• -Die transdermalen Rivastigmin-Pflaster sollten einmal pro Tag auf die saubere, trockene, haarlose, intakte, gesunde Haut des oberen oder unteren Rückens, des Oberarms oder der Brust geklebt werden. Die Stelle soll so gewählt werden, dass die Haut dort nicht von enganliegender Kleidung gescheuert wird. Das transdermale Pflaster darf nicht auf eine gerötete, irritierte oder lädierte Hautstelle appliziert werden. Zur Vermeidung von Hautreizungen und erhöhter Exposition, ist die Applikationsstelle täglich zu wechseln. Zur Minimierung des möglichen Risikos von Hautreizungen ist es zu vermeiden, innerhalb von 14 Tagen ein Pflaster mehrmals auf dieselbe Stelle aufzukleben.
• -Das transdermale Pflaster soll fest angedrückt werden, bis es gut klebt.
• -Nach 24 h soll das transdermale Pflaster durch ein neues ersetzt werden. Pro Tag darf nur ein transdermales Pflaster aufgeklebt werden. Das Pflaster des Vortags muss entfernt werden, bevor ein neues Pflaster auf eine andere Hautstelle aufgebracht wird. Das transdermale Pflaster darf nicht zerschnitten werden. Die Patienten und die Betreuungspersonen sollten entsprechend instruiert werden.
• +Die transdermalen Rivastigmin-Pflaster sollten einmal pro Tag auf die saubere, trockene, haarlose, intakte, gesunde Haut des oberen oder unteren Rückens, des Oberarms oder der Brust geklebt werden. Die Stelle soll so gewählt werden, dass die Haut dort nicht von enganliegender Kleidung gescheuert wird.
• +·Das transdermale Pflaster darf nicht auf eine gerötete, irritierte oder lädierte Hautstelle appliziert werden.
• +·Zur Vermeidung von Hautreizungen und erhöhter Exposition, ist die Applikationsstelle täglich zu wechseln. Zur Minimierung des möglichen Risikos von Hautreizungen ist es zu vermeiden, innerhalb von 14 Tagen ein Pflaster mehrmals auf dieselbe Stelle aufzukleben.
• +·Das transdermale Pflaster soll fest, für mindestens 30 Sekunden mit der Handfläche angedrückt werden, bis die Ecken gut kleben.
• +·Nach 24 h soll das transdermale Pflaster durch ein neues ersetzt werden. Pro Tag darf nur ein transdermales Pflaster aufgeklebt werden.
• +·Das Pflaster des Vortags muss entfernt werden, bevor ein neues Pflaster auf eine andere Hautstelle aufgebracht wird.
• +·Wenn das Pflaster abfällt, sollte man ein neues für den Rest des Tages anbringen und am nächsten Tag zur normalen Tageszeit das nächste Pflaster wechseln.
• +·Das transdermale Pflaster darf in alltäglichen Situationen wie beim Baden oder bei warmem Wetter benutzt werden.
• +·Das Pflaster sollte nicht über längere Zeit äusserlichen Wärmeeinwirkungen ausgesetzt werden (z.B. übermässige Sonne, Sauna, Solarium).
• +·Das transdermale Pflaster darf nicht zerschnitten werden.
• +·Nach dem Entfernen des Pflasters die Hände mit Seife und Wasser waschen. Bei Kontakt mit den Augen oder bei Auftreten von Augenrötungen nach Handhabung des Pflasters sofort mit reichlich Wasser spülen und ärztlichen Rat einholen, falls die Symptome nicht abklingen.
• +Die Patienten und die Betreuungspersonen sollten entsprechend instruiert werden.
• -Initiale Dosis: Die Behandlung wird mit dem Rivastigmin Zentiva Patch 4.6 mg/24 h 1×/d begonnen.
• +Initiale Dosis und Titration zur wirksamen Dosis
• +Die Behandlung wird mit dem Rivastigmin Zentiva Patch 4.6 mg/24 h 1×/d begonnen.
• +Unterbrechung der Behandlung
• +
• -S. auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Niereninsuffizienz: Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig (s. «Pharmakokinetik»).
• -Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren: Die Sicherheit und Wirksamkeit wurde bei dieser Patientengruppe nicht untersucht. Die Behandlung der Alzheimer Krankheit mit Rivastigmin ist für die pädiatrische Population nicht relevant.
• +Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg
• +Bei der Titration dieser Patienten ist Vorsicht geboten, da sie mehr unerwünschte Wirkungen zeigen könnten. Diese Patienten sollten vorsichtig titriert und nach unerwünschten Wirkungen (z.B. starke Übelkeit oder Erbrechen) überwacht werden. Falls solche unerwünschten Wirkungen auftreten, sollte eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden
• +Leberinsuffizienz
• +Aufgrund der bei Anwendung der oralen Darreichungsform festgestellten erhöhten Exposition bei leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz sollten die Empfehlungen zur Dosiserhöhung entsprechend der individuellen Verträglichkeit genau befolgt werden. Bei Patienten mit klinisch signifikanter Leberinsuffizienz können mehr dosisabhängige unerwünschte Wirkungen auftreten. Über Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz liegen keine Daten vor. Bei einer Dosiserhöhung bei diesen Patienten ist besondere Vorsicht geboten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Niereninsuffizienz
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig (s. «Pharmakokinetik»).
• +Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit wurde bei dieser Patientengruppe nicht untersucht. Die Behandlung der Alzheimer Krankheit mit Rivastigmin ist für die pädiatrische Population nicht relevant.
• -Rivastigmin Zentiva Patch dürfen bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Rivastigmin, anderen Carbamat-Derivaten oder anderen Bestandteilen des Arzneimittels nicht angewendet werden. Wirksamkeit und Verträglichkeit von Rivastigmin bei schwerer Leberinsuffizienz wurden nicht untersucht.
• -Rivastigmin Zentiva Patch dürfen nicht angewendet werden bei einer Vorgeschichte mit Reaktionen an der Anwendungsstelle als Hinweis auf eine allergische Kontaktdermatitis mit Rivastigmin-Pflastern (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Rivastigmin Zentiva Patch darf bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Rivastigmin, anderen Carbamat-Derivaten oder anderen Bestandteilen des Arzneimittels nicht angewendet werden. Wirksamkeit und Verträglichkeit von Rivastigmin bei schwerer Leberinsuffizienz wurden nicht untersucht.
• +Rivastigmin Zentiva Patch darf nicht angewendet werden bei einer Vorgeschichte mit Reaktionen an der Anwendungsstelle als Hinweis auf eine allergische Kontaktdermatitis mit Rivastigmin-Pflastern (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Medizinischer Fehlgebrauch und Dosierungsfehler resultierend in Überdosierung
• +Medizinischer Fehlgebrauch und Dosierungsfehler bei Rivastigmin Zentiva Patch haben zu schweren unerwünschten Wirkungen geführt. In einigen Fällen war eine Hospitalisierung notwendig und in seltenen Fällen kam es zum Tod der Patienten (s. «Überdosierung»). Die Mehrheit der Dosierungsfehler beruhte auf Nichtentfernen eines alten Pflasters, obwohl ein neues Pflaster appliziert wurde, sodass eine Behandlung mit mehreren Pflastern erfolgte. Patienten und Betreuungspersonen sollten demnach über die richtige Anwendung instruiert werden (s. «Dosierung/Anwendung»).
• +Gastrointestinale Beschwerden
• +Gewichtsverlust
• +
• -Wie andere cholinerge Substanzen dürfen Rivastigmin Zentiva Patch bei Patienten mit den folgenden Begleiterkrankungen nur mit Vorsicht angewendet werden: Patienten mit Sick-Sinus-Syndrom oder anderen Störungen des Reizleitungssystems (sinuatriale Blockierung, AV-Block) (s. «Unerwünschte Wirkungen»); Patienten mit aktiver Gastritis oder duodenalen Ulzera oder Patienten, die dafür prädisponiert sind, weil ihre Magensäureproduktion möglicherweise erhöht ist (Eine cholinerge Stimulation kann die Magensäuresekretion fördern. Daher ist auch Vorsicht geboten bei der Kombination z.B. mit nichtsteroidalen Antiphlogistika oder Antirheumatika.); Patienten mit einer Prädisposition für Harnverhalt oder für Krampfanfälle, da Cholinomimetika zu einer Exazerbation dieser Erkrankungen führen können; Patienten mit Asthma oder anderen obstruktiven Lungenerkrankungen in der Anamnese.
• -Wie andere Cholinomimetika kann Rivastigmin extrapyramidale Symptome verstärken. Bei Parkinson-Patienten mit Demenz, die mit Rivastigmin Kapseln behandelt wurden, ist eine Verschlechterung der Parkinson-Symptome, insbesondere des Tremors, beobachtet worden. Solche unerwünschten Wirkungen könnten auch bei Anwendung von Rivastigmin Zentiva Patch auftreten.
• -Hautreaktionen
• -Mit Rivastigmin Zentiva Patch können milde bis mittelschwere Reaktionen an der Applikationsstelle der Haut entstehen. Diese Reaktionen sind nicht ein Indiz für eine Sensibilisierung. Trotzdem kann der Gebrauch von Rivastigmin Zentiva Patch zu einer allergischen Kontaktdermatitis führen.
• -Eine allergische Kontaktdermatitis sollte untersucht werden, wenn die Reaktion an der Applikationsstelle grösser ist als die Pflaster Grösse, wenn eine ernsthaftere lokale Reaktion auftritt (z.B. vergrössertes Erythem, Oedem, Papel, Vesikel) und wenn die Symptome 48 Stunden nach Entfernung des Pflasters nicht signifikant verbessert sind. In diesen Fällen soll die Behandlung unterbrochen werden (s. «Kontraindikationen»).
• +Andere unerwünschte Wirkungen durch erhöhte cholinerge Aktivität
• +Wie andere cholinerge Substanzen dürfen Rivastigmin Zentiva Patch bei Patienten mit den folgenden Begleiterkrankungen nur mit Vorsicht angewendet werden:
• +·Patienten mit Sick-Sinus-Syndrom oder anderen Störungen des Reizleitungssystems (sinuatriale Blockierung, AV-Block) (s. «Unerwünschte Wirkungen»);
• +·Patienten mit aktiver Gastritis oder duodenalen Ulzera oder Patienten, die dafür prädisponiert sind, weil ihre Magensäureproduktion möglicherweise erhöht ist (Eine cholinerge Stimulation kann die Magensäuresekretion fördern. Daher ist auch Vorsicht geboten bei der Kombination z.B. mit nichtsteroidalen Antiphlogistika oder Antirheumatika.);
• +·Patienten mit einer Prädisposition für Harnverhalt oder für Krampfanfälle, da Cholinomimetika zu einer Exazerbation dieser Erkrankungen führen können;
• +·Patienten mit Asthma oder anderen obstruktiven Lungenerkrankungen in der Anamnese.
• +Wie andere Cholinomimetika kann Rivastigmin extrapyramidale Symptome auslösen oder verstärken. Bei Parkinson-Patienten mit Demenz, die mit Rivastigmin Kapseln behandelt wurden, ist eine Verschlechterung der Parkinson-Symptome, insbesondere des Tremors, beobachtet worden. Solche unerwünschten Wirkungen könnten auch bei Anwendung von Rivastigmin Zentiva Patch auftreten.
• +Reaktionen der Applikationsstelle und Hautreaktionen
• +Mit Rivastigmin Zentiva Patch können milde bis mittelschwere Reaktionen an der Applikationsstelle der Haut entstehen (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Reaktionen sind nicht ein Indiz für eine Sensibilisierung. Trotzdem kann der Gebrauch von Rivastigmin Zentiva Patch zu einer allergischen Kontaktdermatitis führen.
• +Eine allergische Kontaktdermatitis sollte untersucht werden, wenn die Reaktion an der Applikationsstelle grösser ist als die Patch Grösse, wenn eine ernsthaftere lokale Reaktion auftritt (z.B. vergrössertes Erythem, Oedem, Papel, Vesikel) und wenn die Symptome 48 Stunden nach Entfernung des Patches nicht signifikant verbessert sind. In diesen Fällen soll die Behandlung unterbrochen werden (s. «Kontraindikationen»).
• -Es existieren isolierte Post-Marketing Berichte von Patienten, die unabhängig von der Anwendung (oral oder transdermal) von Rivastigmin disseminierte allergische Hautreaktionen zeigten. In diesen Fällen soll die Behandlung unterbrochen werden (s. «Kontraindikationen»). Patienten und Pfleger bzw. Pflegerinnen sollten entsprechend instruiert werden.
• +Es existieren isolierte Post-Marketing Berichte von Patienten, die unabhängig von der Anwendung (oral oder transdermal) von Rivastigmin disseminierte allergische Dermatitis zeigten. In diesen Fällen soll die Behandlung unterbrochen werden (s. «Kontraindikationen»). Patienten und Pfleger bzw. Pflegerinnen sollten entsprechend instruiert werden.
• -Patienten mit einem Körpergewicht von weniger als 50 kg haben häufiger unerwünschte Wirkungen und brechen die Behandlung eher wegen unerwünschten Wirkungen ab.
• +Patienten mit einem Körpergewicht von weniger als 50 kg haben häufiger unerwünschte Wirkungen und brechen die Behandlung eher wegen unerwünschten Wirkungen ab. Diese Patienten sollten vorsichtig titriert und nach unerwünschten Wirkungen (z.B. starke Übelkeit oder Erbrechen) überwacht werden. Falls solche unerwünschten Wirkungen auftreten, sollte eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden (s. «Dosierung/Anwendung»).
• +Leberinsuffizienz: Bei Patienten mit klinisch signifikanter Leberinsuffizienz können häufiger unerwünschte Wirkungen auftreten. Empfehlungen zur Dosiserhöhung nach individueller Verträglichkeit sollten genau befolgt werden. Über Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz liegen keine Daten vor. Bei einer Dosiserhöhung bei diesen Patienten ist besondere Vorsicht geboten (s. «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• -Es wurden keine entsprechenden Studien mit Rivastigmin transdermalen Pflastern durchgeführt. Durch die andere Pharmakokinetik des Pflasters ist nicht völlig ausgeschlossen, dass sich Interaktionen hier anders äussern könnten, als mit den oralen galenischen Formulierungen.
• +Es wurden keine entsprechenden Studien mit Rivastigmin transdermalen Pflastern durchgeführt.
• +Durch die andere Pharmakokinetik des Pflasters ist nicht völlig ausgeschlossen, dass sich Interaktionen hier anders äussern könnten, als mit den oralen galenischen Formulierungen.
• +Voraussichtliche Interaktionen, aufgrund derer eine gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen wird
• +Metoclopramid
• +In Anbetracht der Möglichkeit eines additiven extrapyramidalen Effekts wird die gleichzeitige Anwendung von Metoclopramid und Rivastigmin nicht empfohlen.
• +Arzneimittel mit Einfluss auf das cholinerge System
• +In Anbetracht seiner pharmakodynamischen Wirkungen sollte Rivastigmin aufgrund der Möglichkeit eines additiven Effekts nicht gleichzeitig mit anderen Cholinomimetika angewendet werden. Rivastigmin könnte auch die Aktivität von Anticholinergika (z.B. Oxybutynin, Tolterodin) beeinflussen.
• +Muskelrelaxanzien vom Succinylcholintyp
• +Als Cholinesteraseinhibitor könnte Rivastigmin während einer Anästhesie die Wirkung von Muskelrelaxanzien vom Succinylcholintyp verstärken.
• +In Betracht zu ziehende beobachtete Interaktionen
• +Betablocker
• +Bei kombinierter Anwendung verschiedener Betablocker (einschliesslich Atenolol) und Rivastigmin wurde über additive Wirkungen und daraus resultierende Bradykardie (die zu einer Synkope führen kann) berichtet. Kardioselektive Betablocker dürften vermutlich mit dem grössten Risiko verbunden sein, es liegen aber auch Meldungen über Patienten vor, die andere Betablocker anwenden.
• +Interaktion mit Nikotin
• +Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass Nikotin die orale Clearance von Rivastigmin als Kapsel zum Einnehmen in Dosen von bis zu 12 mg/Tag bei Patienten mit Alzheimer-Demenz um 23% erhöht (n=75 Raucher und 549 Nichtraucher).
• +Interaktionen mit häufig angewendeten Begleitmedikamenten
• +
• -Die gleichzeitige Anwendung von Rivastigmin mit anderen oft verschriebenen Arzneimitteln, wie z.B. Antazida, Antiemetika, Antidiabetika, zentral wirksamen Antihypertensiva, β-Blockern, Kalzium-antagonisten, positiv inotropen Arzneimittel, Koronartherapeutika, nichtsteroidalen Antirheumatika, Östrogenen, Analgetika, Benzodiazepinen und Antihistaminika, änderte nichts an der Kinetik von Rivastigmin oder war nicht mit einem erhöhten Risiko für klinisch relevante unerwünschte Wirkungen assoziiert.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Rivastigmin mit anderen oft verschriebenen Arzneimitteln, wie z.B. Antazida, Antiemetika, Antidiabetika, zentral wirksamen Antihypertensiva, Kalziumantagonisten, positiv inotropen Arzneimittel, Koronartherapeutika, nichtsteroidalen Antirheumatika, Östrogenen, Analgetika, Benzodiazepinen und Antihistaminika, änderte nichts an der Kinetik von Rivastigmin oder war nicht mit einem erhöhten Risiko für klinisch relevante unerwünschte Wirkungen assoziiert.
• -Aufgrund seiner pharmakodynamischen Wirkungen sollte Rivastigmin nicht zusammen mit anderen Cholinomimetika gegeben werden. Es könnte mit der Wirkung von Anticholinergika interferieren.
• -Aufgrund seiner Hemmwirkung auf die Cholinesterase kann Rivastigmin während einer Anästhesie die Wirkungen von Muskelrelaxanzien vom Succinylcholintyp verstärken.
• +Frauen im gebärfähigen Alter
• +Es liegen keine Informationen über die Auswirkungen von Rivastigmin bei Frauen im gebärfähigen Alter vor.
• -In tierexperimentellen Untersuchungen mit oraler Applikation erwies sich Rivastigmin als nicht teratogen. Die Sicherheit von Rivastigmin während der Schwangerschaft ist beim Menschen jedoch nicht ausreichend belegt. Das Präparat sollte deshalb während der Schwangerschaft nur mit Vorsicht angewendet werden.
• +Bei trächtigen Tieren überwinden Rivastigmin und/oder Metaboliten die Plazenta. Es ist nicht bekannt, ob dies auch beim Menschen der Fall ist. In tierexperimentellen Untersuchungen mit oraler Applikation erwies sich Rivastigmin als nicht teratogen. Die Sicherheit von Rivastigmin während der Schwangerschaft ist beim Menschen jedoch nicht ausreichend belegt. Das Präparat sollte deshalb während der Schwangerschaft nur mit Vorsicht angewendet werden.
• -Bei Tieren geht Rivastigmin in die Muttermilch über. Es ist nicht bekannt, ob Rivastigmin beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Deshalb sollten Patientinnen während einer Behandlung mit Rivastigmin nicht stillen bzw. vor einer Behandlung sollte abgestillt werden.
• +Bei Tieren wurden Rivastigmin und/oder Metaboliten in der Milch ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Rivastigmin beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Deshalb sollten Patientinnen während einer Behandlung mit Rivastigmin nicht stillen bzw. vor einer Behandlung sollte abgestillt werden.
• +Fertilität
• +Bei männlichen und weiblichen Ratten hatte Rivastigmin keine unerwünschten Auswirkungen auf die Fertilität oder die reproduktive Leistung der Elterngeneration oder von deren Nachkommen (s. «Präklinische Daten»). Es liegen keine Informationen über die Auswirkungen von Rivastigmin auf die Fertilität beim Menschen vor.
• +
• -«Sehr häufig» (>1/10), «häufig» (>1/100, <1/10), «gelegentlich» (>1/1000, <1/100), «selten» (>1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000 inklusive vereinzelter Meldungen).
• -Im Folgenden sind die unerwünschten Wirkungen aufgelistet, die während einer klinischen randomisierten, 24-48 wöchigen, doppelblinden, Placebo- und aktiv kontrollierten Studie mit 854 Alzheimer-Patienten unter Rivastigmin transdermalem Pflaster in verschiedenen Dosierungen erhoben worden sind.
• +«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000 inklusive vereinzelter Meldungen).
• +Im Folgenden sind die unerwünschten Wirkungen aufgelistet, die während randomisierten, 24-48 wöchigen, kontrollierten klinischen Studien mit 2687 Alzheimer-Patienten unter Rivastigmin transdermalem Pflaster in verschiedenen Dosierungen erhoben worden sind.
• -Häufig: Erythem, Pruritus oder Ödem an der Applikationsstelle, Müdigkeit, Asthenie.
• +Häufig: Reaktionen an der Applikationsstelle, Erythem, Pruritus oder Ödem an der Applikationsstelle, Müdigkeit, Asthenie.
• -Herz
• +Gefässe
• -Tachykardie, AV-Block, Vorhofflimmern, Pankreatitis, Krampfanfall. Eine Verschlechterung der Parkinson-Krankheit wurde bei Patienten festgestellt, welche mit Rivastigmin transdermalen Pflastern behandelt wurden.
• -Hepatitis, Ruhelosigkeit, Sick Sinus Syndrom, abnormale Leberfunktionstests, disseminierte allergische Hypersensitivitäts-Reaktionen.
• +Tachykardie, AV-Block, Vorhofflimmern, Pankreatitis, Krampfanfall. Parkinson-Krankheit (Verschlechterung) wurde bei Patienten festgestellt, welche mit Rivastigmin transdermalen Pflastern behandelt wurde.
• +Hepatitis, Ruhelosigkeit, Sick Sinus Syndrom, abnormale Leberfunktionstests, disseminierte allergische Dermatitis, extrapyramidale Symptome bei Patienten mit Alzheimer-Demenz, Tremor.
• -Häufig: Tremor, Verwirrung.
• +Häufig: Verwirrung.
• +Reaktionen an der Applikationsstelle (Hautreizungen)
• +In doppelblinden, kontrollierten, klinischen Studien waren Reaktionen an der Applikationsstelle von überwiegend leichter bis mittelschwerer Intensität. Bei ≤2.3% der mit Rivastigmin Zentiva Patch behandelten Patienten traten Hautreaktionen an der Applikationsstelle auf, die zum Therapieabbruch führten. Bei den chinesischen Patienten war dies bei 4.9% der Fall und bei den japanischen Patienten bei 8.4%.
• +Fälle von Hautreizungen wurden separat auf einer vom Ermittler bewerteten Hautirritationsskala erfasst. Wenn Hautreizungen beobachtet wurden, waren sie vorwiegend mild oder mittelstark ausgeprägt. Als schwer wurden Hautreizungen bewertet bei ≤2.2% der mit Rivastigmin Zentiva Patch behandelten Patienten in einer doppelblinden, kontrollierten Studie und bei ≤3.7% der mit Rivastigmin Zentiva Patch behandelten Patienten in einer doppelblinden kontrollierten Studie bei japanischen Patienten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Symptome: In den meisten Fällen unbeabsichtigter Überdosierung von oralem Rivastigmin traten weder klinische Anzeichen noch Symptome auf, und fast alle Patienten setzten die Rivastigmin Behandlung fort. Wenn Symptome auftraten, dann hauptsächlich in Form von Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöe, Bluthochdruck und Halluzinationen. Aufgrund der bekannten vagotonen Wirkung der Cholinesterasehemmer auf die Herztätigkeit können auch Bradykardie und/oder Synkope auftreten.
• -Es folgten spontane Meldungen von Überdosierungen mit Rivastigmin transdermalen Pflastern aufgrund missbräuchlicher/fehlerhafter Anwendung (gleichzeitige Applikation von mehreren Pflastern). Die in diesen Fällen gemeldeten typischen Symptome sind vergleichbar mit denjenigen, welche mit einer Überdosierung der oralen Formen von Rivastigmin verbunden sind.
• -Behandlung: Da Rivastigmin eine Plasmahalbwertszeit von etwa 3.4 h hat und die Acetylcholinesterase während etwa 9 h hemmt, wird für den Fall einer asymptomatischen Überdosierung empfohlen, alle Rivastigmin transdermalen Pflaster zu entfernen und in den folgenden 24 h keine weiteren Pflaster zu applizieren. Bei Überdosierung mit schwerer Übelkeit und Erbrechen ist die Gabe von Antiemetika zu erwägen. Andere unerwünschten Wirkungen sollten, falls notwendig, symptomatisch behandelt werden.
• +Symptome
• +In den meisten Fällen unbeabsichtigter Überdosierung von oralem Rivastigmin traten weder klinische Anzeichen noch Symptome auf, und fast alle Patienten setzten die Rivastigmin Behandlung fort. Wenn Symptome auftraten, dann hauptsächlich in Form von Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöe, Abdominalschmerzen, Schwindel, Tremor, Kopfschmerz, Somnolenz, Bradykardie, Verwirrtheitszustand, Hyperhydrose, Bluthochdruck, Halluzinationen und Krankheitsgefühl. Eine Überdosierung von Cholinesteraseinhibitoren kann zu einer cholinergen Krise führen, die von starker Übelkeit, Erbrechen, Speichelbildung, Schwitzen, Bradykardie, Hypotonie, Atemdepression und Konvulsionen charakterisiert ist. Es kann eine Muskelschwäche auftreten, die tödlich verlaufen kann, wenn die Atmungsmuskulatur betroffen ist. Aufgrund der bekannten vagotonen Wirkung der Cholinesterasehemmer auf die Herztätigkeit können auch Bradykardie und/oder Synkope auftreten.
• +Es folgten spontane Meldungen von Überdosierungen mit Rivastigmin transdermalen Pflastern aufgrund missbräuchlicher/fehlerhafter Anwendung (gleichzeitige Applikation von mehreren Patches), in seltenen Fällen auch in klinischen Studien. Tödliche Verläufe traten bei Rivastigmin-Überdosierungen selten auf und der Zusammenhang mit Rivastigmin war unklar. Die Symptome einer Überdosierung und deren Folgeerscheinungen variieren je nach Patient und der Schweregrad der Folgeerscheinungen lässt sich nicht vorhersehbar mit der Höhe der Überdosierung in Korrelation setzen.
• +Behandlung
• +Da Rivastigmin eine Plasmahalbwertszeit von etwa 3.4 h hat und die Acetylcholinesterase während etwa 9 h hemmt, wird für den Fall einer asymptomatischen Überdosierung empfohlen, alle Rivastigmin transdermalen Pflaster zu entfernen und in den folgenden 24 h keine weiteren Pflaster zu applizieren. Bei Überdosierung mit schwerer Übelkeit und Erbrechen ist die Gabe von Antiemetika zu erwägen. Andere unerwünschten Wirkungen sollten, falls notwendig, symptomatisch behandelt werden.
• -Rivastigmin geht mit seinen Zielenzymen eine kovalente Bindung ein, wodurch die Enzyme vorübergehend inaktiviert werden. In einer Studie mit gesunden jungen männlichen Freiwilligen setzt eine orale Dosis von 3.0 mg die Acetylcholinesterase-(AChE)-Aktivität im Liquor innerhalb der ersten 1.5 h nach Einnahme um etwa 40% herab. Etwa 9 h nach Erreichen des maximalen Hemmeffektes kehrt die Aktivität des Enzyms auf den Ausgangswert zurück. Die Butyrylcholinesterase-(BuChE)-Aktivität im Liquor wurde bei gesunden jungen freiwilligen Männern vorübergehend gehemmt, die Hemmung hielt aber nur 3.6 h an. Bei Patienten mit Alzheimer-Erkrankung (AD) war die Hemmung der Acetylcholinesterase im Liquor durch Rivastigmin bis zur höchsten untersuchten Dosis von 2× 6 mg/d dosisabhängig. Die Hemmung der BuChE-Aktivität im Liquor von Alzheimer-Patienten war ähnlich derjenigen der AChE. Nach Gabe von 2× 6 mg/d nahm die Aktivität gegenüber dem Ausgangswert um mehr als 60% ab. Die Wirkung von Rivastigmin auf die Aktivität von AChE und BuChE im Liquor hielt auch nach 12-monatiger Gabe, der längsten untersuchten Zeitdauer, noch an. Es fanden sich statistisch signifikante Korrelationen zwischen dem Ausmass der AChE- und BuChE-Hemmung durch Rivastigmin im Liquor und den Veränderungen der in verschiedenen Teiltesten gemessenen kognitiven Performance von Alzheimer-Patienten. Allerdings korrelierte nur die BuChE-Hemmung im Liquor konsistent und signifikant mit Verbesserungen in den Teiltests zu Geschwindigkeit, Aufmerksamkeit und Gedächtnis.
• +Rivastigmin geht mit seinen Zielenzymen eine kovalente Bindung ein, wodurch die Enzyme vorübergehend inaktiviert werden. In einer Studie mit gesunden jungen männlichen Freiwilligen setzt eine orale Dosis von 3.0 mg die Acetylcholinesterase-(AChE)-Aktivität im Liquor innerhalb der ersten 1.5 h nach Einnahme um etwa 40% herab. Etwa 9 h nach Erreichen des maximalen Hemmeffektes kehrt die Aktivität des Enzyms auf den Ausgangswert zurück. Die Butyrylcholinesterase-(BuChE)-Aktivität im Liquor wurde bei gesunden jungen freiwilligen Männern vorübergehend gehemmt, die Hemmung hielt aber nur 3.6 h an. Bei Patienten mit Alzheimer-Erkrankung (AD) war die Hemmung der Acetylcholinesterase im Liquor durch Rivastigmin bis zur höchsten untersuchten Dosis von 2× 6 mg/d dosisabhängig. Die Hemmung der BuChE-Aktivität im Liquor von Alzheimer-Patienten war ähnlich derjenigen der AChE. Nach Gabe von 2× 6 mg/d nahm die Aktivität gegenüber dem Ausgangswert um mehr als 60% ab. Die Wirkung von Rivastigmin auf die Aktivität von AChE und BuChE im Liquor hielt auch nach 12-monatiger Gabe, der längsten untersuchten Zeitdauer, noch an.
• +Es fanden sich statistisch signifikante Korrelationen zwischen dem Ausmass der AChE- und BuChE-Hemmung durch Rivastigmin im Liquor und den Veränderungen der in verschiedenen Teiltesten gemessenen kognitiven Performance von Alzheimer-Patienten. Allerdings korrelierte nur die BuChE-Hemmung im Liquor konsistent und signifikant mit Verbesserungen in den Teiltests zu Geschwindigkeit, Aufmerksamkeit und Gedächtnis.
• -ADAS-Cog (n = 248) (n = 253) (n = 281)
• +ADAS-Cog (n=248) (n=253) (n=281)
• -ADCS-CGIC (n = 248) (n = 253) (n = 278)
• +ADCS-CGIC (n=248) (n=253) (n=278)
• -ADCS-ADL (n = 247) (n = 254) (n = 281)
• +ADCS-ADL (n=247) (n=254) (n=281)
• -Trail Making Test - A (n = 241) (n = 240) (n = 258)
• +Trail Making Test - A (n = 241) (n =240) (n = 258)
• -* p ≤0.05 versus Placebo.
• -ITT Intent-To-Treat; LOCF: Last Observation Carried Forward.
• +* p≤0.05 versus Placebo.
• +ITT: Intent-To-Treat; LOCF: Last Observation Carried Forward.
• -* p <0.05, ** p <0.01 versus Placebo
• +* p<0.05, ** p<0.01 versus Placebo.
• -Rivastigmin wird aus den Rivastigmin Zentiva Patch langsam resorbiert. Nach der ersten Dosis ist es mit einer Verzögerung von 0.5-1 h im Plasma nachweisbar. Die Konzentrationen steigen dann langsam an und erreichen typischerweise nach 8 h Spiegel, die nahe dem Maximum liegen. Die maximalen Werte (Cmax) hingegen werden oft erst noch später erreicht (10-16 h). Nach dem Maximum nehmen die Plasmakonzentrationen während der restlichen Zeit der 24 h -Verabreichungs-Periode allmählich wieder ab. Nach mehreren Dosen (im Steady-State) nehmen die Plasmakonzentrationen beim Wechsel des Pflasters zuerst langsam, im Durchschnitt über 40 Min. ab, bevor die Absorption aus dem neu aufgeklebten Pflaster grösser als die Elimination wird. Dann steigen die Plasmaspiegel wieder an, um nach ungefähr 8 h ein neues Maximum zu erreichen. Im Steady-State beträgt der minimale Spiegel ungefähr 50% der Spitzenspiegel. Dies steht im Gegensatz zur oralen Applikation, bei der die Konzentrationen zwischen den einzelnen Gaben fast auf Null abfallen. Dieser zeitliche Verlauf der Plasmakonzentrationen wird mit allen Pflaster-Dosierungen im untersuchten Bereich vom Rivastigmin 4.6 mg/24 h transdermalem Pflaster bis zum Rivastigmin 9.5 mg/24 h transdermalem Pflaster beobachtet. Die Exposition mit Rivastigmin (Cmax und AUC) nimmt mit steigender Pflasterdosierung überproportional zu, wenn auch weniger ausgeprägt als bei der oralen Rezeptur. Im Vergleich zum Rivastigmin 4.6 mg/24 h transdermalen Pflaster war die AUC von Rivastigmin beim Rivastigmin 9.5 mg/24 h transdermalen Pflaster 2.6× grösser. Der Fluktuationsindex (FI), ein Mass für die relative Differenz zwischen dem Spitzen- und dem Talspiegel (Cmax-Cmin)/Cavg), lag für das Pflaster im Bereich von 0.57 bzw. 0.77, was einer wesentlich geringeren Fluktuation zwischen Tiefst- und Höchstkonzentration entspricht als bei oraler Einnahme (FI = 3.96 bei 6 mg/d bzw. 4.15 bei 12 mg/d). Wie mittels Compartmental-Modeling festgestellt werden konnte, ergab das Rivastigmin 9.5 mg/24 h transdermale Pflaster eine Exposition, die im Vergleich zu jener einer oralen Dosis von ungefähr 6 mg 2×/d (d.h. 12 mg/d) äquivalent ist.
• +Rivastigmin wird aus den Rivastigmin Zentiva Patch langsam resorbiert. Nach der ersten Dosis ist es mit einer Verzögerung von 0.5-1 h im Plasma nachweisbar. Die Konzentrationen steigen dann langsam an und erreichen typischerweise nach 8 h Spiegel, die nahe dem Maximum liegen. Die maximalen Werte (Cmax) hingegen werden oft erst noch später erreicht (10-16 h). Nach dem Maximum nehmen die Plasmakonzentrationen während der restlichen Zeit der 24 h -Verabreichungs-Periode allmählich wieder ab. Nach mehreren Dosen (im Steady-State) nehmen die Plasmakonzentrationen beim Wechsel des Pflasters zuerst langsam, im Durchschnitt über 40 Min. ab, bevor die Absorption aus dem neu aufgeklebten Pflaster grösser als die Elimination wird. Dann steigen die Plasmaspiegel wieder an, um nach ungefähr 8 h ein neues Maximum zu erreichen. Im Steady-State beträgt der minimale Spiegel ungefähr 50% der Spitzenspiegel. Dies steht im Gegensatz zur oralen Applikation, bei der die Konzentrationen zwischen den einzelnen Gaben fast auf Null abfallen. Dieser zeitliche Verlauf der Plasmakonzentrationen wird mit allen Patch-Dosierungen im untersuchten Bereich vom Rivastigmin 4.6 mg/24 h transdermalem Pflaster bis zum Rivastigmin 9.5 mg/24 h transdermalem Pflaster beobachtet. Die Exposition mit Rivastigmin (Cmax und AUC) nimmt mit steigender Pflasterdosierung überproportional zu, wenn auch weniger ausgeprägt als bei der oralen Rezeptur. Im Vergleich zum Rivastigmin 4.6 mg/24 h transdermalen Pflaster war die AUC von Rivastigmin beim Rivastigmin 9.5 mg/24 h transdermalen Pflaster 2.6× grösser. Der Fluktuationsindex (FI), ein Mass für die relative Differenz zwischen dem Spitzen- und dem Talspiegel (Cmax-Cmin)/Cavg), lag für den Patch im Bereich von 0.57 bzw. 0.77, was einer wesentlich geringeren Fluktuation zwischen Tiefst- und Höchstkonzentration entspricht als bei oraler Einnahme (FI = 3.96 bei 6 mg/d bzw. 4.15 bei 12 mg/d). Wie mittels Compartmental-Modeling festgestellt werden konnte, ergab das Rivastigmin 9.5 mg/24 h transdermale Pflaster eine Exposition, die im Vergleich zu jener einer oralen Dosis von ungefähr 6 mg 2×/d (d.h. 12 mg/d) äquivalent ist.
• -Bei Patienten mit Alzheimer-Demenz wurde eine Korrelation zwischen der Arzneimittelexposition im Steady-State (Rivastigmin und Metabolit NAP226-90) und dem Körpergewicht beobachtet. Im Vergleich zu einem Patienten mit einem Körpergewicht von 65 kg wären die Steady-State-Konzentrationen bei einem Patienten mit einem Körpergewicht von 35 kg ungefähr doppelt so hoch, während sie bei einem Patienten mit einem Körpergewicht von 100 kg ungefähr halb so hoch wären. Die Auswirkungen der Arzneimittelkonzentrationen auf das Körpergewicht legen nahe, dass Patienten mit einem sehr tiefen Körpergewicht während Dosis-steigerungen sorgfältig beobachtet werden sollten (s. «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Patienten mit Alzheimer-Demenz wurde eine Korrelation zwischen der Arzneimittelexposition im Steady-State (Rivastigmin und Metabolit NAP226-90) und dem Körpergewicht beobachtet. Im Vergleich zu einem Patienten mit einem Körpergewicht von 65 kg wären die Steady-State-Konzentrationen bei einem Patienten mit einem Körpergewicht von 35 kg ungefähr doppelt so hoch, während sie bei einem Patienten mit einem Körpergewicht von 100 kg ungefähr halb so hoch wären. Die Auswirkungen der Arzneimittelkonzentrationen auf das Körpergewicht legen nahe, dass Patienten mit einem sehr tiefen Körpergewicht während Dosissteigerungen sorgfältig beobachtet werden sollten (s. «Dosierung/Anwendung»).
• -Die Exposition (AUC) gegenüber Rivastigmin (und dem Metaboliten NAP266-90) war am grössten, wenn das Rivastigmin transdermale Pflaster am oberen Rücken, an der Brust oder am Oberarm appliziert wurde. Falls keine dieser drei Stellen in Frage kommt, kann die Applikation auch an Abdomen oder Oberschenkel erfolgen. Der Arzt sollte sich aber bewusst sein, dass die Rivastigmin-Plasmakonzentrationen bei diesen Stellen um ca. 20-30% geringer sind.
• +Die Exposition (AUC∞) gegenüber Rivastigmin (und dem Metaboliten NAP266-90) war am grössten, wenn das Rivastigmin transdermale Pflaster am oberen Rücken, an der Brust oder am Oberarm appliziert wurde. Falls keine dieser drei Stellen in Frage kommt, kann die Applikation auch an Abdomen oder Oberschenkel erfolgen. Der Arzt sollte sich aber bewusst sein, dass die Rivastigmin-Plasmakonzentrationen bei diesen Stellen um ca. 20-30% geringer sind.
• -Rivastigmin wird rasch und fast vollständig mit einer Halbwertszeit im Plasma von ungefähr 3.4 h nach Entfernung des transdermalen Pflasters metabolisiert. Die Elimination war durch die Absorptionsrate limitiert (Flip-Flop-Kinetik), was die längere t nach transdermalem Pflaster (3.4 h) versus diejenigen nach oraler oder intravenöser Administration (1.4-1.7 h) erklärt. Rivastigmin wird hauptsächlich über eine durch Cholinesterase vermittelte Hydrolyse zu seinem decarbamylierten Metaboliten abgebaut. In vitro zeigt dieser Metabolit nur eine minimale Hemmung der Acetylcholinesterase (<10%). In vitro-Ergebnisse und tierexperimentelle Untersuchungen zeigen nur eine sehr geringe Beteiligung der wichtigsten Cytochrom-P450-Isoenzyme an der Metabolisierung von Rivastigmin. Die totale Plasmaclearance von Rivastigmin war ca. 130 l/h nach 0.2 mg i.v. und sank auf 70 l/h nach 2.7 mg i.v. Dies passt zur nichtlinearen, überproportionalen, auf der Sättigung der Elimination beruhenden Pharmakokinetik von Rivastigmin.
• -Das Verhältnis vom Metabolit zur Ausgangssubstanz (AUC) betrug ungefähr 0.7 nach transdermalem Pflaster versus 3.5 nach oraler Verabreichung. Dies zeigt, dass der Wirkstoff nach dermaler Applikation viel weniger metabolisiert wird. Nach Applikation eines transdermalen Pflasters wird weniger NAP226-90 gebildet. Dies beruht wahrscheinlich auf dem Fehlen des präsystemischen Metabolismus (hepatischer First-Pass-Effekt).
• +Rivastigmin wird rasch und fast vollständig mit einer Halbwertszeit im Plasma von ungefähr 3.4 h nach Entfernung des transdermalen Pflasters metabolisiert. Die Elimination war durch die Absorptionsrate limitiert (Flip-Flop-Kinetik), was die längere t½ nach transdermalem Pflaster (3.4 h) versus diejenigen nach oraler oder intravenöser Administration (1.4-1.7 h) erklärt. Rivastigmin wird hauptsächlich über eine durch Cholinesterase vermittelte Hydrolyse zu seinem decarbamylierten Metaboliten abgebaut. In vitro zeigt dieser Metabolit nur eine minimale Hemmung der Acetylcholinesterase (<10%). Ausgehend von In vitro-Studien sind bei Substanzen, die über die Cytochrom-Isoenzyme CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 oder CYP2B6 metabolisiert werden, keine pharmakokinetischen Arzneimittelinteraktionen zu erwarten. Tierexperimentelle Untersuchungen zeigen nur eine sehr geringe Beteiligung der wichtigsten Cytochrom-P450-Isoenzyme an der Metabolisierung von Rivastigmin. Die totale Plasmaclearance von Rivastigmin war ca. 130 l/h nach 0.2 mg i.v. und sank auf 70 l/h nach 2.7 mg i.v. Dies passt zur nichtlinearen, überproportionalen, auf der Sättigung der Elimination beruhenden Pharmakokinetik von Rivastigmin.
• +Das Verhältnis vom Metabolit zur Ausgangssubstanz (AUC∞) betrug ungefähr 0.7 nach transdermalem Pflaster versus 3.5 nach oraler Verabreichung. Dies zeigt, dass der Wirkstoff nach dermaler Applikation viel weniger metabolisiert wird. Nach Applikation eines transdermalen Pflasters wird weniger NAP226-90 gebildet. Dies beruht wahrscheinlich auf dem Fehlen des präsystemischen Metabolismus (hepatischer First-Pass-Effekt).
• -Es ist keine Studie mit Rivastigmin transdermalen Pflastern bei Patienten mit Niereninsuffizienz durchgeführt worden. Nach oraler Verabreichung waren Cmax und AUC von Rivastigmin bei Alzheimer-Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz mehr als doppelt so hoch als bei gesunden Patienten. Bei Alzheimer-Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz waren Cmax und AUC von Rivastigmin unverändert.
• +Es ist keine Studie mit Rivastigmin transdermalen Pflastern bei Patienten mit Niereninsuffizienz durchgeführt worden. Ausgehend von der Populationsanalyse hatte die Kreatinin-Clearance keinen eindeutigen Einfluss auf die Konzentrationen von Rivastigmin oder seinem Metaboliten im Fliessgleichgewicht (Steady State). Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist keine Dosierungsanpassung erforderlich (s. «Dosierung/Anwendung»).
• -Es ist keine Studie mit Rivastigmin transdermalen Pflastern bei Patienten mit Leberinsuffizienz durchgeführt worden. Nach oraler Verabreichung von Rivastigmin an Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz war Cmax ungefähr 60% höher und die AUC mehr als doppelt so hoch als bei gesunden Patienten.
• +Es ist keine Studie mit Rivastigmin transdermalen Pflastern bei Patienten mit Leberinsuffizienz durchgeführt worden. Nach oraler Verabreichung von Rivastigmin an Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz war Cmax ungefähr 60% höher und die AUC mehr als doppelt so hoch als bei gesunden Patienten. Nach einer oralen Einzeldosis von 3 mg oder nach oraler Mehrfachdosierung von 6 mg zweimal täglich war die mittlere orale Clearance von Rivastigmin bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (n=7, Child-Pugh-Score 5-6) oder mittelschwerer Leberinsuffizienz (n=3, Child-Pugh-Score 7-9) (insgesamt n=10 Patienten mit Leberinsuffizienz, durch Biopsie bestätigt) ca. 60-65% niedriger als bei gesunden Probanden (n=10). Diese pharmakokinetischen Veränderungen hatten keinen Einfluss auf die Inzidenz oder den Schweregrad unerwünschter Wirkungen (s. «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Rivastigmin erwies sich in einer Reihe von in vivo-Tests (Genmutation, primärer DNS-Schaden, Chromosomenschäden) als nicht mutagen. In Tests zur Erfassung chromosomaler Schäden in vitro fand sich in sehr hohen Dosen eine leichte Erhöhung der Anzahl Zellen mit chromosomalen Aberrationen. Da aber im aussagekräftigeren in vivo-Chromosomenaberrationstest keine Hinweise auf eine klastogene Aktivität gefunden werden konnten, ist anzunehmen, dass die in vitro-Befunde falsch positiv sind.
• +Rivastigmin erwies sich in einer Reihe von in vivo-Tests (Genmutation, primärer DNS-Schaden, Chromosomenschäden) als nicht mutagen. In Tests zur Erfassung chromosomaler Schäden in vitro fand sich in sehr hohen Dosen eine leichte Erhöhung der Anzahl Zellen mit chromosomalen Aberrationen. Da aber im aussagekräftigeren in vivo-Chromosomenaberrationstest keine Hinweise auf eine klastogene Aktivität gefunden werden konnten, ist anzunehmen, dass die in vitro-Befunde falsch positiv sind. Darüber hinaus induzierte der Hauptmetabolit NAP226-90 in einem In vitro-Test keine strukturellen Chromosomenaberrationen, was darauf hinweist, dass die Verbindung kein genotoxisches Potenzial hat.
• -Orale Studien an trächtigen Ratten und Kaninchen mit Dosen von bis zu 2.3 mg Base/kg/d gaben keine Hinweise auf ein teratogenes Potenzial von Rivastigmin. Ebenso wenig gab es bei Ratten bis zu einer Dosierung von 1.1 mg Base/kg/d Anzeichen für eine Beeinträchtigung der Fertilität und Fortpflanzungsfähigkeit oder für eine Störung des Wachstums, sowohl in utero als auch postnatal, oder der Entwicklung. Spezifische Studien betreffend transdermale Applikation sind bei trächtigen Tieren nicht durchgeführt worden.
• -Hauttoxizität
• -Rivastigmin transdermale Pflaster waren nicht phototoxisch. In anderen dermalen Toxizitätsstudien wurde bei den Versuchstieren, einschliesslich bei den Kontrollen, eine leichte Irritation der Haut beobachtet. Rivastigmin Zentiva Patch wirkte im Bühler-Test in vivo nicht sensibilisierend.
• +Orale Studien an trächtigen Ratten und Kaninchen mit Dosen von bis zu 2.3 mg Base/kg/d gaben keine Hinweise auf ein teratogenes Potenzial von Rivastigmin. Ebenso wenig gab es bei Ratten bis zu einer Dosierung von 1.1 mg Base/kg/d Anzeichen für eine Beeinträchtigung der Fertilität und Fortpflanzungsfähigkeit oder für eine Störung des Wachstums, sowohl in utero als auch postnatal, oder der Entwicklung (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»). Spezifische Studien betreffend transdermale Applikation sind bei trächtigen Tieren nicht durchgeführt worden.
• +Lokale Verträglichkeit
• +Rivastigmin transdermale Pflaster waren nicht phototoxisch und wurden als nicht-sensibilisierend eingestuft. In anderen dermalen Toxizitätsstudien wurde bei den Versuchstieren, einschliesslich bei den Kontrollen, eine leichte Irritation der Haut beobachtet. In einer Studie an Kaninchen wurde ein geringes Potenzial für Augen-/Schleimhautreizungen beobachtet (s. «Dosierung/Anwendung»).
• -Rivastigmin Zentiva Patch bei Raumtemperatur (15–25 °C) aufbewahren.
• +Rivastigmin Zentiva Patch bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufbewahren.
• -Januar 2013.
• +Mai 2015.