• +Erwachsene
• +Kinder und Jugendliche
• +Adempas ist angezeigt für die Behandlung pädiatrischer Patienten im Alter von 6 bis 18 Jahren mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) der WHO-Funktionsklasse II und III und einem Körpergewicht von ≥50 kg in Kombination mit Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Titration
• +Pädiatrische Patienten mit PAH (im Alter von 6 bis unter 18 Jahren)
• +Adempas ist als Tablette für die pädiatrische Anwendung bei Kindern und Jugendlichen mit einem Körpergewicht von ≥50 kg erhältlich. Adempas kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
• +Behandlungsbeginn
• +Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 0,5 oder 1,0 mg dreimal täglich über 2 Wochen. Bei Patienten, die den hypotensiven Effekt von Adempas nicht tolerieren könnten, sollte eine Anfangsdosis von 0,5 mg dreimal täglich in Betracht gezogen werden Die Tabletten sollten dreimal täglich im Abstand von etwa 6 bis 8 Stunden eingenommen werden.
• +Titration
• +Die Titration der Adempas-Dosis ist auf Basis des systolischen Blutdrucks des Patienten und der allgemeinen Verträglichkeit nach Ermessen des behandelnden Arztes durchzuführen. Die Dosierung sollte in zweiwöchentlichen Intervallen schrittweise um jeweils 0,5 mg bis auf eine Maximaldosis von 2,5 mg dreimal täglich angehoben werden, vorausgesetzt, der systolische Blutdruck beträgt ≥90 mmHg in der Altersgruppe von 6 bis <12 Jahren oder ≥95 mmHg in der Altersgruppe von 12 bis <18 Jahren und der Patient weist keine Zeichen oder Symptome von Hypotonie auf.
• +Fällt der systolische Blutdruck unter diese Werte, sollte die erreichte Dosis beibehalten werden, sofern der Patient keine Zeichen oder Symptome einer Hypotonie aufweist. Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt während der Titrationsphase der systolische Blutdruck unter die oben angegebenen Werte fällt und der Patient Zeichen oder Symptome einer Hypotonie zeigt, muss die erreichte Dosis um 0,5 mg dreimal täglich (insgesamt 1,5 mg pro Tag) reduziert werden.
• +Erhaltungsdosis
• +Die für den Patienten individuell ermittelte Dosis sollte beibehalten werden, es sei denn, es treten Zeichen und Symptome einer Hypotonie auf. Die maximale Gesamtdosis von Adempas beträgt 7,5 mg pro Tag. Wird eine Dosis versäumt, sollte die Behandlung mit der nächsten Dosis wie geplant fortgesetzt werden. Im Falle einer Unverträglichkeit kann jederzeit eine Dosisreduktion erwogen werden.
• -Vor der Anwendung von Adempas soll Sildenafil mindestens 24 Stunden oder Tadalafil mindestens 48 Stunden vorher abgesetzt werden. Adempas soll mindestens 24 Stunden vor der Anwendung eines Phosphodiesterase-5-Inhibitors abgesetzt werden. Es wird empfohlen, nach jeder Umstellung auf Anzeichen und Symptome einer Hypotonie zu achten (siehe «Kontraindikationen», «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Vor der Anwendung von Adempas soll Sildenafil bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen mindestens 24 Stunden oder Tadalafil bei Erwachsenen mindestens 48 Stunden und bei Kindern und Jugendlichen mindestens 72 Stunden vorher abgesetzt werden. Adempas soll bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen mindestens 24 Stunden vor der Anwendung eines Phosphodiesterase-5-Inhibitors abgesetzt werden. Es wird empfohlen, nach jeder Umstellung auf Anzeichen und Symptome einer Hypotonie zu achten (siehe «Kontraindikationen», «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren mit eingeschränkter Leberfunktion vor (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren mit eingeschränkter Nierenfunktion vor (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren vor, die gleichzeitig eine systemische Behandlung mit starken CYP/P-gp- und BCRP-Inhibitoren erhalten.
• +
• -Sicherheit und Wirksamkeit von Adempas wurden bei Patienten unter 18 Jahren noch nicht geprüft. Es liegen keine Daten vor. Die Anwendung von Adempas bei Kindern und Jugendlichen wird daher nicht empfohlen.
• +CTEPH
• +Sicherheit und Wirksamkeit von Adempas wurden bei Patienten unter 18 Jahren mit chronisch-thromboembolischer pulmonaler Hypertonie noch nicht geprüft. Es liegen keine Daten vor. Die Anwendung von Adempas bei Kindern und Jugendlichen mit CTEPH wird daher nicht empfohlen.
• +PAH
• +Es liegen nur begrenzte klinische Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Adempas bei Kindern und Jugendlichen mit pulmonaler arterieller Hypertonie vor (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Adempas bei Kindern unter 6 Jahren mit pulmonaler arterieller Hypertonie wurden noch nicht geprüft. Es liegen keine Daten aus klinischen Studien vor. Die Anwendung von Adempas bei Kindern unter 6 Jahren mit PAH wird daher nicht empfohlen.
• -·Patienten mit einem systolischen Blutdruck von <95 mm Hg bei Behandlungsbeginn
• +·Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen im Alter von 12 bis <18 Jahren mit einem systolischen Blutdruck von <95 mmHg bei Behandlungsbeginn und Kindern im Alter von 6 bis <12 Jahren mit einem systolischen Blutdruck von <90 mmHg
• +·Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren mit eingeschränkter Leberfunktion
• +·Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren mit eingeschränkter Nierenfunktion
• -Adempas enthält je nach Dosisstärke 37.70-39.80 Laktose (als Laktosemonohydrat). Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Adempas nicht anwenden.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro einzunehmende Dosis d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Adempas enthält je nach Dosisstärke 37.70- 39.80 Laktose (als Laktosemonohydrat). Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Adempas nicht anwenden.
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro einzunehmende Dosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt. Daher ist das absolute Ausmass an Interaktionen in der pädiatrischen Population nicht bekannt. Die bei Erwachsenen erhobenen Interaktionsdaten und die Warnhinweise im Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sollten bei der Anwendung in der pädiatrischen Population berücksichtigt werden.
• +
• -Für die Umstellung von PDE5-Hemmern zu Riociguat betrug die mediane behandlungsfreie Zeit für Sildenafil 1 Tag und für Tadalafil 3 Tage. Insgesamt war das in der Studie beobachtete Sicherheitsprofil mit dem der pivotalen Studien vergleichbar, während der Umstellung wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse berichtet. Bei 6 Patienten (10 %) wurde mindestens ein Ereignis mit Verschlechterung des klinischen Zustands beobachtet, einschliesslich zweier Todesfalle, die nicht mit der Studienmedikation in Zusammenhang standen. Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert deuteten auf positive Effekte bei ausgewählten
• +Für die Umstellung von PDE5-Hemmern zu Riociguat betrug die mediane behandlungsfreie Zeit für Sildenafil 1 Tag und für Tadalafil 3 Tage. Insgesamt war das in der Studie beobachtete Sicherheitsprofil mit dem der pivotalen Studien vergleichbar, während der Umstellung wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse berichtet. Bei 6 Patienten (10 %) wurde mindestens ein Ereignis mit Verschlechterung des klinischen Zustands beobachtet, einschliesslich zweier Todesfälle, die nicht mit der Studienmedikation in Zusammenhang standen. Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert deuteten auf positive Effekte bei ausgewählten
• -In den präklinischen Daten wurden in vitro eine Hemmung der Thrombozytenaggregation und in vivo eine Verlängerung der Blutungszeit beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). In einer pharmakodynamischen Interaktionsstudie hatte Adempas beim Menschen weder eine verlängernde Wirkung auf die Blutungszeit unter Acetylsalicylsäure noch Auswirkungen auf die Thrombozytenaggregation.
• +In den präklinischen Daten wurden in vitro eine Hemmung der Thrombozytenaggregation und in vivo eine Verlängerung der Blutungszeit beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). In einer pharmakodynamischen Interaktionsstudie hatte Adempas bei Erwachsenen weder eine verlängernde Wirkung auf die Blutungszeit unter Acetylsalicylsäure noch Auswirkungen auf die Thrombozytenaggregation.
• -Die Elimination von Riociguat erfolgt hauptsächlich auf dem Wege einer durch verschiedene Cytochrom-P450-Enzyme (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2) vermittelten oxidativen Verstoffwechselung, durch direkte Ausscheidung der unveränderten Ausgangssubstanz mit Galle und Stuhl und durch renale Ausscheidung der unveränderten Substanz via glomeruläre Filtration. In-vitro-Studien zufolge ist Riociguat ein Substrat der Membrantransportproteine P-gp/BCRP. Induktoren und Inhibitoren dieser Enzyme bzw. Transporter können die Exposition gegenüber Riociguat beeinflussen.
• +Die Elimination von Riociguat erfolgt hauptsächlich auf dem Wege einer, durch verschiedene Cytochrom-P450-Enzyme (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2) vermittelten oxidativen Verstoffwechselung, durch direkte Ausscheidung der unveränderten Ausgangssubstanz mit Galle und Stuhl und durch renale Ausscheidung der unveränderten Substanz via glomeruläre Filtration. In-vitro-Studien zufolge ist Riociguat ein Substrat der Membrantransportproteine P-gp/BCRP. Induktoren und Inhibitoren dieser Enzyme bzw. Transporter können die Exposition gegenüber Riociguat beeinflussen.
• +Fertilität
• +Es liegen keine klinischen Daten zur Beurteilung der Wirkungen von Riociguat auf die Fertilität vor. Tierexperimentelle Studien weisen nicht auf eine Beeinträchtigung der Fertilität hin, jedoch wurden verringerte Hodengewichte beobachtet deren klinische Relevanz nicht bekannt ist (siehe «Präklinische Daten»).
• +
• -Die Sicherheit von Adempas wurde im Rahmen von Phase III-Studien bei 681 CTEPH- und PAH-Patienten, die mindestens eine Dosis Riociguat erhielten, untersucht.
• +Die Sicherheit von Adempas bei Erwachsenen wurde im Rahmen von Phase III-Studien bei 681 CTEPH- und PAH-Patienten, die mindestens eine Dosis Riociguat erhielten, untersucht.
• +Pädiatrische Population
• +Die Sicherheit von Riociguat wurde bei 24 pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis unter 18 Jahren über 24 Wochen in einer offenen, unkontrollierten Studie (PATENT-CHILD) untersucht. Die Studie bestand aus einer individuellen Dosistitrationsphase, beginnend mit 1 mg (gewichtsangepasst), über 8 Wochen und einer Erhaltungsphase von bis zu 16 Wochen. Zusätzlich wurde die Sicherheit von Riociguat bei pädiatrischen Patienten, die in einer Langzeit-Verlängerungsphase weiterbehandelt wurden, untersucht. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse in der Studie, einschliesslich der Langzeit-Verlängerungsphase, waren Hypotonie (16,7%) und Kopfschmerzen (8,3%), die bei 4/24 bzw. 2/24 Patienten auftraten.
• +Insgesamt stimmen die Sicherheitsdaten mit dem bei Erwachsenen beobachteten Sicherheitsprofil überein.
• +
• -Über Fälle versehentlicher Überdosierung mit Gesamttagesdosen von 9 bis 25 mg Riociguat an 2 bis 32 Tagen wurde berichtet.
• +Über Fälle versehentlicher Überdosierung mit Gesamttagesdosen von 9 bis 25 mg Riociguat an 2 bis 32 Tagen wurde bei Erwachsenen berichtet.
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• +Wirkungsmechanismus/ Pharmakodynamik
• -In einer randomisierten, doppelblinden, multinationalen, multizentrischen, placebokontrollierten Phase-III-Studie (CHEST-1) wurden Patienten mit CTEPH eingeschlossen, die (laut Beurteilung durch ein unabhängiges Gremium) inoperabel waren oder bei denen die Krankheit nach einer pulmonalen Endarteriektomie (PEA) fortbestand oder wiederkehrte.
• +In einer randomisierten, doppelblinden, multinationalen, multizentrischen, placebokontrollierten Phase-III-Studie (CHEST-1) wurden erwachsene Patienten mit CTEPH eingeschlossen, die (laut Beurteilung durch ein unabhängiges Gremium) inoperabel waren oder bei denen die Krankheit nach einer pulmonalen Endarteriektomie (PEA) fortbestand oder wiederkehrte.
• -Eine offene Folgestudie (CHEST-2) umfasste 237 Patienten, die bereits die CHEST-1-Studie durchlaufen hatten. In CHEST-2 erhielten alle Patienten eine individuelle Riociguat-Dosis von bis zu 2,5 mg dreimal täglich. Insgesamt hatten 221 (93,2%) Patienten eine Behandlungsdauer von ungefähr 1 Jahr (mindestens 48 Wochen), 205 (86,5%) Patienten von ungefähr 2 Jahren (mindestens 96 Wochen) und 142 (59,9%) Patienten von ungefähr 3 Jahren (mindestens 144 Wochen). Die Behandlungsexposition betrug insgesamt 834 Personenjahre.
• +Eine offene Folgestudie (CHEST-2) umfasste 237 erwachsene Patienten, die bereits die CHEST-1-Studie
• +durchlaufen hatten. In CHEST-2 erhielten alle Patienten eine individuelle Riociguat-Dosis von bis zu 2,5 mg dreimal täglich. Insgesamt hatten 221 (93,2%) Patienten eine Behandlungsdauer von ungefähr 1 Jahr (mindestens 48 Wochen), 205 (86,5%) Patienten von ungefähr 2 Jahren (mindestens 96 Wochen) und 142 (59,9%) Patienten von ungefähr 3 Jahren (mindestens 144 Wochen). Die Behandlungsexposition betrug insgesamt 834 Personenjahre.
• -Die Überlebenswahrscheinlichkeit betrug 97 % nach 1 Jahr, 93 % nach 2 Jahren und 89 % nach 3 Jahren. Das Überleben bei Patienten mit WHO-Funktionsklasse II bei Studienbeginn betrug nach 1 Jahr, 2 Jahren bzw. 3 Jahren 97 %, 94 % bzw. 90 % und bei Patienten mit WHO-Funktionsklasse III bei Studienbeginn 97 %, 93 % bzw. 88 %.
• +Die Überlebenswahrscheinlichkeit betrug 97 % nach 1 Jahr, 93 % nach 2 Jahren und 89 % nach
• +3 Jahren. Das Überleben bei Patienten mit WHO-Funktionsklasse II bei Studienbeginn betrug nach 1 Jahr, 2 Jahren bzw. 3 Jahren 97 %, 94 % bzw. 90 % und bei Patienten mit WHO-Funktionsklasse III bei Studienbeginn 97 %, 93 % bzw. 88 %.
• -In einer randomisierten, doppelblinden, multinationalen, multizentrischen, placebokontrollierten Phase-III-Studie (PATENT-1) wurden Patienten mit PAH eingeschlossen. Die Patienten waren entweder zuvor nicht behandelt worden (50%) oder hatten einen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERA; 44%) oder ein Prostacyclin-Analogon (inhaliert, oral oder subkutan; 6%) erhalten.
• +In einer randomisierten, doppelblinden, multinationalen, multizentrischen, placebokontrollierten Phase-III-Studie (PATENT-1) wurden erwachsene Patienten mit PAH eingeschlossen. Die Patienten waren entweder zuvor nicht behandelt worden (50%) oder hatten einen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERA; 44%) oder ein Prostacyclin-Analogon (inhaliert, oral oder subkutan; 6%) erhalten.
• -Eine offene Folgestudie (PATENT-2) umfasste 396 Patienten, die die PATENT-1-Studie bis zu einem definierten Stichtag durchlaufen hatten. In PATENT-2 erhielten alle Patienten eine individuelle Riociguat-Dosis von bis zu 2,5 mg dreimal täglich. Insgesamt betrug die Behandlungsexposition für 90% der Patienten ungefähr 1 Jahr (mindestens 48 Wochen), für 85% 2 Jahre (mindestens 96 Wochen) und für 70% der Patienten 3 Jahre (mindestens 144 Wochen). Die Behandlungsexposition betrug insgesamt 1491 Personenjahre.
• +Eine offene Folgestudie (PATENT-2) umfasste 396 erwachsene Patienten, die die PATENT-1-Studie bis zu einem definierten Stichtag durchlaufen hatten. In PATENT-2 erhielten alle Patienten eine individuelle Riociguat-Dosis von bis zu 2,5 mg dreimal täglich. Insgesamt betrug die Behandlungsexposition für 90% der Patienten ungefähr 1 Jahr (mindestens 48 Wochen), für 85% 2 Jahre (mindestens 96 Wochen) und für 70% der Patienten 3 Jahre (mindestens 144 Wochen). Die Behandlungsexposition betrug insgesamt 1491 Personenjahre.
• -Die Überlebenswahrscheinlichkeit betrug 97 % nach 1 Jahr, 93 % nach 2 Jahren und 88 % nach 3 Jahren. Das Überleben bei Patienten mit WHO-Funktionsklasse II bei Studienbeginn betrug nach 1 Jahr, 2 Jahren bzw. 3 Jahren 98 %, 96 % bzw. 93 % und bei Patienten mit WHO Funktionsklasse III bei Studienbeginn 96 %, 91 % bzw. 84 %.
• +Die Überlebenswahrscheinlichkeit betrug 97 % nach 1 Jahr, 93 % nach 2 Jahren und 88 % nach
• +3 Jahren. Das Überleben bei Patienten mit WHO-Funktionsklasse II bei Studienbeginn betrug nach 1 Jahr, 2 Jahren bzw. 3 Jahren 98 %, 96 % bzw. 93 % und bei Patienten mit WHO Funktionsklasse III bei Studienbeginn 96 %, 91 % bzw. 84 %.
• +Studien bei Kindern und Jugendlichen mit pulmonaler arterieller Hypertonie
• +PATENT-CHILD
• +Die Sicherheit und Verträglichkeit von Riociguat dreimal täglich über 24 Wochen wurde in einer offenen, unkontrollierten Studie an 24 pädiatrischen Patienten mit PAH im Alter von 6 bis unter 18 Jahren (Median: 9,5 Jahre) untersucht. Nur Patienten, die stabil auf ERA (n = 15, 62,5%) oder ERA + Prostacyclin-Analoga (PCA) (n = 9, 37,5%) eingestellt waren, wurden eingeschlossen. Die bestehende PAH-Behandlung wurde während der Studie fortgesetzt. Der wichtigste explorative Wirksamkeitsendpunkt war die körperliche Leistungsfähigkeit (6MWD).
• +Die Ursachen der PAH waren: idiopathische PAH (n = 18, 75,0%), persistierende angeborene PAH trotz Shuntverschluss (n = 4, 16,7%), hereditäre PAH (n = 1, 4,2%) und mit Entwicklungsanomalien assoziierte pulmonale Hypertonie (n = 1, 4,2%). Zwei verschiedene Altersgruppen wurden eingeschlossen (≥6 bis <12 Jahre [n = 6] und ≥12 bis <18 Jahre [n = 18]).
• +Die Mehrzahl der Patienten wurde zu Studienbeginn in die WHO-Funktionsklasse II eingestuft (n = 18, 75%). Ein Patient (4,2%) hatte die WHO-Funktionsklasse I und fünf Patienten (20,8%) hatten die WHO-Funktionsklasse III. Die mittlere 6MWD zu Studienbeginn betrug 442,12 m (SD 109,67, n = 23).
• +Einundzwanzig Patienten schlossen die vollständige 24-wöchige Behandlungsphase ab und 3 Patienten schieden aufgrund von unerwünschten Ereignissen vorzeitig aus der Studie aus.
• +Die Patienten mit Bewertungen zu Studienbeginn und nach 24 Wochen zeigten folgende Ergebnisse:
• +·die mittlere Veränderung der 6MWD gegenüber dem Ausgangswert betrug +23,01 m (SD 68,8) (n = 19)
• +·die WHO-Funktionsklasse blieb im Vergleich zum Ausgangswert stabil (n = 21).
• +·die mediane Veränderung des NT-proBNP betrug -12,05 pg/ml (n = 14)
• +Zwei Patienten wurden wegen Rechtsherzinsuffizienz hospitalisiert.
• +Langzeitbehandlung pädiatrischer Patienten mit PAH
• +Langzeitdaten wurden von 21 Patienten erhoben, welche die ersten 24 Wochen der Behandlung in PATENT-CHILD abschlossen. Die Langzeit-Verlängerungsphase (LTE) ist noch nicht abgeschlossen, und die Daten der 24-monatigen Behandlung werden beschrieben. Alle Patienten erhielten weiterhin Riociguat in Kombination mit ERA oder ERA + PCAs. Die mittlere Gesamtdauer der Exposition gegenüber Riociguat betrug 109,79 ± 80,38 Wochen (bis zu 311,9 Wochen), wobei 37,5% der Patienten (n = 9) über mindestens 104 Wochen und 8,3% der Patienten (n = 2) über mindestens 208 Wochen behandelt wurden.
• +Während der LTE blieb die 6MWD im Durchschnitt bei über 400 m. Die beobachteten mittleren Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert betrugen +5,86 m (SD 44,56; n = 16) nach 6 Monaten, -3,43 m (SD 74,77, n = 12) nach 12 Monaten, +28,98 m (SD 66,71, n = 9) nach 18 Monaten und -11,80 m (SD 35,40, n = 4) nach 24 Monaten. Spätere Visiten umfassten Daten von nur 4 oder weniger Patienten und sind daher hier nicht mit einbezogen.
• +Die Mehrzahl der Patienten blieb von Studienbeginn bis nach 24 Monaten stabil in der WHO-Funktionsklasse II. Eine klinische Verschlechterung wurde während der Hauptphase bei insgesamt 8 Patienten (33,3%) beobachtet. Eine Hospitalisierung wegen Rechtsherzinsuffizienz wurde bei 5 Patienten (20,8%) berichtet. Während des Beobachtungszeitraums traten keine Todesfälle auf.
• +Erwachsene
• +Pädiatrische Population
• +Kinder und Jugendliche erhielten die Riociguat-Tablette mit oder ohne Nahrung. Eine populationspharmakokinetische Modellierung hat gezeigt, dass Riociguat bei Kindern und Jugendlichen genauso wie bei Erwachsenen nach oraler Verabreichung rasch resorbiert wird.
• +
• -Die Plasmaproteinbindung ist beim Menschen mit ca. 95% hoch; die hauptsächlich daran beteiligten Komponenten sind Serumalbumin und saures α1-Glykoprotein.
• +Erwachsene
• +Die Plasmaproteinbindung ist beim erwachsenen Menschen mit ca. 95% hoch; die hauptsächlich daran beteiligten Komponenten sind Serumalbumin und saures α1-Glykoprotein.
• +Pädiatrische Population
• +Es liegen keine für Kinder und Jugendliche spezifischen Daten zur Plasmaproteinbindung von Riociguat vor. Das Verteilungsvolumen im Steady-State, das durch populationspharmakokinetische Modellierung geschätzt wurde, beträgt bei Kindern und Jugendlichen (Altersbereich 6 bis <18 Jahre) nach oraler Verabreichung von Riociguat im Durchschnitt 26 Liter.
• +Erwachsene
• +Pädiatrische Population
• +Es liegen keine spezifischen Daten zum Metabolismus für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren vor.
• +Erwachsene
• +Pädiatrische Population
• +Es liegen keine spezifischen Massenbilanzstudien und Stoffwechseldaten für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren vor.
• +Die durch populationspharmakokinetische Modellierung geschätzte Clearance bei Kindern und Jugendlichen (Altersbereich 6 bis <18 Jahre) beträgt nach oraler Verabreichung von Riociguat im Durchschnitt 2,48 l/h. Der durch populationspharmakokinetische Modellierung geschätzte geometrische Mittelwert der Halbwertszeiten betrug 8.24 Stunden.
• +Es liegen keine klinischen Daten bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren mit eingeschränkter Leberfunktion vor.
• +Es liegen keine klinischen Daten bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren mit eingeschränkter Nierenfunktion vor.
• +
• -Es besteht eine direkte Korrelation zwischen der Plasmakonzentration von Riociguat und hämodynamischen Parametern wie z.B. dem Gefässwiderstand im systemischen und im pulmonalen Kreislauf, dem systolischen Blutdruck und dem Herzzeitvolumen.
• +Bei Erwachsenen besteht eine direkte Korrelation zwischen der Plasmakonzentration von Riociguat und hämodynamischen Parametern wie z.B. dem Gefässwiderstand im systemischen und im pulmonalen Kreislauf, dem systolischen Blutdruck und dem Herzzeitvolumen.
• +Bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden in der PATENT-CHILD-Studie keine invasiven hämodynamischen Parameter untersucht.
• +Sicherheitspharmakologie
• +
• -Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
• +Toxizität bei wiederholter Gabe
• -Bei rasch wachsenden adoleszenten Ratten wurden Wirkungen auf die Knochenbildung (Zunahme der Gesamtknochenmasse) verzeichnet. Nach Verabreichung von Riociguat an ausgewachsene Ratten wurden derartige Wirkungen nicht beobachtet.
• -Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität wurden bei Ratten nicht festgestellt.
• -In Studien zur Entwicklungstoxizität bei Ratten und Kaninchen zeigte Riociguat Reproduktionstoxizität. Bei Ratten war bei einer systemischen Exposition der Muttertiere in Höhe des 8.1-fachen der humantherapeutischen Exposition (AUCunbound von 207 µg*h/L bei 2,5 mg dreimal täglich) die Gestationsrate infolge früher Resorptionen reduziert. Die Rate von Fehlbildungen des Herzens war bei dieser Exposition signifikant erhöht. Fehlbildungen des Herzens traten aber bei einzelnen Tieren bereits bei einer Exposition im humantherapeutischen Bereich auf. Bei Kaninchen kam es bereits ab einer systemischen Exposition gegenüber dem 3.8-fachen der humantherapeutischen Exposition (AUCunbound von 207 µg*h/L bei 2,5 mg dreimal täglich) zu Aborten und fetaler Toxizität.
• -Genotoxisches Potential, Karzinogenität
• +Bei rasch wachsenden juvenilen und adoleszenten Ratten wurden Wirkungen auf die Knochenbildung (Zunahme der Gesamtknochenmasse) verzeichnet. Nach Verabreichung von Riociguat an ausgewachsene Ratten wurden derartige Wirkungen nicht beobachtet.
• +Mutagenität
• +Karzinogenität
• +Reproduktionstoxizität
• +In einer Studie zur Fertilität bei Ratten wurden bei einer systemischen Exposition, die etwa dem 7-fachen der Exposition beim Menschen entsprach, verringerte Hodengewichte festgestellt, während Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität nicht beobachtet wurden.
• +Eine moderate Passage der Plazentaschranke wurde beobachtet. Studien zur Entwicklungstoxizität bei Ratten und Kaninchen haben eine Reproduktionstoxizität von Riociguat gezeigt. Bei Ratten war bei einer systemischen Exposition der Muttertiere in 8-facher Höhe (AUCunbound) der maximal empfohlenen Dosis beim Menschen (MHRD) die Gestationsrate infolge früher Resorptionen reduziert. Die Rate von Fehlbildungen des Herzens war bei dieser Exposition signifikant erhöht. Fehlbildungen des Herzens traten aber bei einzelnen Tieren bereits bei einer Exposition im humantherapeutischen Bereich auf. Bei Kaninchen kam es bereits ab einer systemischen Exposition gegenüber der 4-fachen Exposition (AUCunbound) der MHRD zu Aborten und fetaler Toxizität.
• +Toxizitätsprüfung mit juvenilen Tieren
• +Riociguat wurde bei juvenilen Ratten ab dem postnatalen Tag 6 über eine 3-monatige Behandlungsdauer untersucht. Das toxikologische Profil bei juvenilen Ratten war, wie bei adoleszenten und adulten Tieren, charakterisiert durch sekundäre Wirkungen infolge einer überschiessenden Pharmakodynamik. Es wurden keine neuen Zielorgane identifiziert.
• -August 2022
• +Juli 2023