• +Adjuvante Behandlung des Melanoms
• +Tafinlar in Kombination mit Trametinib ist angezeigt zur adjuvanten Behandlung von Patienten mit Melanom im Stadium III mit einer BRAF-V600-Mutation nach vollständiger Resektion.
• +Bei einer adjuvanten Melanom-Behandlung sollten die Patienten maximal 12 Monate lang behandelt werden, es sei denn, es kommt zu einem Wiederauftreten der Krankheit oder zu einer inakzeptablen Toxizität.
• -Häufigkeit und Schwere der Pyrexie waren unter der Kombinationstherapie erhöht. In der Phase-III-Studie MEK115306 trat Pyrexie bei 57% (119/209) der Patienten (davon bei 7% mit Grad 3) auf im Vergleich zu 33% (69/211) der Patienten unter Tafinlar-Monotherapie (davon bei 2% mit Grad 3).
• -Unter der kombinierten Behandlung mit Tafinlar 150 mg zweimal täglich und Trametinib 2 mg einmal täglich trat die Pyrexie in ungefähr der Hälfte der Fälle erstmals innerhalb des ersten Therapiemonats auf. Bei etwa einem Drittel der Patienten unter der Kombinationstherapie, bei denen Pyrexie auftrat, traten drei oder mehr Ereignisse ein.
• +Häufigkeit und Schwere der Pyrexie waren unter der Kombinationstherapie erhöht. Die Mehrheit der Pyrexie-Ereignisse trat innerhalb des ersten Therapiemonats auf. Bei etwa einem Drittel der Patienten unter der Kombinationstherapie, bei denen Pyrexie auftrat, traten drei oder mehr Ereignisse ein.
• -In der Phase-III-Studie MEK115306 trat cuSCC bei 10% (22/211) der Patienten auf, die Tafinlar als Monotherapie erhielten, wobei die mediane Zeit bis zur Diagnose des ersten Auftretens annähernd 8 Wochen betrug. cuSCC trat bei 3% (6/209) der Patienten, die Tafinlar in Kombination mit Trametinib erhielten, auf und hier traten die Ereignisse später ein, wobei die mediane Zeitspanne bis zur Diagnose des ersten Auftretens 20 bis 32 Wochen betrug. Mehr als 90% der Patienten, die Tafinlar erhielten und bei denen cuSCC auftrat, wurden ohne Dosierungsänderungen weiter mit Tafinlar behandelt.
• +In der Phase-III-Studie MEK115306 trat cuSCC bei 10% (22/211) der Patienten auf, die Tafinlar als Monotherapie erhielten, wobei die mediane Zeit bis zur Diagnose des ersten Auftretens annähernd 8 Wochen betrug. cuSCC trat bei 3% (6/209) der Patienten, die Tafinlar in Kombination mit Trametinib erhielten, auf und hier traten die Ereignisse später ein, wobei die mediane Zeitspanne bis zur Diagnose des ersten Auftretens 20 bis 32 Wochen betrug. Mehr als 90% der Patienten, die Tafinlar erhielten und bei denen cuSCC auftrat, wurden ohne Dosierungsänderungen weiter mit Tafinlar behandelt. In der Phase-III-Studie zur adjuvanten Behandlung von Melanom trat bei 1% (6/435) der Patienten unter Tafinlar in Kombination mit Trametinib kutanes Plattenepithelkarzinom (cuSCC) auf, im Vergleich zu 1% (5/432) der Patienten, die ein Placebo erhielten. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von cuSCC war im Kombinationsarm ungefähr 18 Wochen.
• -Aus klinischen Studien wurde das Auftreten neuer Primärmelanome unter Behandlung mit Tafinlar gemeldet. Diese wurden innerhalb der ersten 5 Behandlungsmonate festgestellt, per Exzision behandelt und erforderten keine Behandlungsänderung. Die Patienten sollten, wie bereits für das kutane Plattenepithelkarzinom beschrieben, auf das Auftreten von Hautläsionen hin überwacht werden.
• +Aus klinischen Studien wurde das Auftreten neuer Primärmelanome unter Behandlung mit Tafinlar gemeldet. Diese wurden innerhalb der ersten 5 Behandlungsmonate festgestellt, per Exzision behandelt und erforderten keine Behandlungsänderung. In der klinischen Phase-III-Studie zur adjuvanten Behandlung von Melanom traten neue Primärmelanome bei <1% (1/435) der Patienten unter Kombinationstherapie von Tafinlar und Trametinib auf im Vergleich zu 1% (6/432) der Patienten, die ein Placebo erhielten.
• +Die Patienten sollten, wie bereits für das kutane Plattenepithelkarzinom beschrieben, auf das Auftreten von Hautläsionen hin überwacht werden.
• -Aus In-vitro-Studien ist bei Exposition von NRAS mutierten BRAF-Wildtyp-Zellen gegenüber BRAF-Inhibitoren eine paradoxe Aktivierung des MAP-Kinase-Signalweges bekannt. Dies kann bei Patienten unter Tafinlar zu einem erhöhten Risiko nichtkutaner Malignome führen. Fälle von RAS-assoziierten Malignomen wurden unter BRAF Inhibitoren beobachtet. Die Patienten sind entsprechend den klinischen Gegebenheiten zu überwachen. Bei Patienten mit einer nicht kutanen malignen Erkrankung, die durch eine RAS-Mutation gekennzeichnet ist, sind vor Fortsetzung der Therapie mit Tafinlar Nutzen und Risiken abzuwägen. Unter der Kombinationstherapie von Tafinlar mit Trametinib sind keine Dosisanpassungen für Trametinib erforderlich.
• +Aus In-vitro-Studien ist bei Exposition von NRAS mutierten BRAF-Wildtyp-Zellen gegenüber BRAF-Inhibitoren eine paradoxe Aktivierung des MAP-Kinase-Signalweges bekannt. Dies kann bei Patienten unter Tafinlar zu einem erhöhten Risiko nichtkutaner Malignome führen. Fälle von RAS-assoziierten Malignomen wurden unter BRAF Inhibitoren beobachtet.
• +Beim Vergleich der Kombination von Tafinlar und Trametinib zu Placebo wurden in der Phase-III-Studie zur adjuvanten Behandlung von Melanom nichtkutane sekundäre Malignome oder rezidivierte Malignome bei 1% (5/435) der Patienten unter aktiver Therapie beobachtet, im Vergleich zu 1% (3/432) der Patienten, die ein Placebo erhielten.
• +Die Patienten sind entsprechend den klinischen Gegebenheiten zu überwachen. Bei Patienten mit einer nicht kutanen malignen Erkrankung, die durch eine RAS-Mutation gekennzeichnet ist, sind vor Fortsetzung der Therapie mit Tafinlar Nutzen und Risiken abzuwägen. Unter der Kombinationstherapie von Tafinlar mit Trametinib sind keine Dosisanpassungen für Trametinib erforderlich.
• -Eine Pankreatitis wurde bei <1% der mit Tafinlar behandelten Studienteilnehmer mit metastasiertem Melanom beobachtet. Eine akute Pankreatitis wurde bei 1% der mit Tafinlar behandelten Studienteilnehmer mit NSCLC beobachtet. Eines dieser Ereignisse trat am ersten Tag der Behandlung auf und erneut nach Wiederaufnahme der Therapie mit einer reduzierten Dosis. Unerklärlichen Bauchschmerzen sollte unverzüglich nachgegangen werden, unter anderem durch die Bestimmung von Serumamylase und -lipase. Bei Wiederaufnahme der Behandlung mit Tafinlar nach einer pankreatitischen Episode sind die Patienten engmaschig zu überwachen.
• +Eine Pankreatitis wurde bei <1% der mit Tafinlar behandelten Studienteilnehmer mit metastasiertem Melanom beobachtet. Eine akute Pankreatitis wurde bei 1% der mit Tafinlar behandelten Studienteilnehmer mit NSCLC beobachtet. Eines dieser Ereignisse trat am ersten Tag der Behandlung auf und erneut nach Wiederaufnahme der Therapie mit einer reduzierten Dosis. In der Studie zur adjuvanten Behandlung von Melanom wurde Pankreatitis bei 1% der Patienten unter Tafinlar in Kombination mit Trametinib berichtet sowie bei <1% der Patienten, die ein Placebo erhielten
• +Unerklärlichen Bauchschmerzen sollte unverzüglich nachgegangen werden, unter anderem durch die Bestimmung von Serumamylase und -lipase. Bei Wiederaufnahme der Behandlung mit Tafinlar nach einer pankreatitischen Episode sind die Patienten engmaschig zu überwachen.
• -Blutungsereignisse, darunter schwere Blutungsereignisse, sind bei Patienten aufgetreten, die Tafinlar in Kombination mit Trametinib angewendet haben (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Sechs von 559 Patienten mit metastasiertem Melanom, die Tafinlar in Kombination mit Trametinib erhielten (1%), hatten tödliche intrakranielle Blutungsereignisse. Drei Fälle wurden in einer Studie MEK115306 (COMBI-d) und drei in einer Studie MEK116513 (COMBI-v) beobachtet. Zwei von 93 Teilnehmern (2%), die Tafinlar in Kombination mit Trametinib in einer Phase-II-Studie zu nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC; non-small cell lung cancer) erhielten, hatten tödliche Blutungsereignisse (einen Fall von Subarachnoidalblutung und einen Fall von retroperitonealer Blutung). Wenn Patienten Symptome einer intrakraniellen Blutung entwickeln, ist eine umgehende medizinische Versorgung erforderlich.Das Risiko von Blutungsereignissen kann durch die begleitende Anwendung einer Antiplatelet- oder Antikoagulans-Therapie erhöht werden. Bei Blutungen sollten Patienten gemäss klinischer Indikation behandelt werden.
• +Blutungsereignisse, darunter schwere Blutungsereignisse, sind bei Patienten aufgetreten, die Tafinlar in Kombination mit Trametinib angewendet haben (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Wenn Patienten Symptome einer intrakraniellen Blutung entwickeln, ist eine umgehende medizinische Versorgung erforderlich.
• +Zwei von 93 Teilnehmern (2%), die Tafinlar in Kombination mit Trametinib in einer Phase-II-Studie zu nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC; non-small cell lung cancer) erhielten, hatten tödliche Blutungsereignisse (einen Fall von Subarachnoidalblutung und einen Fall von retroperitonealer Blutung). Das Risiko von Blutungsereignissen kann durch die begleitende Anwendung einer Antiplatelet- oder Antikoagulans-Therapie erhöht werden. Bei Blutungen sollten Patienten gemäss klinischer Indikation behandelt werden.
• -Frauen in gebärfähigen Alter, die Dabrafenib in Kombination mit Trametinib erhalten, sollten darüber aufgeklärt werden, dass Dabrafenib die Wirksamkeit von Hormon-Verhütungsmitteln senken kann und dass alternative Empfängnisverhütungsmethoden, etwa eine Barrieremethode, angewendet werden sollten (siehe «Interaktionen»).
• +Frauen in gebärfähigen Alter, die Tafinlar in Kombination mit Trametinib erhalten, sollten darüber aufgeklärt werden, dass Tafinlar die Wirksamkeit von Hormon-Verhütungsmitteln senken kann und dass alternative Empfängnisverhütungsmethoden, etwa eine Barrieremethode, angewendet werden sollten (siehe «Interaktionen»).
• -Es liegen keine Daten über die Wirkung von Tafinlar auf das gestillte Kind oder die Wirkung von Tafinlar auf die Milchproduktion vor. Zur Ausscheidung von Dabrafenib in der Muttermilch ist nichts bekannt. Da viele Arzneimittel in der Muttermilch ausgeschieden werden, kann ein Risiko für das gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden. Bei stillenden Müttern sollte Dabrafenib als Monotherapie oder in Kombination mit Trametinib nicht angewendet werden. Unter Abwägung der Wichtigkeit des Stillens für das Kind gegen den Nutzen der Behandlung für die Mutter sollte entweder abgestillt oder die Behandlung mit Dabrafenib als Monotherapie oder in Kombination mit Trametinib beendet werden.
• +Es liegen keine Daten über die Wirkung von Tafinlar auf das gestillte Kind oder die Wirkung von Tafinlar auf die Milchproduktion vor. Zur Ausscheidung von Dabrafenib in der Muttermilch ist nichts bekannt. Da viele Arzneimittel in der Muttermilch ausgeschieden werden, kann ein Risiko für das gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden. Bei stillenden Müttern sollte Tafinlar als Monotherapie oder in Kombination mit Trametinib nicht angewendet werden. Unter Abwägung der Wichtigkeit des Stillens für das Kind gegen den Nutzen der Behandlung für die Mutter sollte entweder abgestillt oder die Behandlung mit Tafinlar als Monotherapie oder in Kombination mit Trametinib beendet werden.
• -Das Sicherheitsprofil basiert auf Daten aus fünf klinischen Monotherapie-Studien an insgesamt 578 Patienten mit Melanom. Ungefähr 30% der Patienten erhielten eine Tafinlar Therapie von mehr als 6 Monaten. Die am häufigsten unter Tafinlar beobachteten und gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) (≥15%) waren Hyperkeratose, Kopfschmerzen, Fieber, Muskel-/Gelenkschmerzen, Abgeschlagenheit, Übelkeit, Durchfall, Papillom, Haarausfall, Hautausschlag und Erbrechen.
• +Die im Folgenden beschriebenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) berücksichtigen verschiedene Quellen von Sicherheitsinformationen, einschliesslich klinischer Studien, Berichte nach der Markteinführung und Literaturberichte.
• +Die Häufigkeit der unten beschriebenen UAW basiert auf Daten aus fünf klinischen Monotherapie-Studien an insgesamt 578 Patienten mit Melanom. Ungefähr 30% der Patienten erhielten eine Tafinlar Therapie von mehr als 6 Monaten. Die am häufigsten unter Tafinlar beobachteten und gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) (≥15%) waren Hyperkeratose, Kopfschmerzen, Fieber, Muskel-/Gelenkschmerzen, Abgeschlagenheit, Übelkeit, Durchfall, Papillom, Haarausfall, Hautausschlag und Erbrechen.
• -In 2 randomisierten Phase-III-Studien mit Patienten mit inoperablem oder metastasiertem Melanom mit BRAF-Mutation, die mit einmal täglich Trametinib 2 mg oral und zweimal täglich Tafinlar 150 mg behandelt wurden, wurde die Sicherheit der Kombinationstherapie mit Tafinlar und Trametinib beurteilt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die häufigsten unerwünschten Reaktionen (≥20%) bei der Kombinationstherapie mit Trametinib und Dabrafenib waren Pyrexie, Müdigkeit, Übelkeit, Kopfschmerzen, Schüttelfrost, Diarrhö, Ausschlag, Arthralgie, Hypertonie, Erbrechen, und Husten.
• -Nachstehend sind die auf Tafinlar in Kombination mit Trametinib zurückzuführenden gepoolten Daten unerwünschter Wirkungen aus der randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie MEK115306 (Combi-d, N = 209), sowie der randomisierten, offenen Phase-III-Studie MEK 116513 (Combi-v, N = 350) aufgeführt.
• +Die im Folgenden beschriebenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) berücksichtigen verschiedene Quellen von Sicherheitsinformationen, einschliesslich klinischer Studien, Berichte nach der Markteinführung und Literaturberichte.
• +Die Häufigkeit der 3 unten beschriebenen UAW basiert auf der integrierten Sicherheitspopulation von 1076 Patienten mit BRAF V600-mutiertem inoperablem oder metastasiertem Melanom Stadium III, BRAF V600-mutiertes Melanom nach vollständiger Resektion mit adjuvanter Behandlung und fortgeschrittenes NSCLC.
• +Alle Patienten wurden mit 2 mg Trametinib einmal täglich und 150 mg Tafinlar zweimal täglich behandelt. Von diesen Patienten wurden 559 in zwei randomisierten Phase-III-Studien, MEK115306 (COMBI-d) und MEK116513 (COMBI-v)a, mit der Kombination für BRAF V600-mutiertes-Melanom behandelt. 435 wurden mit der Kombination in der adjuvanten Behandlung von BRAF V600-mutiertem Melanom im Stadium III nach vollständiger Resektion in einer randomisierten Phase-III-Studie BRF115532 (COMBI-AD) behandelt, und 82 wurden mit der Kombination für BRAF-V600-mutiertes NSCLC in einer nicht-randomisierten Phase-II-Multi-Kohortenstudie BRF113928 behandelt.
• +Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz >20%) für Tafinlar in Kombination mit Trametinib waren: Pyrexie, Müdigkeit, Übelkeit, Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Durchfall, Erbrechen, Arthralgie und Hautausschlag.
• -Sehr häufig: Nasopharyngitis (12%).
• +Sehr häufig: Nasopharyngitis (10%).
• -Häufig: Kutanes Plattenepithelkarzinom (squamous cell carcinoma, SCC), einschliesslich SCC der Haut, SCC in-situ (Morbus Bowen) und Keratoakanthom, Papillome, z.B. Hautpapillome, seborrhoische Keratose.
• -Gelegentlich: Acrochordon (Fibrome), Neues Primärmelanom.
• +Häufig: Kutanes Plattenepithelkarzinom (squamous cell carcinoma, SCC)b, Papillomec, seborrhoische Keratose.
• +Gelegentlich: Neues Primärmelanomd, Acrochordon (Fibrome).
• -Gelegentlich: Überempfindlichkeit gegenüber Arzneimitteln.
• +Gelegentlich: Überempfindlichkeite.
• -Sehr häufig: Verminderter Appetit (12%).
• +Sehr häufig: Verminderter Appetit (13%).
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (30%), Schwindelgefühl (11%).
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (32%), Schwindelgefühl (10%).
• -Häufig: Verschwommene Sicht, Sehstörungen.
• -Gelegentlich: Uveitis, Ablösung des Netzhautpigmentepithels/Netzhautablösung (RPED), Chorioretinopathie, periorbitales Ödem.
• +Häufig: Verschwommene Sicht, Sehstörungen, Uveitis.
• +Gelegentlich: Chorioretinopathie, Ablösung des Netzhautpigmentepithels/Netzhautablösung (RPED), periorbitales Ödem.
• -Häufig: Verminderte Ejektionsfraktion, Bradykardie.
• -Gelegentlich: Linksventrikuläre Dysfunktion, Herzinsuffizienz.
• +Häufig: Verminderte Ejektionsfraktion.
• +Gelegentlich: Bradykardie.
• +Selten: Myokarditis*.
• -Sehr häufig: Hypertonie (26%), Hämorrhagie (18%) Die Mehrzahl der Blutungsereignisse war leicht. Es wurden schwerwiegende Ereignisse, definiert als symptomatische Blutung in einem kritischen Bereich oder Organ, und tödliche intrakranielle Blutungen berichtet.
• +Sehr häufig: Hypertonie (18%), Hämorrhagie (18%)f.
• -Sehr häufig: Husten (20%).
• +Sehr häufig: Husten (19%).
• -Gelegentlich: Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung.
• +Gelegentlich: Pneumonitis.
• -Sehr häufig: Übelkeit (35%), Diarrhö (31%), Erbrechen (27%), Verstopfung (13%), Bauchschmerzen (10%).
• +Sehr häufig: Übelkeit (37%), Diarrhö (32%), Erbrechen (28%), Bauchschmerzen (16%)g, Verstopfung (13%).
• -Gelegentlich: Pankreatitis.
• -Funktionsstörungen der Leber und der Galle.
• -Sehr häufig: Erhöhte Alaninaminotransferase (14%), Erhöhte Aspartataminotransferase (12%).
• -Häufig: Erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, Erhöhte Konzentrationen der Gamma-Glutamyltransferase.
• +Gelegentlich: Pankreatitis, Kolitis.
• +Selten: Gastrointestinale Perforation.
• +Funktionsstörungen der Leber und der Galle
• +Sehr häufig: Erhöhte Alaninaminotransferase (14%), Erhöhte Aspartataminotransferase (13%)
• +Häufig: Erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, Erhöhte Konzentrationen der Gamma-Glutamyltransferase
• -Sehr häufig: Ausschlag (24%), Trockene Haut (10%), Pruritus (10%).
• -Häufig: akneähnliche Dermatitis, Erythem, aktinische Keratose, Nachtschweiss, Hyperkeratose, Alopezie, Erythrodysästhesie-Syndrom der Handflächen und Fusssohlen, Hautläsion, Hyperhidrose, Hautfissuren, Pannikulitis.
• +Sehr häufig: Ausschlag (24%), Trockene Haut (12%), Pruritus (10%), Erythemh (10%).
• +Häufig: akneähnliche Dermatitis, aktinische Keratose, Nachtschweiss, Hyperkeratose, Alopezie, Erythrodysästhesie-Syndrom der Handflächen und Fusssohlen, Hautläsion, Hyperhidrose, Hautfissuren, Pannikulitis, Lichtempfindlichkeit.
• -Sehr häufig: Arthralgie (25%), Myalgie (15%), Schmerzen in den Extremitäten (12%).
• -Häufig: Muskelkrämpfe, Erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut.
• -Gelegentlich: Rhabdomyolyse.
• -
• +Sehr häufig: Arthralgie (25%), Myalgie (15%), Schmerzen in den Extremitäten (12%), Muskelkrämpfei (10%).
• +Häufig: Erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut.
• -Häufig: Nierenversagen.
• -Gelegentlich: Nephritis, akutes Nierenversagen.
• +Gelegentlich: Nierenversagen, Nephritis.
• -Sehr häufig: Pyrexie (54%), Müdigkeit (33%), Schüttelfrost (31%), peripheres Ödem (15%), Asthenie (14%).
• -Häufig: Schleimhautentzündung, grippaler Infekt, Gesichtsödem.
• -Fortgeschrittenes oder metastasiertes, nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)
• -Die Sicherheit von Mekinist in Kombination mit Dabrafenib wurde in einer multizentrischen, nicht-randomisierten, offenen Studie der Phase II bei Patienten mit BRAF V600E-Mutation-positivem metastasiertem NSCLC beurteilt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Bei den insgesamt 93 Patienten, die Mekinist 2 mg einmal täglich in Kombination mit Dabrafenib 150 mg zweimal täglich erhielten waren die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (20%)Pyrexie, Übelkeit, Diarrhoe, verminderter Appetit, Asthenie, trockene Haut, periphere Ödeme und Hämorrhagie.
• -Nachstehend in Tabelle 4 sind die bei Mekinist in Kombination mit Tafinlar auftretenden unerwünschten Wirkungen angegeben.
• -Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind nach Systemorganklasse und dann entsprechend ihrer Häufigkeit – die am häufigsten auftretenden zuerst – gemäss der folgenden Konvention aufgeführt: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), einschliesslich Einzelberichten. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen in absteigender Reihenfolge des Schweregrads angegeben.
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• -Häufig: Plattenepithelkarzinom (squamous cell carcinoma, SCC) der Haut
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• -Sehr häufig: Neutropenie(1) (15%).
• -Häufig: Leukopenie.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: Hyponatriaemie (14%).
• -Häufig: Dehydratation.
• -Störungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Kopfschmerz (16%), Schwindelgefühl (14%).
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: Verminderte Ejektionsfraktion.
• -Augenkrankheiten
• -Häufig: Abhebung der Netzhaut/des retinalen Pigmentepithels.
• -Funktionsstörungen der Gefässe
• -Sehr häufig: Hämorrhagie (26%)2, Hypotonie (15%).
• -Häufig: Hypertonie, Lungenembolie.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Übelkeit (46%), Erbrechen (37%), Diarrhö (33%), Appetit vermindert (28%), Verstopfung (16%).
• -Häufig: Akute Pankreatitis.
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr häufig: Trockene Haut (32%), Ausschlag(3) (31%), Pruritus(4) (15%), Hyperkeratose(5) (13%), Erythem (10%).
• -Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen
• -Sehr häufig: Arthralgie (16%), Myalgie (13%), Muskelkrampf (10%).
• -Nierenerkrankungen
• -Häufig: Nierenversagen, tubulo-interstitielle Nephritis.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Pyrexie (55%), Asthenie(6) (47%), Oedem(7) (35%), Schüttelfrost (24%).
• -Untersuchungen
• -Sehr häufig: Erhöhte alkalische Phosphatase im Blut (12%), erhöhte Aspartataminotransferase (11%), erhöhte Alaninaminotransferase (10%).
• -Häufig: Erhöhte Konzentrationen der Gamma-Glutamyltransferase.
• -(1) Schliesst Fälle von Neutropenie und Neutrophilenzahl erniedrigt ein
• -(2) Schliesst Fälle von Hämoptysis, Hämatom, Epistaxis, Purpura, Hämaturie, Subarachnoidalblutung, Magenblutungen, Harnblasenblutungen, Quetschungen, Blutstuhl, Blutungen an der Injektionsstelle, Melaena, Lungenblutungen und retroperitonealen Blutungen ein
• -(3) Schliesst Fälle von Ausschlag, generalisierter Ausschlag, Ausschlag papuloes, makuloeser Ausschlag, Ausschlag makulo-papuloes, Ausschlag pustuloes ein
• -(4) Schliesst Fälle von Pruritus, Pruritus generalisiert und Augenjucken ein
• -(5) Schliesst Fälle von Keratosis, Keratosis actinica, seborrhoische Keratose und Keratosis pilaris ein
• -(6) Schliesst Fälle von Ermüdung und Unwohlsein ein
• -(7) Schliesst Fälle von peripherem Oedem und generalisiertem Oedem ein.
• +Sehr häufig: Pyrexie (57%), Müdigkeit (37%), Schüttelfrost (33%), peripheres Ödem (15%), Asthenie (14%), grippaler Infekt (11%).
• +Häufig: Schleimhautentzündung, Gesichtsödem.
• +a Das Sicherheitsprofil von MEK116513 ähnelt im Allgemeinen dem von MEK115306, mit folgenden Ausnahmen: 1) Die folgenden Nebenwirkungen haben eine höhere Häufigkeitskategorie im Vergleich zu MEK115306: Muskelkrämpfe (sehr häufig); Nierenversagen und Lymphödem (häufig); akutes Nierenversagen (gelegentlich); 2) Die folgenden Nebenwirkungen traten in MEK116513 auf, aber nicht in MEK115306: Herzinsuffizienz, linksventrikuläre Dysfunktion, interstitielle Lungenerkrankung (gelegentlich). 3) Die folgende Nebenwirkung ist in MEK116513 und BRF115532 aufgetreten, aber nicht in MEK115306 und BRF113928: Rhabdomyolyse (gelegentlich)
• +b SCC schliesst die SCC der Haut, SCC in-situ (Morbus Bowen) und Keratoakanthom ein
• +c Papillome, Hautpapillome
• +d bösartiges Melanom; metastasiertes, bösartiges Melanom und oberflächlich spreitendes Melanom im Stadium III
• +e inkl. Überempfindlichkeit gegenüber Arzneimittel
• +f Blutungen von verschiedenen Stellen, einschliesslich intrakranielle Blutungen und tödliche Blutungen
• +g Oberbauchschmerzen und Unterbauchschmerzen
• +h Erythem, generalisiertes Erythem
• +i Muskelkrämpfe und muskuloskelettale Steifigkeit
• +*Häufigkeit basiert auf dem Bericht nach der Markteinführung
• -Gesamtansprechrate a
• +aGesamtansprechrate
• +Adjuvante Behandlung des Melanoms
• +Studie BRF115532/CDRB436F2301 (COMBI-AD)
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tafinlar in Kombination mit Trametinib wurde in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie bei Patienten mit Melanom im Stadium III mit einer BRAF-V600-Mutation nach vollständiger Resektion untersucht.
• +Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder eine Kombinationstherapie mit Tafinlar 150 mg zweimal täglich und Trametinib 2 mg einmal täglich oder zwei Placebos über einen Zeitraum von 12 Monaten. Nur Patienten mit einer vollständigen Melanomresektion und vollständiger Lymphadenektomie innerhalb von 12 Wochen vor der Randomisierung wurden in die Studie aufgenommen. Eine vorherige systemische Krebsbehandlung, einschliesslich Strahlentherapie, war nicht erlaubt. Teilnahmeberechtigt waren Patienten mit einer Vorgeschichte früherer Malignität, wenn sie mindestens 5 Jahre krankheitsfrei waren. Patienten mit bösartigen Tumoren mit bestätigten aktivierenden RAS-Mutationen waren nicht teilnahmeberechtigt. Die Patienten wurden nach dem BRAF-Mutationsstatus (V600E oder V600K) und dem Erkrankungsstadium vor der Operation stratifiziert (nach Stadium-III-Substadium, d.h. unterschiedliche Lymphknotenbeteiligungen, primäre Tumorgrösse und Ulzeration). Der primäre Endpunkt war das vom Prüfer beurteilte rückfallfreie Überleben (relapse-free survival, RFS), definiert als der Zeitraum ab Randomisierung bis zum Wiederauftreten des Tumors oder Tod jeglicher Ursache. Eine radiologische Tumorbeurteilung wurde in den ersten zwei Jahren alle 3 Monate und danach alle 6 Monate durchgeführt, bis der erste Rückfall beobachtet wurde. Sekundäre Endpunkte waren das Gesamtüberleben (OS; wichtiger sekundärer Endpunkt) und das fernmetastasenfreie Überleben (distant metastasis-free survival, DMFS).
• +Insgesamt 870 Patienten wurden zur Kombinationstherapie (n = 438) und zu Placebo (n = 432) randomisiert. Die Studie nahm Patienten mit Erkrankung aller Stadium-III-Substadien vor der Resektion auf; 18% dieser Patienten wiesen nur mikroskopisch nachweisbare Lymphknotenbeteiligung und keine primäre Tumorulzeration auf. Die Mehrheit der Patienten hatte eine BRAF-V600E-Mutation (91%). Die mediane Dauer der Nachbeobachtung (Zeit ab Randomisierung bis zum letzten Kontakt oder Tod) betrug 2,83 Jahre in der Behandlungsgruppeund 2,75 Jahre in der Placebo-gruppe.
• +Die Ergebnisse der Primäranalyse sind in Tabelle 6 dargestellt. Die Studie zeigte einen statistisch signifikanten Unterschied für den primären Endpunkt hinsichtlich des RFS zwischen den Behandlungsarmen. Bei der Behandlungsgruppe, die Tafinlar und Trametinib als Kombinationstherapie erhielt, lag die Risikoreduktion bei 53% im Vergleich zur Placebo-Gruppe.
• +Tabelle 6: COMBI-AD – Ergebnisse des rückfallfreien Überlebens
• + Tafinlar + Trametinib Placebo
• +RFS-Parameter N = 438 N = 432
• +Anzahl der Ereignisse - n (%) 166 (38%) 248 (57%)
• +Rezidiv 163 (37%) 247 (57%)
• +Rezidiviert mit Fernmetastasen 103 (24%) 133 (31%)
• +Tod 3 (<1%) 1 (<1%)
• +Medianwert (Monate)(95% KI) NE (44,5, nicht schätzbar (NE)) 16,6 (12,7; 22,1)
• +Hazard Ratio[1] (95% KI) P-Wert[2] 0,47 (0,39; 0,58) 1,53×10-14
• +1-Jahres-Rate (95% KI) 0,88 (0,85, 0,91) 0,56 (0,51, 0,61)
• +2-Jahres-Rate (95% KI) 0,67 (0,63, 0,72) 0,44 (0,40, 0,49)
• +3-Jahres-Rate (95% KI) 0,58 (0,54, 0,64) 0,39 (0,35, 0,44)
• +[1]Die Hazard Ratio ergibt sich aus dem stratifizierten Pike-Modell. [2] Der P-Wert wird aus dem zweiseitigen stratifizierten Logrank-Test ermittelt (Stratifikationsfaktoren waren Krankheitsstadium, IIIA vs. IIIB vs. IIIC, und BRAF- V600-Mutationstyp - V600E vs. V600K). NE = nicht schätzbar
• +
• +Basierend auf 153 Ereignissen (60 (14%) im Kombinationstherapie-Arm und 93 (22%) im Placebo-Arm), was einem Informationsanteil von 26% des Gesamtziels von 597 OS-Ereignissen entspricht, betrug die geschätzte Hazard Ratio für OS 0,57 (95% KI: 0,42, 0,79; p = 0,0006). Diese Ergebnisse entsprachen nicht der präspezifizierten Grenze, um bei dieser ersten OS-Zwischenanalyse statistische Signifikanz zu erlangen (HR = 0,50; p = 0,000019). Schätzungen zum Überleben 1 und 2 Jahre nach Randomisierung betrugen 97% und 91% im Kombinationstherapie-Arm und 94% und 83% im Placebo-Arm.
• -Für den primären Endpunkt der vom Prüfarzt beurteilten Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) betrug die ORR in der zuvor bereits behandelten Population 66.7% (95% CI, 52.9%, 78.6%). Damit wurde die statistische Signifikanz in Ablehnung der Nullhypothese erfüllt, dass die ORR von Tafinlar in Kombination mit Trametinib für diese NSCLC-Population höchstens 30% betrug. Die Ergebnisse für die von einem unabhängigen Prüfungsausschuss (Independent Review Committee, IRC) beurteilte Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) entsprachen der Prüfarztbewertung (Tabelle 6).
• +Für den primären Endpunkt der vom Prüfarzt beurteilten Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) betrug die ORR in der zuvor bereits behandelten Population 66.7% (95% CI, 52.9%, 78.6%). Damit wurde die statistische Signifikanz in Ablehnung der Nullhypothese erfüllt, dass die ORR von Tafinlar in Kombination mit Trametinib für diese NSCLC-Population höchstens 30% betrug. Die Ergebnisse für die von einem unabhängigen Prüfungsausschuss (Independent Review Committee, IRC) beurteilte Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) entsprachen der Prüfarztbewertung (Tabelle 7).
• -Tabelle 6: ORR nach Einschätzung des Prüfarztes und durch unabhängige Röntgenuntersuchung
• +Tabelle 7: ORR nach Einschätzung des Prüfarztes und durch unabhängige Röntgenuntersuchung
• -Medianwert DoR, Monate (95% KI) 9.8 (6,9; 16,0) 12.6 (5,8; NR)
• +Medianwert DoR, Monate(95% KI) 9.8(6,9; 16,0) 12.6(5,8; NR)
• -Medianwert PFS, Monate (95% KI) 10,2 (6,9; 16.7) 8,6 (5,2; 16,8)
• +Medianwert PFS, Monate(95% KI) 10,2(6,9; 16.7) 8,6(5,2; 16,8)
• -Medianwert, Monate (95% KI) 18,2 (14,3; nicht erreicht (NR))
• +Medianwert, Monate(95% KI) 18,2(14,3; nicht erreicht (NR))
• -In Studien zur juvenilen Toxizität bei Ratten wurden Auswirkungen auf das Wachstum (verminderte Länge der Röhrenknochen), renale Toxizität (Ablagerungen in den Nierenkanälchen, erhöhte Inzidenz von kortikalen Nierenzysten und tubuläre Basophilie sowie ein reversibler Anstieg von Harnstoff und/oder der Kreatininkonzentrationen)und testikuläre Toxizität (Degeneration und Dilatation der Tubuli) beobachtet (≥0.2-fache klinische Exposition der Erwachsenendosis basierend auf AUC).
• +In Studien zur juvenilen Toxizität bei Ratten wurden Auswirkungen auf das Wachstum (verminderte Länge der Röhrenknochen), renale Toxizität (Ablagerungen in den Nierenkanälchen, erhöhte Inzidenz von kortikalen Nierenzysten und tubuläre Basophilie sowie ein reversibler Anstieg von Harnstoff und/oder der Kreatininkonzentrationen) und testikuläre Toxizität (Degeneration und Dilatation der Tubuli) beobachtet (≥0.2-fache klinische Exposition der Erwachsenendosis basierend auf AUC).
• -Juni 2018.
• +August 2018.