der Patienten unter Tafinlar in Kombination mit Trametinib berichtet sowie bei <1% der Patienten, die ein Placebo erhielten
• -Blutungsereignisse, darunter schwere Blutungsereignisse, sind bei Patienten aufgetreten, die Tafinlar in Kombination mit Trametinib angewendet haben (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Wenn Patienten Symptome einer intrakraniellen Blutung entwickeln, ist eine umgehende medizinische Versorgung erforderlich.
• -Zwei von 93 Teilnehmern (2%), die Tafinlar in Kombination mit Trametinib in einer Phase-II-Studie zu nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC; non-small cell lung cancer) erhielten, hatten tödliche Blutungsereignisse (einen Fall von Subarachnoidalblutung und einen Fall von retroperitonealer Blutung). Das Risiko von Blutungsereignissen kann durch die begleitende Anwendung einer Antiplatelet- oder Antikoagulans-Therapie erhöht werden. Bei Blutungen sollten Patienten gemäss klinischer Indikation behandelt werden.
• +Blutungsereignisse, darunter schwere Blutungsereignisse in kritische Körperbereiche und Organe, sind bei Patienten aufgetreten, die Tafinlar in Kombination mit Trametinib angewendet haben (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In klinischen Studien mit dieser Kombination wurden in 17% der Patienten Blutungen berichtet, 3% der Patienten hatten gastrointestinale Blutungen. Sechs von 559 Patienten (1%) mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom, die Tafinlar in Kombination mit Trametinib erhielten, hatten tödliche intrakranielle Blutungsereignisse. Drei Fälle wurden in einer Studie MEK115306 (COMBI-d) und drei in einer Studie MEK116513 (COMBI-v) beobachtet. Bei der adjuvanten Behandlung des Melanoms traten in der Phase-III-Studie keine tödlich verlaufenden Blutungsereignisse auf.
• +Zwei von 93 Teilnehmern (2%), die Tafinlar in Kombination mit Trametinib in einer Phase-II-Studie zu nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC; non-small cell lung cancer) erhielten, hatten tödliche Blutungsereignisse (einen Fall von Subarachnoidalblutung und einen Fall von retroperitonealer Blutung).
• +Wenn Patienten Symptome einer intrakraniellen Blutung entwickeln, ist eine umgehende medizinische Versorgung erforderlich.
• +Das Risiko von Blutungsereignissen kann durch die begleitende Anwendung einer Antiplatelet- oder Antikoagulans-Therapie erhöht werden. Bei Blutungen sollten Patienten gemäss klinischer Indikation behandelt werden.
• +Bei Blutungen vom Grad 4 ist Tafinlar dauerhaft abzusetzen, ebenso bei Grad 3 Blutungen, die sich nicht bessern.
• +Venöse Thromboembolien (VTE)
• +Bei Anwendung von Tafinlar in Kombination mit Mekinist können venöse Thromboembolien (VTE), einschliesslich der tiefen Venenthrombose (TVT) und der Lungenembolie (LE), auftreten. Die Patienten sollten angewiesen werden, sich beim Auftreten von Symptomen einer VTE umgehend in ärztliche Behandlung zu begeben. Im Fall einer lebensbedrohlichen Lungenembolie ist die Behandlung mit Trametinib und Dabrafenib dauerhaft abzusetzen.
• +
• -Berichte über schwere unerwünschte Hautreaktionen, inklusive Stevens-Johnson Syndrom und Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), welche lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen können, sind während der Therapie mit Dabrafenib in Kombination mit Trametinib gemeldet worden. Vor Beginn der Behandlung sollen Patienten über Zeichen und Symptome aufgeklärt werden.
• +Berichte über schwere unerwünschte Hautreaktionen, inklusive Stevens-Johnson-Syndrom und Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), welche lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen können, sind während der Therapie mit Dabrafenib in Kombination mit Trametinib gemeldet worden. Vor Beginn der Behandlung sollen Patienten über Zeichen und Symptome aufgeklärt werden.
• +Bei Umstellung der Therapie auf eine andere Darreichungsform und/oder ein anderes Arzneimittel mit gleichem Wirkstoff ist Vorsicht geboten. Der Patient sollte adäquat kontrolliert werden.
• +
• -Wirkung anderer Arzneimittel auf Tafinlar
• -In den präklinischen in-vitro-Untersuchungen wurde nachgewiesen, dass Dabrafenib hauptsächlich über CYP2C8 und CYP3A4 metabolisiert wird, während es sich bei Hydroxy-Dabrafenib und Desmethyl-Dabrafenib um CYP3A4-Substrate handelt. Die pharmakokinetischen Daten haben bei gleichzeitiger Verabreichung von Dabrafenib (wiederholte Dosen) mit Ketoconazol (CYP3A4 Inhibitor) einen Anstieg der Dabrafenib Cmax um 33% und der AUC um 71%, sowie einen Anstieg der AUC von Hydroxy- und Desmethyl-Dabrafenib um 82 bzw. 68% ergeben. Bei Carboxy-Dabrafenib wurde eine Abnahme der AUC um 16% festgestellt. Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Gemfibrozil (CYP2C8 Inhibitor) ergab sich in dieser Studie ein Anstieg der Dabrafenib AUC um 47%, aber ohne Anstieg der Cmax. Gemfibrozil hatte keine klinisch relevante Wirkung auf die systemische Exposition der Dabrafenib-Metaboliten ≤13%).
• -Starke Hemmer oder Induktoren des CYP2C8 oder des CYP3A4 führen daher wahrscheinlich zu einer Erhöhung bzw. Abnahme der Dabrafenib-Konzentrationen. Nach Möglichkeit sollten bei gleichzeitiger Verabreichung mit Dabrafenib alternative Wirkstoffe zum Einsatz kommen. Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Dabrafenib mit starken Hemmern (z.B. Ketoconazol, Nefazodon, Clarithromycin, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Atazanavir) oder Induktoren (z.B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut (Hypericum perforatum)) von CYP2C8 oder CYP3A4 ist Vorsicht geboten.
• -Dabrafenib ist in vitro ein Substrat des humanen Pgp und des murinen BCRP 1. Diese Transportmoleküle haben jedoch minimale Auswirkungen auf die orale Bioverfügbarkeit und die Elimination von Dabrafenib; aus diesem Grund ist das Risiko einer klinisch relevanten Arzneimittelwechselwirkung mit Pgp- oder BCRP-Hemmern gering.
• -Wirkung von Arzneimitteln, welche den pH-Wert im Magen verändern
• -Arzneimittel, welche den pH-Wert im Magen beeinflussen (z.B. Protonenpumpenhemmer, H2-Rezeptorantagonisten, Antazida) können die Löslichkeit von Dabrafenib verändern und damit die Bioverfügbarkeit reduzieren. Es wurden jedoch keine entsprechenden spezifischen klinischen Studien durchgeführt. Die Auswirkung auf die Wirksamkeit von Tafinlar ist nicht bekannt.
• -Der Eintritt der induzierenden Wirkung tritt wahrscheinlich nach 3 Tagen wiederholter Gabe von Dabrafenib auf. Nach Absetzen von Dabrafenib erfolgt die Kompensation der Induktion schrittweise, die Konzentrationen der sensitiven CYP3A4-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9- und CYP2C19-Enzyme, der UDP-Glucuronosyltransferase (UGT) und der Transportsubstrate können ansteigen, auch sollten die Patienten auf Toxizitäten hin überwacht und, falls erforderlich, die Dosis dieser Arzneimittel angepasst werden. Bei Kombination mit Arzneimitteln, welche den pH-Wert im Magen erhöhen wie Protonenpumpeninhibitoren, H2-Rezeptorantagonisten und Antazida ist nicht untersucht worden. Die Kombination mit solchen Arzneimitteln könnte aufgrund der pH-abhängigen Löslichkeit von Dabrafenib die Absorption von Dabrafenib beeinträchtigen und ist deshalb zu vermeiden.
• -
• +Der Eintritt der induzierenden Wirkung tritt wahrscheinlich nach 3 Tagen wiederholter Gabe von Dabrafenib auf. Nach Absetzen von Dabrafenib erfolgt die Kompensation der Induktion schrittweise, die Konzentrationen der sensitiven CYP3A4-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9und CYP2C19-Enzyme, der UDP-Glucuronosyltransferase (UGT) und der Transportsubstrate können ansteigen, auch sollten die Patienten auf Toxizitäten hin überwacht und, falls erforderlich, die Dosis dieser Arzneimittel angepasst werden. Bei Kombination mit Arzneimitteln, welche den pH-Wert im Magen erhöhen wie Protonenpumpeninhibitoren, H2-Rezeptorantagonisten und Antazida ist nicht untersucht worden. Die Kombination mit solchen Arzneimitteln könnte aufgrund der pH-abhängigen Löslichkeit von Dabrafenib die Absorption von Dabrafenib beeinträchtigen und ist deshalb zu vermeiden.
• +Wirkung anderer Arzneimittel auf TAFINLAR
• +In den präklinischen in-vitro-Untersuchungen wurde nachgewiesen, dass Dabrafenib hauptsächlich über CYP2C8 und CYP3A4 metabolisiert wird, während es sich bei Hydroxy-Dabrafenib und Desmethyl-Dabrafenib um CYP3A4-Substrate handelt. Die pharmakokinetischen Daten haben bei gleichzeitiger Verabreichung von Dabrafenib (wiederholte Dosen) mit Ketoconazol (CYP3A4 Inhibitor) einen Anstieg der Dabrafenib Cmax um 33% und der AUC um 71%, sowie einen Anstieg der AUC von Hydroxy- und Desmethyl-Dabrafenib um 82 bzw. 68% ergeben. Bei Carboxy-Dabrafenib wurde eine Abnahme der AUC um 16% festgestellt. Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Gemfibrozil (CYP2C8 Inhibitor) ergab sich in dieser Studie ein Anstieg der Dabrafenib AUC um 47%, aber ohne Anstieg der Cmax. Gemfibrozil hatte keine klinisch relevante Wirkung auf die systemische Exposition der Dabrafenib-Metaboliten ≤13%).
• +Starke Hemmer oder Induktoren des CYP2C8 oder des CYP3A4 führen daher wahrscheinlich zu einer Erhöhung bzw. Abnahme der Dabrafenib-Konzentrationen. Nach Möglichkeit sollten bei gleichzeitiger Verabreichung mit Dabrafenib alternative Wirkstoffe zum Einsatz kommen. Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Dabrafenib mit starken Hemmern (z.B. Ketoconazol, Nefazodon, Clarithromycin, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Atazanavir) oder Induktoren (z.B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut (Hypericum perforatum)) von CYP2C8 oder CYP3A4 ist Vorsicht geboten.
• +Dabrafenib ist in vitro ein Substrat des humanen Pgp und des murinen BCRP 1. Diese Transportmoleküle haben jedoch minimale Auswirkungen auf die orale Bioverfügbarkeit und die Elimination von Dabrafenib; aus diesem Grund ist das Risiko einer klinisch relevanten Arzneimittelwechselwirkung mit Pgp- oder BCRP-Hemmern gering.
• +Wirkung von Arzneimitteln, welche den pH-Wert im Magen verändern
• +Arzneimittel, welche den pH-Wert im Magen beeinflussen (z.B. Protonenpumpenhemmer, H2-Rezeptorantagonisten, Antazida) können die Löslichkeit von Dabrafenib verändern und damit die Bioverfügbarkeit reduzieren. Es wurden jedoch keine entsprechenden spezifischen klinischen Studien durchgeführt. Die Auswirkung auf die Wirksamkeit von Tafinlar ist nicht bekannt.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Tafinlar kann dem Fötus schaden, wenn das Arzneimittel einer schwangeren Frau verabreicht wird. Es liegen keine Daten mit Tafinlar bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien wurde eine Reproduktionstoxizität festgestellt (embryofötale Entwicklungsstörungen sowie teratogenen Wirkungen, siehe «Präklinische Daten»). Daher sollte Tafinlar als Monotherapie oder in Kombination mit Trametinib während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig. Vor Beginn einer Therapie soll ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden.
• -Daten zur Fertilität beim Menschen mit Dabrafenib als Monotherapie oder in Kombination mit Trametinib liegen nicht vor. Am Tier wurden unerwünschte Wirkungen auf die männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane beobachtet (siehe «präklinische Daten»). Männliche Patienten sollten auf das potenzielle Risiko einer möglicherweise irreversiblen Beeinträchtigung der Spermatogenese hingewiesen werden.
• +Daten zur Fertilität beim Menschen mit Dabrafenib als Monotherapie oder in Kombination mit Trametinib liegen nicht vor. Am Tier wurden unerwünschte Wirkungen auf die männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). Männliche Patienten sollten auf das potenzielle Risiko einer möglicherweise irreversiblen Beeinträchtigung der Spermatogenese hingewiesen werden.
• -Gelegentlich: Pankreatitis.
• +Gelegentlich: Pankreatitis
• -Häufig: Abnahme der LVEF, QT-Intervallverlängerung.
• +Häufig: Abnahme der LVEF, QT- Intervallverlängerung.
• -Störungen des Immunsystems
• +Störungen des Immunsystems.
• -Sehr häufig: Erhöhte Alaninaminotransferase (14%), Erhöhte Aspartataminotransferase (13%)
• -Häufig: Erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, Erhöhte Konzentrationen der Gamma-Glutamyltransferase
• +Sehr häufig: Erhöhte Alaninaminotransferase (14%), Erhöhte Aspartataminotransferase (13%).
• +Häufig: Erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, Erhöhte Konzentrationen der Gamma-Glutamyltransferase.
• -f Blutungen von verschiedenen Stellen, einschliesslich intrakranieller Blutungen und tödliche Blutungen
• +f Blutungen von verschiedenen Stellen, einschliesslich intrakranielle Blutungen und tödliche Blutungen
• -UW von speziellem Interesse: Dabrafenib Monotherapie
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -In klinischen Studien mit Tafinlar wurde sehr häufig (25%) über Arthralgien berichtet, wobei diese hauptsächlich vom Schweregrad 1 oder 2 waren; nur gelegentlich (<1%) wurde vom Grad 3 berichtet, der Grad 4 wurde nicht beobachtet.
• +In klinischen Studien mit Tafinlar wurde sehr häufig (25%) über Arthralgien berichtet, wobei diese hauptsächlich vom Schweregrad 1 oder 2 waren; nur gelegentlich (< 1%) wurde vom Grad 3 berichtet, der Grad 4 wurde nicht beobachtet.
• -Nierenversagen infolge mit Pyrexie verbundener prärenaler Azotämie oder granulomatöser Nephritis waren selten, jedoch wurde Tafinlar nicht bei Patienten mit Niereninsuffizienz (definiert als Kreatinin >1.5× des oberen Grenzwertes des Normbereichs [ULN]) untersucht. Bei dieser Patientenpopulation ist Vorsicht geboten.
• +Nierenversagen infolge mit Pyrexie verbundener prärenaler Azotämie oder granulomatöser Nephritis waren selten, jedoch wurde Tafinlar nicht bei Patienten mit Niereninsuffizienz (definiert als Kreatinin > 1.5 x des oberen Grenzwertes des Normbereichs [ULN]) untersucht. Bei dieser Patientenpopulation ist Vorsicht geboten.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +Behandlung
• +
• -ATC-Code: L01XE23
• -Nicht resezierbares oder metastasiertes Melanom
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• +ATC-Code
• +L01XE23
• +Wirkungsmechanismus
• -Eine QTc Intervallverlängerung von schlimmstenfalls >60 ms wurde in 3% der mit Tafinlar behandelten Patienten beobachtet (darunter ein Fall mit >500 ms in der Gesamt-Sicherheitspopulation).
• +Eine QTc Intervallverlängerung von schlimmstenfalls > 60 ms wurde in 3% der mit Tafinlar behandelten Patienten beobachtet (darunter ein Fall mit > 500 ms in der Gesamt-Sicherheitspopulation).
• -QTc-Verlängerungen im ungünstigsten Fall um mehr als 60 Millisekunden (ms) wurden bei 3% der mit Dabrafenib behandelten Patienten beobachtet (in einem Fall davon auf >500 ms in der integrierten Sicherheitspopulation). In der Phase-III-Studie MEK115306 trat bei keinem der mit Trametinib in Kombination mit Dabrafenib behandelten Patienten der ungünstigste Fall einer QTcB-Verlängerung auf >500 ms auf; bei 1% (3/209) der Patienten war die QTcB-Strecke um mehr als 60 ms im Vergleich zum Ausgangswert verlängert. In der Phase-III-Studie MEK116513 hatten vier mit Trametinib in Kombination mit Dabrafenib behandelte Patienten (1%) einen QTcB-Anstieg vom Grad 3 auf >500 ms. Zwei dieser Patienten hatten einen QTcB-Anstieg vom Grad 3 auf >500 ms, der gleichzeitig einen Anstieg um >60 ms im Vergleich zum Ausgangswert darstellte.
• +QTc-Verlängerungen im ungünstigsten Fall um mehr als 60 Millisekunden (ms) wurden bei 3% der mit Dabrafenib behandelten Patienten beobachtet (in einem Fall davon auf > 500 ms in der integrierten Sicherheitspopulation). In der Phase-III-Studie MEK115306 trat bei keinem der mit Trametinib in Kombination mit Dabrafenib behandelten Patienten der ungünstigste Fall einer QTcB-Verlängerung auf > 500 ms auf; bei 1% (3/209) der Patienten war die QTcB-Strecke um mehr als 60 ms im Vergleich zum Ausgangswert verlängert. In der Phase-III-Studie MEK116513 hatten vier mit Trametinib in Kombination mit Dabrafenib behandelte Patienten (1%) einen QTcB-Anstieg vom Grad 3 auf > 500 ms. Zwei dieser Patienten hatten einen QTcB-Anstieg vom Grad 3 auf > 500 ms, der gleichzeitig einen Anstieg um > 60 ms im Vergleich zum Ausgangswert darstellte.
• -Bei der im Voraus festgelegten Analyse der Daten, welche bis zum 19. Dezember 2011 erhoben wurden, ergab sich eine signifikante Verbesserung des primären Endpunktes PFS (HR = 0.30; 95% Cl 0.18, 0.51; p <0.0001). Die Wirksamkeitsergebnisse einer post-hoc Analyse mit zusätzlichen 6 Monaten Nachfolgeuntersuchungen sind in Tabelle 3 zusammengefasst. Das Gesamtüberleben (OS) aus einer weiteren post-hoc Analyse basierend auf einer Datenerhebung vom 18. Dezember 2012 ist in Tabelle 4 und Abbildung 1 dargestellt.
• +Bei der im Voraus festgelegten Analyse der Daten, welche bis zum 19. Dezember 2011 erhoben wurden, ergab sich eine signifikante Verbesserung des primären Endpunktes PFS (HR = 0.30; 95% Cl 0.18, 0.51; p < 0.0001). Die Wirksamkeitsergebnisse einer post-hoc Analyse mit zusätzlichen 6 Monaten Nachfolgeuntersuchungen sind in Tabelle 3 zusammengefasst. Das Gesamtüberleben (OS) aus einer weiteren post-hoc Analyse basierend auf einer Datenerhebung vom 18. Dezember 2012 ist in Tabelle 4 und Abbildung 1 dargestellt.
• -HR (95%-KI) 0.37 (0.24; 0.58) P <0.0001
• -Gesamtansprechratea
• +HR (95%-KI) 0.37 (0.24; 0.58) P < 0.0001
• +Gesamtansprechrate a
• -P <0.0001
• +P < 0.0001
• -DTIC 28 (44%) 63% 0.76 (0.48, 1.21)a
• +DTIC 28 (44%) 63% 0.76 (0.48, 1.21)(a)
• -a Patienten waren nicht zensiert zur Zeit des Behandlungsgruppenwechsels
• +(a) Patienten waren nicht zensiert zur Zeit des Behandlungsgruppenwechsels
• -Intrakranielle Gesamtansprechrate, % (95% KI)a
• - 39% (28.0, 51.2) P <0.001b 31% (19.9, 43.4) P <0.001b 7% (0.2, 31.9) 22% (6.4, 47.6)
• +Intrakranielle Gesamtansprechrate,% (95% KI)a
• + 39% (28.0, 51.2) P < 0.001b 31% (19.9, 43.4) P < 0.001b 7% (0.2, 31.9) 22% (6.4, 47.6)
• -Gesamtansprechrate, % (95% KI)a
• +Gesamtansprechrate,% (95% KI)a
• +Die Kombination von Tafinlar 150 mg BID und Trametinib 2 mg QD zeigte in einer frühen Studie begrenzte klinische Aktivität bei einer geringen Anzahl von 26 Patienten, bei denen es nach einer Therapie mit einem BRAF-Inhibitor zur Krankheitsprogression kam. Die vom Prüfarzt bewertete, bestätigte Ansprechrate lag bei 15% (95-%-KI: 4.4, 34.9) und mittlere PFS lag bei 3.6 Monaten (95-%-KI: 1.9, 5.2). Ähnlich waren die Resultate bei den 45 Patienten, die von der Tafinlar -Monotherapie in die Kombination von Tafinlar 150 mg BID und Trametinib 2 mg QD in Teil C der Studie wechselten. Bei diesen Patienten wurde eine bestätigte Ansprechrate von 13% (95-%-KI: 5.0, 27.0) mit einem mittleren PFS von 3.6 Monaten beobachtet (95-%-KI: 2, 4). Diese Ansprechrate ist deutlich tiefer als bei Patienten, die keine Krankheitsprogression unter Vorbehandlung mit einem BRAF-Inhibitor gezeigt hatten, so dass eine Anwendung von Tafinlar in Kombination mit Trametinib bei diesen Patienten erst nach Abwägen weiterer Therapieoptionen in Betracht gezogen werden sollte.
• -Zum Zeitpunkt der finalen OS-Analyse wurden 222 Todesfälle (52.5%) aus der randomisierten (oder ITT-) Population berichtet [Kombination 99 Todesfälle (47%) und Tafinlar 123 Todesfälle (58%)]. Die mediane Nachbeobachtungszeit für die Studienbehandlung betrug 20 Monate im Kombinationstherapie-Arm und 16 Monate im Tafinlar-Monotherapie-Arm. Die Studie MEK115306 zeigte eine statistisch signifikante Senkung des Todesrisikos von 29% im Kombinationstherapie-Arm im Vergleich zum Tafinlar-Monotherapie-Arm (HR = 0.71, 95%-KI: 0.55, 0.92; p = 0.011). Das mediane OS betrug 25.1 Monate im Kombinationstherapie-Arm und 18.7 Monate im Tafinlar-Monotherapie-Arm. Die ermittelten OS-Werte für 12 Monate (74%) und 24 Monate (51.4%) waren zudem im Kombinationsarm höher als die im Tafinlar-Monotherapie-Arm (67.6 bzw. 42.1%).
• +Zum Zeitpunkt der Hauptanalyse des OS-Analyse wurden 222 Todesfälle (52.5%) aus der randomisierten (oder ITT-) Population berichtet [Kombination 99 Todesfälle (47%) und Tafinlar 123 Todesfälle (58%)]. Die mediane Nachbeobachtungszeit für die Studienbehandlung betrug 20 Monate im Kombinationstherapie-Arm und 16 Monate im Tafinlar-Monotherapie-Arm. Die Studie MEK115306 zeigte eine statistisch signifikante Senkung des Todesrisikos von 29% im Kombinationstherapie-Arm im Vergleich zum Tafinlar-Monotherapie-Arm (HR = 0.71, 95%-KI: 0.55, 0.92; p = 0.011). Das mediane OS betrug 25.1 Monate im Kombinationstherapie-Arm und 18.7 Monate im Tafinlar-Monotherapie-Arm. Die ermittelten OS-Werte für 12 Monate (74%) und 24 Monate (51.4%) waren zudem im Kombinationsarm höher als die im Tafinlar-Monotherapie-Arm (67.6 bzw. 42.1%).
• +Eine Analyse des Gesamtüberlebens (OS) nach 5 Jahren ergab, dass das mediane Gesamtüberleben (OS) unter der Kombinationstherapie etwa 7 Monate länger war als das mediane Gesamtüberleben (OS) unter der Tafinlar -Monotherapie (25,8 Monate (95%-KI: 19.2, 38.2) gegenüber 18.7 Monaten (95%-KI: 15.2, 23.1)) mit einer Hazard Ratio von 0,80 (95% KI: 0.63, 1.01). Die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate betrug 32% (95%-KI: 25.1, 38.3) unter der Kombinationstherapie gegenüber 27% (95%-KI: 20.7, 33.0) unter der Tafinlar -Monotherapie. Nach 5 Jahren war das mediane progressionsfreie Ãœberleben (PFS) für die Kombinationstherapie 10.2 Monate (95% Kl: 8.1, 12.8) gegenüber 8.8 Monate (95% Kl: 5.9, 9.3) für Tafinlar-Monotherapie mit einer Hazard Ratio von 0,73 (95% KI: 0.59, 0.91).
• +
• -Die Studie MEK116513 war eine 2-armige, randomisierte, offene Phase-III-Studie zum Vergleich von Tafinlar und Trametinib als Kombinationstherapie mit Vemurafenib als Monotherapie bei BRAF-V600-Mutations-positivem metastasiertem Melanom. Der primäre Endpunkt der Studie war das Gesamtüberleben (OS). Die Studienteilnehmer wurden nach Laktatdehydrogenase (LDH)-Aktivität (>obere Normgrenze (ONG) versus ≤ ONG) und BRAF-Mutation (V600E versus V600K) stratifiziert.
• +Die Studie MEK116513 war eine 2-armige, randomisierte, offene Phase-III-Studie zum Vergleich von Tafinlar und Trametinib als Kombinationstherapie mit Vemurafenib als Monotherapie bei BRAF-V600-Mutations-positivem metastasiertem Melanom. Der primäre Endpunkt der Studie war das Gesamtüberleben (OS). Die Studienteilnehmer wurden nach Laktatdehydrogenase (LDH)-Aktivität (> obere Normgrenze (ONG) versus ≤ ONG) und BRAF-Mutation (V600E versus V600K) stratifiziert.
• -Das beobachtete mediane PFS betrug 11.4 Monate bei der Kombinationstherapie von Trametinib und Tafinlar und 7.3 Monate unter Vemurafenib-Monotherapie (HR = 0.56, 95% CI: 0.46, 0.69, p <0.001). Die ORR betrug 64% versus 51% (p = 0.0005) und die DOR betrug 13.8 versus 7.5 Monate bei der Kombinationstherapie gegenüber der Vemurafenib-Monotherapie.
• -Die Kombination von Tafinlar 150 mg BID und Trametinib 2 mg QD zeigte in einer frühen Studie begrenzte klinische Aktivität bei einer geringen Anzahl von 26 Patienten, bei denen es nach einer Therapie mit einem BRAF-Inhibitor zur Krankheitsprogression kam. Die vom Prüfarzt bewertete, bestätigte Ansprechrate lag bei 15% (95-%-KI: 4.4, 34.9) und mittlere PFS lag bei 3.6 Monaten (95-%-KI: 1.9, 5.2). Ähnlich waren die Resultate bei den 45 Patienten, die von der Tafinlar-Monotherapie in die Kombination von Tafinlar 150 mg BID und Trametinib 2 mg QD in Teil C der Studie wechselten. Bei diesen Patienten wurde eine bestätigte Ansprechrate von 13% (95-%-KI: 5.0, 27.0) mit einem mittleren PFS von 3.6 Monaten beobachtet (95-%-KI: 2, 4). Diese Ansprechrate ist deutlich tiefer als bei Patienten, die keine Krankheitsprogression unter Vorbehandlung mit einem BRAF-Inhibitor gezeigt hatten, so dass eine Anwendung von Tafinlar in Kombination mit Trametinib bei diesen Patienten erst nach Abwägen weiterer Therapieoptionen in Betracht gezogen werden sollte.
• +Das beobachtete mediane PFS betrug 11.4 Monate bei der Kombinationstherapie von Trametinib und Tafinlar und 7.3 Monate unter Vemurafenib-Monotherapie (HR = 0.56, 95% CI: 0.46, 0.69, p < 0.001). Die ORR betrug 64% versus 51% (p = 0.0005) und die DOR betrug 13.8 versus 7.5 Monate bei der Kombinationstherapie gegenüber der Vemurafenib-Monotherapie.
• +Eine Analyse des Gesamtüberlebens (OS) nach 5 Jahren ergab, dass das mediane Gesamtüberleben (OS) unter der Kombinationstherapie etwa 8 Monate länger war als das mediane Gesamtüberleben (OS) unter der Vemurafenib-Monotherapie (26.0 Monate (95%-KI: 22.1, 33.8) gegenüber 17.8 Monaten (95%-KI: 15.6, 20.7), mit einer Hazard ratio von 0.70 (95%-KI: 0.58, 0.84). Die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate betrug 36% (95%-KI: 30.5, 40.9) unter der Kombinationstherapie gegenüber 23% (95%-KI: 18.1, 27.4) unter der Vemurafenib-Monotherapie.
• -Intrakranielle Ansprechrate, % (95% KI)
• +Intrakranielle Ansprechrate,% (95% KI)
• -Gesamtansprechrate (intra- und extrakraniell) ORR, % (95% KI)
• +Gesamtansprechrate (intra- und extrakraniell), ORR,% (95% KI)
• -Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder eine Kombinationstherapie mit Tafinlar 150 mg zweimal täglich und Trametinib 2 mg einmal täglich oder zwei Placebos über einen Zeitraum von 12 Monaten. Nur Patienten mit einer vollständigen Melanomresektion und vollständiger Lymphadenektomie innerhalb von 12 Wochen vor der Randomisierung wurden in die Studie aufgenommen. Eine vorherige systemische Krebsbehandlung, einschliesslich Strahlentherapie, war nicht erlaubt. Teilnahmeberechtigt waren Patienten mit einer Vorgeschichte früherer Malignität, wenn sie mindestens 5 Jahre krankheitsfrei waren. Patienten mit bösartigen Tumoren mit bestätigten aktivierenden RAS-Mutationen waren nicht teilnahmeberechtigt. Die Patienten wurden nach dem BRAF-Mutationsstatus (V600E oder V600K) und dem Erkrankungsstadium vor der Operation stratifiziert (nach Stadium-III-Substadium, d.h. unterschiedliche Lymphknotenbeteiligungen, primäre Tumorgrösse und Ulzeration). Der primäre Endpunkt war das vom Prüfer beurteilte rückfallfreie Ãœberleben (relapse-free survival, RFS), definiert als der Zeitraum ab Randomisierung bis zum Wiederauftreten des Tumors oder Tod jeglicher Ursache. Eine radiologische Tumorbeurteilung wurde in den ersten zwei Jahren alle 3 Monate und danach alle 6 Monate durchgeführt, bis der erste Rückfall beobachtet wurde. Sekundäre Endpunkte waren das Gesamtüberleben (OS; wichtiger sekundärer Endpunkt) und das fernmetastasenfreie Ãœberleben (distant metastasis-free survival, DMFS).
• +Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder eine Kombinationstherapie mit Tafinlar 150 mg zweimal täglich und Trametinib 2 mg einmal täglich oder zwei Placebos über einen Zeitraum von 12 Monaten. Nur Patienten mit einer vollständigen Melanomresektion und vollständiger Lymphadenektomie innerhalb von 12 Wochen vor der Randomisierung wurden in die Studie aufgenommen. Eine vorherige systemische Krebsbehandlung, einschliesslich Strahlentherapie, war nicht erlaubt. Teilnahmeberechtigt waren Patienten mit einer Vorgeschichte früherer Malignität, wenn sie mindestens 5 Jahre krankheitsfrei waren. Patienten mit bösartigen Tumoren mit bestätigten aktivierenden RAS-Mutationen waren nicht teilnahmeberechtigt. Die Patienten wurden nach dem BRAF-Mutationsstatus (V600E oder V600K) und dem Erkrankungsstadium vor der Operation stratifiziert (nach Stadium-III-Substadium, d.h. unterschiedliche Lymphknotenbeteiligungen, primäre Tumorgrösse und Ulzeration). Der primäre Endpunkt war das vom Prüfer beurteilte rückfallfreie Ãœberleben (relapse-free survival, RFS), definiert als der Zeitraum ab Randomisierung bis zum Wiederauftreten des Tumors oder Tod jeglicher Ursache. Eine radiologische Tumorbeurteilung wurde in den ersten zwei Jahren alle 3 Monate und danach alle 6 Monate durchgeführt, bis der erste Rückfall beobachtet wurde. Sekundäre Endpunkte waren das Gesamtüberleben (OS; wichtiger sekundärer Endpunkt) und das fernmetastasenfreie Ãœberleben (distant metastasis-free survival, DMFS).
• -Tod 3 (<1%) 1 (<1%)
• +Tod 3 (< 1%) 1 (< 1%)
• -Eingeschränkte Leberfunktion:
• +Leberfunktionsstörungen
• -Eingeschränkte Nierenfunktion:
• -Die Pharmakokinetik von Tafinlar wurde in den klinischen Studien an 233 Patienten mit leichter Nierenfunktionsbeeinträchtigung (GFR 60 – 89 ml/min/1.73 m2) sowie an 30 Patienten mit mässiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung (GFR 30 – 59 ml/min/1.73 m2) anhand einer Populationsanalyse untersucht. Der Einfluss einer leichten bis mässigen Nierenfunktionsbeeinträchtigung auf die orale Clearance von Dabrafenib war gering (<6% in beiden Kategorien) und nicht von klinischer Relevanz. Eine leichte bis mässige Nierenfunktionsbeeinträchtigung hatte ausserdem keinen signifikanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen der Hydroxy-, Carboxy- und Desmethyl-Metaboliten von Dabrafenib. Zu Patienten mit hochgradiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung liegen keine Daten vor (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Ältere Patienten:
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Die Pharmakokinetik von Tafinlar wurde in den klinischen Studien an 233 Patienten mit leichter Nierenfunktionsbeeinträchtigung (GFR 60 – 89 ml/min/1.73 m2) sowie an 30 Patienten mit mässiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung (GFR 30 – 59 ml/min/1.73 m2) anhand einer Populationsanalyse untersucht. Der Einfluss einer leichten bis mässigen Nierenfunktionsbeeinträchtigung auf die orale Clearance von Dabrafenib war gering (< 6% in beiden Kategorien) und nicht von klinischer Relevanz. Eine leichte bis mässige Nierenfunktionsbeeinträchtigung hatte ausserdem keinen signifikanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen der Hydroxy-, Carboxy- und Desmethyl-Metaboliten von Dabrafenib. Zu Patienten mit hochgradiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung liegen keine Daten vor (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Ältere Patienten
• -Ethnische Abstammung:
• +Ethnische Abstammung
• -Bei der Ratte und beim Hund wurde in Einzeldosenstudien ein dosisabhängiger Anstieg der Herzfrequenz beobachtet; Auffälligkeiten an der EKG-Kurve bzw. Arrhythmien oder Auswirkungen auf den arteriellen Blutdruck oder die Körpertemperatur konnten allerdings nicht festgestellt werden. Dabrafenib bewirkte eine leichte Hemmung der Repolarisation über hERG-Kanäle in vitro (IC25 von 11.7 μM; 6.1 μg/ml), wobei jedoch seine 3 wichtigsten Metaboliten nicht zu einer hERG-Kanal-Hemmung (IC50>30 μM; 15.6 μg/ml) führten. In einem Perfusionsassay an linksventrikulären Myokardabschnitten von Kaninchen (Wedge-Assay) wurde eine Verkürzung des QT-Intervalls (30% bei 30 μM) ohne Änderungen von QRS-Intervall oder torsadogenem Potential beobachtet. In Studien mit Einzel- und wiederholten Dosen an Hunden wurde kein Einfluss auf das QTc-Intervall beobachtet (Dauer bis 13 Wochen; ≥9-faches der humanen klinischen Exposition, bezogen auf die AUC).
• -Mutagenität/Karzinogenität
• +Bei der Ratte und beim Hund wurde in Einzeldosenstudien ein dosisabhängiger Anstieg der Herzfrequenz beobachtet; Auffälligkeiten an der EKG-Kurve bzw. Arrhythmien oder Auswirkungen auf den arteriellen Blutdruck oder die Körpertemperatur konnten allerdings nicht festgestellt werden. Dabrafenib bewirkte eine leichte Hemmung der Repolarisation über hERG-Kanäle in vitro (IC25 von 11.7 μM; 6.1 μg/ml), wobei jedoch seine 3 wichtigsten Metaboliten nicht zu einer hERG-Kanal-Hemmung (IC50> 30 μM; 15.6 μg/ml) führten. In einem Perfusionsassay an linksventrikulären Myokardabschnitten von Kaninchen (Wedge-Assay) wurde eine Verkürzung des QT-Intervalls (30% bei 30 μM) ohne Änderungen von QRS-Intervall oder torsadogenem Potential beobachtet. In Studien mit Einzel- und wiederholten Dosen an Hunden wurde kein Einfluss auf das QTc-Intervall beobachtet (Dauer bis 13 Wochen; ≥9-faches der humanen klinischen Exposition, bezogen auf die AUC).
• +Mutagenität / Karzinogenität
• -Dabrafenib erwies sich in vitro in einem 3T3 NRU (Neutral Red Uptake)-Test mit einer Fibroblastenzelllinie der Maus als phototoxisch, sowie in vivo in einer Phototoxizitätsstudie mit haarlosen Mäusen bei oral verabreichten Dosierungen ≥100 mg/kg (>44-fache der klinischen Exposition basierend auf Cmax). Obgleich sich Dabrafenib in nicht klinischen Studien als phototoxisch erwies, besteht anhand der klinischen Daten zur Sicherheit für Patienten, die Dabrafenib einnehmen, ein geringes Risiko für Phototoxizität.
• +Dabrafenib erwies sich in vitro in einem 3T3 NRU (Neutral Red Uptake)-Test mit einer Fibroblastenzelllinie der Maus als phototoxisch, sowie in vivo in einer Phototoxizitätsstudie mit haarlosen Mäusen bei oral verabreichten Dosierungen ≥100 mg/kg (> 44-fache der klinischen Exposition basierend auf Cmax). Obgleich sich Dabrafenib in nicht klinischen Studien als phototoxisch erwies, besteht anhand der klinischen Daten zur Sicherheit für Patienten, die Dabrafenib einnehmen, ein geringes Risiko für Phototoxizität.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Lagerungshinweise
• -Die Hartkapseln sollen nicht über 30 °C und ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahrt werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Besondere Lagerungshinweise
• +Die Hartkapseln sollen nicht über 30°C und ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahrt werden.
• -September 2019.
• +September 2020.