• -Eine Behandlung mit Invokana sollte bei Patienten mit einer eGFR <45 ml/min/1,73 m2 oder einer CrCl <45 ml/min nicht begonnen werden, da Invokana bei diesen Patienten voraussichtlich nicht wirksam ist. Bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium (end-stage renal disease, ESRD) oder bei Patienten unter Dialyse sollte Invokana ebenfalls nicht angewendet werden, da es bei diesen Patientengruppen voraussichtlich nicht wirksam ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Eine Behandlung mit Invokana sollte bei Patienten mit einer eGFR <45 ml/min/1,73 m2 oder einer CrCl <45 ml/min nicht begonnen werden, da Invokana bei diesen Patienten voraussichtlich nicht wirksam ist. Bei Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz (end-stage renal disease, ESRD) oder bei Patienten unter Dialyse sollte Invokana ebenfalls nicht angewendet werden, da es bei diesen Patientengruppen voraussichtlich nicht wirksam ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Überempfindlichkeit gegen Canagliflozin oder einem der Hilfsstoffe.
• +Überempfindlichkeit gegen Canagliflozin oder einen der Hilfsstoffe.
• +Amputation an den unteren Gliedmassen
• +In klinischen Langzeitstudien mit Invokana bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und bestehender kardiovaskulärer Erkrankung (CVD) oder mindestens zwei Risikofaktoren für CVD wurde unter Behandlung mit Invokana ein ungefähr um das 2-Fache erhöhtes Risiko einer Amputation an den unteren Gliedmassen (in erster Linie der Zehen und am Mittelfuss) festgestellt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Da kein zugrundeliegender Mechanismus identifiziert worden ist, sind Risikofaktoren für eine Amputation, abgesehen von allgemeinen Risikofaktoren, nicht bekannt.
• +Vor der Einleitung der Behandlung mit Invokana sind Faktoren in der Krankengeschichte des Patienten zu berücksichtigen, die das Amputationsrisiko unter Umständen erhöhen. Vorsichtshalber sollte erwogen werden, Patienten mit erhöhtem Amputationsrisiko aufmerksam zu überwachen und hinsichtlich der Bedeutung einer regelmässigen vorbeugenden Fusspflege und der Aufrechterhaltung einer ausreichenden Flüssigkeitszufuhr zu beraten. Wenn bei Patienten eine Problematik eintritt, die eine Amputation nach sich ziehen könnte, beispielsweise eine Hautulzeration, Infektion, Osteomyelitis oder Gangrän an einer unteren Extremität, sollte auch erwogen werden, die Behandlung mit Invokana zu beenden.
• +
• -Eine Behandlung mit Invokana sollte bei Patienten mit einer eGFR <45 ml/min/1,73 m2 oder einer CrCl <45 ml/min nicht begonnen werden, da Invokana bei diesen Patienten voraussichtlich nicht wirksam ist und da in diesem Kollektiv unerwünschte Wirkungen häufiger auftreten (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium (end-stage renal disease, ESRD) oder bei Patienten unter Dialyse wird eine Behandlung mit Invokana nicht empfohlen, da es bei diesen Patienten voraussichtlich nicht wirksam ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Eine Behandlung mit Invokana sollte bei Patienten mit einer eGFR <45 ml/min/1,73 m2 oder einer CrCl <45 ml/min nicht begonnen werden, da Invokana bei diesen Patienten voraussichtlich nicht wirksam ist und da in diesem Kollektiv unerwünschte Wirkungen häufiger auftreten (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz (end-stage renal disease, ESRD) oder bei Patienten unter Dialyse wird eine Behandlung mit Invokana nicht empfohlen, da es bei diesen Patienten voraussichtlich nicht wirksam ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Hypoglykämie bei der Kombinationsbehandlung mit anderen antihyperglykämen Wirkstoffen
• +Hypoglykämie bei der Kombinationsbehandlung mit anderen antihyperglykämischen Wirkstoffen
• -Wegen des Wirkmechanismus mit Arzneimittel bedingter Glykosurie erhöht Invokana das Risiko für genitale mykotische Infektionen. In klinischen Studien wurde bei weiblichen Patienten über vulvovaginale Candidiasis und bei männlichen Patienten über Balanitis oder Balanoposthitis berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei männlichen und weiblichen Patienten mit Genitalmykosen in der Anamnese war die Wahrscheinlichkeit, eine Infektion zu entwickeln, höher. Eine Balanitis oder Balanoposthitis trat vorwiegend bei nicht beschnittenen männlichen Patienten auf. In seltenen Fällen wurde über eine Phimose berichtet und gelegentlich (0,2%) wurden Beschneidungen durchgeführt. Die Mehrzahl der Genitalmykosen wurden mit ärztlich verschriebenen oder selbst gekauften topischen antifungalen Therapien unter Fortsetzung der Therapie mit Invokana behandelt.
• +Wegen des Wirkmechanismus mit Arzneimittel-bedingter Glykosurie erhöht Invokana das Risiko für genitale mykotische Infektionen. In klinischen Studien wurde bei weiblichen Patienten über vulvovaginale Candidiasis und bei männlichen Patienten über Balanitis oder Balanoposthitis berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei männlichen und weiblichen Patienten mit Genitalmykosen in der Anamnese war die Wahrscheinlichkeit, eine Infektion zu entwickeln, höher. Eine Balanitis oder Balanoposthitis trat vorwiegend bei nicht beschnittenen männlichen Patienten auf. In seltenen Fällen wurde über eine Phimose berichtet und gelegentlich (0,2%) wurden Beschneidungen durchgeführt. Die Mehrzahl der Genitalmykosen wurden mit ärztlich verschriebenen oder selbst gekauften topischen antifungalen Therapien unter Fortsetzung der Therapie mit Invokana behandelt.
• -Canagliflozin ist ein Substrat des P-Glycoproteins (P-gp) und ein schwacher Inhibitor der P-gp.
• +Canagliflozin ist ein Substrat des P-Glycoproteins (P-gp) und ein schwacher Inhibitor des P-gp.
• -Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel Dosis des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels1 Dosis von Canagliflozin1 Geometrische mittlere Ratio (Ratio mit/ohne gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel) Keine Auswirkung=1.0
• -AUC2 (90% KI) Cmax (90% KI)
• -Eventuell Dosisanpassung notwendig (siehe vorstehenden Angaben im Text):
• +Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel Dosis des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels1 Dosis von Canagliflozin1 Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (Verhältnis mit/ohne gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel) Keine Auswirkung=1,0
• + AUC2 (90% KI) Cmax (90% KI)
• +Eventuell Dosisanpassung notwendig (siehe vorstehende Angaben im Text):
• -1 Einzeldosis, wenn nicht anders beschrieben.
• +1 Einzeldosis, wenn nicht anders angegeben.
• -Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel Dosis des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels1 Dosis von Canagliflozin1 Geometrische mittlere Ratio (Ratio mit/ohne gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel) Keine Auswirkung = 1.0
• - AUC2 (90% KI) Cmax (90% KI)
• +Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel Dosis des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels1 Dosis von Canagliflozin1 Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (Verhältnis mit/ohne gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel) Keine Auswirkung = 1,0
• + AUC2 (90% KI) Cmax (90% KI)
• -Levonorgestrel 1,06 (1,00; 1,13) 1,22 (1,11; 1,35)
• + Levonorgestrel 1,06 (1,00; 1,13) 1,22 (1,11; 1,35)
• -3-Cis-hydroxy-Glibenclamid 1,01 (0,96; 1,07) 0,99 (0,91; 1,08)
• -4-Trans-hydroxy-Glibenclamid 1,03 (0,97; 1,09) 0,96 (0,88; 1,04)
• + 3-Cis-hydroxy-Glibenclamid 1,01 (0,96; 1,07) 0,99 (0,91; 1,08)
• + 4-Trans-hydroxy-Glibenclamid 1,03 (0,97; 1,09) 0,96 (0,88; 1,04)
• -Simvastatinsäure 1,18 (1,03; 1,35) 1,26 (1,10; 1,45)
• + Simvastatinsäure 1,18 (1,03; 1,35) 1,26 (1,10; 1,45)
• -(S)-Warfarin 1,06 (1,00; 1,12) 1,01 (0,90; 1,13)
• -INR 1,00 (0,98; 1,03) 1,05 (0,99; 1,12)
• + (S)-Warfarin 1,06 (1,00; 1,12) 1,01 (0,90; 1,13)
• + INR 1,00 (0,98; 1,03) 1,05 (0,99; 1,12)
• -Die Sicherheit von Invokana wurde an 10'285 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 in neun doppelblinden, kontrollierten klinischen Phase-3-Studien untersucht. Diese beinhalteten 3139 Patienten, die mit Invokana 100 mg und 3506 Patienten, die mit Invokana 300 mg behandelt wurden.
• -Die primäre Beurteilung der Sicherheit und Verträglichkeit wurde mittels einer gepoolten Analyse (n=2'313) der gepoolten Daten von vier 26-wöchigen, Placebo-kontrollierten, klinischen Studien durchgeführt. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen, die während der Behandlung auftraten, waren Hypoglykämie in Kombination mit Insulin oder Sulfonylharnstoffen, vulvovaginale Candidiasis, Harnweginfektionen und Polyurie oder Pollakisurie. Unerwünschte Wirkungen, die zu einem Behandlungsabbruch bei ≥0,5% aller in diesen Studien mit Invokana behandelten Patienten führten, waren vulvovaginale Candidiasis (0,7% aller Frauen) und Balanitis oder Balanoposthitis (0,5% aller Männer).
• +Die Sicherheit von Invokana wurde an 10'285 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 in neun doppelblinden, kontrollierten klinischen Phase-3-Studien untersucht. Diese beinhalteten 3139 Patienten, die mit Invokana 100 mg, und 3506 Patienten, die mit Invokana 300 mg behandelt wurden.
• +Die primäre Beurteilung der Sicherheit und Verträglichkeit wurde mittels einer gepoolten Analyse (n=2'313) der gepoolten Daten von vier 26-wöchigen, Placebo-kontrollierten, klinischen Studien durchgeführt. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen, die während der Behandlung auftraten, waren Hypoglykämie in Kombination mit Insulin oder Sulfonylharnstoffen, vulvovaginale Candidiasis, Harnwegsinfektionen und Polyurie oder Pollakisurie. Unerwünschte Wirkungen, die zu einem Behandlungsabbruch bei ≥0,5% aller in diesen Studien mit Invokana behandelten Patienten führten, waren vulvovaginale Candidiasis (0,7% aller Frauen) und Balanitis oder Balanoposthitis (0,5% aller Männer).
• -Störungen des Nervensystems
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Funktionsstörungen der Gefässe
• +Gefässerkrankungen
• -Gastrointestinale Störungen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• +Chirurgische und medizinische Eingriffe
• +Gelegentlich: Amputationen der unteren Gliedmassen (hauptsächlich der Zehen und des Mittelfusses), insbesondere bei Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko.
• -e «Harnwegsinfektion» beinhaltet die Termini Harnwegsinfekt, Zystitis, Niereninfektion und Urosepsis. Es bestand kein Ungleichgewicht zwischen Invokana 100 mg, Invokana 300 mg und Placebo in Bezug auf Niereninfektionen oder Urosepsis.
• +e «Harnwegsinfektion» beinhaltet die Termini Harnwegsinfektion, Zystitis, Niereninfektion und Urosepsis. Es bestand kein Ungleichgewicht zwischen Invokana 100 mg, Invokana 300 mg und Placebo in Bezug auf Niereninfektionen oder Urosepsis.
• -g «Balanitis oder Balanoposthitis» beinhaltet die Termini Balanitis, Balanoposthitis, Balanitis candida und genitale Pilzinfektion.
• +g «Balanitis oder Balanoposthitis» beinhaltet die Termini Balanitis, Balanoposthitis, Candida-Balanitis und genitale Pilzinfektion.
• +Amputation an den unteren Gliedmassen
• +Wie im integrierten CANVAS-Programm festgestellt wurde, das aus den beiden randomisierten placebokontrollierten Langzeitstudien CANVAS und CANVAS-R mit insgesamt 10'142 Patienten bestand, war die Anwendung von Invokana bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und bestehender kardiovaskulärer Erkrankung oder mindestens zwei Risikofaktoren für eine kardiovaskuläre Erkrankung mit einem ungefähr um das 2-Fache erhöhten Risiko einer Amputation an den unteren Gliedmassen verbunden. Unter Invokana waren 2,4% der Patienten betroffen vs. 1,1% der Patienten unter Placebo; pro 100 Patientenjahre betrugen die entsprechenden Inzidenzraten 0,63 und 0,34 (Hazard Ratio HR=1,97 (95%-KI 1,41–2,75). Das Ungleichgewicht begann sich bereits in den ersten 26 Therapiewochen zu zeigen. Die Patienten in der CANVAS- und in der CANVAS-R-Studie wurden durchschnittlich 5,7 bzw. 2,1 Jahre nachbeobachtet. Unabhängig von der Behandlung mit Invokana oder dem Placebo war das Amputationsrisiko bei Patienten mit vorgängiger Amputation, peripherer Gefässkrankheit und Neuropathie in der Krankengeschichte zum Studienbeginn am höchsten. Das Risiko einer Amputation an den unteren Gliedmassen war nicht dosisabhängig. In anderen Studien mit Invokana bei Diabetes mellitus Typ 2, in die eine allgemeine Population von insgesamt 8'114 diabetischen Patienten aufgenommen worden war, wurde kein Unterschied bezüglich des Risikos einer Amputation an den unteren Gliedmassen im Vergleich zu den Kontrollgruppen festgestellt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In einer laufenden Studie, in der das kardiovaskuläre Risiko von Canagliflozin bei 4327 Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung oder einem hohen Risiko für eine kardiovaskuläre Erkrankung untersucht wird, betrugen die Inzidenzraten von Knochenfrakturen 16,3 pro 1000 Patientenjahre mit Exposition gegenüber Invokana 100 mg, 16,4 pro 1000 Patientenjahre mit Exposition gegenüber Invokana 300 mg sowie 10,8 pro 1000 Patientenjahre mit Exposition gegenüber Placebo. Die entsprechende Hazard RatioCanagliflozin 100 mg/Placebo betrug 1.52 [1.0, 2.3]95%CI resp. HRCanagliflozin 300 mg/Placebo 1.50 [0.99, 2.27] 95%CI. Das Ungleichgewicht der Frakturen trat bereits innerhalb der ersten 26 Wochen der Behandlung auf. Ein Zusammenhang mit vermehrten Stürzen konnte nicht sicher bestätigt werden. In anderen Studien welche eine allgemeine Diabetespopulation von etwa 5800 Patienten umfassten, wurde kein Unterschied des Frakturrisikos unter Invokana gegenüber der Kontrolle beobachtet. Nach 104-wöchiger Behandlung zeigte Canagliflozin keine unerwünschte Wirkung auf die Knochenmineraldichte.
• -Amputationen
• -In einer laufenden kardiovaskulären Studie bei 4'327 Patienten mit bekanntem oder hohem Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen betrugen die Inzidenzraten von Amputationen an den unteren Gliedmassen, in erster Linie der Zehen, 7,3, 5,4 und 3,0 pro 1'000 Patientenjahre mit Exposition gegenüber Invokana 100 mg, Invokana 300 mg und einem Placebo, wobei das Ungleichgewicht bereits innerhalb der ersten 26 Wochen der Behandlung auftrat. In anderen Studien mit Invokana bei Typ-2-Diabetes, in die eine allgemeine Population von 8'111 Diabetespatienten aufgenommen wurde, war kein Unterschied in Bezug auf das Risiko einer Amputation an den unteren Gliedmassen im Vergleich zur Kontrolle zu beobachten.
• -
• +In einer laufenden Studie, in der das kardiovaskuläre Risiko von Canagliflozin bei 4327 Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung oder einem hohen Risiko für eine kardiovaskuläre Erkrankung untersucht wird, betrugen die Inzidenzraten von Knochenfrakturen 16,3 pro 1000 Patientenjahre mit Exposition gegenüber Invokana 100 mg, 16,4 pro 1000 Patientenjahre mit Exposition gegenüber Invokana 300 mg sowie 10,8 pro 1000 Patientenjahre mit Exposition gegenüber Placebo. Die entsprechende Hazard RatioCanagliflozin 100 mg/Placebo betrug 1,52 [1,0; 2,3]95%CI resp. HRCanagliflozin 300 mg/Placebo 1,50 [0,99; 2,27] 95%CI. Das Ungleichgewicht der Frakturen trat bereits innerhalb der ersten 26 Wochen der Behandlung auf. Ein Zusammenhang mit vermehrten Stürzen konnte nicht sicher bestätigt werden. In anderen Studien welche eine allgemeine Diabetespopulation von etwa 5800 Patienten umfassten, wurde kein Unterschied des Frakturrisikos unter Invokana gegenüber der Kontrolle beobachtet. Nach 104-wöchiger Behandlung zeigte Canagliflozin keine unerwünschte Wirkung auf die Knochenmineraldichte.
• -Unerwünschte Reaktionen in Zusammenhang mit Photosensibilität (einschliesslich Photosensibilitätsreaktionen, polymorpher Lichteruption und Sonnenbrand) traten bei Anwendung der Vergleichspräparate und bei Anwendung von Invokana 100 mg bzw. Invokana 300 mg bei 0,1%, 0,2% bzw. 0,2% der Patienten auf.
• +Unerwünschte Reaktionen in Zusammenhang mit Photosensibilität (einschliesslich Photosensibilitätsreaktionen, polymorpher Lichtdermatose und Sonnenbrand) traten bei Anwendung der Vergleichspräparate und bei Anwendung von Invokana 100 mg bzw. Invokana 300 mg bei 0,1%, 0,2% bzw. 0,2% der Patienten auf.
• -eGFR (ml/min/1,73 m2) 87,0 88,3 88,8
• -Veränderung in Woche 6 Kreatinin (µmol/l) 1,05 2,93 4,08
• -eGFR (ml/min/1,73 m2) -1,6 -3,8 -5,0
• -Veränderung zu Behandlungsende* Kreatinin (µmol/l) 0,91 1,96 2,99
• -eGFR (ml/min/1,73 m2) -1,6 -2,3 -3,4
• + eGFR (ml/min/1,73 m2) 87,0 88,3 88,8
• + Veränderung in Woche 6 Kreatinin (µmol/l) 1,05 2,93 4,08
• + eGFR (ml/min/1,73 m2) -1,6 -3,8 -5,0
• + Veränderung zu Behandlungsende* Kreatinin (µmol/l) 0,91 1,96 2,99
• + eGFR (ml/min/1,73 m2) -1,6 -2,3 -3,4
• -eGFR (ml/min/1,73 m2) 40,1 39,7 38,5
• -Veränderung in Woche 3 Kreatinin (µmol/l) 2,91 16,21 25,10
• -eGFR (ml/min/1,73 m2) -0,7 -4,6 -6,2
• -Veränderung zu Behandlungsende* Kreatinin (µmol/l) 6,04 14,04 16,22
• -eGFR (ml/min/1,73 m2) -1,5 -3,6 -4,0
• + eGFR (ml/min/1,73 m2) 40,1 39,7 38,5
• + Veränderung in Woche 3 Kreatinin (µmol/l) 2,91 16,21 25,10
• + eGFR (ml/min/1,73 m2) -0,7 -4,6 -6,2
• + Veränderung zu Behandlungsende* Kreatinin (µmol/l) 6,04 14,04 16,22
• + eGFR (ml/min/1,73 m2) -1,5 -3,6 -4,0
• -100 mg (N=195) 300 mg (N=197)
• + 100 mg (N=195) 300 mg (N=197)
• -Abweichung vom Ausgangswert (LS Mean) -0,77 -1,03 0,14
• -Unterschied zu Placebo (LS Mean) (95% KI) -0,91b (-1,09; -0,73) -1,16b (-1,34; -0,99) N/Ac
• +Abweichung vom Ausgangswert (LS-Mittelwert) -0,77 -1,03 0,14
• +Unterschied zu Placebo (LS-Mittelwert) (95% KI) -0,91b (-1,09; -0,73) -1,16b (-1,34; -0,99) N/Ac
• -Abweichung vom Ausgangswert (LS Mean) -1,51 -1,94 0,46
• -Unterschied zu Placebo (LS Mean) (95% KI) -1,97b (-2,34; -1,60) -2,41b (-2,78; -2,03) N/Ac
• +Abweichung vom Ausgangswert (LS-Mittelwert) -1,51 -1,94 0,46
• +Unterschied zu Placebo (LS-Mittelwert) (95% KI) -1,97b (-2,34; -1,60) -2,41b (-2,78; -2,03) N/Ac
• -Abweichung vom Ausgangswert (LS Mean) -2,38 -3,27 0,29
• -Unterschied zu Placebo (LS Mean) (95% KI) -2,67b (-3,28; -2,05) -3,55b (-4,17; -2,94) N/Ac
• +Abweichung vom Ausgangswert (LS-Mittelwert) -2,38 -3,27 0,29
• +Unterschied zu Placebo (LS-Mittelwert) (95% KI) -2,67b (-3,28; -2,05) -3,55b (-4,17; -2,94) N/Ac
• -% Abweichung vom Ausgangswert (LS Mean) -2,8 -3,9 -0,6
• -Unterschied zu Placebo (LS Mean) (95% KI) -2,2b (-2,9; -1,6) -3,3b (-4,0; -2,6) N/Ac
• +% Abweichung vom Ausgangswert (LS-Mittelwert) -2,8 -3,9 -0,6
• +Unterschied zu Placebo (LS-Mittelwert) (95% KI) -2,2b (-2,9; -1,6) -3,3b (-4,0; -2,6) N/Ac
• - Invokana + Metformin Placebo + Metformin (N=183)
• -100 mg (N=368) 300 mg (N=367)
• + Invokana + Metformin Placebo + Metformin (N=183)
• + 100 mg (N=368) 300 mg (N=367)
• -Abweichung vom Ausgangswert (LS Mean) -0,79 -0,94 -0,17
• -Unterschied zu Placebo (LS Mean) (95% KI) -0,62b (-0,76; -0,48) -0,77b (-0,91; -0,64) N/Ac
• +Abweichung vom Ausgangswert (LS-Mittelwert) -0,79 -0,94 -0,17
• +Unterschied zu Placebo (LS-Mittelwert) (95% KI) -0,62b (-0,76; -0,48) -0,77b (-0,91; -0,64) N/Ac
• -Abweichung vom Ausgangswert (LS Mean) -1,52 -2,10 0,14
• -Unterschied zu Placebo (LS Mean) (95% KI) -1,65b (-1,99; -1,32) -2,23b (-2,57; -1,90) N/Ac
• +Abweichung vom Ausgangswert (LS-Mittelwert) -1,52 -2,10 0,14
• +Unterschied zu Placebo (LS-Mittelwert) (95% KI) -1,65b (-1,99; -1,32) -2,23b (-2,57; -1,90) N/Ac
• -Abweichung vom Ausgangswert (LS Mean) -2,66 -3,17 -0,55
• -Unterschied zu Placebo (LS Mean) (95% KI) -2,12b (-2,73; -1,51) -2,62b (-3,24; -2,01) N/Ac
• +Abweichung vom Ausgangswert (LS-Mittelwert) -2,66 -3,17 -0,55
• +Unterschied zu Placebo (LS-Mittelwert) (95% KI) -2,12b (-2,73; -1,51) -2,62b (-3,24; -2,01) N/Ac
• -% Abweichung vom Ausgangswert (LS Mean) -3,7 -4,2 -1,2
• -Unterschied zu Placebo (LS Mean) (95% KI) -2,5b (-3,1; -1,9) -2,9b (-3,5; -2,3) N/Ac
• +% Abweichung vom Ausgangswert (LS-Mittelwert) -3,7 -4,2 -1,2
• +Unterschied zu Placebo (LS-Mittelwert) (95% KI) -2,5b (-3,1; -1,9) -2,9b (-3,5; -2,3) N/Ac
• + 
• +
• - Invokana + Metformin und Sulfonylharnstoff Placebo + Metformin und Sulfonylharnstoff (N=156)
• -100 mg (N=157) 300 mg (N=156)
• + Invokana + Metformin und Sulfonylharnstoff Placebo + Metformin und Sulfonylharnstoff (N=156)
• + 100 mg (N=157) 300 mg (N=156)
• -Abweichung vom Ausgangswert (LS Mean) -0,85 -1,06 -0,13
• -Unterschied zu Placebo (LS Mean) (95% KI) -0,71b (-0,90; -0,52) -0,92b (-1,11; -0,73) N/Ac
• +Abweichung vom Ausgangswert (LS-Mittelwert) -0,85 -1,06 -0,13
• +Unterschied zu Placebo (LS-Mittelwert) (95% KI) -0,71b (-0,90; -0,52) -0,92b (-1,11; -0,73) N/Ac
• -Abweichung vom Ausgangswert (LS Mean) -1,01 -1,69 0,23
• -Unterschied zu Placebo (LS Mean) (95% KI) -1,24b (-1,75; -0,73) -1,92b (-2,43; -1,41) N/Ac
• +Abweichung vom Ausgangswert (LS-Mittelwert) -1,01 -1,69 0,23
• +Unterschied zu Placebo (LS-Mittelwert) (95% KI) -1,24b (-1,75; -0,73) -1,92b (-2,43; -1,41) N/Ac
• -% Abweichung vom Ausgangswert (LS Mean) -2,1 -2,6 -0,7
• -Unterschied zu Placebo (LS Mean) (95% KI) -1,4b (-2,1;-0,7) -2,0b (-2,7;-1,3) N/Ac
• +% Abweichung vom Ausgangswert (LS-Mittelwert) -2,1 -2,6 -0,7
• +Unterschied zu Placebo (LS-Mittelwert) (95% KI) -1,4b (-2,1;-0,7) -2,0b (-2,7;-1,3) N/Ac
• -100 mg (N=566) 300 mg (N=587)
• + 100 mg (N=566) 300 mg (N=587)
• -Abweichung vom Ausgangswert (LS Mean) -0,63 -0,72 0,01
• -Unterschied zu Placebo (LS Mean) (95% KI) -0,65b (-0,73; -0,56) -0,73b (-0,82; -0,65) N/Ac
• +Abweichung vom Ausgangswert (LS-Mittelwert) -0,63 -0,72 0,01
• +Unterschied zu Placebo (LS-Mittelwert) (95% KI) -0,65b (-0,73; -0,56) -0,73b (-0,82; -0,65) N/Ac
• -Abweichung vom Ausgangswert (LS Mean) -1,03 -1,39 0,22
• -Unterschied zu Placebo (LS Mean) (95% KI) -1,25b (-1,55; -0,96) -1,61b (-1,90; -1,31) N/Ac
• +Abweichung vom Ausgangswert (LS-Mittelwert) -1,03 -1,39 0,22
• +Unterschied zu Placebo (LS-Mittelwert) (95% KI) -1,25b (-1,55; -0,96) -1,61b (-1,90; -1,31) N/Ac
• -% Abweichung vom Ausgangswert (LS Mean) -1,8 -2,3 0,1
• -Unterschied zu Placebo (LS Mean) (97.5% KI) -1,9b (-2,2; -1,5) -2,4b (-2,8; -2,0) N/Ac
• +% Abweichung vom Ausgangswert (LS-Mittelwert) -1,8 -2,3 0,1
• +Unterschied zu Placebo (LS-Mittelwert) (97.5% KI) -1,9b (-2,2; -1,5) -2,4b (-2,8; -2,0) N/Ac
• -d Invokana als Zusatztherapie zu Insulin (mit oder ohne andere antihyperglykäme Arzneimittel).
• +d Invokana als Zusatztherapie zu Insulin (mit oder ohne andere antihyperglykämische Arzneimittel).
• -100 mg (N=483) 300 mg (N=485)
• + 100 mg (N=483) 300 mg (N=485)
• -Abweichung vom Ausgangswert (LS Mean) -0,82 -0,93 -0,81
• -Unterschied zu Glimepirid (LS Mean) (95% KI) -0,01b (−0,11; 0,09) -0,12b (−0,22; −0,02) N/Ac
• +Abweichung vom Ausgangswert (LS-Mittelwert) -0,82 -0,93 -0,81
• +Unterschied zu Glimepirid (LS-Mittelwert) (95% KI) -0,01b (−0,11; 0,09) -0,12b (−0,22; −0,02) N/Ac
• -Abweichung vom Ausgangswert (LS Mean) -1,35 -1,52 -1,02
• -Unterschied zu Glimepirid (LS Mean) (95% KI) -0,33 (−0,56; -0,11) -0,51 (−0,73; −0,28) N/Ac
• +Abweichung vom Ausgangswert (LS-Mittelwert) -1,35 -1,52 -1,02
• +Unterschied zu Glimepirid (LS-Mittelwert) (95% KI) -0,33 (−0,56; -0,11) -0,51 (−0,73; −0,28) N/Ac
• -% Abweichung vom Ausgangswert (LS Mean) -4,2 -4,7 1,0
• -Unterschied zu Glimepirid (LS Mean) (95% KI) -5,2d (−5,7; −4,7) -5,7d (−6,2; −5,1) N/Ac
• +% Abweichung vom Ausgangswert (LS-Mittelwert) -4,2 -4,7 1,0
• +Unterschied zu Glimepirid (LS-Mittelwert) (95% KI) -5,2d (−5,7; −4,7) -5,7d (−6,2; −5,1) N/Ac
• - Invokana 300 mg + Metformin und Sulfonylharnstoff (N=377) Sitagliptin 100 mg + Metformin und Sulfonylharnstoff (N=378)
• + Invokana 300 mg + Metformin und Sulfonylharnstoff (N=377) Sitagliptin 100 mg + Metformin und Sulfonylharnstoff (N=378)
• -Abweichung vom Ausgangswert (LS Mean) -1,03 -0,66
• -Unterschied zu Sitagliptin (LS Mean) (95% KI) -0,37e (-0,50; -0,25) N/Ac
• +Abweichung vom Ausgangswert (LS-Mittelwert) -1,03 -0,66
• +Unterschied zu Sitagliptin (LS-Mittelwert) (95% KI) -0,37e (-0,50; -0,25) N/Ac
• -Abweichung vom Ausgangswert (LS Mean) -1,66 -0,32
• -Unterschied zu Sitagliptin (LS Mean) (95% KI) -1,34 (-1,66; -1,01) N/Ac
• +Abweichung vom Ausgangswert (LS-Mittelwert) -1,66 -0,32
• +Unterschied zu Sitagliptin (LS-Mittelwert) (95% KI) -1,34 (-1,66; -1,01) N/Ac
• -% Abweichung vom Ausgangswert (LS Mean) -2,5 0,3
• -Unterschied zu Sitagliptin (LS Mean) (95% KI) -2,8d (-3,3; -2,2) N/Ac
• +% Abweichung vom Ausgangswert (LS-Mittelwert) -2,5 0,3
• +Unterschied zu Sitagliptin (LS-Mittelwert) (95% KI) -2,8d (-3,3; -2,2) N/Ac
• -An einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie über 26 Wochen nahmen insgesamt 714 Patienten im Alter von ≥55 bis ≤80 Jahren (davon 227 Patienten zwischen 65 und <75 Jahren und 46 Patienten zwischen 75 und <85 Jahren) mit ungenügender glykämischer Kontrolle unter der aktuellen Diabetes-Behandlung (entweder Diät und körperliche Betätigung alleine oder in Kombination mit oralen oder parenteralen antihyperglykämen Wirkstoffen) teil. Unter Invokana 100 mg bzw. 300 mg wurden jeweils im Vergleich zu Placebo statistisch signifikante (p<0,001) Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert von HbA1c von -0,57% und -0,70% beobachtet. Darüber hinaus kam es zu einer statistisch signifikanten Senkung der FPG und ein höherer Prozentsatz der Patienten erreichte ein HbA1c von <7,0%, verglichen mit Placebo (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +An einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie über 26 Wochen nahmen insgesamt 714 Patienten im Alter von ≥55 bis ≤80 Jahren (davon 227 Patienten zwischen 65 und <75 Jahren und 46 Patienten zwischen 75 und <85 Jahren) mit ungenügender glykämischer Kontrolle unter der aktuellen Diabetes-Behandlung (entweder Diät und körperliche Betätigung alleine oder in Kombination mit oralen oder parenteralen antihyperglykämischen Wirkstoffen) teil. Unter Invokana 100 mg bzw. 300 mg wurden jeweils im Vergleich zu Placebo statistisch signifikante (p<0,001) Veränderungen des HbA1c gegenüber dem Ausgangswert von -0,57% und -0,70% beobachtet. Darüber hinaus kam es zu einer statistisch signifikanten Senkung der FPG und ein höherer Prozentsatz der Patienten erreichte ein HbA1c von <7,0%, verglichen mit Placebo (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -In einer gepoolten Analyse der Daten von Patienten (n=721) mit Baseline-eGFR 45 ml/min/1,73 m2 bis <60 ml/min/1,73 m2 bewirkte Canagliflozin verglichen mit dem Placebo Reduzierung des HbA1c um -0,47% unter Canagliflozin 100 mg. Patienten mit Baseline-eGFR 45 ml/min/1,73 m2 bis <60 ml/min/1,73 m2 zeigten unter Canagliflozin 100 mg eine mittlere Abnahme des Körpergewichts um -1,8% verglichen mit Placebo.
• -Eine Mehrheit der Patienten mit Ausgangs-eGFR von 45 bis <60 ml/min/1,73 m2 wurde mit Insulin und/oder Sulfonylharnstoffen therapiert (85% [614/721]). In dieser Analyse von gepoolten Daten hatten 27,3% der Patienten unter Placebo ≥1 Hypoglykämie, versus 39,8% unter 100 mg Invokana und 41,8% unter Invokana 300 mg. Diese erhöhte Inzidenz von Hypoglykämien ist erklärbar durch die gleichzeitige Behandlung mit Insulin und/oder Sulfonylharnstoffen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +In einer gepoolten Analyse der Daten von Patienten (n=721) mit einer Ausgangs-eGFR von 45 ml/min/1,73 m2 bis <60 ml/min/1,73 m2 bewirkte Canagliflozin verglichen mit dem Placebo eine Reduzierung des HbA1c um -0,47% unter Canagliflozin 100 mg. Patienten mit einer Ausgangs-eGFR von 45 ml/min/1,73 m2 bis <60 ml/min/1,73 m2 zeigten unter Canagliflozin 100 mg eine mittlere Abnahme des Körpergewichts um -1,8% verglichen mit Placebo.
• +Eine Mehrheit der Patienten mit einer Ausgangs-eGFR von 45 bis <60 ml/min/1,73 m2 wurde mit Insulin und/oder Sulfonylharnstoffen therapiert (85% [614/721]). In dieser Analyse von gepoolten Daten hatten 27,3% der Patienten unter Placebo ≥1 Hypoglykämie, versus 39,8% unter 100 mg Invokana und 41,8% unter Invokana 300 mg. Diese erhöhte Inzidenz von Hypoglykämien ist erklärbar durch die gleichzeitige Behandlung mit Insulin und/oder Sulfonylharnstoffen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Nach Verabreichung einer oralen Einmaldosis von 100 mg bzw. 300 mg an gesunde Probanden wurde Canagliflozin rasch absorbiert, wobei Spitzenkonzentrationen im Plasma (median Tmax) 1 bis 2 Stunden nach der Einnahme gemessen wurden. Die mittlere AUC betrug 6,8 µg.h/ml bzw. 22,9 µg.h/ml und die maximale Konzentration (Cmax) 1,1 µg.h/ml bzw. 2,8 µg.h/ml nach Dosen von 100 mg bzw. 300 mg. Die Cmax im Plasma und die AUC von Canagliflozin stiegen zwischen 50 mg und 300 mg dosisproportional. Der Steady State wurde unter einmal täglicher Dosierung mit Canagliflozin 100 mg und 300 mg nach 4 bis 5 Tagen erreicht. Canagliflozin zeigt keine zeitabhängige Pharmakokinetik und akkumulierte im Plasma bis zu 36% nach multiplen Dosen von 100 mg und 300 mg.
• +Nach Verabreichung einer oralen Einmaldosis von 100 mg bzw. 300 mg an gesunde Probanden wurde Canagliflozin rasch absorbiert, wobei Spitzenkonzentrationen im Plasma (mediane Tmax) 1 bis 2 Stunden nach der Einnahme gemessen wurden. Die mittlere AUC betrug 6,8 µg.h/ml bzw. 22,9 µg.h/ml und die maximale Konzentration (Cmax) 1,1 µg.h/ml bzw. 2,8 µg.h/ml nach Dosen von 100 mg bzw. 300 mg. Die Cmax im Plasma und die AUC von Canagliflozin stiegen zwischen 50 mg und 300 mg dosisproportional. Der Steady State wurde unter einmal täglicher Dosierung mit Canagliflozin 100 mg und 300 mg nach 4 bis 5 Tagen erreicht. Canagliflozin zeigt keine zeitabhängige Pharmakokinetik und akkumulierte im Plasma bis zu 36% nach multiplen Dosen von 100 mg und 300 mg.
• -Die Pharmakokinetik von Canagliflozin 200 mg wurde in einer offenen Einzeldosisstudie an Probanden mit unterschiedlich schwer eingeschränkter Nierenfunktion [klassifiziert nach der Modification-of-Diet-in-Renal-Disease(MDRD)-eGFR-Formel] im Vergleich zu gesunden Probanden untersucht. An der Studie nahmen 3 Probanden mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2), 10 Probanden mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR 60 bis <90 ml/min/1,73 m2), 9 Probanden mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR 30 bis <60 ml/min/1,73 m2) und 10 Probanden mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR 15 bis <30 ml/min/1,73 m2) sowie 8 Probanden mit einer Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) unter Hämodialyse teil.
• +Die Pharmakokinetik von Canagliflozin 200 mg wurde in einer offenen Einzeldosisstudie an Probanden mit unterschiedlich schwer eingeschränkter Nierenfunktion [klassifiziert nach der Modification-of-Diet-in-Renal-Disease (MDRD)-eGFR-Formel] im Vergleich zu gesunden Probanden untersucht. An der Studie nahmen 3 Probanden mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2), 10 Probanden mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR 60 bis <90 ml/min/1,73 m2), 9 Probanden mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR 30 bis <60 ml/min/1,73 m2) und 10 Probanden mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR 15 bis <30 ml/min/1,73 m2) sowie 8 Probanden mit einer terminalen Niereninsuffizienz (ESRD) unter Hämodialyse teil.
• -September 2017.
• +April 2018.