• +Dosiserhöhung: Rivastigmin Zentiva Patch 9.5 mg/24 h ist die empfohlene tägliche Wirkungsdosis, die solange weitergeführt werden kann, wie für den Patienten ein therapeutischer Nutzen besteht. Falls die Therapie mit Rivastigmin Zentiva Patch 9.5 mg/24 h gut toleriert wird, kann bei Patienten, welche eine bedeutende kognitive Verschlechterung (z.B. im MMSE-Score) und einen funktionalen Abbau (gemäss Einschätzung des Arztes) aufweisen, die Dosis nach mindestens sechsmonatiger Behandlung mit dem Rivastigmin Zentiva Patch 9.5 mg/24 h auf einen Patch mit 13.3 mg/24 h eines anderen Herstellers erhöht werden.
• -Infektionen
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Psychiatrische Störungen
• +Psychiatrische Erkrankungen
• -Nervensystem
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Gelegentlich: Schlaganfall, Synkopen, Somnolenz, psychomotorische Hyperaktivität.
• +Gelegentlich: Schlaganfall, Synkopen, Somnolenz*, psychomotorische Hyperaktivität.
• -Herz
• +Herzerkrankungen
• -Gastrointestinale Störungen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Niere und Harnwege
• -Häufig: Harninkontinenz.
• -Haut
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• -Häufig: Reaktionen an der Applikationsstelle, Erythem, Pruritus oder Ödem an der Applikationsstelle, Müdigkeit, Asthenie.
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Häufig: Harninkontinenz.
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Häufig: Reaktionen an der Applikationsstelle, Erythem**, Pruritus** oder Ödem an der Applikationsstelle**, Müdigkeit, Asthenie.
• +* In einer 24-wöchigen, kontrollierten Studie mit Rivastigmin Patch 9.5 mg/h bei chinesischen Patienten mit Alzheimer-Demenz wurde Somnolenz als «häufig» angegeben.
• +** In einer 24-wöchigen, kontrollierten Studie mit Rivastigmin Patch 9.5 mg/h bei japanischen Patienten mit Alzheimer-Demenz wurden Erythem an der Applikationsstelle, Ödem an der Applikationsstelle, Pruritus an der Applikationsstelle und Kontaktdermatitis als «sehr häufig» angegeben.
• +
• -Psychiatrische Störungen
• +Psychiatrische Erkrankungen
• -Nervensystem
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Gefässe
• +Gefaesserkrankungen
• -Gastrointestinale Störungen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in Patienten mit Demenz assoziiert mit Parkinson Krankheit nur unter Rivastigmin Kapseln und nicht unter Rivastigmin transdermalen Pflastern beobachtet:
• -Sehr häufig: Nausea, Erbrechen.
• +Folgende unerwünschten Wirkungen wurden in Patienten mit Demenz assoziiert mit Parkinson Krankheit nur unter Rivastigmin Kapseln und nicht unter Rivastigmin transdermalen Pflastern beobachtet:
• +Sehr häufig: Nausea (29–38%), Erbrechen (13-16%).
• -Hautirritation: In einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten 24-wöchigen klinischen Studie wurden bei jedem Termin die Hautreaktionen anhand einer Hautirritationsskala gemessen, auf der das Ausmass von Erythem, Ödem, Abschuppung, Fissuren, Pruritus und Schmerzen/Stechen/Brennen an der Applikationsstelle gemessen wurde. Das am häufigsten beobachtete Symptom war eine Hautrötung, die in der überwiegenden Mehrzahl der Fälle innerhalb von 24 h abklang. In der 24-wöchigen Doppelblindstudie waren die häufigsten Symptome auf der Hautirritationsskala unter Rivastigmin 9.5 mg/24 h transdermalen Pflastern ein sehr leichtes (21.8%), leichtes (12.5%) oder mittelgradiges (6.5%) Erythem sowie sehr leichter (11.9%), leichter (7.3%) oder mittelgradiger (5.0%) Pruritus. Die am häufigsten beobachteten schweren Symptome unter Rivastigmin 9.5 mg/24 h transdermalen Pflastern waren Pruritus (1.7%) und Erythem (1.1%). Die meisten Hautreaktionen waren auf die Applikationsstelle beschränkt und führten lediglich bei 2.4% der Patienten in der Gruppe unter Rivastigmin 9.5 mg/24 h transdermalen Pflastern zum vorzeitigen Abbruch.
• +Tabelle 1 zeigt die häufigsten Unerwünschten Wirkungen (>1% über alle Dosierungen) welche zu einem Studienabbruch einer 48-wöchigen doppelblinden Studie geführt haben.
• +Tabelle 1
• + Proportion der häufigsten unerwünschten Wirkungen welche zu einem Studienabbruch geführt haben
• +Rivastigmin Pflaster 13,3 mg/24 h Rivastigmin Pflaster 9,5 mg/24 h Total
• +Total untersuchte Patienten 280 283 563
• +Total (%) Patienten mit unerwünschten Wirkungen die zu Studienabbruch führten 9,6 12,7 11,2
• +Erbrechen 1,4 0,4 0,9
• +Pruritus an der Applikationsstelle 1,1 1,1 1,1
• +Aggression 0,4 1,1 0,7
• +
• +Tabelle 2 zeigt die Nebenwirkungen (≥3% in einer Behandlungsgruppe) über die Zeit in einer 48-wöchigen doppelblinden Studie mit den Rivastigmin transdermalen Pflastern bei Patienten mit Alzheimer-Demenz. (Anzahl Patienten in %).
• +Tabelle 2
• + Anzahl Patienten (in %) mit Unerwünschten Wirkungen während der 48-wöchigen Behandlungsphase (≥3% in mindestens einer Behandlungsgruppe)
• +Kumulativ* Woche 0 bis 48 (DB Phase) Woche 0 bis 24 (DB Phase) Woche >24 bis 48 (DB Phase)
• +Rivastigmin Pflaster 13,3 mg/24 h Rivastigmin Pflaster 9,5 mg/24 h Rivastigmin Pflaster 13,3 mg/24 h Rivastigmin Pflaster 9,5 mg/24 h Rivastigmin Pflaster 13,3 mg/24 h Rivastigmin Pflaster 9,5 mg/24 h
• +Total Patienten 280 283 280 283 241 246
• +Total Patienten mit unerwünschten Wirkungen (%) 75 68 65 55 42 40
• +Nausea 12 5 10 4 4 2
• +Erbrechen 10 5 9 3 3 2
• +Sturz 8 6 4 4 4 3
• +Gewichtsverlust** 7 3 3 1 5 2
• +Erytheme an der Applikationsstelle 6 6 6 5 1 2
• +Verminderter Appetit 6 3 5 2 2 <1
• +Diarrhö 6 5 5 4 2 <1
• +Harnweg-infektion 5 4 3 3 3 2
• +Agitation 5 5 4 3 1 2
• +Depression 5 5 3 3 3 2
• +Schwindel 4 1 3 <1 2 <1
• +Pruritus an der Applikationsstelle 4 4 4 3 <1 1
• +Kopfschmerzen 4 4 4 4 <1 <1
• +Insomnia 4 3 2 1 3 2
• +Bauchschmerzen 4 1 3 1 1 <1
• +Ängstlichkeit 4 3 2 2 2 1
• +Hypertonie 3 3 3 2 1 1
• +Inkontinenz 3 2 2 1 1 <1
• +Psycho-motorische Hyperaktivität 3 3 2 3 2 1
• +Aggression 2 3 1 3 1 1
• +
• +* Patienten welche während der 48-wöchigen Behandlungsperiode mehrmals dieselbe unerwünschte Wirkung erlitten haben werden einfach gezählt.
• +** Mehr als 7% Gewichtsverlust im Vergleich zum Gewicht zu Studienbeginn.
• +In der aktiv-kontrollierten 48-wöchigen klinischen Studie wurden die Hautreaktionen anhand von Patienten- oder Pflegepersonalmeldungen erfasst. Die am häufigsten berichteten Hautreaktionen während den ersten 24 Wochen der doppelblinden Periode mit Rivastigmin transdermalen Pflastern 13,3 mg/24 h bzw. mit Rivastigmin transdermalen Pflastern 9,5 mg/24 h waren Erythem (5,7% vs. 4,6%) und Pruritus (3,6% vs. 2,8%). Diese Prozentzahlen nahmen bei beiden Behandlungsgruppen, Rivastigmin transdermales Pflaster 13,3 mg/24 h und Rivastigmin transdermales Pflaster 9,5 mg/24 h, mit der Zeit (>24 Wochen) ab: Erythem (0,8% vs. 1,6%) und Pruritus (0,4% vs. 1,2%).
• +Die Hautreaktionen waren auf die Applikationsstelle beschränkt und führten lediglich bei 1,1% der Patienten in beiden Gruppen zum vorzeitigen Abbruch während der doppelblinden 48-wöchigen Behandlungsphase. Die meisten Hautreaktionen verliefen mild bis moderat und wurden lediglich bei 2,4% der Patienten als schwerwiegend eingestuft.
• +Ein direkter Vergleich von der Häufigkeit der Hautreaktionen zwischen der doppelblinden, Placebo- kontrollierten 24-wöchigen klinischen Studie und der aktiv- kontrollierten 48-wöchigen klinischen Studie ist auf Grund der unterschiedlichen Datensammlung nicht möglich.
• -Tachykardie, AV-Block, Vorhofflimmern, Pankreatitis, Krampfanfall. Parkinson-Krankheit (Verschlechterung) wurde bei Patienten festgestellt, welche mit Rivastigmin transdermalen Pflastern behandelt wurde.
• -Hepatitis, Ruhelosigkeit, Sick Sinus Syndrom, abnormale Leberfunktionstests, disseminierte allergische Dermatitis, extrapyramidale Symptome bei Patienten mit Alzheimer-Demenz, Tremor.
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen sind unter Rivastigmin Kapseln und oraler Lösung bisher beobachtet worden (ein Auftreten unter Rivastigmin transdermalen Pflaster ist damit ebenfalls möglich):
• +Tachykardie, AV-Block, Vorhofflimmern, Pankreatitis, Krampfanfall. Parkinson-Krankheit (Verschlechterung) wurde bei Patienten festgestellt, welche mit Rivastigmin transdermalen Pflastern behandelt wurden.
• +Hepatitis, Ruhelosigkeit, Sick Sinus Syndrom, abnormale Leberfunktionstests, disseminierte allergische Dermatitis, extrapyramidale Symptome bei Patienten mit Alzheimer-Demenz, Tremor, Albträume*.
• +* In Placebo-kontrollierten Studien mit der oralen Lösung wurden Albträume mit der Frequenz «häufig» rapportiert.
• +Die folgenden unerwünschten Wirkungen sind unter Rivastigmin Kapseln und oraler Lösung bisher beobachtet worden (ein Auftreten unter Rivastigmin transdermale Pflaster ist damit ebenfalls möglich):
• -Rivastigmin geht mit seinen Zielenzymen eine kovalente Bindung ein, wodurch die Enzyme vorübergehend inaktiviert werden. In einer Studie mit gesunden jungen männlichen Freiwilligen setzt eine orale Dosis von 3.0 mg die Acetylcholinesterase-(AChE)-Aktivität im Liquor innerhalb der ersten 1.5 h nach Einnahme um etwa 40% herab. Etwa 9 h nach Erreichen des maximalen Hemmeffektes kehrt die Aktivität des Enzyms auf den Ausgangswert zurück. Die Butyrylcholinesterase-(BuChE)-Aktivität im Liquor wurde bei gesunden jungen freiwilligen Männern vorübergehend gehemmt, die Hemmung hielt aber nur 3.6 h an. Bei Patienten mit Alzheimer-Erkrankung (AD) war die Hemmung der Acetylcholinesterase im Liquor durch Rivastigmin bis zur höchsten untersuchten Dosis von 2× 6 mg/d dosisabhängig. Die Hemmung der BuChE-Aktivität im Liquor von Alzheimer-Patienten war ähnlich derjenigen der AChE. Nach Gabe von 2× 6 mg/d nahm die Aktivität gegenüber dem Ausgangswert um mehr als 60% ab. Die Wirkung von Rivastigmin auf die Aktivität von AChE und BuChE im Liquor hielt auch nach 12-monatiger Gabe, der längsten untersuchten Zeitdauer, noch an.
• +Rivastigmin geht mit seinen Zielenzymen eine kovalente Bindung ein, wodurch die Enzyme vorübergehend inaktiviert werden. In einer Studie mit gesunden jungen männlichen Freiwilligen setzt eine orale Dosis von 3.0 mg die Acetylcholinesterase-(AChE)-Aktivität im Liquor innerhalb der ersten 1.5 h nach Einnahme um etwa 40% herab. Etwa 9 h nach Erreichen des maximalen Hemmeffektes kehrt die Aktivität des Enzyms auf den Ausgangswert zurück. Die Butyrylcholinesterase-(BuChE)-Aktivität im Liquor wurde bei gesunden jungen freiwilligen Männern vorübergehend gehemmt, die Hemmung hielt aber nur 3.6 h an.
• +Bei Patienten mit Alzheimer-Erkrankung (AD) war die Hemmung der Acetylcholinesterase im Liquor durch Rivastigmin bis zur höchsten untersuchten Dosis von 2× 6 mg/d dosisabhängig. Die Hemmung der BuChE-Aktivität im Liquor von Alzheimer-Patienten war ähnlich derjenigen der AChE. Nach Gabe von 2× 6 mg/d nahm die Aktivität gegenüber dem Ausgangswert um mehr als 60% ab. Die Wirkung von Rivastigmin auf die Aktivität von AChE und BuChE im Liquor hielt auch nach 12-monatiger Gabe, der längsten untersuchten Zeitdauer, noch an.
• -24-wöchige Placebo-kontrollierte Studie
• -Die in der Placebo-kontrollierten Studie untersuchten Patienten wiesen einen MMSE-Score (Mini-Mental State Examination) von 10-20 auf. Die Wirksamkeit wurde anhand von unabhängigen Prüfparametern, die in regelmässigen Abständen während der 24-wöchigen Behandlung angewendet wurden, belegt. Diese beinhalten den ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Cognitive Subscale) zur Messung der kognitiven Leistungen, den ADCS-CGIC (Alzheimer's Disease Cooperative Study-Clinician's Global Impression of Change), eine umfassende globale Einschätzung des Patienten durch den Arzt, wobei auch Angaben der Betreuer miteinbezogen werden und den ADCS-ADL (Alzheimer's Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living), eine Beurteilung der Alltagsaktivitäten durch eine Betreuungsperson, einschliesslich persönliche Hygiene, Essen, Ankleiden, Hausarbeiten wie Einkaufen, Bewahrung der Fähigkeit, sich in der Umgebung zu orientieren, wie auch Aufgaben im Zusammenhang mit Finanzen. Die in der Woche 24 erhobenen Ergebnisse der 2 primären sowie der sekundären Prüfparameter sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
• -Tabelle 1
• +24-wöchige kontrollierte Studien
• +Die in einer Placebo-kontrollierten Studie untersuchten Patienten wiesen einen MMSE-Score (Mini-Mental State Examination) von 10-20 auf. Die Wirksamkeit wurde anhand von unabhängigen Prüfparametern, die in regelmässigen Abständen während der 24-wöchigen Behandlung angewendet wurden, belegt. Diese beinhalten den ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Cognitive Subscale) zur Messung der kognitiven Leistungen, den ADCS-CGIC (Alzheimer's Disease Cooperative Study-Clinician's Global Impression of Change), eine umfassende globale Einschätzung des Patienten durch den Arzt, wobei auch Angaben der Betreuer miteinbezogen werden und den ADCS-ADL (Alzheimer's Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living), eine Beurteilung der Alltagsaktivitäten durch eine Betreuungsperson, einschliesslich persönliche Hygiene, Essen, Ankleiden, Hausarbeiten wie Einkaufen, Bewahrung der Fähigkeit, sich in der Umgebung zu orientieren, wie auch Aufgaben im Zusammenhang mit Finanzen. Die in der Woche 24 erhobenen Ergebnisse der 2 primären sowie der sekundären Prüfparameter sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
• +Tabelle 3
• -In einer Studie über 24 Wochen zeigten 17.4% der mit Rivastigmin 9.5 mg/24 h transdermalen Pflaster, 19.0% der mit Rivastigmin Kapseln (12 mg/d) und 10.5% der mit Placebo behandelten Patienten klinisch relevantes Ansprechen auf die Behandlung (vergl. Tabelle 2). Klinisch relevante Änderungen wurden a priori als eine Verbesserung um mindestens vier Punkte im ADAS-cog, dabei gleichzeitig keine Verschlechterung auf der Skala ADCS-CGIC und auf der Skala ADCS-ADL definiert.
• -Tabelle 2
• +In einer Studie über 24 Wochen zeigten 17.4% der mit Rivastigmin 9.5 mg/24 h transdermalen Pflaster, 19.0% der mit Rivastigmin Kapseln (12 mg/d) und 10.5% der mit Placebo behandelten Patienten klinisch relevantes Ansprechen auf die Behandlung (vergl. Tabelle 4). Klinisch relevante Änderungen wurden a priori als eine Verbesserung um mindestens vier Punkte im ADAS-cog, dabei gleichzeitig keine Verschlechterung auf der Skala ADCS-CGIC und auf der Skala ADCS-ADL definiert.
• +Tabelle 4
• +Ähnliche Ergebnisse wurden mit Rivastigmin Patch 9.5 mg/h in separat durchgeführten kontrollierten Studien bei chinesischen und japanischen Patienten mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Demenz beobachtet.
• +48-wöchige aktiv-kontrollierte Studie
• +Die in der aktiv-kontrollierten Studie untersuchten Patienten wiesen einen MMSE-Score (Mini-Mental State Examination) von 10−24 auf. Das Konzept der Studie bestand darin, die Wirksamkeit von Rivastigmin transdermalem Pflaster 13,3 mg/24 h mit der Wirksamkeit von Rivastigmin transdermalem Pflaster 9,5 mg/24 h während einer 48-wöchigen doppelblinden Behandlung bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit, welche nach der initialen 24−48 wöchigen «open-label extension»-Phase unter Rivastigmin transdermalem Pflaster 9,5 mg/24 h einen Abbau von funktionalen und kognitiven Fähigkeiten zeigten, zu vergleichen. Der funktionale Abbau wurde durch den Assessor untersucht und der kognitive Abbau wurde entweder als Abnahme des MMSE-Scores von >2 Punkten verglichen mit der letzten Untersuchung oder als Abnahme von >3 Punkten verglichen mit der Baseline definiert. Die Wirksamkeit wurde anhand von unabhängigen Prüfparametern, die in regelmässigen Abständen während der 48-wöchigen Behandlung angewendet wurden, belegt. Diese beinhalten den ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Cognitive Subscale) zur Messung der kognitiven Leistungen, den ADCS-instrumental ADL (eine Subscale von ADCS- ADL Alzheimer's Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living, welche die instrumentelle Aktivität erfasst. Diese Scala erfasst komplexere kognitive Aktivitäten und repräsentiert somit eine klinisch signifikante Beurteilung der Alltagsaktivitäten wie z.B. Hausarbeiten wie Einkaufen, Essenszubereitung, Bewahrung der Fähigkeit, sich in der Umgebung zu orientieren, wie auch Aufgaben im Zusammenhang mit Finanzen. Die Ergebnisse der Prüfparameter der 48-wöchigen Studie sind in Tabelle 5 zusammengefasst.
• +Tabelle 5: Mittlere Änderung der doppelblinden Baseline in ADAS-Cog und ADCS-IADL über Zeit
• +Population Visit Rivastigmin Pflaster 13,3 mg/24 h N = 265 Rivastigmin Pflaster 9,5 mg/24 h N = 271
• +N Mittel N Mittel DLSM 95% CI p-Wert
• +ADAS-Cog
• +LOCF Baseline 264 34.4 268 34.9
• +DB-Woche 12 Wert 264 34.2 268 35.5
• +Ände-rung 264 -0.2 268 0.6 -0.9 (-2.0, 0.1) 0.091
• +DB-Woche 24 Wert 264 35.4 268 37.1
• +Ände-rung 264 1.0 268 2.2 -1.3 (-2.5, -0.2) 0.027*
• +DB-Woche 48 Wert 264 38.5 268 39.7
• +Ände-rung 264 4.1 268 4.9 -0.8 (-2.1, 0.5) 0.227
• +ADCS-IADL
• +LOCF Baseline 265 27.5 271 25.8
• +Woche 8 Wert 265 27.3 271 25.0
• +Ände-rung 265 -0.2 271 -0.8 0.8 (-0.2, 1.9) 0.114
• +Woche 12 Wert 265 27.5 271 25.4
• +Ände-rung 265 0.1 271 -0.4 0.7 (-0.5, 1.8) 0.252
• +Woche 16 Wert 265 26.7 271 24.0
• +Ände-rung 265 -0.7 271 -1.8 1.3 (0.2, 2.5) 0.025*
• +Woche 24 Wert 265 26.0 271 22.9
• +Ände-rung 265 -1.5 271 -2.8 1.7 (0.5, 2.9) 0.005*
• +Woche 32 Wert 265 25.2 271 21.7
• +Ände-rung 265 -2.2 271 -4.0 2.1 (0.9, 3.4) <0.001*
• +Woche 48 Wert 265 23.1 271 19.6
• +Ände-rung 265 -4.4 271 -6.2 2.2 (0.8, 3.6) 0.002*
• +
• +CI – confidence interval.
• +DLSM – difference in least square means.
• +LOCF – Last Observation Carried Forward.
• +ADAS-cog scores: Negative Änderung in DLSM bedeutet eine Verbesserung der Rivastigmin transdermales Pflaster 13,3 mg/24 h Gruppe verglichen mit Rivastigmin transdermales Pflaster 9,5 mg/24 h-Gruppe.
• +ADCS-IADL scores: Positive Änderung in DLSM bedeutet eine Verbesserung der Rivastigmin transdermales Pflaster 13.3 mg/24 h-Gruppe verglichen mit Rivastigmin transdermales Pflaster 9,5 mg/24 h-Gruppe
• +N ist die Anzahl der Patienten mit einer Baseline-Untersuchung (letzte Untersuchung in der open-label Phase) und mit mindestens einer Post-baseline-Untersuchung (für LOCF).
• +DLSM, 95% CI, und der p-Wert basieren auf dem ANCOVA (Kovarianzanalyse) Model, angepasst an Land und Baseline-ADAS-cog score.
• +* p<0,05
• -Rivastigmin wird aus den Rivastigmin Zentiva Patch langsam resorbiert. Nach der ersten Dosis ist es mit einer Verzögerung von 0.5-1 h im Plasma nachweisbar. Die Konzentrationen steigen dann langsam an und erreichen typischerweise nach 8 h Spiegel, die nahe dem Maximum liegen. Die maximalen Werte (Cmax) hingegen werden oft erst noch später erreicht (10-16 h). Nach dem Maximum nehmen die Plasmakonzentrationen während der restlichen Zeit der 24 h -Verabreichungs-Periode allmählich wieder ab. Nach mehreren Dosen (im Steady-State) nehmen die Plasmakonzentrationen beim Wechsel des Pflasters zuerst langsam, im Durchschnitt über 40 Min. ab, bevor die Absorption aus dem neu aufgeklebten Pflaster grösser als die Elimination wird. Dann steigen die Plasmaspiegel wieder an, um nach ungefähr 8 h ein neues Maximum zu erreichen. Im Steady-State beträgt der minimale Spiegel ungefähr 50% der Spitzenspiegel. Dies steht im Gegensatz zur oralen Applikation, bei der die Konzentrationen zwischen den einzelnen Gaben fast auf Null abfallen. Dieser zeitliche Verlauf der Plasmakonzentrationen wird mit allen Patch-Dosierungen im untersuchten Bereich vom Rivastigmin 4.6 mg/24 h transdermalem Pflaster bis zum Rivastigmin 9.5 mg/24 h transdermalem Pflaster beobachtet. Die Exposition mit Rivastigmin (Cmax und AUC) nimmt mit steigender Pflasterdosierung überproportional zu, wenn auch weniger ausgeprägt als bei der oralen Rezeptur. Im Vergleich zum Rivastigmin 4.6 mg/24 h transdermalen Pflaster war die AUC von Rivastigmin beim Rivastigmin 9.5 mg/24 h transdermalen Pflaster 2.6× grösser. Der Fluktuationsindex (FI), ein Mass für die relative Differenz zwischen dem Spitzen- und dem Talspiegel (Cmax-Cmin)/Cavg), lag für den Patch im Bereich von 0.57 bzw. 0.77, was einer wesentlich geringeren Fluktuation zwischen Tiefst- und Höchstkonzentration entspricht als bei oraler Einnahme (FI = 3.96 bei 6 mg/d bzw. 4.15 bei 12 mg/d). Wie mittels Compartmental-Modeling festgestellt werden konnte, ergab das Rivastigmin 9.5 mg/24 h transdermale Pflaster eine Exposition, die im Vergleich zu jener einer oralen Dosis von ungefähr 6 mg 2×/d (d.h. 12 mg/d) äquivalent ist.
• +Rivastigmin wird aus den Rivastigmin Zentiva Patch langsam resorbiert. Nach der ersten Dosis ist es mit einer Verzögerung von 0.5-1 h im Plasma nachweisbar. Die Konzentrationen steigen dann langsam an und erreichen typischerweise nach 8 h Spiegel, die nahe dem Maximum liegen. Die maximalen Werte (Cmax) hingegen werden oft erst noch später erreicht (10-16 h). Nach dem Maximum nehmen die Plasmakonzentrationen während der restlichen Zeit der 24 h-Verabreichungs-Periode allmählich wieder ab. Nach mehreren Dosen (im Steady-State) nehmen die Plasmakonzentrationen beim Wechsel des Pflasters zuerst langsam, im Durchschnitt über 40 Min. ab, bevor die Absorption aus dem neu aufgeklebten Pflaster grösser als die Elimination wird. Dann steigen die Plasmaspiegel wieder an, um nach ungefähr 8 h ein neues Maximum zu erreichen. Im Steady-State beträgt der minimale Spiegel ungefähr 50% der Spitzenspiegel. Dies steht im Gegensatz zur oralen Applikation, bei der die Konzentrationen zwischen den einzelnen Gaben fast auf Null abfallen. Dieser zeitliche Verlauf der Plasmakonzentrationen wird mit allen Patch-Dosierungen im untersuchten Bereich vom Rivastigmin 4.6 mg/24 h transdermalem Pflaster bis zum Rivastigmin 9.5 mg/24 h transdermalem Pflaster beobachtet. Die Exposition mit Rivastigmin (Cmax und AUC) nimmt mit steigender Pflasterdosierung überproportional zu, wenn auch weniger ausgeprägt als bei der oralen Rezeptur. Im Vergleich zum Rivastigmin 4.6 mg/24 h transdermalen Pflaster war die AUC von Rivastigmin beim Rivastigmin 9.5 mg/24 h transdermalen Pflaster 2.6× grösser. Der Fluktuationsindex (FI), ein Mass für die relative Differenz zwischen dem Spitzen- und dem Talspiegel (Cmax-Cmin)/Cavg), lag für den Patch im Bereich von 0.57 bzw. 0.77, was einer wesentlich geringeren Fluktuation zwischen Tiefst- und Höchstkonzentration entspricht als bei oraler Einnahme (FI = 3.96 bei 6 mg/d bzw. 4.15 bei 12 mg/d). Wie mittels Compartmental-Modeling festgestellt werden konnte, ergab das Rivastigmin 9.5 mg/24 h transdermale Pflaster eine Exposition, die im Vergleich zu jener einer oralen Dosis von ungefähr 6 mg 2×/d (d.h. 12 mg/d) äquivalent ist.
• -Die Exposition (AUC∞) gegenüber Rivastigmin (und dem Metaboliten NAP266-90) war am grössten, wenn das Rivastigmin transdermale Pflaster am oberen Rücken, an der Brust oder am Oberarm appliziert wurde. Falls keine dieser drei Stellen in Frage kommt, kann die Applikation auch an Abdomen oder Oberschenkel erfolgen. Der Arzt sollte sich aber bewusst sein, dass die Rivastigmin-Plasmakonzentrationen bei diesen Stellen um ca. 20-30% geringer sind.
• +Die Exposition (AUC∞) gegenüber Rivastigmin (und dem Metaboliten NAP226-90) war am grössten, wenn das Rivastigmin transdermale Pflaster am oberen Rücken, an der Brust oder am Oberarm appliziert wurde. Falls keine dieser drei Stellen in Frage kommt, kann die Applikation auch an Abdomen oder Oberschenkel erfolgen. Der Arzt sollte sich aber bewusst sein, dass die Rivastigmin-Plasmakonzentrationen bei diesen Stellen um ca. 20-30% geringer sind.
• -Mai 2015.
• +August 2017.