• -Bei der Entscheidung einen selektiven COX-2-Hemmer zu verschreiben, muss das individuelle Gesamtrisiko des Patienten berücksichtigt werden (siehe Abschnitte «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei der Entscheidung, einen selektiven COX-2-Hemmer zu verschreiben, muss das individuelle Gesamtrisiko des Patienten berücksichtigt werden (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Celecoxib Sandoz sollte in der niedrigsten wirksamen Dosis über einen möglichst kurzen Zeitraum verabreicht werden, da das kardiovaskuläre Risiko einer Celecoxib-Therapie mit Dosis und Behandlungsdauer ansteigen kann. Die Therapienotwendigkeit sowie das Ansprechen auf die Therapie sollten regelmässig überprüft werden, insbesondere bei Patienten mit Osteoarthrose (siehe Abschnitte «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen – Pharmakodynamik»).
• +Celecoxib Sandoz sollte in der niedrigsten wirksamen Dosis über einen möglichst kurzen Zeitraum verabreicht werden, da das kardiovaskuläre Risiko einer Celecoxib-Therapie mit Dosis und Behandlungsdauer ansteigen kann. Die Therapienotwendigkeit sowie das Ansprechen auf die Therapie sollten regelmässig überprüft werden, insbesondere bei Patienten mit Osteoarthrose (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen – Pharmakodynamik»).
• -Kinder
• -Juvenile idiopathische Arthritis
• -Für Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht >25 kg beträgt die Dosierung 100 mg zweimal täglich.
• -Für Jugendliche mit einem Körpergewicht >50 kg beträgt die empfohlene Initialdosis 100 mg zweimal täglich. Falls die Initialdosis gut toleriert wird, kann bei diesen Jugendlichen bei einer ungenügenden Linderung der Symptome eine höhere Dosierung von 200 mg zweimal täglich die Wirksamkeit erhöhen. Ist innerhalb von zwei Wochen keine Verbesserung des therapeutischen Nutzens feststellbar, sollten andere therapeutische Möglichkeiten in Erwägung gezogen werden.
• -Kinder mit einem Körpergewicht ≤25 kg sollten Celecoxib nicht einnehmen.
• -Untersuchungen zur Sicherheit und Wirksamkeit von Celecoxib bei Kindern über einen Zeitraum von 6 Monaten hinaus oder bei Patienten mit aktiver systemischer juveniler Arthritis (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen – Pharmakodynamik») stehen aus.
• -Die Behandlung von Patienten mit klinisch manifesten, mässigen Leberfunktionsstörungen (Serumalbumin 25–35 g/l) soll mit der Hälfte der empfohlenen Dosis begonnen werden. Die Erfahrungen bei solchen Patienten sind auf Patienten mit Leberzirrhose beschränkt (siehe Abschnitte «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Die Behandlung von Patienten mit klinisch manifesten, mässigen Leberfunktionsstörungen (Serumalbumin 25–35 g/l) soll mit der Hälfte der empfohlenen Dosis begonnen werden. Die Erfahrungen bei solchen Patienten sind auf Patienten mit Leberzirrhose beschränkt (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Die Erfahrung bei der Anwendung von Celecoxib bei Patienten mit leichten oder mässigen Nierenfunktionsstörungen ist begrenzt. Daher sollen solche Patienten mit Vorsicht behandelt werden (siehe Abschnitte «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Die Erfahrung bei der Anwendung von Celecoxib bei Patienten mit leichten oder mässigen Nierenfunktionsstörungen ist begrenzt. Daher sollen solche Patienten mit Vorsicht behandelt werden (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Wie bei jüngeren Patienten sollte die Anfangsdosis 200 mg betragen. Die Dosis kann bei Bedarf auf 2x 200 mg täglich erhöht werden. Bei älteren Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg ist besondere Vorsicht geboten (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Wie bei jüngeren Patienten sollte die Anfangsdosis 200 mg betragen. Die Dosis kann bei Bedarf auf 2x 200 mg täglich erhöht werden. Bei älteren Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg ist besondere Vorsicht geboten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Kinder und Jugendliche
• +Juvenile idiopathische Arthritis
• +Für Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht >25 kg beträgt die Dosierung 100 mg zweimal täglich.
• +Für Jugendliche mit einem Körpergewicht >50 kg beträgt die empfohlene Initialdosis 100 mg zweimal täglich. Falls die Initialdosis gut toleriert wird, kann bei diesen Jugendlichen bei einer ungenügenden Linderung der Symptome eine höhere Dosierung von 200 mg zweimal täglich die Wirksamkeit erhöhen. Ist innerhalb von zwei Wochen keine Verbesserung des therapeutischen Nutzens feststellbar, sollten andere therapeutische Möglichkeiten in Erwägung gezogen werden.
• +Kinder mit einem Körpergewicht ≤25 kg sollten Celecoxib nicht einnehmen.
• +Untersuchungen zur Sicherheit und Wirksamkeit von Celecoxib bei Kindern über einen Zeitraum von 6 Monaten hinaus oder bei Patienten mit aktiver systemischer juveniler Arthritis (siehe «Eigenschaften/Wirkungen – Pharmakodynamik») stehen aus.
• +
• -Bei Patienten, die bekanntermassen (Genotypbestimmung bzw. Anamnese/Erfahrung mit anderen CYP2C9-Substraten) oder vermutlich langsame CYP2C9-Metabolisierer sind, sollte Celecoxib mit Vorsicht angewendet werden. Bei diesen Patienten sollte in Betracht gezogen werden, die Therapie mit der Hälfte der niedrigsten empfohlenen Dosis zu initiieren (siehe Abschnitte «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten, die bekanntermassen (Genotypbestimmung bzw. Anamnese/Erfahrung mit anderen CYP2C9-Substraten) oder vermutlich langsame CYP2C9-Metabolisierer sind, sollte Celecoxib mit Vorsicht angewendet werden. Bei diesen Patienten sollte in Betracht gezogen werden, die Therapie mit der Hälfte der niedrigsten empfohlenen Dosis zu initiieren (siehe «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»).
• -Celecoxib Sandoz kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe auch Abschnitt «Pharmakokinetik − Absorption»).
• +Celecoxib Sandoz kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe auch «Pharmakokinetik − Absorption»).
• -Für Patienten, denen das Schlucken der Kapseln Schwierigkeiten bereitet, kann der Inhalt einer Celecoxib Kapsel zu Apfelmus, Reisschleim, Joghurt oder Bananenmus hinzu gegeben werden. Hierfür muss der gesamte Kapselinhalt vorsichtig auf einen gestrichenen Teelöffel Apfelmus, Reisschleim, Joghurt oder Bananenmus (gekühlt oder bei Zimmertemperatur) entleert und unverzüglich mit Wasser eingenommen werden. Der auf Apfelmus, Reisschleim oder Joghurt gestreute Inhalt ist gekühlt (bei 2–8°C) bis zu 6 Stunden lang haltbar. Der auf Bananenmus gestreute Kapselinhalt sollte nicht (auch nicht gekühlt) aufbewahrt sondern sofort eingenommen werden.
• +Für Patienten, denen das Schlucken der Kapseln Schwierigkeiten bereitet, kann der Inhalt einer Celecoxib Kapsel zu Apfelmus, Reisschleim, Joghurt oder Bananenmus hinzugegeben werden. Hierfür muss der gesamte Kapselinhalt vorsichtig auf einen gestrichenen Teelöffel Apfelmus, Reisschleim, Joghurt oder Bananenmus (gekühlt oder bei Zimmertemperatur) entleert und unverzüglich mit Wasser eingenommen werden. Der auf Apfelmus, Reisschleim oder Joghurt gestreute Inhalt ist gekühlt (bei 2–8°C) bis zu 6 Stunden lang haltbar. Der auf Bananenmus gestreute Kapselinhalt sollte nicht (auch nicht gekühlt) aufbewahrt, sondern sofort eingenommen werden.
• -In der Schwangerschaft und bei gebärfähigen Frauen, es sei denn, dass sie eine sichere Methode zur Schwangerschaftsverhütung anwenden. In den tierexperimentellen Untersuchungen an zwei Tierspezies wurden Missbildungen beobachtet (siehe Abschnitte «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Präklinische Daten»). Ein mögliches Risiko beim Menschen während der Schwangerschaft ist nicht bekannt, kann aber nicht ausgeschlossen werden.
• -In der Stillzeit (siehe Abschnitte «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Präklinische Daten»).
• +In der Schwangerschaft und bei gebärfähigen Frauen, es sei denn, dass sie eine sichere Methode zur Schwangerschaftsverhütung anwenden. In den tierexperimentellen Untersuchungen an zwei Tierspezies wurden Missbildungen beobachtet (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Präklinische Daten»). Ein mögliches Risiko beim Menschen während der Schwangerschaft ist nicht bekannt, kann aber nicht ausgeschlossen werden.
• +In der Stillzeit (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Präklinische Daten»).
• -Das Risiko gastrointestinaler Nebenwirkungen (Geschwüre und andere Komplikationen) erhöht sich bei gleichzeitiger Anwendung von Celecoxib und Acetylsalicylsäure (auch bei niedrig dosierter ASS). In klinischen Langzeitstudien konnte kein signifikanter Unterschied in der gastrointestinalen Verträglichkeit zwischen selektiven COX-2-Hemmern + ASS und konventionellen nicht steroidalen Antirheumatika (NSAR) + ASS beobachtet werden (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen – Pharmakodynamik»).
• +Das Risiko gastrointestinaler Nebenwirkungen (Geschwüre und andere Komplikationen) erhöht sich bei gleichzeitiger Anwendung von Celecoxib und Acetylsalicylsäure (auch bei niedrig dosierter ASS). In klinischen Langzeitstudien konnte kein signifikanter Unterschied in der gastrointestinalen Verträglichkeit zwischen selektiven COX-2-Hemmern + ASS und konventionellen nicht steroidalen Antirheumatika (NSAR) + ASS beobachtet werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen – Pharmakodynamik»).
• -Für gewisse selektive COX-2-Hemmer wurde in placebo-kontrollierten Studien ein erhöhtes Risiko für thrombotische kardio- und zerebrovaskuläre Komplikationen gezeigt. Es ist noch nicht bekannt, ob dieses Risiko direkt mit der COX-1/COX-2 Selektivität der einzelnen NSAR korreliert (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -In einer placebokontrollierten Langzeitstudie mit einer Dosierung von 2x 200 mg bzw. 2x 400 mg Celecoxib täglich, welche Patienten mit sporadischen adenomatösen Polypen untersuchte, wurde im Vergleich zu Placebo eine erhöhte Zahl schwerer kardiovaskulärer Ereignisse, insbesondere Herzinfarkt, beobachtet.
• -Celecoxib Sandoz sollte in der niedrigsten wirksamen Dosis über einen möglichst kurzen Zeitraum verabreicht werden, da das kardiovaskuläre Risiko einer Celecoxib-Therapie mit Dosis und Behandlungsdauer ansteigen kann. Die relative Erhöhung dieses Risikos scheint bei Patienten mit oder ohne bestehende kardiovaskuläre Erkrankungen bzw. Risikofaktoren ähnlich zu sein. Was die absolute Inzidenz anbelangt, dürfte jedoch für Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen bzw. Risikofaktoren aufgrund der für sie erhöhten Grundfrequenz ein höheres Risiko bestehen. Die Therapienotwendigkeit sowie das Ansprechen auf die Therapie sollten regelmässig überprüft werden, insbesondere bei Patienten mit Osteoarthrose (siehe Abschnitte «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen - Pharmakodynamik»).
• -Patienten mit erheblichen Risikofaktoren für das Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse (z.B. Bluthochdruck, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Rauchen) oder peripherer arterieller Verschlusskrankheit sollten nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung mit Celecoxib behandelt werden (siehe «Wirkungen auf Niere/Hypertonie» sowie Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Selektive COX-2-Hemmer sind aufgrund der fehlenden Wirkung auf die Thrombozyten kein Ersatz für Acetylsalicylsäure zur Prophylaxe von kardiovaskulären thromboembolischen Erkrankungen. Daher sollte eine gerinnungshemmende Therapie nicht abgesetzt werden (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Für gewisse selektive COX-2-Hemmer wurde in placebo-kontrollierten Studien ein erhöhtes Risiko für thrombotische kardio- und zerebrovaskuläre Komplikationen gezeigt. Es ist noch nicht bekannt, ob dieses Risiko direkt mit der COX-1/COX-2-Selektivität der einzelnen NSAR korreliert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +In einer placebo-kontrollierten Langzeitstudie mit einer Dosierung von 2x 200 mg bzw. 2x 400 mg Celecoxib täglich, welche Patienten mit sporadischen adenomatösen Polypen untersuchte, wurde im Vergleich zu Placebo eine erhöhte Zahl schwerer kardiovaskulärer Ereignisse, insbesondere Herzinfarkt, beobachtet.
• +Celecoxib Sandoz sollte in der niedrigsten wirksamen Dosis über einen möglichst kurzen Zeitraum verabreicht werden, da das kardiovaskuläre Risiko einer Celecoxib-Therapie mit Dosis und Behandlungsdauer ansteigen kann. Die relative Erhöhung dieses Risikos scheint bei Patienten mit oder ohne bestehende kardiovaskuläre Erkrankungen bzw. Risikofaktoren ähnlich zu sein. Was die absolute Inzidenz anbelangt, dürfte jedoch für Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen bzw. Risikofaktoren aufgrund der für sie erhöhten Grundfrequenz ein höheres Risiko bestehen. Die Therapienotwendigkeit sowie das Ansprechen auf die Therapie sollten regelmässig überprüft werden, insbesondere bei Patienten mit Osteoarthrose (siehe «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen - Pharmakodynamik»).
• +Patienten mit erheblichen Risikofaktoren für das Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse (z.B. Bluthochdruck, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Rauchen) oder peripherer arterieller Verschlusskrankheit sollten nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung mit Celecoxib behandelt werden (siehe «Wirkungen auf Niere/Hypertonie» sowie «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Selektive COX-2-Hemmer sind aufgrund der fehlenden Wirkung auf die Thrombozyten kein Ersatz für Acetylsalicylsäure zur Prophylaxe von kardiovaskulären thromboembolischen Erkrankungen. Daher sollte eine gerinnungshemmende Therapie nicht abgesetzt werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -In Verbindung mit der Anwendung von Celecoxib wurde sehr selten über schwerwiegende, in einigen Fällen tödlich verlaufende, Hautreaktionen einschliesslich arzneimittelbedingtem Hautausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), exfoliativer Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Das höchste Risiko für derartige Reaktionen scheint zu Beginn der Therapie zu bestehen, da diese Reaktionen in der Mehrzahl der Fälle im ersten Behandlungsmonat auftraten.
• -Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen (Anaphylaxie und Angioödeme) wurden bei Patienten berichtet, die Celecoxib erhielten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit bekannter Allergie gegen Sulfonamide oder andere Arzneimittel könnte ein höheres Risiko für schwerwiegende Hautreaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen bestehen (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»). Beim ersten Anzeichen von Hautausschlägen, Schleimhautläsionen oder anderen Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion sollte Celecoxib abgesetzt werden.
• +In Verbindung mit der Anwendung von Celecoxib wurde sehr selten über schwerwiegende, in einigen Fällen tödlich verlaufende Hautreaktionen einschliesslich arzneimittelbedingtem Hautausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), exfoliativer Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Das höchste Risiko für derartige Reaktionen scheint zu Beginn der Therapie zu bestehen, da diese Reaktionen in der Mehrzahl der Fälle im ersten Behandlungsmonat auftraten.
• +Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen (Anaphylaxie und Angioödeme) wurden bei Patienten berichtet, die Celecoxib erhielten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit bekannter Allergie gegen Sulfonamide oder andere Arzneimittel könnte ein höheres Risiko für schwerwiegende Hautreaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen bestehen (siehe «Kontraindikationen»). Beim ersten Anzeichen von Hautausschlägen, Schleimhautläsionen oder anderen Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion sollte Celecoxib abgesetzt werden.
• -Unter der Therapie mit Celecoxib wurden einige Fälle von schwerwiegenden Leberreaktionen beschrieben. Hierbei handelte es sich u.a. um fulminante Hepatitis (in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang), Lebernekrose und Leberversagen (in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang oder mit einer Lebertransplantation als Folge). Bei den Fällen, bei denen der Zeitpunkt des Auftretens der Reaktionen dokumentiert werden konnte, entwickelten sich die meisten schwerwiegenden hepatischen Nebenwirkungen innerhalb eines Monats nach Beginn der Behandlung mit Celecoxib (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Unter der Therapie mit Celecoxib wurden einige Fälle von schwerwiegenden Leberreaktionen beschrieben. Hierbei handelte es sich u.a. um fulminante Hepatitis (in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang), Lebernekrose und Leberversagen (in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang oder mit einer Lebertransplantation als Folge). Bei den Fällen, bei denen der Zeitpunkt des Auftretens der Reaktionen dokumentiert werden konnte, entwickelten sich die meisten schwerwiegenden hepatischen Nebenwirkungen innerhalb eines Monats nach Beginn der Behandlung mit Celecoxib (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Celecoxib hemmt die Cytochromoxidase CYP2D6. Obwohl es kein stark wirkender Inhibitor dieses Enzyms ist, kann eine Dosisreduktion bei Arzneimitteln notwendig werden, die über die CYP2D6 metabolisiert werden und bei denen eine individuelle Dosiseinstellung erforderlich ist (siehe Abschnitt «Interaktionen»). Patienten, die bekanntermassen ein CYP2C9-Enzymsystem mit verminderter Aktivität haben, sollen mit Vorsicht behandelt werden (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• +Celecoxib hemmt die Cytochromoxidase CYP2D6. Obwohl es kein stark wirkender Inhibitor dieses Enzyms ist, kann eine Dosisreduktion bei Arzneimitteln notwendig werden, die über die CYP2D6 metabolisiert werden und bei denen eine individuelle Dosiseinstellung erforderlich ist (siehe «Interaktionen»). Patienten, die bekanntermassen ein CYP2C9-Enzymsystem mit verminderter Aktivität haben, sollen mit Vorsicht behandelt werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Die gleichzeitige Anwendung von NSAR und oralen Antikoagulanzien erhöht das Risiko von Blutungen und sollte vorsichtig erfolgen. Zu den oralen Antikoagulanzien zählen Warfarin vom Cumarintyp und neue orale Antikoagulanzien (z.B. Apixaban, Dabigatran und Rivaroxaban). Bei Patienten, die gleichzeitig mit Warfarin oder ähnlichen Wirkstoffen behandelt werden, wurde über schwerwiegende Blutungsereignisse, von denen einige tödlich verliefen, berichtet. Da über einen Anstieg der Thromboplastinzeit (INR) berichtet wurde, sollte die Antikoagulation/INR bei Patienten, die Warfarin vom Cumarintyp erhalten, nach Beginn der Behandlung oder nach einer Änderung der Dosis von Celecoxib überwacht werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• -Celecoxib Sandoz 100 mg und 200 mg Kapseln enthalten Lactose (7 mg bzw. 14 mg). Patienten mit den seltenen hereditären Störungen Galactoseintoleranz, Lapp-Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorptions-Syndrom sollten dieses Arzneimittel nicht verwenden.
• -Systemische Juvenile Idiopathische Arthritis
• -
• +Die gleichzeitige Anwendung von NSAR und oralen Antikoagulanzien erhöht das Risiko von Blutungen und sollte vorsichtig erfolgen. Zu den oralen Antikoagulanzien zählen Warfarin vom Cumarintyp und neue orale Antikoagulanzien (z.B. Apixaban, Dabigatran und Rivaroxaban). Bei Patienten, die gleichzeitig mit Warfarin oder ähnlichen Wirkstoffen behandelt werden, wurde über schwerwiegende Blutungsereignisse, von denen einige tödlich verliefen, berichtet. Da über einen Anstieg der Thromboplastinzeit (INR) berichtet wurde, sollte die Antikoagulation/INR bei Patienten, die Warfarin vom Cumarintyp erhalten, nach Beginn der Behandlung oder nach einer Änderung der Dosis von Celecoxib überwacht werden (siehe «Interaktionen»).
• +Systemische Juvenile idiopathische Arthritis
• +Celecoxib Sandoz 100 mg und 200 mg Kapseln enthalten Lactose (7 mg bzw. 14 mg). Patienten mit den seltenen hereditären Störungen Galactoseintoleranz, Lapp-Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorptions-Syndrom sollten dieses Arzneimittel nicht verwenden.
• -Cytochrom P450 2D6
• +Cytochrom P450 CYP2D6
• -Cytochrom P450 2C19
• +Cytochrom P450 CYP2C19
• -Cytochrom P450 2C9
• +Cytochrom P450 CYP2C9
• -Bei Patienten, die gleichzeitig Warfarin oder andere orale Antikoagulanzien einnehmen, soll die Blutgerinnung überwacht werden – insbesondere in den ersten Tagen nach Behandlungsbeginn oder nach einer Dosisänderung von Celecoxib, da bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für Blutungskomplikationen besteht. Patienten, die orale Antikoagulanzien erhalten, sollten daher engmaschig auf ihre Thromboplastinzeit (INR) überwacht werden, vor allem in den ersten Tagen nach Beginn der Behandlung oder nach einer Änderung der Dosis von Celecoxib (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Es wurden, vor allem bei älteren Patienten, die Celecoxib gleichzeitig mit Warfarin erhielten, Fälle von Blutungen, einige mit tödlichem Verlauf, in Verbindung mit einer verlängerten Thromboplastinzeit beschrieben.
• +Bei Patienten, die gleichzeitig Warfarin oder andere orale Antikoagulanzien einnehmen, soll die Blutgerinnung überwacht werden – insbesondere in den ersten Tagen nach Behandlungsbeginn oder nach einer Dosisänderung von Celecoxib, da bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für Blutungskomplikationen besteht. Patienten, die orale Antikoagulanzien erhalten, sollten daher engmaschig auf ihre Thromboplastinzeit (INR) überwacht werden, vor allem in den ersten Tagen nach Beginn der Behandlung oder nach einer Änderung der Dosis von Celecoxib (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Es wurden, vor allem bei älteren Patienten, die Celecoxib gleichzeitig mit Warfarin erhielten, Fälle von Blutungen, einige mit tödlichem Verlauf, in Verbindung mit einer verlängerten Thromboplastinzeit beschrieben.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von NSAR, einschliesslich selektive COX-2-Hemmer, und ACE-Hemmer bei älteren Patienten, Patienten mit reduziertem Volumen oder Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, kann zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion, einschliesslich eines möglichen akuten Nierenversagens, führen. Diese Auswirkungen sind in der Regel reversibel.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von NSAR, einschliesslich selektive COX-2-Hemmer und ACE-Hemmer bei älteren Patienten, Patienten mit reduziertem Volumen oder Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, kann zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion, einschliesslich eines möglichen akuten Nierenversagens, führen. Diese Auswirkungen sind in der Regel reversibel.
• -Acetylsalicylsäure: Celecoxib kann zusammen mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure verabreicht werden, aber Celecoxib ist kein Ersatz für Acetylsalicylsäure zur kardiovaskulären Prophylaxe. In klinischen Studien zeigte sich – wie auch bei anderen NSAR – bei gemeinsamer Anwendung mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure ein gegenüber der alleinigen Anwendung von Celecoxib erhöhtes Risiko für gastrointestinale Ulzerationen und andere gastrointestinale Komplikationen (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Acetylsalicylsäure: Celecoxib kann zusammen mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure verabreicht werden, aber Celecoxib ist kein Ersatz für Acetylsalicylsäure zur kardiovaskulären Prophylaxe. In klinischen Studien zeigte sich – wie auch bei anderen NSAR – bei gemeinsamer Anwendung mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure ein gegenüber der alleinigen Anwendung von Celecoxib erhöhtes Risiko für gastrointestinale Ulzerationen und andere gastrointestinale Komplikationen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Celecoxib ist in der Schwangerschaft und bei Frauen, welche schwanger werden können, kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»). Wenn eine Patientin während der Behandlung schwanger wird, muss Celecoxib abgesetzt werden.
• +Celecoxib ist in der Schwangerschaft und bei Frauen, welche schwanger werden können, kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Wenn eine Patientin während der Behandlung schwanger wird, muss Celecoxib abgesetzt werden.
• -1. und 2. Trimenon: In Tierstudien (Ratten und Kaninchen) wurde Reproduktionstoxizität – einschliesslich Missbildungen – beobachtet (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Es liegen keine klinischen Studien bei schwangeren Frauen vor. Das mögliche Risiko beim Menschen während der Schwangerschaft ist nicht bekannt, kann aber nicht ausgeschlossen werden. Siehe auch unten.
• -2. und 3. Trimenon: NSAR können eine fetale Nierenfunktionsstörung verursachen, die in schweren Fällen zu einer Verminderung des Fruchtwasservolumens bzw. Oligohydramnion führen kann. Solche Effekte können kurz nach Behandlungsbeginn auftreten und sind meistens reversibel. Bei schwangeren Frauen, die mit Celecoxib behandelt werden, soll das Fruchtwasservolumen eng überwacht werden.
• +1. und 2. Trimenon: In Tierstudien (Ratten und Kaninchen) wurde Reproduktionstoxizität – einschliesslich Missbildungen – beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). Es liegen keine klinischen Studien bei schwangeren Frauen vor. Das mögliche Risiko beim Menschen während der Schwangerschaft ist nicht bekannt, kann aber nicht ausgeschlossen werden. Siehe auch unten.
• +2. und 3. Trimenon: NSAR können eine fetale Nierenfunktionsstörung verursachen, die in schweren Fällen zu einer Verminderung des Fruchtwasservolumens bzw. Oligohydramnion führen kann. Solche Effekte können kurz nach Behandlungsbeginn auftreten und sind in der Regel nach Absetzen der Behandlung reversibel. Bei schwangeren Frauen, die versehentlich mit Celecoxib behandelt wurden, soll das Fruchtwasservolumen eng überwacht werden.
• -·mögliche Verlängerung der Blutungszeit, ein thrombozyten-aggregationshemmender Effekt, der selbst bei sehr geringen Dosen auftreten kann;
• +·mögliche Verlängerung der Blutungszeit, ein thrombozytenaggregationshemmender Effekt, der selbst bei sehr geringen Dosen auftreten kann;
• -Die Anwendung von Celecoxib kann die weibliche Fertilität beeinträchtigen und wird daher bei Frauen, die schwanger werden möchten nicht empfohlen. Bei Frauen, die Schwierigkeiten haben schwanger zu werden oder bei denen Untersuchungen zur Infertilität durchgeführt werden, sollte das Absetzen von Celecoxib in Betracht gezogen werden.
• +Die Anwendung von Celecoxib kann die weibliche Fertilität beeinträchtigen und wird daher bei Frauen, die schwanger werden möchten, nicht empfohlen. Bei Frauen, die Schwierigkeiten haben, schwanger zu werden oder bei denen Untersuchungen zur Infertilität durchgeführt werden, sollte das Absetzen von Celecoxib in Betracht gezogen werden.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organklasse aufgeführt und nach Häufigkeitsgrad gewichtet, unter Berücksichtigung folgender Definitionen:
• -sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit kann auf der Basis der vorliegenden Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Die unerwünschten Wirkungen sind in Tabelle 1 nach Organklassen aufgeführt und nach Häufigkeit geordnet, wobei sie Daten aus den folgenden Quellen reflektieren:
• -·Unerwünschte Wirkungen mit einer Häufigkeit von mehr als 0,01% und häufiger als unter Placebo, die in 12 placebo- und/oder aktiv kontrollierten klinischen Studien mit bis zu 12 Wochen Behandlungsdauer bei Patienten mit aktivierten Arthrosen und Patienten mit rheumatoider Arthritis berichtet wurden; die Patienten erhielten Celecoxib-Dosen von 100 bis 800 mg täglich. In weiteren Studien mit nicht-selektiven NSAR-Vergleichspräparaten wurden ungefähr 7400 Patienten mit Celecoxib in Dosen von bis zu 800 mg täglich behandelt. Ungefähr 2300 dieser Patienten nahmen Celecoxib 1 Jahr oder länger ein. Die in diesen weiteren Studien bei Celecoxib beobachteten unerwünschten Wirkungen stimmten mit den in Tabelle 1 aufgeführten unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit aktivierten Arthrosen und rheumatoider Arthritis überein.
• -·Unerwünschte Wirkungen, die in Langzeitstudien zur Prävention von Polypen mit einer Behandlungsdauer von bis zu 3 Jahren mit einer täglichen Dosis von 400 mg Celecoxib häufiger als unter Placebo berichtet wurden (APC- und PreSAP-Studie, siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen – Pharmakodynamik: Kardiovaskuläre Sicherheit – Langzeitstudien mit Patienten mit sporadischen adenomatösen Polypen»).
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA Systemorganklasse und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (Häufigkeit kann auf der Basis der vorliegenden Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Die unerwünschten Wirkungen sind untenstehend nach Organklassen aufgeführt und nach Häufigkeit geordnet, wobei sie Daten aus den folgenden Quellen reflektieren:
• +·Unerwünschte Wirkungen mit einer Häufigkeit von mehr als 0,01% und häufiger als unter Placebo, die in 12 Placebo- und/oder aktiv kontrollierten klinischen Studien mit bis zu 12 Wochen Behandlungsdauer bei Patienten mit aktivierten Arthrosen und Patienten mit rheumatoider Arthritis berichtet wurden; die Patienten erhielten Celecoxib-Dosen von 100-800 mg täglich. In weiteren Studien mit nicht-selektiven NSAR-Vergleichspräparaten wurden ungefähr 7400 Patienten mit Celecoxib in Dosen von bis zu 800 mg täglich behandelt. Ungefähr 2300 dieser Patienten nahmen Celecoxib 1 Jahr oder länger ein. Die in diesen weiteren Studien bei Celecoxib beobachteten unerwünschten Wirkungen stimmten mit den unten aufgeführten unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit aktivierten Arthrosen und rheumatoider Arthritis überein.
• +·Unerwünschte Wirkungen, die in Langzeitstudien zur Prävention von Polypen mit einer Behandlungsdauer von bis zu 3 Jahren mit einer täglichen Dosis von 400 mg Celecoxib häufiger als unter Placebo berichtet wurden (APC- und PreSAP-Studie, siehe «Eigenschaften/Wirkungen – Pharmakodynamik: Kardiovaskuläre Sicherheit – Langzeitstudien mit Patienten mit sporadischen adenomatösen Polypen»)1,2.
• -Tabelle 1: Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien mit Celecoxib und der Beobachtung nach Markteinführung (MedDRA-Terminologie)1,2
• -Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen
• -Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekannt
• - Sinusitis, Infektionen der oberen Atemwege, Harnwegsinfektionen
• +Häufig: Sinusitis, Infektionen der oberen Atemwege, Harnwegsinfektionen.
• - Anämie Leukopenie, Thrombozytopenie Panzytopenie4
• +Gelegentlich: Anämie.
• +Selten: Leukopenie, Thrombozytopenie.
• +Sehr selten: Panzytopenie4.
• - Verschlechterung einer Allergie (Überempfindlichkeit) Anaphylaktischer Schock4, Anaphylaxie4 (anaphylaktische Reaktion)
• +Häufig: Verschlechterung einer Allergie (Überempfindlichkeit).
• +Sehr selten: Anaphylaktischer Schock4, Anaphylaxie4 (anaphylaktische Reaktion).
• - Hyperkaliämie
• +Gelegentlich: Hyperkaliämie.
• - Schlaflosigkeit Angstzustände, Depression, Müdigkeit Verwirrtheit (Verwirrtheitszustand), Halluzinationen4
• +Häufig: Schlaflosigkeit.
• +Gelegentlich: Angstzustände, Depression, Müdigkeit.
• +Selten: Verwirrtheit (Verwirrtheitszustand), Halluzinationen4.
• - Schwindel/ Schwindelgefühl, erhöhter Muskeltonus, Kopfschmerzen4 Hirninfarkt1, Parästhesie, Schläfrigkeit Ataxie, Veränderungen der Geschmacksempfindung Intrakranielle Blutung mit tödlichem Ausgang4, aseptische Meningitis4, Verschlechterung einer Epilepsie4, Geschmacksverlust4, Verlust des Geruchssinns4
• +Häufig: Schwindel/ Schwindelgefühl, erhöhter Muskeltonus, Kopfschmerzen4.
• +Gelegentlich: Hirninfarkt1, Parästhesie, Schläfrigkeit.
• +Selten: Ataxie, Veränderungen der Geschmacksempfindung.
• +Sehr selten: Intrakranielle Blutung mit tödlichem Ausgang4, aseptische Meningitis4, Verschlechterung einer Epilepsie4, Geschmacksverlust4, Verlust des Geruchssinns4.
• - verschwommenes Sehen, Konjunktivitis4 Okulare Blutung4 Verschluss einer Netzhautarterie4, Verschluss einer Netzhautvene4
• +Gelegentlich: verschwommenes Sehen, Konjunktivitis4.
• +Selten: Okulare Blutung4.
• +Sehr selten: Verschluss einer Netzhautarterie4, Verschluss einer Netzhautvene4.
• - Tinnitus, verminderte Hörleistung1
• +Gelegentlich: Tinnitus, verminderte Hörleistung1.
• - Herzinfarkt1 Herzinsuffizienz, Palpitationen, Tachykardie Arrhythmie4
• +Häufig: Herzinfarkt1.
• +Gelegentlich: Herzinsuffizienz, Palpitationen, Tachykardie.
• +Selten: Arrhythmie4.
• -Hypertonie1 (einschliesslich Verschlechterung einer Hypertonie) Lungenembolie4, Hitzegefühl (Flush)4 Vaskulitis4
• +Sehr häufig: Hypertonie1 (einschliesslich Verschlechterung einer Hypertonie).
• +Selten: Lungenembolie4, Hitzegefühl (Flush)4.
• +Sehr selten: Vaskulitis4.
• - Pharyngitis, Rhinitis, Husten, Dyspnoe1 Bronchospasmus4 Pneumonitis4
• +Häufig: Pharyngitis, Rhinitis, Husten, Dyspnoe1.
• +Gelegentlich: Bronchospasmus4.
• +Selten: Pneumonitis4.
• - Übelkeit4, Bauchschmerzen, Diarrhoe, Dyspepsie, Flatulenz, Erbrechen1, Dysphagie1 Obstipation, Gastritis, Stomatitis, Verschlechterung einer gastrointestinalen Entzündung, Aufstossen Gastrointestinale Blutungen4, Zwölffingerdarm-, Magen-, Ösophagus-, Dünndarm- und Dickdarm-geschwüre, Darmperforation, Ösophagitis, Meläna, Pankreatitis, Auftreten oder Verschlechterung einer Kolitis4
• +Häufig: Übelkeit4, Bauchschmerzen, Diarrhoe, Dyspepsie, Flatulenz, Erbrechen1, Dysphagie1.
• +Gelegentlich: Obstipation, Gastritis, Stomatitis, Verschlechterung einer gastrointestinalen Entzündung, Aufstossen.
• +Selten: Gastrointestinale Blutungen4, Zwölffingerdarm-, Magen-, Ösophagus-, Dünndarm- und Dickdarmgeschwüre, Darmperforation, Ösophagitis, Meläna, Pankreatitis, Auftreten oder Verschlechterung einer Kolitis4.
• - Leberfunktionsstörung, Leberenzyme erhöht (einschliesslich Erhöhung von SGOT und SGPT) Hepatitis4 Leberversagen4 (in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang oder mit einer Lebertransplantation als Folge), fulminante Hepatitis4 (in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang), Lebernekrose4, Cholestase4, cholestatische Hepatitis4, Gelbsucht4
• +Gelegentlich: Leberfunktionsstörung, Leberenzyme erhöht (einschliesslich Erhöhung von SGOT und SGPT).
• +Selten: Hepatitis4.
• +Sehr selten: Leberversagen4 (in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang oder mit einer Lebertransplantation als Folge), fulminante Hepatitis4 (in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang), Lebernekrose4, Cholestase4, cholestatische Hepatitis4, Gelbsucht4.
• - Ausschlag, Pruritus (einschliesslich generalisiertem Pruritus) Urtikaria, Ekchymosen4 Angioödem4, Alopezie, Lichtempfindlichkeit exfoliative Dermatitis4, Erythema multiforme4, Stevens-Johnson-Syndrom4, toxisch-epidermale Nekrolyse4, arzneimittel-bedingter Hautausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) oder Hypersensitivitätssyndrom4, akute generalisierte exanthematöse Pustulosis (AGEP)4, bullöse Dermatitis4
• +Häufig: Ausschlag, Pruritus (einschliesslich generalisiertem Pruritus).
• +Gelegentlich: Urtikaria, Ekchymosen4.
• +Selten: Angioödem4, Alopezie, Lichtempfindlichkeit.
• +Sehr selten: exfoliative Dermatitis4, Erythema multiforme4, Stevens-Johnson-Syndrom4, toxisch-epidermale Nekrolyse4, arzneimittelbedingter Hautausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) oder Hypersensitivitätssyndrom4, akute generalisierte exanthematöse Pustulosis (AGEP)4, bullöse Dermatitis4.
• - Arthralgie4 Beinkrämpfe Myositis4
• +Häufig: Arthralgie4.
• +Gelegentlich: Beinkrämpfe.
• +Sehr selten: Myositis4.
• - erhöhte Kreatininwerte, erhöhter Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN) akute Niereninsuffizienz4, Hyponatriämie4 interstitielle Nephritis4, nephrotisches Syndrom4, Glomerulonephritis minimal proliferierend4
• +Gelegentlich: erhöhte Kreatininwerte, erhöhter Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN).
• +Selten: akute Niereninsuffizienz4, Hyponatriämie4.
• +Sehr selten: interstitielle Nephritis4, nephrotisches Syndrom4, Glomerulonephritis minimal proliferierend4.
• - Menstruationsstörungen4 erniedrigte weibliche Fertilität3
• +Selten: Menstruationsstörungen4.
• +Nicht bekannt: erniedrigte weibliche Fertilität3.
• - grippeähnliche Symptome (grippeähnliche Erkrankung), periphere Ödeme/- Flüssigkeitsretention Gesichtsödem, Thoraxschmerz4
• +Häufig: grippeähnliche Symptome (grippeähnliche Erkrankung), periphere Ödeme/ -Flüssigkeitsretention.
• +Gelegentlich: Gesichtsödem, Thoraxschmerz4.
• - unfallbedingte Verletzungen (Verletzungen)
• -1)Unerwünschte Wirkungen, die in Studien zur Prävention von Polypen auftraten. In zwei klinischen Studien erhielten die Teilnehmer 400 mg Celecoxib täglich über eine Dauer von bis zu 3 Jahren (APC- und PreSAP-Studie). Aus den Studien zur Prävention von Polypen sind in dieser Tabelle nur diejenigen unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die zuvor bereits im Rahmen der Beobachtung nach Markteinführung erfasst wurden oder die häufiger auftraten als in den Arthritis-Studien. 2) Die folgenden zuvor unbekannten unerwünschten Wirkungen traten darüber hinaus in den Studien zur Prävention von Polypen auf, dabei erhielten die Teilnehmer in zwei klinischen Studien über eine Dauer von bis zu 3 Jahren 400 mg Celecoxib täglich (APC- und PreSAP-Studie): Häufig: Angina pectoris, Reizkolon-Syndrom, Nephrolithiasis, Kreatinin im Blut erhöht, gutartige Prostatahyperplasie, Gewichtszunahme. Gelegentlich: Helicobacter-Infektion, Herpes zoster, Erysipel, Bronchopneumonie, Labyrinthitis, Zahnfleischinfektion, Lipom, Glaskörperflocken, Bindehautblutung, tiefe Venenthrombose, Dysphonie, Hämorrhoidalblutung, häufiger Stuhlgang, Mundulzeration, allergische Dermatitis, Ganglion, Nykturie, vaginale Blutung, schmerzempfindliche Brust, Fraktur einer unteren Extremität, Natrium im Blut erhöht. 3) Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sind von allen Studien ausgeschlossen. Aus diesem Grund war es nicht zweckmässig, die Häufigkeit dieses Ereignisses in der Studiendatenbank zu recherchieren. 4) Die Häufigkeiten basieren auf einer kumulativen Meta-Analyse gepoolter Studien, die 38'102 Patienten repräsentieren.
• -
• -Nach den bereits bewerteten endgültigen Daten aus der APC- und der PreSAP-Studie an Patienten, die bis zu 3 Jahre mit 400 mg Celecoxib täglich behandelt wurden (gepoolte Daten aus beiden Studien, siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen – Pharmakodynamik» zu den Ergebnissen aus den einzelnen Studien), war die Rate der Herzinfarkte im Vergleich zu Placebo um 7,6 pro 1000 Patienten (gelegentlich) höher. Für alle Schlaganfälle insgesamt zeigte sich unter Celecoxib keine Erhöhung im Vergleich zu Placebo.
• +Häufig: unfallbedingte Verletzungen (Verletzungen).
• +1) Unerwünschte Wirkungen, die in Studien zur Prävention von Polypen auftraten. In zwei klinischen Studien erhielten die Teilnehmer 400 mg Celecoxib täglich über eine Dauer von bis zu 3 Jahren (APC- und PreSAP-Studie). Aus den Studien zur Prävention von Polypen sind oben nur diejenigen unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die zuvor bereits im Rahmen der Beobachtung nach Markteinführung erfasst wurden oder die häufiger auftraten als in den Arthritis-Studien.
• +2) Die folgenden zuvor unbekannten unerwünschten Wirkungen traten darüber hinaus in den Studien zur Prävention von Polypen auf, dabei erhielten die Teilnehmer in zwei klinischen Studien über eine Dauer von bis zu 3 Jahren 400 mg Celecoxib täglich (APC- und PreSAP-Studie): Häufig: Angina pectoris, Reizkolon-Syndrom, Nephrolithiasis, Kreatinin im Blut erhöht, gutartige Prostatahyperplasie, Gewichtszunahme. Gelegentlich: Helicobacter-Infektion, Herpes zoster, Erysipel, Bronchopneumonie, Labyrinthitis, Zahnfleischinfektion, Lipom, Glaskörperflocken, Bindehautblutung, tiefe Venenthrombose, Dysphonie, Hämorrhoidalblutung, häufiger Stuhlgang, Mundulzeration, allergische Dermatitis, Ganglion, Nykturie, vaginale Blutung, schmerzempfindliche Brust, Fraktur einer unteren Extremität, Natrium im Blut erhöht.
• +3) Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sind von allen Studien ausgeschlossen. Aus diesem Grund war es nicht zweckmässig, die Häufigkeit dieses Ereignisses in der Studiendatenbank zu recherchieren.
• +4) Die Häufigkeiten basieren auf einer kumulativen Meta-Analyse gepoolter Studien, die 38'102 Patienten repräsentieren.
• +Nach den bereits bewerteten endgültigen Daten aus der APC- und der PreSAP-Studie an Patienten, die bis zu 3 Jahre mit 400 mg Celecoxib täglich behandelt wurden (gepoolte Daten aus beiden Studien, siehe «Eigenschaften/Wirkungen – Pharmakodynamik» zu den Ergebnissen aus den einzelnen Studien), war die Rate der Herzinfarkte im Vergleich zu Placebo um 7,6 pro 1000 Patienten (gelegentlich) höher. Für alle Schlaganfälle insgesamt zeigte sich unter Celecoxib keine Erhöhung im Vergleich zu Placebo.
• -In der zulassungsrelevanten pädiatrischen Studie (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen – Pharmakodynamik») wurden generell ähnliche unerwünschte Ereignisse wie in Arthritis-Studien bei Erwachsenen beobachtet. Die folgenden unerwünschten Ereignisse sind nicht aufgeführt; sie wurden in der zulassungsrelevanten pädiatrischen Studie vom Prüfarzt in einen möglichen Zusammenhang mit der Celecoxib-Behandlung gestellt: Kopfschmerz (11,3%, sehr häufig), Exacerbation einer Hämaturie (0,6%, gelegentlich) sowie von Asthma [1 Patient mit kontrollierten Asthma bei Studienbeginn] (0,6%, gelegentlich). Im Vergleich zu Naproxen kam es nach der zweimal täglichen Gabe von 3 und 6 mg/kg Celecoxib im Verlauf der 12-wöchigen Doppelblindstudie zu keiner erkennbaren schädlichen Wirkung auf Wachstum und Entwicklung.
• +In der zulassungsrelevanten pädiatrischen Studie (siehe «Eigenschaften/Wirkungen – Pharmakodynamik») wurden generell ähnliche unerwünschte Ereignisse wie in Arthritis-Studien bei Erwachsenen beobachtet. Die folgenden unerwünschten Ereignisse sind nicht aufgeführt; sie wurden in der zulassungsrelevanten pädiatrischen Studie vom Prüfarzt in einen möglichen Zusammenhang mit der Celecoxib-Behandlung gestellt: Kopfschmerz (11,3%, sehr häufig), Exacerbation einer Hämaturie (0,6%, gelegentlich) sowie von Asthma [1 Patient mit kontrolliertem Asthma bei Studienbeginn] (0,6%, gelegentlich). Im Vergleich zu Naproxen kam es nach der zweimal täglichen Gabe von 3 und 6 mg/kg Celecoxib im Verlauf der 12-wöchigen Doppelblindstudie zu keiner erkennbaren schädlichen Wirkung auf Wachstum und Entwicklung.
• -Nach hohen Dosen von Celecoxib wurde eine dosisabhängige Wirkung auf die TxB2-Bildung beobachtet. In kleinen Studien an gesunden Probanden mit Mehrfachgaben von 600 mg zweimal täglich (das Dreifache der empfohlenen Höchstdosis) hatte Celecoxib allerdings im Vergleich zu Placebo keinen Einfluss auf die Thrombozytenaggregation und Blutungszeit.
• +Nach hohen Dosen von Celecoxib wurde eine dosisabhängige Wirkung auf die TxB2-Bildung beobachtet. In kleinen Studien an gesunden Probanden mit Mehrfachgaben von 600 mg zweimal täglich (das 3-Fache der empfohlenen Höchstdosis) hatte Celecoxib allerdings im Vergleich zu Placebo keinen Einfluss auf die Thrombozytenaggregation und Blutungszeit.
• -In einer 12-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten, multizentrischen Non-Inferiority-Studie im Parallelgruppendesign erhielten 242 JIA-Patienten im Alter von 2–17 Jahren mit JIA mit oligoartikulärem, oligoartikulär erweitertem oder polyartikulärem (Rheumafaktor-positiv oder -negativ) Verlauf und mit systemischer JIA (mit derzeit inaktiver Symptomatik) die folgenden Behandlungen: zweimal täglich 3 mg/kg (bis zu maximal 150 mg) Celecoxib; zweimal täglich 6 mg/kg (bis zu maximal 300 mg) Celecoxib; zweimal täglich 7,5 mg/kg (bis zu maximal 500 mg) Naproxen. Die Ansprechraten wurden anhand des American College of Rheumatology (ACR) Pediatric 30-Kriterium gemessen, das sich aus klinischen, labortechnischen und funktionellen Parametern der JIA zusammensetzt. In Woche 12 betrugen die ACR Pediatric 30-Ansprechraten 69%, 80% bzw. 67% unter Gabe von 3 mg/kg Celecoxib, 6 mg/kg Celecoxib bzw. Naproxen, und belegten damit die Nichtunterlegenheit (Non-inferiority) beider Dosen gegenüber Naproxen. Ein anhaltender Behandlungseffekt wurde während der 12-wöchigen offenen Verlängerung der 12-wöchigen Doppelblindstudie beobachtet, in der 202 Patienten zweimal täglich 6 mg/kg bis zu maximal 300 mg Celecoxib erhielten.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Celecoxib bei JIA wurde nicht über einen Zeitraum von 6 Monaten hinaus untersucht. Langzeitdaten zur kardiovaskulären Sicherheit bei Kindern mit Celecoxib-Exposition liegen nicht vor. Es ist nicht bekannt, ob das Langzeitrisiko demjenigen von Erwachsenen mit Celecoxib-Exposition oder Exposition mit anderen COX-2-selektiven und nicht-selektiven NSAR entspricht (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Wirkungen auf Herz-Kreislauf»).
• -Fünf randomisierte, kontrollierte Doppelblind-Studien mit zeitlich festgesetzten endoskopischen Untersuchungen des oberen Gastrointestinaltrakts wurden durchgeführt, an welchen ca. 4500 Patienten, die keine Ulzera hatten, teilgenommen haben (Celecoxib-Dosen von zweimal täglich 50 mg bis 400 mg). In 12-wöchigen Endoskopiestudien ergab sich mit Celecoxib (100 bis 800 mg pro Tag) ein signifikant geringeres Risiko für Gastroduodenal-Ulzera als mit Naproxen (1000 mg pro Tag) und Ibuprofen (2400 mg pro Tag). Beim Vergleich mit Diclofenac (150 mg pro Tag) ergaben sich keine einheitlichen Daten. In zwei dieser 12-wöchigen Studien zeigten sich in der Häufigkeit von Patienten mit endoskopisch nachgewiesenen Gastroduodenal-Ulzera keine signifikanten Unterschiede zwischen Placebo und Celecoxib 200 mg zweimal täglich bzw. 400 mg zweimal täglich.
• -In einer prospektiven Langzeit-Sicherheitsstudie (Dauer 6 bis 15 Monate, CLASS-Studie [Celecoxib Long-Term-Arthritis Safety Study]) erhielten 5800 Patienten mit Osteoarthritis und 2200 Patienten mit rheumatoider Arthritis 400 mg Celecoxib zweimal täglich (das Vier- bzw. Zweifache der empfohlenen Dosis bei Osteoarthritis bzw. rheumatoider Arthritis), 800 mg Ibuprofen dreimal täglich oder 75 mg Diclofenac zweimal täglich (jeweils in therapeutischer Dosierung). Von den teilnehmenden Patienten nahmen 22% gleichzeitig Acetylsalicylsäure in niedriger Dosis (≤325 mg/Tag) vorwiegend zur kardiovaskulären Prophylaxe ein. Für den primären Endpunkt, komplizierte Ulzera (definiert als gastrointestinale Blutung, Perforation oder Obstruktion), ergaben sich für Celecoxib keine statistisch signifikanten Unterschiede zu Ibuprofen bzw. Diclofenac alleine. Ebenso zeigte sich für die kombinierte NSAR-Gruppe kein statistisch signifikanter Unterschied für komplizierte Ulzera (relatives Risiko 0,77; 95% Konfidenzintervall 0,41 bis 1,46, bezogen auf die gesamte Studiendauer). Für den kombinierten Endpunkt, komplizierte und symptomatische Ulzera, war die Inzidenz in der Celecoxib-Gruppe signifikant geringer als in der NSAR-Gruppe (relatives Risiko 0,66; 95% Konfidenzintervall 0,45 bis 0,97), nicht jedoch zwischen Celecoxib und Diclofenac. Bei Patienten, die gleichzeitig Celecoxib und Acetylsalicylsäure in niedriger Dosis einnahmen, zeigten sich um das Vierfache höhere Raten von komplizierten Ulzera als unter Celecoxib alleine. Die Inzidenz einer klinisch signifikanten Senkung von Hämoglobin (>2 g/dl), die auch durch Kontrolltests bestätigt wurde, war bei den Patienten mit Celecoxib signifikant geringer als in der NSAR-Gruppe (relatives Risiko 0,29; 95% Konfidenzintervall 0,17 bis 0,48). Die signifikant geringere Inzidenz solcher Ereignisse unter Celecoxib liess sich mit oder ohne Anwendung von Acetylsalicylsäure feststellen.
• +In einer 12-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten, multizentrischen Non-Inferiority-Studie im Parallelgruppendesign erhielten 242 JIA-Patienten im Alter von 2–17 Jahren mit JIA mit oligoartikulärem, oligoartikulär erweitertem oder polyartikulärem (Rheumafaktor-positiv oder -negativ) Verlauf und mit systemischer JIA (mit derzeit inaktiver Symptomatik) die folgenden Behandlungen: zweimal täglich 3 mg/kg (bis zu maximal 150 mg) Celecoxib; zweimal täglich 6 mg/kg (bis zu maximal 300 mg) Celecoxib; zweimal täglich 7,5 mg/kg (bis zu maximal 500 mg) Naproxen. Die Ansprechraten wurden anhand des American College of Rheumatology (ACR) Pediatric 30-Kriterium gemessen, das sich aus klinischen, labortechnischen und funktionellen Parametern der JIA zusammensetzt. In Woche 12 betrugen die ACR Pediatric 30-Ansprechraten 69%, 80% bzw. 67% unter Gabe von 3 mg/kg Celecoxib, 6 mg/kg Celecoxib bzw. Naproxen und belegten damit die Nichtunterlegenheit (Non-inferiority) beider Dosen gegenüber Naproxen. Ein anhaltender Behandlungseffekt wurde während der 12-wöchigen offenen Verlängerung der 12-wöchigen Doppelblindstudie beobachtet, in der 202 Patienten zweimal täglich 6 mg/kg bis zu maximal 300 mg Celecoxib erhielten.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Celecoxib bei JIA wurde nicht über einen Zeitraum von 6 Monaten hinaus untersucht. Langzeitdaten zur kardiovaskulären Sicherheit bei Kindern mit Celecoxib-Exposition liegen nicht vor. Es ist nicht bekannt, ob das Langzeitrisiko demjenigen von Erwachsenen mit Celecoxib-Exposition oder Exposition mit anderen COX-2-selektiven und nicht-selektiven NSAR entspricht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Wirkungen auf Herz-Kreislauf»).
• +Fünf randomisierte, kontrollierte Doppelblind-Studien mit zeitlich festgesetzten endoskopischen Untersuchungen des oberen Gastrointestinaltrakts wurden durchgeführt, an welchen ca. 4500 Patienten, die keine Ulzera hatten, teilgenommen haben (Celecoxib-Dosen von zweimal täglich 50 mg-400 mg). In 12-wöchigen Endoskopiestudien ergab sich mit Celecoxib (100-800 mg pro Tag) ein signifikant geringeres Risiko für Gastroduodenal-Ulzera als mit Naproxen (1000 mg pro Tag) und Ibuprofen (2400 mg pro Tag). Beim Vergleich mit Diclofenac (150 mg pro Tag) ergaben sich keine einheitlichen Daten. In zwei dieser 12-wöchigen Studien zeigten sich in der Häufigkeit von Patienten mit endoskopisch nachgewiesenen Gastroduodenal-Ulzera keine signifikanten Unterschiede zwischen Placebo und Celecoxib 200 mg zweimal täglich bzw. 400 mg zweimal täglich.
• +In einer prospektiven Langzeit-Sicherheitsstudie (Dauer 6-15 Monate, CLASS-Studie [Celecoxib Long-Term-Arthritis Safety Study]) erhielten 5800 Patienten mit Osteoarthritis und 2200 Patienten mit rheumatoider Arthritis 400 mg Celecoxib zweimal täglich (das 4- bzw. 2-Fache der empfohlenen Dosis bei Osteoarthritis bzw. rheumatoider Arthritis), 800 mg Ibuprofen dreimal täglich oder 75 mg Diclofenac zweimal täglich (jeweils in therapeutischer Dosierung). Von den teilnehmenden Patienten nahmen 22% gleichzeitig Acetylsalicylsäure in niedriger Dosis (≤325 mg/Tag) vorwiegend zur kardiovaskulären Prophylaxe ein. Für den primären Endpunkt, komplizierte Ulzera (definiert als gastrointestinale Blutung, Perforation oder Obstruktion), ergaben sich für Celecoxib keine statistisch signifikanten Unterschiede zu Ibuprofen bzw. Diclofenac alleine. Ebenso zeigte sich für die kombinierte NSAR-Gruppe kein statistisch signifikanter Unterschied für komplizierte Ulzera (relatives Risiko 0,77; 95% Konfidenzintervall 0,41-1,46, bezogen auf die gesamte Studiendauer). Für den kombinierten Endpunkt, komplizierte und symptomatische Ulzera, war die Inzidenz in der Celecoxib-Gruppe signifikant geringer als in der NSAR-Gruppe (relatives Risiko 0,66; 95% Konfidenzintervall 0,45-0,97), nicht jedoch zwischen Celecoxib und Diclofenac. Bei Patienten, die gleichzeitig Celecoxib und Acetylsalicylsäure in niedriger Dosis einnahmen, zeigten sich um das 4-Fache höhere Raten von komplizierten Ulzera als unter Celecoxib alleine. Die Inzidenz einer klinisch signifikanten Senkung von Hämoglobin (>2 g/dl), die auch durch Kontrolltests bestätigt wurde, war bei den Patienten mit Celecoxib signifikant geringer als in der NSAR-Gruppe (relatives Risiko 0,29; 95% Konfidenzintervall 0,17-0,48). Die signifikant geringere Inzidenz solcher Ereignisse unter Celecoxib liess sich mit oder ohne Anwendung von Acetylsalicylsäure feststellen.
• -Daten einer andern Langzeitstudie (ADAPT, The Alzheimer's Disease Anti-inflammatory Prevention Trial) zeigten keine signifikante Erhöhung des kardiovaskulären Risikos von Celecoxib 200 mg zweimal täglich verglichen mit Placebo. Das relative Risiko verglichen mit Placebo für einen ähnlichen kombinierten Endpunkt (tödliches Herzkreislaufversagen, Myokardinfarkt oder Schlaganfall) betrug 1,14 (95% CI 0,61–2,15) mit Celecoxib 200 mg zweimal täglich.
• +Daten einer anderen Langzeitstudie (ADAPT, The Alzheimer's Disease Anti-inflammatory Prevention Trial) zeigten keine signifikante Erhöhung des kardiovaskulären Risikos von Celecoxib 200 mg zweimal täglich verglichen mit Placebo. Das relative Risiko verglichen mit Placebo für einen ähnlichen kombinierten Endpunkt (tödliches Herzkreislaufversagen, Myokardinfarkt oder Schlaganfall) betrug 1,14 (95% CI 0,61–2,15) mit Celecoxib 200 mg zweimal täglich.
• -Tabelle 2: Population und Behandlungsdosis
• +Tabelle 1: Population und Behandlungsdosis
• -Tabelle 3: Primäranalyse des unabhängig bewerteten kombinierten APTC-Endpunktes
• +Tabelle 2: Primäranalyse des unabhängig bewerteten kombinierten APTC-Endpunktes
• -Celecoxib erfüllte alle vordefinierten Anforderungen für die Nicht-Unterlegenheit gegenüber Naproxen und Ibuprofen gemäss einem Cox Proportional Hazard Model mit Stratifizierungsfaktoren. Die Adjusted Hazard Ratios (HR) müssen ≤1,12 und die Obergrenze des einseitigen 97,5%-, respektive zweiseitigen 95%-Confidence Interval (CI) ≤1,33 betragen.
• +Celecoxib erfüllte alle vordefinierten Anforderungen für die Nichtunterlegenheit gegenüber Naproxen und Ibuprofen gemäss einem Cox Proportional Hazard Model mit Stratifizierungsfaktoren. Die Adjusted Hazard Ratios (HR) müssen ≤1,12 und die Obergrenze des einseitigen 97,5%-, respektive zweiseitigen 95%-Confidence Interval (CI) ≤1,33 betragen.
• -Tabelle 4: Auswertungen von anderen, relevanten Ereignissen (ITT-Population)
• +Tabelle 3: Auswertungen von anderen, relevanten Ereignissen (ITT-Population)
• -Tabelle 5 zeigt die pharmakokinetischen Parameter von Celecoxib bei gesunden Probanden.
• -Tabelle 5:
• -Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter von Celecoxib bei gesunden Probanden1 nach Einzeldosen von 200 mg als Mittelwerte (%CV)
• +Tabelle 4 zeigt die pharmakokinetischen Parameter von Celecoxib bei gesunden Probanden.
• +Tabelle 4: Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter von Celecoxib bei gesunden Probanden1 nach Einzeldosen von 200 mg als Mittelwerte (%CV)
• -1Probanden im nüchternen Zustand (n=36, Alter: 19–52 Jahre)
• +1 Probanden im nüchternen Zustand (n=36, Alter: 19–52 Jahre)
• -Celecoxib wird in der Leber durch Hydroxylierung, Oxidation und teilweise Glucuronidierung metabolisiert. Der Phase-I-Metabolismus wird hauptsächlich durch Cytochrom P450 2C9 katalysiert. Nur die unmetabolisierte Substanz ist pharmakologisch aktiv. Die im Blut gefundenen Hauptmetaboliten (ein primärer Alkohol, die entsprechende Karbonsäure und ihr Glukuronid-Konjugat) zeigen keine nachweisbare Hemmung der COX-1- oder COX-2-Aktivität.
• -Die Aktivität von CYP2C9 ist bei Personen mit einem genetischen Polymorphismus, der zu verminderter Enzymaktivität führt (z.B. homozygote Träger des CYP2C9*3 Polymorphismus) verringert.
• -In einer Pharmakokinetik-Studie erhielten gesunde Probanden, die entweder als CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 oder CYP2C9*3/*3 genotypisiert wurden, einmal täglich 200 mg Celecoxib. Bei den als CYP2C9*3/*3 genotypisierten Personen betrugen die mediane Cmax und die AUC0-24 von Celecoxib am siebten Tag etwa das 4-fache bzw. das 7-fache der anderen Genotypen. In drei unterschiedlichen Einzeldosis-Studien bei insgesamt 5 als CYP2C9*3/*3 genotypisierten Personen erhöhte sich die AUC0-24 im Vergleich zu Personen mit normaler Metabolisierung um etwa das 3-fache.
• +Celecoxib wird in der Leber durch Hydroxylierung, Oxidation und teilweise Glucuronidierung metabolisiert. Der Phase-I-Metabolismus wird hauptsächlich durch Cytochrom P450 CYP2C9 katalysiert. Nur die unmetabolisierte Substanz ist pharmakologisch aktiv. Die im Blut gefundenen Hauptmetaboliten (ein primärer Alkohol, die entsprechende Karbonsäure und ihr Glukuronid-Konjugat) zeigen keine nachweisbare Hemmung der COX-1- oder COX-2-Aktivität.
• +Die Aktivität von CYP2C9 ist bei Personen mit einem genetischen Polymorphismus, der zu verminderter Enzymaktivität führt (z.B. homozygote Träger des CYP2C9*3 Polymorphismus), verringert.
• +In einer Pharmakokinetik-Studie erhielten gesunde Probanden, die entweder als CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 oder CYP2C9*3/*3 genotypisiert wurden, einmal täglich 200 mg Celecoxib. Bei den als CYP2C9*3/*3 genotypisierten Personen betrugen die mediane Cmax und die AUC0-24 von Celecoxib am siebten Tag etwa das 4-Fache bzw. das 7-Fache der anderen Genotypen. In drei unterschiedlichen Einzeldosis-Studien bei insgesamt 5 als CYP2C9*3/*3 genotypisierten Personen erhöhte sich die AUC0-24 im Vergleich zu Personen mit normaler Metabolisierung um etwa das 3-Fache.
• -Bei Patienten, die aufgrund vorausgegangener Anamnese bzw. Erfahrung mit anderen CYP2C9-Substraten bekanntermassen oder vermutlich langsame CYP2C9-Metabolisierer sind, sollte Celecoxib mit Vorsicht angewendet werden. Es wird empfohlen, die Therapie mit der Hälfte der niedrigsten empfohlenen Dosis zu beginnen (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
• +Bei Patienten, die aufgrund vorausgegangener Anamnese bzw. Erfahrung mit anderen CYP2C9-Substraten bekanntermassen oder vermutlich langsame CYP2C9-Metabolisierer sind, sollte Celecoxib mit Vorsicht angewendet werden. Es wird empfohlen, die Therapie mit der Hälfte der niedrigsten empfohlenen Dosis zu beginnen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
• -Die interindividuelle Variabilität bezüglich der Wirkstoff-Exposition variiert um das ca. Zehnfache. Celecoxib zeigt innerhalb des therapeutischen Dosierungsbereichs, dosis- und zeitunabhängige pharmakokinetische Eigenschaften. Die Eliminationshalbwertszeit liegt bei 8 bis 12 Stunden.
• +Die interindividuelle Variabilität bezüglich der Wirkstoff-Exposition variiert um das ca. 10-Fache. Celecoxib zeigt innerhalb des therapeutischen Dosierungsbereichs, dosis- und zeitunabhängige pharmakokinetische Eigenschaften. Die Eliminationshalbwertszeit liegt bei 8 bis 12 Stunden.
• -Im Vergleich zu Versuchspersonen mit normaler Leberfunktion zeigten Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung einen durchschnittlichen Anstieg der Cmax von Celecoxib um 53% und der AUC um 26%. Die entsprechenden Werte bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung waren 41% resp. 146%. Die Metabolisierungsrate bei Patienten mit leichten bis mässigen Funktionseinschränkungen korrelierte am ehesten mit deren Albuminwerten. Die Behandlung von Patienten mit mässigen Leberfunktionsstörungen (Serumalbumin 25 bis 35 g/l) soll mit der Hälfte der empfohlenen Dosis begonnen werden. Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Serumalbumin <25 g/l) wurden nicht untersucht. Celecoxib ist bei dieser Patientengruppe kontraindiziert.
• +Im Vergleich zu Versuchspersonen mit normaler Leberfunktion zeigten Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung einen durchschnittlichen Anstieg der Cmax von Celecoxib um 53% und der AUC um 26%. Die entsprechenden Werte bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung waren 41% resp. 146%. Die Metabolisierungsrate bei Patienten mit leichten bis mässigen Funktionseinschränkungen korrelierte am ehesten mit deren Albuminwerten. Die Behandlung von Patienten mit mässigen Leberfunktionsstörungen (Serumalbumin 25–35 g/l) soll mit der Hälfte der empfohlenen Dosis begonnen werden. Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Serumalbumin <25 g/l) wurden nicht untersucht. Celecoxib ist bei dieser Patientengruppe kontraindiziert.
• -Die Steady-State-Pharmakokinetik wurde nach Gabe von Celecoxib gemessen, welches im Rahmen einer klinischen Prüfung als orale Suspension an 152 Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis (JIA) im Alter von 2 bis 17 Jahren und einem Körpergewicht ≥10 kg verabreicht wurde. Diese Patienten wiesen eine JIA mit oligoartikulärem, oligoartikulär erweitertem oder polyartikulärem Verlauf (Rheumafaktor-positiv oder -negativ) oder eine systemische JIA (mit derzeit inaktiver Symptomatik) auf. Die pharmakokinetische Analyse dieses Kollektivs zeigte, dass die orale Clearance (nicht nach Körpergewicht angepasst) von Celecoxib unterproportional zum zunehmendem Körpergewicht ansteigt; für Kinder mit einem Körpergewicht von 10 kg bzw. 25 kg wurde eine um 40% bzw. 24% niedrigere Elimination als für erwachsene RA-Patienten mit einem Körpergewicht von 70 kg prognostiziert.
• -Mit der zweimal täglichen Verabreichung von 100 mg Kapseln an JIA-Patienten mit einem Körpergewicht >25 kg sollten vergleichbare Plasmakonzentration erreicht werden wie in der klinischen Prüfung, die die Nicht-Unterlegenheit von Celecoxib gegenüber der zweimal täglichen Gabe von 7,5 mg/kg Naproxen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung») belegte. Untersuchungen zu Celecoxib bei Kindern unter 2 Jahren mit JIA, Kindern mit einem Körpergewicht <10 kg, oder über eine Dauer von 24 Wochen hinaus liegen nicht vor. Die 100 mg Kapseln sind nur zur Behandlung von Patienten mit einem Körpergewicht von >25 kg bestimmt.
• +Die Steady-State-Pharmakokinetik wurde nach Gabe von Celecoxib gemessen, welches im Rahmen einer klinischen Prüfung als orale Suspension an 152 Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis (JIA) im Alter von 2 bis 17 Jahren und einem Körpergewicht ≥10 kg verabreicht wurde. Diese Patienten wiesen eine JIA mit oligoartikulärem, oligoartikulär erweitertem oder polyartikulärem Verlauf (Rheumafaktor-positiv oder -negativ) oder eine systemische JIA (mit derzeit inaktiver Symptomatik) auf. Die pharmakokinetische Analyse dieses Kollektivs zeigte, dass die orale Clearance (nicht nach Körpergewicht angepasst) von Celecoxib unterproportional zum zunehmenden Körpergewicht ansteigt; für Kinder mit einem Körpergewicht von 10 kg bzw. 25 kg wurde eine um 40% bzw. 24% niedrigere Elimination als für erwachsene RA-Patienten mit einem Körpergewicht von 70 kg prognostiziert.
• +Mit der zweimal täglichen Verabreichung von 100 mg Kapseln an JIA-Patienten mit einem Körpergewicht >25 kg sollten vergleichbare Plasmakonzentration erreicht werden wie in der klinischen Prüfung, die die Nichtunterlegenheit von Celecoxib gegenüber der zweimal täglichen Gabe von 7,5 mg/kg Naproxen (siehe «Dosierung/Anwendung») belegte. Untersuchungen zu Celecoxib bei Kindern unter 2 Jahren mit JIA, Kindern mit einem Körpergewicht <10 kg oder über eine Dauer von 24 Wochen hinaus liegen nicht vor. Die 100 mg Kapseln sind nur zur Behandlung von Patienten mit einem Körpergewicht von >25 kg bestimmt.
• -Nicht-klinische Daten zur Sicherheit auf der Grundlage konventioneller Studien zu Mutagenität oder Karzinogenität ergaben keine spezifischen Gefahren für den Menschen. In einer zweijährigen Toxizitätsstudie wurde bei männlichen Ratten mit hohen Dosierungen eine dosisabhängige Zunahme nicht-adrenaler Thrombosen beobachtet.
• -Celecoxib in einer oralen Dosis von ≥150 mg/kg/Tag (in etwa das Zweifache der Exposition des Menschen gegenüber zweimal täglich 200 mg entsprechend AUC0-24) führte zu einer vermehrten Häufigkeit von Ventrikelseptumdefekten, einem seltenen Ereignis, und zu fetalen Veränderungen wie fusionierte Rippen sowie fusionierte und missgebildete Sternebrae, wenn Kaninchen während der gesamten Organogenese behandelt worden waren. Eine dosisabhängige Erhöhung von Diaphragmahernien wurde beobachtet, wenn Ratten während der Organogenese Celecoxib in einer oralen Dosis von ≥30 mg/kg/Tag (in etwa das Sechsfache der Exposition des Menschen gegenüber zweimal täglich 200 mg entsprechend AUC0-24) erhalten hatten. Diese Effekte werden nach der Inhibition der Prostaglandinsynthese erwartet. Bei Ratten führte die Exposition gegenüber Celecoxib während der frühen embryonalen Entwicklung zu einem Prä- und Postimplantationsverlust und zu einem verminderten Überleben des Embryos/Fetus.
• -Bei juvenilen Ratten wurde ein Anstieg der Inzidenz von Spermatozelen mit oder ohne Sekundärveränderungen wie z.B. der epididymale Hypospermie sowie eine minimale bis geringe Dilatation der Hodenkanälchen festgestellt. Obwohl diese Reproduktionsergebnisse offenbar mit der Behandlung in Zusammenhang standen, kam es zu keiner dosisabhängigen Zunahme der Häufigkeit oder des Schweregrads. In Tiermodellen mit juvenilen oder adulten Hunden oder adulten Ratten wurden keine vergleichbaren Reproduktionsergebnisse nach Gabe von Celecoxib beobachtet. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtung ist nicht bekannt.
• +Nichtklinische Daten zur Sicherheit auf der Grundlage konventioneller Studien zu Mutagenität oder Karzinogenität ergaben keine spezifischen Gefahren für den Menschen. In einer zweijährigen Toxizitätsstudie wurde bei männlichen Ratten mit hohen Dosierungen eine dosisabhängige Zunahme nicht-adrenaler Thrombosen beobachtet.
• +Celecoxib in einer oralen Dosis von ≥150 mg/kg/Tag (in etwa das 2-Fache der Exposition des Menschen gegenüber zweimal täglich 200 mg entsprechend AUC0-24) führte zu einer vermehrten Häufigkeit von Ventrikelseptumdefekten, einem seltenen Ereignis, und zu fetalen Veränderungen wie fusionierte Rippen sowie fusionierte und missgebildete Sternebrae, wenn Kaninchen während der gesamten Organogenese behandelt worden waren. Eine dosisabhängige Erhöhung von Diaphragmahernien wurde beobachtet, wenn Ratten während der Organogenese Celecoxib in einer oralen Dosis von ≥30 mg/kg/Tag (in etwa das 6-Fache der Exposition des Menschen gegenüber zweimal täglich 200 mg entsprechend AUC0-24) erhalten hatten. Diese Effekte werden nach der Inhibition der Prostaglandinsynthese erwartet. Bei Ratten führte die Exposition gegenüber Celecoxib während der frühen embryonalen Entwicklung zu einem Prä- und Postimplantationsverlust und zu einem verminderten Überleben des Embryos/Fetus.
• +Bei juvenilen Ratten wurde ein Anstieg der Inzidenz von Spermatozelen mit oder ohne Sekundärveränderungen wie z.B. der epididymalen Hypospermie sowie eine minimale bis geringe Dilatation der Hodenkanälchen festgestellt. Obwohl diese Reproduktionsergebnisse offenbar mit der Behandlung in Zusammenhang standen, kam es zu keiner dosisabhängigen Zunahme der Häufigkeit oder des Schweregrads. In Tiermodellen mit juvenilen oder adulten Hunden oder adulten Ratten wurden keine vergleichbaren Reproduktionsergebnisse nach Gabe von Celecoxib beobachtet. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtung ist nicht bekannt.
• -62936 (Swissmedic).
• +62936 (Swissmedic)
• -Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz.
• +Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz
• -Juli 2020.
• +April 2022