• +Invokana ist indiziert zur Prävention kardiovaskulärer Ereignisse bei erwachsenen Patienten mit Typ-2 Diabetes mellitus und bereits manifester kardiovaskulärer Erkrankung (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).
• -In klinischen Studien bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 wurden für 0,09% (10/10'687) der Invokana-behandelten Studienteilnehmer Fälle von DKA, Ketoazidose, metabolischer Azidose und Azidose als schwerwiegende unerwünschte Ereignisse mit Hospitalisierung berichtet. Nach Markteinführung wurden schwerwiegende, teils lebensbedrohliche Fälle oder Fälle mit tödlichem Verlauf von DKA bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 unter Behandlung mit SGLT2-Inhibitoren, einschliesslich Invokana, berichtet. Auffällig war die Häufung von Fällen, bei denen der Blutzuckerspiegel atypischer Weise nur mässig erhöht war (euglykämische DKA mit Blutzuckerwerten unter 13.9 mmol/l [250 mg/dl]) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +In klinischen Studien bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 wurden für 0,2% (17/11'078) der Invokana-behandelten Studienteilnehmer Fälle von DKA als Ereignisse mit Hospitalisierung berichtet. Nach Markteinführung wurden schwerwiegende, teils lebensbedrohliche Fälle oder Fälle mit tödlichem Verlauf von DKA bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 unter Behandlung mit SGLT2-Inhibitoren, einschliesslich Invokana, berichtet. Auffällig war die Häufung von Fällen, bei denen der Blutzuckerspiegel atypischer Weise nur mässig erhöht war (euglykämische DKA mit Blutzuckerwerten unter 13.9 mmol/l [250 mg/dl]) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Wegen des Wirkmechanismus mit Arzneimittel-bedingter Glykosurie erhöht Invokana das Risiko für genitale mykotische Infektionen. In klinischen Studien wurde bei weiblichen Patienten über vulvovaginale Candidiasis und bei männlichen Patienten über Balanitis oder Balanoposthitis berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei männlichen und weiblichen Patienten mit Genitalmykosen in der Anamnese war die Wahrscheinlichkeit, eine Infektion zu entwickeln, höher. Eine Balanitis oder Balanoposthitis trat vorwiegend bei nicht beschnittenen männlichen Patienten auf. In seltenen Fällen wurde über eine Phimose berichtet und gelegentlich (0,2%) wurden Beschneidungen durchgeführt. Die Mehrzahl der Genitalmykosen wurden mit ärztlich verschriebenen oder selbst gekauften topischen antifungalen Therapien unter Fortsetzung der Therapie mit Invokana behandelt.
• +Wegen des Wirkmechanismus mit Arzneimittel-bedingter Glykosurie erhöht Invokana das Risiko für genitale mykotische Infektionen. In klinischen Studien wurde bei weiblichen Patienten über vulvovaginale Candidiasis und bei männlichen Patienten über Balanitis oder Balanoposthitis berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei männlichen und weiblichen Patienten mit Genitalmykosen in der Anamnese war die Wahrscheinlichkeit, eine Infektion zu entwickeln, höher. Eine Balanitis oder Balanoposthitis trat vorwiegend bei nicht beschnittenen männlichen Patienten auf. In seltenen Fällen wurde über eine Phimose berichtet und gelegentlich wurden Beschneidungen durchgeführt. Die Mehrzahl der Genitalmykosen wurden mit ärztlich verschriebenen oder selbst gekauften topischen antifungalen Therapien unter Fortsetzung der Therapie mit Invokana behandelt.
• -
• -Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Invokana bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien mit Canagliflozin allein ergaben Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).
• -Invokana sollte während einer Schwangerschaft nicht angewendet werden. Beim Eintritt einer Schwangerschaft sollte Invokana abgesetzt werden.
• +Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Invokana bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien mit Canagliflozin allein ergaben Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Invokana sollte während einer Schwangerschaft nicht angewendet werden. Beim Eintritt einer Schwangerschaft sollte Invokana abgesetzt werden.
• -Die Sicherheit von Invokana wurde an 10'285 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 in neun doppelblinden, kontrollierten klinischen Phase-3-Studien untersucht. Diese beinhalteten 3139 Patienten, die mit Invokana 100 mg und 3506 Patienten, die mit Invokana 300 mg behandelt wurden.
• +Die Sicherheit von Invokana wurde an 18'248 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 in 14 doppelblinden, kontrollierten klinischen Phase-3 und Phase-4 Studien untersucht. Diese beinhalteten 11'078 Patienten, die mit Invokana, und 7'170 Patienten, die mit einem Vergleichspräparat behandelt wurden. In zwei gezielten kardiovaskulären Studien wurden insgesamt 10'134 Patienten über eine mittlere Dauer von 149 Wochen behandelt (die mittlere Behandlungsdauer in der CANVAS betrug 223 Wochen und in der CANVAS-R 94 Wochen), und in 12 doppelblinden, kontrollierten, klinischen Studien der Phasen 3 und 4 wurden 8'114 Patienten behandelt und im Mittel 49 Wochen lang nachbeobachtet.
• -Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die in den oben beschriebenen vier gepoolten, 26-wöchigen, Placebo-kontrollierten klinischen Studien (n= 2'313) auftraten. Die unten aufgeführten unerwünschten Wirkungen sind nach der Häufigkeit und nach Systemorganklassen (SOC) aufgelistet. Die Häufigkeitskategorien wurden in Anlehnung an folgende Konvention definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), unbekannt (kann anhand der zur Verfügung stehenden Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Häufigkeit unerwünschter Wirkungen (MedDRA) in Placebo-kontrollierten Studiena
• +Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die in den oben beschriebenen gepoolten, Placebo- und aktiv-kontrollierten klinischen Studien auftraten. Die unten aufgeführten unerwünschten Wirkungen sind nach der Häufigkeit und nach Systemorganklassen (SOC) aufgelistet. Die Häufigkeitskategorien wurden in Anlehnung an folgende Konvention definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), unbekannt (kann anhand der zur Verfügung stehenden Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Häufigkeit unerwünschter Wirkungen (MedDRA) in Placebo- und aktiv-kontrollierten Studiena und aus Erfahrung nach Markteinführung
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Sehr selten: Fournier-Gangrän (nekrotisierende Fasziitis des Perineums).
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Häufig: Erhöhte Hämatokritwerte.
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Selten: Anaphylaktische Reaktion.
• -Gelegentlich: Dehydrierung*.
• +Häufig: Dyslipidämie.
• +Gelegentlich: Dehydrierung*, erhöhte Kaliumwerte im Blut, erhöhte Phosphatwerte im Blut.
• +Selten: Diabetische Ketoazidose.
• -Gelegentlich: Hypotonie*, Orthostatische Hypotonie*.
• +Gelegentlich: Arterielle Hypotonie*, Orthostatische Hypotonie*.
• -Häufig: Verstopfung, Übelkeit, Durstb.
• +Häufig: Obstipation, Durstb, Nausea.
• -Gelegentlich: Ausschlagc, Urtikaria.
• +Gelegentlich: Ausschlagc, Photosensibilität, Urtikaria.
• +Selten: Angioödem.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Gelegentlich: Knochenfrakturen.
• +
• -Häufig: Polyurie oder Pollakisuried, Harnwegsinfektione.
• +Häufig: Polyurie oder Pollakisuried, Harnwegsinfektione (Pyelonephritis und Urosepsis wurden nach Markteinführung berichtet).
• +Gelegentlich: Erhöhte Kreatininwerte im Blut, erhöhte Harnstoffwerte im Blut, Nierenversagen (vorwiegend im Zusammenhang mit einem Volumenverlust).
• -Wie im integrierten CANVAS-Programm festgestellt wurde, das aus den beiden randomisierten placebokontrollierten Langzeitstudien CANVAS und CANVAS-R mit insgesamt 10'142 Patienten bestand, war die Anwendung von Invokana bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und bestehender kardiovaskulärer Erkrankung oder mindestens zwei Risikofaktoren für eine kardiovaskuläre Erkrankung mit einem ungefähr um das 2-Fache erhöhten Risiko einer Amputation an den unteren Gliedmassen verbunden. Unter Invokana waren 2,4% der Patienten betroffen vs. 1,1% der Patienten unter Placebo; pro 100 Patientenjahre betrugen die entsprechenden Inzidenzraten 0,63 und 0,34 (Hazard Ratio HR=1,97 (95%-KI 1,41–2,75). Das Ungleichgewicht begann sich bereits in den ersten 26 Therapiewochen zu zeigen. Die Patienten in der CANVAS- und in der CANVAS-R-Studie wurden durchschnittlich 5,7 bzw. 2,1 Jahre nachbeobachtet. Unabhängig von der Behandlung mit Invokana oder dem Placebo war das Amputationsrisiko bei Patienten mit vorgängiger Amputation, peripherer Gefässkrankheit und Neuropathie in der Krankengeschichte zum Studienbeginn am höchsten. Das Risiko einer Amputation an den unteren Gliedmassen war nicht dosisabhängig. In anderen Studien mit Invokana bei Diabetes mellitus Typ 2, in die eine allgemeine Population von insgesamt 8'114 diabetischen Patienten aufgenommen worden war, wurde kein Unterschied bezüglich des Risikos einer Amputation an den unteren Gliedmassen im Vergleich zu den Kontrollgruppen festgestellt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Wie im integrierten CANVAS-Programm festgestellt wurde, das aus den beiden randomisierten placebokontrollierten Langzeitstudien CANVAS und CANVAS-R mit insgesamt 10'134 Patienten bestand, war die Anwendung von Invokana bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und bestehender kardiovaskulärer Erkrankung oder mindestens zwei Risikofaktoren für eine kardiovaskuläre Erkrankung mit einem ungefähr um das 2-Fache erhöhten Risiko einer Amputation an den unteren Gliedmassen verbunden. Unter Invokana waren 2,4% der Patienten betroffen vs. 1,1% der Patienten unter Placebo; pro 100 Patientenjahre betrugen die entsprechenden Inzidenzraten 0,63 und 0,34 (Hazard Ratio HR=1,97 (95%-KI 1,41–2,75). Das Ungleichgewicht begann sich bereits in den ersten 26 Therapiewochen zu zeigen. Die Patienten in der CANVAS- und in der CANVAS-R-Studie wurden durchschnittlich 5,7 bzw. 2,1 Jahre nachbeobachtet. Unabhängig von der Behandlung mit Invokana oder dem Placebo war das Amputationsrisiko bei Patienten mit vorgängiger Amputation, peripherer Gefässkrankheit und Neuropathie in der Krankengeschichte zum Studienbeginn am höchsten. Das Risiko einer Amputation an den unteren Gliedmassen war nicht dosisabhängig. In anderen Studien mit Invokana bei Diabetes mellitus Typ 2, in die eine allgemeine Population von insgesamt 8'114 diabetischen Patienten aufgenommen worden war, wurde kein Unterschied bezüglich des Risikos einer Amputation an den unteren Gliedmassen im Vergleich zu den Kontrollgruppen festgestellt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In der gezielten Herz-Kreislaufstudie (an im Allgemeinen älteren Patienten mit mehr diabetischen Komplikationen) betrug die Inzidenz unerwünschter Wirkungen in Zusammenhang mit reduziertem intravasalem Volumen 2,8% unter Invokana 100 mg, 4,6% unter Invokana 300 mg und 1,9% unter Placebo.
• -Zur Beurteilung der Risikofaktoren für diese unerwünschten Wirkungen wurde eine grössere Analyse (n=9'439) von gepoolten Daten von Patienten aus acht kontrollierten Phase-3-Studien unter Einbezug beider Dosen von Invokana durchgeführt. In dieser gepoolten Analyse wiesen Patienten unter Schleifendiuretika, Patienten mit einer Ausgangs-eGFR 30 bis <60 ml/min/1,73 m2 sowie Patienten ≥75 Jahre grundsätzlich eine höhere Inzidenz für diese unerwünschten Wirkungen auf. Bei Patienten unter Schleifendiuretika betrugen die Inzidenzen 3,2% unter Invokana 100 mg und 8,8% unter Invokana 300 mg, verglichen mit 4,7% in der Kontrollgruppe. Für Patienten mit einer Ausgangs-eGFR von 30 bis <60 ml/min/1,73 m2 betrugen die Inzidenzen 4,8% unter Invokana 100 mg und 8,1% unter Invokana 300 mg, verglichen mit 2,6% in der Kontrollgruppe. Für Patienten ≥75 Jahre betrugen die Inzidenzen 4,9% unter Invokana 100 mg und 8,7% unter Invokana 300 mg, verglichen mit 2,6% in der Kontrollgruppe (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In einer der gezielten Herz-Kreislauf-Langzeitstudien (CANVAS), in welcher die Patienten in der Regel älter waren mit einer höheren Prävalenz von Komorbiditäten, betrug die Inzidenzrate unerwünschter Wirkungen in Zusammenhang mit reduziertem intravasalem Volumen 23,4 unter Invokana 100 mg, 28,7 unter Invokana 300 mg und 18,5 unter Placebo, jeweils Ereignisse pro 1000 Patientenexpositionsjahre.
• +Zur Beurteilung der Risikofaktoren für diese unerwünschten Wirkungen wurde eine grössere Analyse (n=12'441) von gepoolten Daten von Patienten aus 13 kontrollierten Phase-3 und Phase-4 Studien unter Einbezug beider Dosen von Invokana durchgeführt. In dieser gepoolten Analyse wiesen Patienten unter Schleifendiuretika, Patienten mit einer Ausgangs-eGFR 30 bis <60 ml/min/1,73 m2 sowie Patienten ≥75 Jahre grundsätzlich eine höhere Inzidenz für diese unerwünschten Wirkungen auf. Bei Patienten unter Schleifendiuretika betrugen die Inzidenzraten 49,8 unter Invokana 100 mg und 56,7 unter Invokana 300 mg, verglichen mit 41,5 Ereignissen pro 1000 Patientenexpositionsjahre in der Kontrollgruppe. Für Patienten mit einer Ausgangs-eGFR von 30 bis <60 ml/min/1,73 m2 betrugen die Inzidenzraten 52,4 unter Invokana 100 mg und 53,5 unter Invokana 300 mg, verglichen mit 31,1 Ereignissen pro 1000 Patientenexpositionsjahre in der Kontrollgruppe. Für Patienten ≥75 Jahre betrugen die Inzidenzraten 52,7 unter Invokana 100 mg und 60,8 unter Invokana 300 mg, verglichen mit 24,1 Ereignissen pro 1000 Patientenexpositionsjahre in der Kontrollgruppe (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Eine Balanitis oder Balanoposthitis mit Candida wurde von 4,2% bzw. 3,7% der mit Invokana 100 mg bzw. Invokana 300 mg behandelten männlichen Patienten berichtet, verglichen mit 0,6% unter der Gabe von Placebo. Von den mit Invokana behandelten männlichen Patienten berichteten 0,9% über mehr als eine Infektion. Insgesamt brachen 0,5% aller männlichen Patienten die Behandlung mit Invokana aufgrund einer Balanitis oder Balanoposthitis mit Candida ab. In einer Analyse der gepoolten Daten von acht kontrollierten Studien wurde bei 0,3% der mit Invokana behandelten nicht beschnittenen männlichen Patienten über eine Phimose berichtet und 0,2% benötigten eine Beschneidung zur Behandlung der Phimose (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Eine Balanitis oder Balanoposthitis mit Candida wurde von 4,2% bzw. 3,7% der mit Invokana 100 mg bzw. Invokana 300 mg behandelten männlichen Patienten berichtet, verglichen mit 0,6% unter der Gabe von Placebo. Von den mit Invokana behandelten männlichen Patienten berichteten 0,9% über mehr als eine Infektion. Insgesamt brachen 0,5% aller männlichen Patienten die Behandlung mit Invokana aufgrund einer Balanitis oder Balanoposthitis mit Candida ab. Die Phimose-Inzidenzrate betrug in einer gepoolten Analyse von 10 kontrollierten Studien 5,6 Ereignisse pro 1000 Patientenexpositionsjahre bei nicht beschnittenen Männern. In dieser gepoolten Analyse betrug die Beschneidungsinzidenzrate 3,8 Ereignisse pro 1000 Patientenexpositionsjahre bei männlichen Patienten unter der Behandlung mit Invokana (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In einer laufenden Studie, in der das kardiovaskuläre Risiko von Canagliflozin bei 4327 Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung oder einem hohen Risiko für eine kardiovaskuläre Erkrankung untersucht wird, betrugen die Inzidenzraten von Knochenfrakturen 16,3 pro 1000 Patientenjahre mit Exposition gegenüber Invokana 100 mg, 16,4 pro 1000 Patientenjahre mit Exposition gegenüber Invokana 300 mg sowie 10,8 pro 1000 Patientenjahre mit Exposition gegenüber Placebo. Die entsprechende Hazard RatioCanagliflozin 100 mg/Placebo betrug 1,52 [1,0; 2,3]95%CI resp. HRCanagliflozin 300 mg/Placebo 1,50 [0,99; 2,27] 95%CI. Das Ungleichgewicht der Frakturen trat bereits innerhalb der ersten 26 Wochen der Behandlung auf. Ein Zusammenhang mit vermehrten Stürzen konnte nicht sicher bestätigt werden. In anderen Studien welche eine allgemeine Diabetespopulation von etwa 7'729 Patienten umfassten und in denen Knochenfrakturen adjudiziert waren, wurde kein Unterschied des Frakturrisikos unter Invokana gegenüber der Kontrolle beobachtet. Nach 104-wöchiger Behandlung zeigte Canagliflozin keine unerwünschte Wirkung auf die Knochenmineraldichte.
• +In einer kardiovaskulären Studie (CANVAS) mit 4327 behandelten Patienten mit manifestierter kardiovaskulärer Erkrankung oder mindestens zwei Risikofaktoren für eine kardiovaskuläre Erkrankung betrugen die Inzidenzraten aller adjudizierten Knochenfrakturen 15,9 pro 1000 Patientennachbeobachtungsjahre bei Invokana 100 mg, bei Invokana 300 mg 17,9 pro 1000 Patientennachbeobachtungsjahre sowie 10,9 pro 1000 Patientennachbeobachtungsjahre bei Placebogabe. Die entsprechende Hazard RatioCanagliflozin 100 mg/Placebo betrug 1,45 [1,10; 1,92]95%CI resp. HRCanagliflozin 300 mg/Placebo 1,64 [1,25; 2,15] 95%CI. Das Ungleichgewicht der Frakturen trat bereits innerhalb der ersten 26 Wochen der Behandlung auf. Ein Zusammenhang mit vermehrten Stürzen konnte nicht sicher bestätigt werden. In einer zweiten kardiovaskulären Studie (CANVAS-R) mit 5'807 behandelten Patienten mit manifestierter kardiovaskulärer Erkrankung oder mindestens zwei Risikofaktoren für eine kardiovaskuläre Erkrankung betrugen die Inzidenzraten aller adjudizierten Knochenfrakturen bei Invokana-Gabe 11,4 Ereignisse pro 1000 Patientennachbeobachtungsjahre und unter Placebogabe 13,2 Ereignisse pro 1000 Patientennachbeobachtungsjahre.
• +In anderen Studien welche eine allgemeine Diabetespopulation von 7'729 Patienten umfassten und in denen Knochenfrakturen adjudiziert waren, wurde kein Unterschied des Frakturrisikos unter Invokana gegenüber der Kontrollgruppe beobachtet. Die Inzidenzraten aller adjudizierten Knochenfrakturen betrugen bei Invokana-Gabe 11,8 Ereignisse pro 1000 Patientennachbeobachtungsjahre und in der Kontrollgruppe 10,8 Ereignisse pro 1000 Patientennachbeobachtungsjahre. Nach 104-wöchiger Behandlung zeigte Canagliflozin keine unerwünschte Wirkung auf die Knochenmineraldichte.
• +Reduzierte glomeruläre Filtrationsrate
• +Zu Beginn der Behandlung mit Canagliflozin in Langzeitstudien zum kardiovaskulären Ergebnis kam es zu einem Abfall der eGFR. Dieser war nach Absetzen der Canagliflozin Behandlung reversibel. Bei fortgesetzter Canagliflozin-Behandlung stieg die eGFR im weiteren Studienverlauf (bis zu 6,5 Jahre) allmählich wieder an und erreichte einen mittleren eGFR-Wert von >70 ml/min/1.73m2 am Ende der Studie. Demgegenüber wurde bei Patienten der Placebo-Kontrolle eine progrediente Abnahme der eGFR beobachtet.
• +Ausserdem zeigte sich unter Canagliflozin-Behandlung ein geringeres Risiko des Fortschreitens zur Albuminurie, einem Marker für Nierenschädigung, als in der Placebo-Kontrolle (Hazard Ratio 0.73 [95% KI: 0.67, 0.79]).
• +
• -Das Sicherheitsprofil bei älteren Patienten entsprach grundsätzlich demjenigen jüngerer Patienten. Patienten im Alter von ≥75 Jahre wiesen jedoch eine höhere Inzidenz von unerwünschten Wirkungen auf, die mit einem reduzierten intravasalen Volumen in Zusammenhang standen (wie z.B. lageabhängiger Schwindel, arterielle Hypotonie, orthostatische Hypotonie). Die Inzidenzen für diese Ereignisse betrugen 4,9%, 8,7% bzw. 2,6% unter Invokana 100 mg, Invokana 300 mg bzw. Placebo. Eine Abnahme der eGFR wurde unter Invokana 100 mg um 3,6%, unter Invokana 300 mg um 5,2% und unter Placebo um 3,0% festgestellt (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Patienten mit verminderter Nierenfunktion (eGFR <60 ml/min/1,73 m2 oder CrCl <60 ml/min)
• -Patienten mit einer Ausgangs-eGFR <60 ml/min/1,73 m2 oder CrCl <60 ml/min hatten eine höhere Inzidenz von unerwünschten Wirkungen, die mit einem reduzierten intravasalen Volumen in Zusammenhang standen (z.B. lageabhängiger Schwindel, orthostatische Hypotonie, Hypotonie). Die Inzidenzen für diese Ereignisse betrugen 4,7%, 8,1% bzw. 1,5% unter Invokana 100 mg, Invokana 300 mg bzw. Placebo (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Gesamtinzidenz von erhöhten Kaliumwerten im Serum war bei Patienten mit mässig verminderter Nierenfunktion höher. Die Inzidenzen für diese Ereignisse betrugen 7,5%, 12,3% bzw. 8,1% unter Invokana 100 mg, Invokana 300 mg bzw. Placebo. Die Erhöhungen waren zumeist vorübergehend und bedurften keiner spezifischen Behandlung.
• -Unter beiden Dosen von Invokana wurden Erhöhungen der Kreatininwerte im Serum um 10-11% und von Harnstoff-Stickstoff um ungefähr 12% beobachtet. Der Anteil der Patienten mit einer stärker ausgeprägten Abnahme der eGFR (>30%) zu einem beliebigen Zeitpunkt der Behandlung betrug 9,3% unter Invokana 100 mg und 12,2% unter Invokana 300 mg, verglichen mit 4,9% unter Placebo. Zum Ende der Studie wiesen 3,0% der Patienten unter Invokana 100 mg und 4,0% unter Invokana 300 mg eine solche Abnahme auf, verglichen mit 3,3% unter Placebo (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Daten aus der Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung
• -Nach Markteinführung von Invokana gab es Spontanmeldungen zu unerwünschten Wirkungen, die in klinischen Studien nicht beobachtet worden waren. Die Häufigkeiten sind nach folgender Konvention angegeben: sehr häufig ≥1/10 (≥10%), häufig ≥1/100 und <1/10 (≥1% und <10%), gelegentlich ≥1/1000 und <1/100 (≥0,1% und <1%), selten ≥1/10000 und <1/1000 (≥0,01% und <0,1%), sehr selten <1/10000, einschliesslich von Einzelfällen (<0,01%) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Unerwünschte Reaktionen, die im Rahmen der Anwendung von Invokana nach der Markteinführung beobachtet worden sind (Häufigkeit abgeschätzt basierend auf der Häufigkeit der Spontanmeldungen)
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Sehr selten: Fournier-Gangrän (nekrotisierende Fasziitis des Perineums).
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr selten: Diabetische Ketoazidose.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Sehr selten: Anaphylaktische Reaktion.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr selten: Angioödem.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Sehr selten: Pyelonephritis, Niereninsuffizienz (in Zusammenhang mit Volumendepletion), Urosepsis.
• +Das Sicherheitsprofil bei älteren Patienten entsprach grundsätzlich demjenigen jüngerer Patienten. Patienten im Alter von ≥75 Jahre wiesen jedoch eine höhere Inzidenz von unerwünschten Wirkungen auf, die mit einem reduzierten intravasalen Volumen in Zusammenhang standen (wie z.B. lageabhängiger Schwindel, arterielle Hypotonie, orthostatische Hypotonie). Die Inzidenzraten für diese Ereignisse betrugen 52,7 bzw. 60,8 bzw. 24,1 Ereignisse pro 1000 Patientenexpositionsjahre unter Invokana 100 mg bzw. Invokana 300 mg bzw. Placebo. Eine Abnahme der eGFR wurde unter Invokana 100 mg um -3,41 ml/min/1.73 m2, unter Invokana 300 mg um -4,67 ml/min/1.73 m2 und unter Placebo um -4,15 ml/min/1.73 m2 festgestellt (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Patienten mit verminderter Nierenfunktion
• +Patienten mit einer Ausgangs-eGFR <60 ml/min/1,73 m2 oder CrCl <60 ml/min hatten eine höhere Inzidenz von unerwünschten Wirkungen, die mit einem reduzierten intravasalen Volumen in Zusammenhang standen (z.B. lageabhängiger Schwindel, orthostatische Hypotonie, Hypotonie). Die Inzidenzraten für diese Ereignisse betrugen 53 bzw. 51 bzw. 31 Ereignisse pro 1000 Patientenexpositionsjahre unter Invokana 100 mg bzw. Invokana 300 mg bzw. Placebo (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Gesamtinzidenzraten von erhöhten Kaliumwerten im Serum war bei Patienten mit mässig verminderter Nierenfunktion höher. Die Inzidenzraten für diese Ereignisse betrugen 49 bzw. 61 bzw. 54 Ereignisse pro 1000 Patientenexpositionsjahre unter Invokana 100 mg bzw. Invokana 300 mg bzw. Placebo. Die Erhöhungen waren zumeist vorübergehend und bedurften keiner spezifischen Behandlung.
• +Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung wurden unter beiden Dosen von Invokana Erhöhungen der Kreatininwerte im Serum um 9,2 µmol/l und von Blut-Harnstoff-Stickstoff um ungefähr 1,0 mmol/l beobachtet. Die Inzidenzraten mit einer stärker ausgeprägten Abnahme der eGFR (>30%) zu einem beliebigen Zeitpunkt der Behandlung betrug 73 unter Invokana 100 mg und 81 unter Invokana 300 mg, verglichen mit 65 Ereignissen pro 1000 Patientenexpositionsjahre unter Placebo. Bei der letzten Messung nach Beginn der Studie betrugen die Inzidenzraten solcher Abnahmen 33 Ereignisse unter Invokana 100 mg, 27 Ereignisse unter Invokana 300 mg und 37 Ereignisse pro 1000 Patientenexpositionsjahre unter Placebo (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Glykämische Wirksamkeit und Sicherheit
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• - Invokana 300 mg + Metformin und Sulfonylharnstoff (N=377) Sitagliptin 100 mg + Metformin und Sulfonylharnstoff (N=378)
• + Invokana 300 mg + Metformin und Sulfonylharnstoff (N=377) Sitagliptin 100 mg + Metformin und Sulfonylharnstoff (N=378)
• +Kardiovaskuläre Ergebnisse
• +Die Auswirkung von Canagliflozin auf das kardiovaskuläre Risiko bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes mellitus und manifestierter kardiovaskulärer (KV) Erkrankung oder mit KV-Risiko (zwei oder mehr KV-Risikofaktoren) wurde im CANVAS-Programm (Studie CANVAS und Studie CANVAS-R) untersucht. Dabei handelte es sich um multizentrische, multinationale, randomisierte, doppelblinde Studien mit Parallelgruppen und ähnlichen Ein- und Ausschlusskriterien und Patientenkollektiven. In den Studien wurde das Risiko des Auftretens eines gravierenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignisses (MACE; definiert als Tod infolge eines kardiovaskulären Ereignisses, nicht-tödlicher Myokardinfarkt oder nicht-tödlicher Schlaganfall) zwischen Canagliflozin und einem Placebo vor dem Hintergrund einer Standardbehandlung gegen Diabetes und atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankung verglichen.
• +In der CANVAS-Studie wurden die Patienten im Zufallsverfahren 1:1:1 randomisiert und der Behandlung mit Canagliflozin 100 mg, Canagliflozin 300 mg oder einem passenden Placebo zugeteilt. In der Studie CANVAS-R wurden die Patienten im Zufallsverfahren 1:1 randomisiert und der Behandlung mit Canagliflozin 100 mg oder einem passenden Placebo zugeteilt. Nach Ermessen des Prüfarztes war nach Woche 13 je nach Verträglichkeit und glykämischem Bedarf eine Dosiserhöhung auf 300 mg zulässig. Zur Sicherstellung, dass die Teilnehmer dem Versorgungsstandard entsprechend eine Behandlung gegen Diabetes und Atherosklerose erhielten, war eine Anpassung der entsprechenden Begleittherapien nach Ermessen des Prüfarztes zulässig.
• +Es wurden insgesamt 10'134 Patienten (4'327 in der CANVAS-Studie und 5'807 in der Studie CANVAS-R; insgesamt wurden 4'344 im Zufallsverfahren dem Placebo zugewiesen und 5'790 der Behandlung mit Canagliflozin) über 149 Wochen behandelt (Mittelwert; in der CANVAS-Studie betrug die Behandlungsdauer 223 Wochen und in der CANVAS-R 94 Wochen). Bei 99,6% der Teilnehmer beider Studien wurde der Vitalstatus erfasst. Ungefähr 78% der Studienteilnehmer waren Kaukasier, 13% waren Asiaten und 3% waren Schwarze. Das mittlere Alter betrug 63 Jahre und ungefähr 64% waren männlich.
• +Alle Patienten in der Studie hatten zum Screening-Zeitpunkt einen unzureichend kontrollierten Typ-2-Diabetes mellitus (HbA1c ≥7,0% bis ≤10,5%). Der mittlere HbA1c zum Studienbeginn betrug 8,2% und die mittlere Diabetesdauer betrug 13,5 Jahre. Bei ungefähr 31%, 21% und 18% lag eine Vorgeschichte mit Neuropathie, Retinopathie bzw. Nephropathie vor. Die Nierenfunktion zum Studienbeginn war bei 80% der Patienten normal oder leicht beeinträchtigt und bei 20% der Patienten moderat beeinträchtigt (mittlere eGFR: 77 ml/min/1,73 m2). Zum Studienbeginn standen die Patienten unter Behandlung mit mindestens einer Antidiabetesmedikation, einschliesslich Metformin (77%), Insulin (50%) und Sulfonylharnstoff (43%).
• +Sechsundsechzig Prozent der Teilnehmer hatten eine manifestierte kardiovaskuläre Erkrankung in der Vorgeschichte, davon hatten 56% eine Koronarerkrankung, 19% eine zerebrovaskuläre Erkrankung und 21% eine periphere Gefässerkrankung; 14% hatten eine Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte. Zum Studienbeginn betrug der mittlere systolische Blutdruck 137 mmHg und der mittlere diastolische Blutdruck 78 mmHg, der mittlere LDL-Wert betrug 89 mg/dl, der mittlere HDL-Wert 46 mg/dl und die mittlere Urin-Albumin-Kreatinin-Ratio (UACR) 115 mg/g. Ungefähr 80% der Patienten standen zum Studienbeginn unter Behandlung mit Renin-Angiotensin-System-Hemmern, 54% unter Behandlung mit Betablockern, 13% unter Behandlung mit Schleifendiuretika, 36% unter Behandlung mit anderen Diuretika, 75% unter Behandlung mit Statinen und 74% unter Behandlung mit Thrombozytenaggregationshemmern (überwiegend Acetylsalicylsäure).
• +Der primäre Endpunkt im CANVAS-Programm war die Dauer des Zeitraums bis zum ersten Auftreten eines MACE. Die MACE-HR bei Patienten unter Behandlung mit Canagliflozin im Vergleich zu denen in der Placebogruppe und das dazugehörige 95%-KI wurden mit einem stetigen Cox-Regressionsmodell mit Stratifizierung nach Studie und manifestierter kardiovaskulärer Erkrankung geschätzt.
• +Canagliflozin bewirkte eine signifikante Reduktion des Risikos des Erstauftretens des primären kombinierten Endpunktes MACE (HR: 0,86; 95%-KI 0,75, 0,97), zu welcher jede einzelne MACE-Komponente beitrug. Die Ergebnisse für die beiden empfohlenen Canagliflozin-Dosierungen (100 mg und 300 mg) waren konsistent mit dem Ergebnis für die gepoolten Daten. Die Wirksamkeit von Canagliflozin in Bezug auf MACE unterschied sich abhängig davon, ob Patienten zu Studienbeginn bereits eine manifeste kardiovaskuläre Erkrankung (HR: 0,82; 95%-KI 0,72, 0,95) oder nur kardiovaskuläre Risikofaktoren (HR: 0,98; 95%-KI 0,74, 1,30) aufwiesen.
• +Es gab 2'011 Patienten mit einer eGFR von 30 bis <60 ml/min/1,73 m2. Die MACE-Ergebnisse in dieser Teilgruppe korrelierten mit den Gesamtbefunden.
• +Tabelle 8: Effekt der Behandlung für den primären kombinierten Endpunkt und seinen Komponenten.
• + Placebo N=4347 Ereignisrate pro 1000 Patientenjahre Canagliflozin N=5795 Ereignisrate pro 1000 Patientenjahre Hazard Ratio (95% KI)
• +Kombination aus Tod infolge eines kardiovaskulären Ereignisses, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, oder nicht-tödlicher Schlaganfall (Dauer des Zeitraums bis zum ersten Auftreten; Intent-to-Treat-Analysegruppe)1 31.48 26.93 0.86 (0.75-0.97)
• +Tod infolge eines kardiovaskulären Ereignisses 12.84 11.60 0.87 (0.72-1.06)
• +nicht-tödlicher Myokardinfarkt 11.61 9.74 0.85 (0.69-1.05)
• +nicht-tödlicher Schlaganfall 8.39 7.12 0.90 (0.71-1.15)
• +
• +1 P Wert für die Überlegenheit (zweiseitig) = 0.0158
• +Ergebnisse nach Subgruppen Vorliegen oder Abwesenheit einer manifestierten kardiovaskulären Erkrankung:
• +Die primäre Wirksamkeitsanalyse basierte auf der Gesamtpopulation. Eine vordefinierte Subgruppenanalyse für Patienten mit bzw. ohne manifeste kardiovaskuläre Vorerkrankung erbrachte zwar keinen eindeutigen Hinweis auf eine Heterogenität der Wirksamkeit in diesen beiden Gruppen (Interaktion p-Wert = 0,1803); allerdings war nur bei Patienten mit manifester Vorerkrankung eine klinisch relevante Reduktion des kardiovaskulären Risikos (HR: 0,82; 95% KI 0,72, 0,95) zu beobachten, nicht bei Patienten ohne manifeste Vorerkrankung (HR: 0,98; 95% KI: 0,74, 1,30).
• +Ausgehend von dem Kaplan-Meier-Plot des ersten Auftretens eines MACE war eine Reduzierung des MACE in der Canagliflozin-Gruppe bereits in Woche 26 festzustellen und blieb für den Rest der Studie erhalten.
• +Gesamtmortalität:
• +In der kombinierten Canagliflozin-Gruppe betrug die HR für die Gesamtmortalität gegenüber Placebo 0,87 (0,74; 1,01).
• +Stationär behandelte Herzinsuffizienz
• +Canagliflozin reduzierte im Vergleich mit Placebo das Risiko für eine Herzinsuffizienz, die einen Krankenhausaufenthalt erforderte (HR: 0,67; 95% KI [0,52; 0,87]).
• -Mai 2019.
• +Oktober 2019.