• -In klinischen Studien bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 traten bei 0,09% (10/10’687) der Invokana-behandelten Studienteilnehmer Fälle von DKA, Ketoazidose, metabolischer Azidose und Azidose als schwerwiegende unerwünschte Ereignisse mit Hospitalisierung auf. Nach Markteinführung wurden schwerwiegende, teils lebensbedrohliche Fälle von DKA für Invokana-behandelte Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 berichtet. Auffällig war die Häufung von Fällen, bei denen der Blutzuckerspiegel atypischer Weise nur mässig erhöht war (euglykämische DKA mit Blutzuckerwerten unter 13.9 mmol/l [250 mg/dl]) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +In klinischen Studien bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 traten bei 0,09% (10/10'687) der Invokana-behandelten Studienteilnehmer Fälle von DKA, Ketoazidose, metabolischer Azidose und Azidose als schwerwiegende unerwünschte Ereignisse mit Hospitalisierung auf. Nach Markteinführung wurden schwerwiegende, teils lebensbedrohliche Fälle oder Fälle mit tödlichem Verlauf von DKA bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 unter Behandlung mit SGLT2-Inhibitoren, einschliesslich Invokana, berichtet. Auffällig war die Häufung von Fällen, bei denen der Blutzuckerspiegel atypischer Weise nur mässig erhöht war (euglykämische DKA mit Blutzuckerwerten unter 13.9 mmol/l [250 mg/dl]) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Rifampicin: Die gleichzeitige Verabreichung von Rifampicin, einem nichtselektiven Induktor mehrerer UGT-Enzyme und Arzneimitteltransporter inklusive UGT1A9, UGT2B4, P-gp und MRP2, verminderte die Exposition gegenüber Canagliflozin. Diese verminderte Exposition gegenüber Canagliflozin kann die Wirksamkeit reduzieren. Wenn ein Induktor dieser UGT und Arzneimitteltransportsysteme (z.B. Rifampicin, Phenytoin, Barbiturate, Phenobarbital, Ritonavir, Carbamazepin, Johanniskraut (Hypericum perforatum)) gleichzeitig mit Invokana verabreicht werden muss, sollte das HbA1c bei Patienten, die mit Invokana 100 mg einmal täglich behandelt werden, überwacht und eine Erhöhung der Dosis auf 300 mg einmal täglich in Erwägung gezogen werden. Bei Patienten mit einem eGFR-Wert von 45 ml/min/1,73 m2 bis <60 ml/min/1.73 m2 oder einem CrCl-Wert von 45 ml/min bis <60 ml/min die unter einer Behandlung mit einem UGT-Enzyminduktor stehen, sollten andere antihyperglykämische Therapien erwogen werden.
• +Rifampicin: Die gleichzeitige Verabreichung von Rifampicin, einem nichtselektiven Induktor mehrerer UGT-Enzyme und Arzneimitteltransporter inklusive UGT1A9, UGT2B4, P-gp und MRP2, verminderte die Exposition gegenüber Canagliflozin. Diese verminderte Exposition gegenüber Canagliflozin kann die Wirksamkeit reduzieren. Wenn ein Induktor dieser UGT und Arzneimitteltransportsysteme (z.B. Rifampicin, Phenytoin, Barbiturate, Phenobarbital, Ritonavir, Carbamazepin, Johanniskraut (Hypericum perforatum)) gleichzeitig mit Invokana verabreicht werden muss, sollte das HbA1c bei Patienten, die mit Invokana 100 mg einmal täglich behandelt werden, überwacht und eine Erhöhung der Dosis auf 300 mg einmal täglich in Erwägung gezogen werden. Bei Patienten mit einem eGFR-Wert von 45 ml/min/1,73 m2 bis <60 ml/min/1,73 m2 oder einem CrCl-Wert von 45 ml/min bis <60 ml/min die unter einer Behandlung mit einem UGT-Enzyminduktor stehen, sollten andere antihyperglykämische Therapien erwogen werden.
• -Zur Beurteilung der Risikofaktoren für diese unerwünschten Wirkungen wurde eine grössere Analyse (n=9'439) von gepoolten Daten von Patienten aus acht kontrollierten Phase-3-Studien unter Einbezug beider Dosen von Invokana durchgeführt. In dieser gepoolten Analyse wiesen Patienten unter Schleifendiuretika, Patienten mit einer Ausgangs-eGFR 30 bis <60 mL/min/1,73 m2 sowie Patienten ≥75 Jahre grundsätzlich eine höhere Inzidenz für diese unerwünschten Wirkungen auf. Bei Patienten unter Schleifendiuretika betrugen die Inzidenzen 3,2% unter Invokana 100 mg und 8,8% unter Invokana 300 mg, verglichen mit 4,7% in der Kontrollgruppe. Für Patienten mit einer Angangs-eGFR von 30 bis <60 mL/min/1.73 m2 betrugen die Inzidenzen 4,8% unter Invokana 100 mg und 8,1% unter Invokana 300 mg, verglichen mit 2,6% in der Kontrollgruppe. Für Patienten ≥75 Jahre betrugen die Inzidenzen 4,9% unter Invokana 100 mg und 8,7% unter Invokana 300 mg, verglichen mit 2,6% in der Kontrollgruppe (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Zur Beurteilung der Risikofaktoren für diese unerwünschten Wirkungen wurde eine grössere Analyse (n=9'439) von gepoolten Daten von Patienten aus acht kontrollierten Phase-3-Studien unter Einbezug beider Dosen von Invokana durchgeführt. In dieser gepoolten Analyse wiesen Patienten unter Schleifendiuretika, Patienten mit einer Ausgangs-eGFR 30 bis <60 ml/min/1,73 m2 sowie Patienten ≥75 Jahre grundsätzlich eine höhere Inzidenz für diese unerwünschten Wirkungen auf. Bei Patienten unter Schleifendiuretika betrugen die Inzidenzen 3,2% unter Invokana 100 mg und 8,8% unter Invokana 300 mg, verglichen mit 4,7% in der Kontrollgruppe. Für Patienten mit einer Angangs-eGFR von 30 bis <60 ml/min/1,73 m2 betrugen die Inzidenzen 4,8% unter Invokana 100 mg und 8,1% unter Invokana 300 mg, verglichen mit 2,6% in der Kontrollgruppe. Für Patienten ≥75 Jahre betrugen die Inzidenzen 4,9% unter Invokana 100 mg und 8,7% unter Invokana 300 mg, verglichen mit 2,6% in der Kontrollgruppe (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In einer laufenden Studie, in der das kardiovaskuläre Risiko von Canagliflozin bei 4327 Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung oder einem hohen Risiko für eine kardiovaskuläre Erkrankung untersucht wird, betrugen die Inzidenzraten von Knochenfrakturen 16,3 pro 1000 Patientenjahre mit Exposition gegenüber Invokana 100 mg, 16,4 pro 1000 Patientenjahre mit Exposition gegenüber Invokana 300 mg sowie 10,8 pro 1000 Patientenjahre mit Exposition gegenüber Placebo. Die entsprechende Hazard RatioCanagliflozin 100 mg/Placebo betrug 1.52 [1.0, 2.3]95%CI resp. HRCanagliflozin 300 mg/Placebo 1.50 [0.99, 2.27] 95%CI. Die Imbalance der Frakturen trat bereits innerhalb der ersten 26 Wochen der Behandlung auf. Ein Zusammenhang mit vermehrten Stürzen konnte nicht sicher bestätigt werden. In anderen Studien welche eine allgemeine Diabetespopulation von etwa 5800 Patienten umfassten, wurde kein Unterschied des Frakturrisikos unter Invokana gegenüber der Kontrolle beobachtet. Nach 104-wöchiger Behandlung zeigte Canagliflozin keine unerwünschte Wirkung auf die Knochenmineraldichte.
• +In einer laufenden Studie, in der das kardiovaskuläre Risiko von Canagliflozin bei 4327 Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung oder einem hohen Risiko für eine kardiovaskuläre Erkrankung untersucht wird, betrugen die Inzidenzraten von Knochenfrakturen 16,3 pro 1000 Patientenjahre mit Exposition gegenüber Invokana 100 mg, 16,4 pro 1000 Patientenjahre mit Exposition gegenüber Invokana 300 mg sowie 10,8 pro 1000 Patientenjahre mit Exposition gegenüber Placebo. Die entsprechende Hazard RatioCanagliflozin 100 mg/Placebo betrug 1.52 [1.0, 2.3]95%CI resp. HRCanagliflozin 300 mg/Placebo 1.50 [0.99, 2.27] 95%CI. Das Ungleichgewicht der Frakturen trat bereits innerhalb der ersten 26 Wochen der Behandlung auf. Ein Zusammenhang mit vermehrten Stürzen konnte nicht sicher bestätigt werden. In anderen Studien welche eine allgemeine Diabetespopulation von etwa 5800 Patienten umfassten, wurde kein Unterschied des Frakturrisikos unter Invokana gegenüber der Kontrolle beobachtet. Nach 104-wöchiger Behandlung zeigte Canagliflozin keine unerwünschte Wirkung auf die Knochenmineraldichte.
• -In einer laufenden kardiovaskulären Studie bei 4‘327 Patienten mit bekanntem oder hohem Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen betrugen die Inzidenzraten von Amputationen an den unteren Gliedmassen, in erster Linie der Zehen, 7,3, 5,4 und 3,0 pro 1‘000 Patientenjahre mit Exposition gegenüber Invokana 100 mg, Invokana 300 mg und einem Placebo, wobei die Imbalance bereits innerhalb der ersten 26 Wochen der Behandlung auftrat. In anderen Studien mit Invokana bei Typ-2-Diabetes, in die eine allgemeine Population von 8‘111 Diabetespatienten aufgenommen wurde, war kein Unterschied in Bezug auf das Risiko einer Amputation an den unteren Gliedmassen im Vergleich zur Kontrolle zu beobachten.
• +In einer laufenden kardiovaskulären Studie bei 4'327 Patienten mit bekanntem oder hohem Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen betrugen die Inzidenzraten von Amputationen an den unteren Gliedmassen, in erster Linie der Zehen, 7,3, 5,4 und 3,0 pro 1'000 Patientenjahre mit Exposition gegenüber Invokana 100 mg, Invokana 300 mg und einem Placebo, wobei das Ungleichgewicht bereits innerhalb der ersten 26 Wochen der Behandlung auftrat. In anderen Studien mit Invokana bei Typ-2-Diabetes, in die eine allgemeine Population von 8'111 Diabetespatienten aufgenommen wurde, war kein Unterschied in Bezug auf das Risiko einer Amputation an den unteren Gliedmassen im Vergleich zur Kontrolle zu beobachten.
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• -Die mittleren prozentualen Veränderungen gegenüber den Ausgangswerten für Serumkalium betrugen 0,5% unter Invokana 100 mg bzw. 1,0% unter Invokana 300 mg, verglichen mit 0,6% unter Placebo. Episoden mit erhöhten Kaliumwerten im Serum (>5,4 mmol/L und 15% oberhalb des Ausgangswertes) wurden bei 4,4% der Patienten unter Invokana 100 mg, bei 7,0% der Patienten unter Invokana 300 mg und bei 4,8% der Patienten unter Placebo beobachtet. Im Allgemeinen waren die Erhöhungen leicht ausgeprägt (<6.5 mmol/L), vorübergehend und bedurften keiner spezifischen Therapie.
• -In einer Studie mit Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion (eGFR 30 bis <50 ml/min/1.73 m2) (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Spezifische Populationen») wurden bereits früh nach Behandlungsbeginn (d.h. innerhalb von 3 Wochen) dosisabhängige, vorübergehende Erhöhungen des Serumkaliums festgestellt. In dieser Studie traten bei 16,1% der Patienten in der Placebogruppe, bei 12,4% der mit Invokana 100 mg und bei 27,0% der mit Invokana 300 mg behandelten Patienten Erhöhungen des Serumkaliums über 5,4 mEq/L und 15% über dem Baseline-Wert auf. Bei 1,1% der Patienten in der Placebogruppe und bei jeweils 2,2% der mit Invokana 100 mg bzw. 300 mg behandelten Patienten waren die Erhöhungen ausgeprägter (d.h. mindestens 6,5 mEq/L). Bei Patienten mit mässiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion waren die Erhöhungen des Serumkaliums häufiger, wenn bereits der Baseline-Kaliumwert erhöht war sowie bei Anwendung von Arzneimitteln, welche die Kaliumausscheidung reduzieren, z.B. Kalium-sparende Diuretika, ACE-Hemmer und Angiotensinrezeptorblocker (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die mittleren prozentualen Veränderungen gegenüber den Ausgangswerten für Serumkalium betrugen 0,5% unter Invokana 100 mg bzw. 1,0% unter Invokana 300 mg, verglichen mit 0,6% unter Placebo. Episoden mit erhöhten Kaliumwerten im Serum (>5,4 mmol/l und 15% oberhalb des Ausgangswertes) wurden bei 4,4% der Patienten unter Invokana 100 mg, bei 7,0% der Patienten unter Invokana 300 mg und bei 4,8% der Patienten unter Placebo beobachtet. Im Allgemeinen waren die Erhöhungen leicht ausgeprägt (<6.5 mmol/l), vorübergehend und bedurften keiner spezifischen Therapie.
• +In einer Studie mit Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion (eGFR 30 bis <50 ml/min/1,73 m2) (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Spezifische Populationen») wurden bereits früh nach Behandlungsbeginn (d.h. innerhalb von 3 Wochen) dosisabhängige, vorübergehende Erhöhungen des Serumkaliums festgestellt. In dieser Studie traten bei 16,1% der Patienten in der Placebogruppe, bei 12,4% der mit Invokana 100 mg und bei 27,0% der mit Invokana 300 mg behandelten Patienten Erhöhungen des Serumkaliums über 5,4 mEq/L und 15% über dem Baseline-Wert auf. Bei 1,1% der Patienten in der Placebogruppe und bei jeweils 2,2% der mit Invokana 100 mg bzw. 300 mg behandelten Patienten waren die Erhöhungen ausgeprägter (d.h. mindestens 6,5 mEq/L). Bei Patienten mit mässiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion waren die Erhöhungen des Serumkaliums häufiger, wenn bereits der Baseline-Kaliumwert erhöht war sowie bei Anwendung von Arzneimitteln, welche die Kaliumausscheidung reduzieren, z.B. Kalium-sparende Diuretika, ACE-Hemmer und Angiotensinrezeptorblocker (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die mittleren Veränderungen (Veränderungen in Prozent) gegenüber den Ausgangswerten für LDL-C betrugen im Vergleich zu Placebo +0,11 mmol/L (4,5%) unter Invokana 100 mg bzw. +0,21 mmol/L (8,0%) unter Invokana 300 mg. In Bezug auf das Gesamtcholesterin wurden relativ zu Placebo geringere Zunahmen von 2,5% bzw. 4,3% unter Invokana 100 mg bzw. 300 mg beobachtet. Die Zunahmen des High-Density-Lipoprotein-Cholesterins (HDL-C) betrugen im Vergleich zu Placebo 5,4% unter Invokana 100 mg bzw. 6,3% unter Invokana 300 mg. Die Zunahmen des Non-HDL-C betrugen im Vergleich zu Placebo 0,05 mmol/L (1,5%) unter Invokana 100 mg bzw. 0,13 mmol/L (3,6%) unter Invokana 300 mg. Das LDL-C/HDL-C-Verhältnis veränderte sich unter keiner der Invokana-Dosen im Vergleich zu Placebo. Die Konzentrationen der ApoB- und LDL-C-Partikelzahlen (in zwei Studien gemessen) sowie der Non-HDL-C-Partikelzahlen stiegen im Vergleich zu den LDL-C-Veränderungen in einem geringeren Ausmass an.
• +Die mittleren Veränderungen (Veränderungen in Prozent) gegenüber den Ausgangswerten für LDL-C betrugen im Vergleich zu Placebo +0,11 mmol/l (4,5%) unter Invokana 100 mg bzw. +0,21 mmol/l (8,0%) unter Invokana 300 mg. In Bezug auf das Gesamtcholesterin wurden relativ zu Placebo geringere Zunahmen von 2,5% bzw. 4,3% unter Invokana 100 mg bzw. 300 mg beobachtet. Die Zunahmen des High-Density-Lipoprotein-Cholesterins (HDL-C) betrugen im Vergleich zu Placebo 5,4% unter Invokana 100 mg bzw. 6,3% unter Invokana 300 mg. Die Zunahmen des Non-HDL-C betrugen im Vergleich zu Placebo 0,05 mmol/l (1,5%) unter Invokana 100 mg bzw. 0,13 mmol/l (3,6%) unter Invokana 300 mg. Das LDL-C/HDL-C-Verhältnis veränderte sich unter keiner der Invokana-Dosen im Vergleich zu Placebo. Die Konzentrationen der ApoB- und LDL-C-Partikelzahlen (in zwei Studien gemessen) sowie der Non-HDL-C-Partikelzahlen stiegen im Vergleich zu den LDL-C-Veränderungen in einem geringeren Ausmass an.
• -Unter Invokana 100 mg und 300 mg wurden im Vergleich zu den Ausgangswerten geringfügige Erhöhungen der Hämoglobinkonzentrationen beobachtet (+3,5% oder +4,7 g g/L bzw. +3,8% oder 5,1 g/L), verglichen mit einer leichten Abnahme unter Placebo (-1,1% oder -0,18 g/L). Entsprechend wurden bei der Anzahl der Erythrozyten und dem Hämatokrit minimale Erhöhungen der mittleren prozentualen Veränderungen gegenüber den Ausgangswerten beobachtet.
• +Unter Invokana 100 mg und 300 mg wurden im Vergleich zu den Ausgangswerten geringfügige Erhöhungen der Hämoglobinkonzentrationen beobachtet (+3,5% oder +4,7 g/l bzw. +3,8% oder 5,1 g/l), verglichen mit einer leichten Abnahme unter Placebo (-1,1% oder -0,18 g/l). Entsprechend wurden bei der Anzahl der Erythrozyten und dem Hämatokrit minimale Erhöhungen der mittleren prozentualen Veränderungen gegenüber den Ausgangswerten beobachtet.
• -Patienten mit verminderter Nierenfunktion (eGFR <60 mL/min/1,73 m2 oder CrCl <60 mL/min)
• -Patienten mit einer Ausgangs-eGFR <60 mL/min/1,73 m2 oder CrCl <60 mL/min hatten eine höhere Inzidenz von unerwünschten Wirkungen, die mit einem reduzierten intravasalen Volumen in Zusammenhang standen (z.B. lageabhängiger Schwindel, orthostatische Hypotonie, Hypotonie). Die Inzidenzen für diese Ereignisse betrugen 4,7%, 8,1% bzw. 1,5% unter Invokana 100 mg, Invokana 300 mg bzw. Placebo (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Patienten mit verminderter Nierenfunktion (eGFR <60 ml/min/1,73 m2 oder CrCl <60 ml/min)
• +Patienten mit einer Ausgangs-eGFR <60 ml/min/1,73 m2 oder CrCl <60 ml/min hatten eine höhere Inzidenz von unerwünschten Wirkungen, die mit einem reduzierten intravasalen Volumen in Zusammenhang standen (z.B. lageabhängiger Schwindel, orthostatische Hypotonie, Hypotonie). Die Inzidenzen für diese Ereignisse betrugen 4,7%, 8,1% bzw. 1,5% unter Invokana 100 mg, Invokana 300 mg bzw. Placebo (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Nach ein- und mehrfachen oralen Dosen von Canagliflozin bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 wurden dosisabhängige Senkungen der RTG und Steigerungen der Glukoseausscheidung im Urin beobachtet. Bei einem Ausgangswert der RTG von ungefähr 13 mmol/L wurde unter der Dosis von 300 mg täglich bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 in Phase-1-Studien eine maximale Suppression der mittleren RTG über 24 Stunden auf ungefähr 4 bis 5 mmol/L beobachtet, was auf ein geringes Risiko für eine behandlungsinduzierte Hypoglykämie hindeutet. Die Reduktion der RTG führte bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die entweder mit Canagliflozin 100 mg oder 300 mg behandelt wurden, zu einer erhöhten Glukoseausscheidung im Urin im Bereich zwischen 77 und 119 g/Tag über alle Phase-1-Studien hinweg. Die beobachtete Glukoseausscheidung im Urin entspricht einem Verlust zwischen 308 und 476 kcal/Tag. Die Senkungen der RTG und die Steigerungen der Glukoseausscheidung im Urin blieben bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 über eine 26-wöchige Behandlungsperiode hinweg erhalten. Nach einer leichten Zunahme (meist <400-500 mL) der täglichen Urinmenge nahm diese im Verlauf der ersten Tage nach Behandlungsbeginn wieder ab. Durch Canagliflozin erhöhte sich vorübergehend die Ausscheidung von Harnsäure im Urin (im Vergleich zum Ausgangswert am ersten Tag um 19% gesteigert, Abschwächung auf 6% an Tag 2 und 1% an Tag 13). In diesem Rahmen kam es zu einer nachhaltigen Senkung der Harnsäurespiegel im Serum von ungefähr 20%.
• +Nach ein- und mehrfachen oralen Dosen von Canagliflozin bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 wurden dosisabhängige Senkungen der RTG und Steigerungen der Glukoseausscheidung im Urin beobachtet. Bei einem Ausgangswert der RTG von ungefähr 13 mmol/l wurde unter der Dosis von 300 mg täglich bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 in Phase-1-Studien eine maximale Suppression der mittleren RTG über 24 Stunden auf ungefähr 4 bis 5 mmol/l beobachtet, was auf ein geringes Risiko für eine behandlungsinduzierte Hypoglykämie hindeutet. Die Reduktion der RTG führte bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die entweder mit Canagliflozin 100 mg oder 300 mg behandelt wurden, zu einer erhöhten Glukoseausscheidung im Urin im Bereich zwischen 77 und 119 g/Tag über alle Phase-1-Studien hinweg. Die beobachtete Glukoseausscheidung im Urin entspricht einem Verlust zwischen 308 und 476 kcal/Tag. Die Senkungen der RTG und die Steigerungen der Glukoseausscheidung im Urin blieben bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 über eine 26-wöchige Behandlungsperiode hinweg erhalten. Nach einer leichten Zunahme (meist <400-500 ml) der täglichen Urinmenge nahm diese im Verlauf der ersten Tage nach Behandlungsbeginn wieder ab. Durch Canagliflozin erhöhte sich vorübergehend die Ausscheidung von Harnsäure im Urin (im Vergleich zum Ausgangswert am ersten Tag um 19% gesteigert, Abschwächung auf 6% an Tag 2 und 1% an Tag 13). In diesem Rahmen kam es zu einer nachhaltigen Senkung der Harnsäurespiegel im Serum von ungefähr 20%.
• -Insgesamt nahmen 10'285 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 an neun doppelblinden, kontrollierten klinischen Wirksamkeits- und Sicherheitsstudien teil, in denen die Wirkung von Invokana auf die glykämische Kontrolle beurteilt wurde. Die Verteilung der ethnischen Zugehörigkeit entsprach 72% Weissen, 16% Asiaten, 4% Schwarzen und 8% Angehörigen anderer Gruppen. 16% der Patienten waren hispanischer Herkunft. Ungefähr 58% der Patienten waren männlich. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 59,6 Jahre (Bandbreite 21 bis 96 Jahre). 3'082 Patienten waren 65 Jahre und älter und 510 Patienten waren ≥75 Jahre. 58% der Patienten wiesen einen Body Mass Index (BMI) von 30 kg/m2 oder höher auf. Für die Untergruppe der Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz mit einer Anfangs-eGFR von 30 bis <60 mL/min/1,73 m2 wurden Daten von 1'085 Patienten aus dem klinischen Entwicklungsprogramm gepoolt und analysiert.
• +Insgesamt nahmen 10'285 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 an neun doppelblinden, kontrollierten klinischen Wirksamkeits- und Sicherheitsstudien teil, in denen die Wirkung von Invokana auf die glykämische Kontrolle beurteilt wurde. Die Verteilung der ethnischen Zugehörigkeit entsprach 72% Weissen, 16% Asiaten, 4% Schwarzen und 8% Angehörigen anderer Gruppen. 16% der Patienten waren hispanischer Herkunft. Ungefähr 58% der Patienten waren männlich. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 59,6 Jahre (Bandbreite 21 bis 96 Jahre). 3'082 Patienten waren 65 Jahre und älter und 510 Patienten waren ≥75 Jahre. 58% der Patienten wiesen einen Body Mass Index (BMI) von 30 kg/m2 oder höher auf. Für die Untergruppe der Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz mit einer Anfangs-eGFR von 30 bis <60 ml/min/1,73 m2 wurden Daten von 1'085 Patienten aus dem klinischen Entwicklungsprogramm gepoolt und analysiert.
• -Nüchtern-Plasmaglukose (mmol/L)
• +Nüchtern-Plasmaglukose (mmol/l)
• -2-Stunden postprandiale Glukose (mmol/L)
• +2-Stunden postprandiale Glukose (mmol/l)
• - 
• -Nüchtern-Plasmaglukose (mmol/L)
• +Nüchtern-Plasmaglukose (mmol/l)
• -2-Stunden postprandiale Glukose (mmol/L)
• +2-Stunden postprandiale Glukose (mmol/l)
• - 
• -Nüchtern-Plasmaglukose (mmol/L)
• +Nüchtern-Plasmaglukose (mmol/l)
• - 
• -Nüchtern-Plasmaglukose (mmol/L)
• +Nüchtern-Plasmaglukose (mmol/l)
• -Nüchtern-Plasmaglukose (mmol/L)
• +Nüchtern-Plasmaglukose (mmol/l)
• - 
• -Nüchtern-Plasmaglukose (mmol/L)
• +Nüchtern-Plasmaglukose (mmol/l)
• -In drei Studien an spezifischen Populationen (ältere Patienten, Patienten mit eGFR von 30 bis <50 mL/min/1,73 m2 und Patienten mit kardiovaskulärer Erkrankung oder einem erhöhten Risiko für eine solche) wurde Invokana der aktuellen Diabetesbehandlung der Patienten (Diät, Monotherapie, Kombinationstherapie) hinzugefügt.
• +In drei Studien an spezifischen Populationen (ältere Patienten, Patienten mit eGFR von 30 bis <50 ml/min/1,73 m2 und Patienten mit kardiovaskulärer Erkrankung oder einem erhöhten Risiko für eine solche) wurde Invokana der aktuellen Diabetesbehandlung der Patienten (Diät, Monotherapie, Kombinationstherapie) hinzugefügt.
• -Patienten mit eGFR 45 <60 mL/min/1,73 m2
• -In einer gepoolten Analyse der Daten von Patienten (n=721) mit Baseline-eGFR 45 mL/min/1,73 m2 bis <60 mL/min/1,73 m2 bewirkte Canagliflozin verglichen mit dem Placebo Reduzierung des HbA1c um -0,47% unter Canagliflozin 100 mg. Patienten mit Baseline-eGFR 45 mL/min/1,73 m2 bis <60 mL/min/1,73 m2 zeigten unter Canagliflozin 100 mg eine mittlere Abnahme des Körpergewichts um -1,8% verglichen mit Placebo.
• -Eine Mehrheit der Patienten mit Ausgangs-eGFR von 45 bis <60 mL min/1,73 m2 wurde mit Insulin und/oder Sulfonylharnstoffen therapiert (85% [614/721]). In dieser Analyse von gepoolten Daten hatten 27,3% der Patienten unter Placebo ≥1 Hypoglykämie, versus 39,8% unter 100 mg Invokana und 41,8% unter Invokana 300 mg. Diese erhöhte Inzidenz von Hypoglykämien ist erklärbar durch die gleichzeitige Behandlung mit Insulin und/oder Sulfonylharnstoffen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Patienten mit eGFR 45<60 ml/min/1,73 m2
• +In einer gepoolten Analyse der Daten von Patienten (n=721) mit Baseline-eGFR 45 ml/min/1,73 m2 bis <60 ml/min/1,73 m2 bewirkte Canagliflozin verglichen mit dem Placebo Reduzierung des HbA1c um -0,47% unter Canagliflozin 100 mg. Patienten mit Baseline-eGFR 45 ml/min/1,73 m2 bis <60 ml/min/1,73 m2 zeigten unter Canagliflozin 100 mg eine mittlere Abnahme des Körpergewichts um -1,8% verglichen mit Placebo.
• +Eine Mehrheit der Patienten mit Ausgangs-eGFR von 45 bis <60 ml/min/1,73 m2 wurde mit Insulin und/oder Sulfonylharnstoffen therapiert (85% [614/721]). In dieser Analyse von gepoolten Daten hatten 27,3% der Patienten unter Placebo ≥1 Hypoglykämie, versus 39,8% unter 100 mg Invokana und 41,8% unter Invokana 300 mg. Diese erhöhte Inzidenz von Hypoglykämien ist erklärbar durch die gleichzeitige Behandlung mit Insulin und/oder Sulfonylharnstoffen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von [14C] Canagliflozin an gesunde Probanden wurden insgesamt ungefähr 61% der radioaktiven Dosis in den Faezes ausgeschieden, 41,5%, 7,0% bzw. 3,2% als Canagliflozin, ein hydroxylierter Metabolit bzw. ein O-Glukuronid-Metabolit. Ungefähr 33% der verabreichten radioaktiven Dosis wurde im Urin ausgeschieden, hauptsächlich als O-Glukuronid-Metaboliten (30,5%). Weniger als 1% der Dosis wurde als unverändertes Canagliflozin im Urin ausgeschieden. Die renale Clearance für die Dosen zu 100 mg und 300 mg reichte von 1,30 bis 1,55 mL/min.
• -Canagliflozin ist ein Arzneimittel mit niedriger Clearance, d.h. mit einer mittleren systemischen Clearance von ungefähr 192 mL/min nach intravenöser Verabreichung an gesunde Probanden.
• +Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von [14C] Canagliflozin an gesunde Probanden wurden insgesamt ungefähr 61% der radioaktiven Dosis in den Faezes ausgeschieden, 41,5%, 7,0% bzw. 3,2% als Canagliflozin, ein hydroxylierter Metabolit bzw. ein O-Glukuronid-Metabolit. Ungefähr 33% der verabreichten radioaktiven Dosis wurde im Urin ausgeschieden, hauptsächlich als O-Glukuronid-Metaboliten (30,5%). Weniger als 1% der Dosis wurde als unverändertes Canagliflozin im Urin ausgeschieden. Die renale Clearance für die Dosen zu 100 mg und 300 mg reichte von 1,30 bis 1,55 ml/min.
• +Canagliflozin ist ein Arzneimittel mit niedriger Clearance, d.h. mit einer mittleren systemischen Clearance von ungefähr 192 ml/min nach intravenöser Verabreichung an gesunde Probanden.
• -Die Pharmakokinetik von Canagliflozin 200 mg wurde in einer offenen Einzeldosisstudie an Probanden mit unterschiedlich schwer eingeschränkter Nierenfunktion [klassifiziert nach der Modification-of-Diet-in-Renal-Disease(MDRD)-eGFR-Formel] im Vergleich zu gesunden Probanden untersucht. An der Studie nahmen 3 Probanden mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 mL/min/1,73 m2), 10 Probanden mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR 60 bis <90 mL/min/1,73 m2), 9 Probanden mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR 30 bis <60 mL/min/1,73 m2) und 10 Probanden mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR 15 bis <30 mL/min/1,73 m2) sowie 8 Probanden mit einer Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) unter Hämodialyse teil.
• +Die Pharmakokinetik von Canagliflozin 200 mg wurde in einer offenen Einzeldosisstudie an Probanden mit unterschiedlich schwer eingeschränkter Nierenfunktion [klassifiziert nach der Modification-of-Diet-in-Renal-Disease(MDRD)-eGFR-Formel] im Vergleich zu gesunden Probanden untersucht. An der Studie nahmen 3 Probanden mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2), 10 Probanden mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR 60 bis <90 ml/min/1,73 m2), 9 Probanden mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR 30 bis <60 ml/min/1,73 m2) und 10 Probanden mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR 15 bis <30 ml/min/1,73 m2) sowie 8 Probanden mit einer Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) unter Hämodialyse teil.
• -Canagliflozin führte in einer Zweijahresstudie unter Dosen von 10, 30 und 100 mg/kg zu keiner Zunahme der Inzidenz von Tumoren bei männlichen und weiblichen CDI-Mäusen. Die höchste Dosis von 100 mg/kg entsprach dem bis zu 14-Fachen der Exposition (gemäss AUC) unter der klinischen Dosis von 300 mg. Unter Canagliflozin kam es bei allen getesteten Dosen von 10, 30 und 100 mg/kg zu einer erhöhten Inzidenz von testikulären Leydigzelltumoren bei männlichen Sprague-Dawley-Ratten; die niedrigste Dosis von 10 mg/kg entsprach ungefähr dem 1,5-Fachen der Exposition (gemäss AUC) unter der klinischen Dosis von 300 mg. Die höhere Dosen von Canagliflozin (100 mg/kg) führten bei männlichen und weiblichen Sprague-Dawley-Ratten zu einer Zunahme der Inzidenz von Phäochromozytomen und renalen tubulären Tumoren; auf der Basis der Exposition gemäss AUC entspricht der No-Observable-Effect-Level (NOEL) von 30 mg/kg/Tag für Phäochromozytome und renale tubuläre Tumoren etwa dem 4,5-Fachen der Exposition unter der klinischen Tagesdosis von 300 mg. Basierend auf präklinischen und klinischen mechanistischen Studien sind die Leydigzell-Tumoren, die renalen tubulären Tumoren und Phäochromozytome spezifisch für Ratten. Die Ursache für Canagliflozin-induzierte renale tubuläre Tumoren und Phäochromozytome bei Ratten scheint in einer Kohlehydrat-Malabsorption als Folge der inhibitorischen Wirkung von Canagliflozin auf intestinales SGLT1 im Darm der Ratte zu liegen; mechanistische klinische Studien haben beim Menschen unter Dosen von Canagliflozin von bis zum Doppelten der maximalen empfohlenen klinischen Dosis keine Kohlehydrat-Malabsorption nachgewiesen. Die Leydigzell-Tumoren sind mit einer Zunahme des luteinisierenden Hormons (LH) verbunden, einem bekannten Entstehungsmechanismus von Leydigzell-Tumoren bei Ratten. In einer 12-wöchigen klinischen Studie kam es zu keiner Erhöhung des basalen LH bei mit Canagliflozin behandelten Männern.
• +Canagliflozin führte in einer Zweijahresstudie unter Dosen von 10, 30 und 100 mg/kg zu keiner Zunahme der Inzidenz von Tumoren bei männlichen und weiblichen CDI-Mäusen. Die höchste Dosis von 100 mg/kg entsprach dem bis zu 14-Fachen der Exposition (gemäss AUC) unter der klinischen Dosis von 300 mg. Unter Canagliflozin kam es bei allen getesteten Dosen von 10, 30 und 100 mg/kg zu einer erhöhten Inzidenz von testikulären Leydigzelltumoren bei männlichen Sprague-Dawley-Ratten; die niedrigste Dosis von 10 mg/kg entsprach ungefähr dem 1,5-Fachen der Exposition (gemäss AUC) unter der klinischen Dosis von 300 mg. Die höheren Dosen von Canagliflozin (100 mg/kg) führten bei männlichen und weiblichen Sprague-Dawley-Ratten zu einer Zunahme der Inzidenz von Phäochromozytomen und renalen tubulären Tumoren; auf der Basis der Exposition gemäss AUC entspricht der No-Observable-Effect-Level (NOEL) von 30 mg/kg/Tag für Phäochromozytome und renale tubuläre Tumoren etwa dem 4,5-Fachen der Exposition unter der klinischen Tagesdosis von 300 mg. Basierend auf präklinischen und klinischen mechanistischen Studien sind die Leydigzell-Tumoren, die renalen tubulären Tumoren und Phäochromozytome spezifisch für Ratten. Die Ursache für Canagliflozin-induzierte renale tubuläre Tumoren und Phäochromozytome bei Ratten scheint in einer Kohlehydrat-Malabsorption als Folge der inhibitorischen Wirkung von Canagliflozin auf intestinales SGLT1 im Darm der Ratte zu liegen; mechanistische klinische Studien haben beim Menschen unter Dosen von Canagliflozin von bis zum Doppelten der maximalen empfohlenen klinischen Dosis keine Kohlehydrat-Malabsorption nachgewiesen. Die Leydigzell-Tumoren sind mit einer Zunahme des luteinisierenden Hormons (LH) verbunden, einem bekannten Entstehungsmechanismus von Leydigzell-Tumoren bei Ratten. In einer 12-wöchigen klinischen Studie kam es zu keiner Erhöhung des basalen LH bei mit Canagliflozin behandelten Männern.
• -August 2016.
• +August 2017.