• -Hilfsstoffe: Laktose, Croscarmellose-Natrium (kann aus gentechnisch veränderten Baumwollsamenkapseln hergestellt sein), Excipiens pro compresso.
• +Hilfsstoffe:
• +Tablettenkern:
• +Laktose, mikrokristalline Cellulose, Hyprolose, Croscarmellose-Natrium (kann aus gentechnisch veränderten Baumwollsamenkapseln hergestellt sein), Magnesiumstearat.
• +Filmüberzug:
• +Invokana 100 mg Filmtabletten: Polyvinylalkohol, Titandioxid (E171), Macrogol (3350), Talk, Eisen(III)-hydroxidioxid (E172).
• +Invokana 300 mg Filmtabletten: Polyvinylalkohol, Titandioxid (E171), Macrogol (3350), Talk.
• -Diabetes mellitus Typ 2
• -Diabetes mellitus Typ-2 bei Erwachsenen, wenn durch Diät und gesteigerte körperliche Aktivität keine ausreichende Kontrolle der Glykämie erreicht wird:
• -·als Monotherapie bei Patienten, die nicht mit Metformin behandelt werden können;
• -·in Kombination mit Metformin, mit einem Sulfonylharnstoff (mit oder ohne Metformin) oder mit Insulin (mit oder ohne Metformin), wenn mit diesen Behandlungen keine ausreichende Kontrolle der Glykämie erreicht wird.
• +Invokana ist in Ergänzung zu Diät und körperlicher Betätigung bei Erwachsenen (ab 18 Jahren) mit unzureichend kontrolliertem Diabetes mellitus Typ 2 indiziert:
• +·Als Monotherapie
• +·Als Add-on-Kombinationstherapie mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln.
• +Siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit» für Ergebnisse zu den in klinischen Studien untersuchten Kombinationen.
• -In klinischen Studien bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 traten bei 0,09% (10/10'687) der Invokana-behandelten Studienteilnehmer Fälle von DKA, Ketoazidose, metabolischer Azidose und Azidose als schwerwiegende unerwünschte Ereignisse mit Hospitalisierung auf. Nach Markteinführung wurden schwerwiegende, teils lebensbedrohliche Fälle oder Fälle mit tödlichem Verlauf von DKA bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 unter Behandlung mit SGLT2-Inhibitoren, einschliesslich Invokana, berichtet. Auffällig war die Häufung von Fällen, bei denen der Blutzuckerspiegel atypischer Weise nur mässig erhöht war (euglykämische DKA mit Blutzuckerwerten unter 13.9 mmol/l [250 mg/dl]) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +In klinischen Studien bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 wurden für 0,09% (10/10'687) der Invokana-behandelten Studienteilnehmer Fälle von DKA, Ketoazidose, metabolischer Azidose und Azidose als schwerwiegende unerwünschte Ereignisse mit Hospitalisierung berichtet. Nach Markteinführung wurden schwerwiegende, teils lebensbedrohliche Fälle oder Fälle mit tödlichem Verlauf von DKA bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 unter Behandlung mit SGLT2-Inhibitoren, einschliesslich Invokana, berichtet. Auffällig war die Häufung von Fällen, bei denen der Blutzuckerspiegel atypischer Weise nur mässig erhöht war (euglykämische DKA mit Blutzuckerwerten unter 13.9 mmol/l [250 mg/dl]) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel Dosis des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels1 Dosis von Canagliflozin1 Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (Verhältnis mit/ohne gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel) Keine Auswirkung=1,0
• +Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel Dosis des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels1 Dosis von Canagliflozin1 Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (Verhältnis mit/ohne gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel) Keine Auswirkung=1,0
• -Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel Dosis des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels1 Dosis von Canagliflozin1 Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (Verhältnis mit/ohne gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel) Keine Auswirkung = 1,0
• +Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel Dosis des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels1 Dosis von Canagliflozin1 Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (Verhältnis mit/ohne gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel) Keine Auswirkung = 1,0
• +
• +
• -Es liegen keine adäquaten und gut kontrollierten Studien zur Anwendung bei schwangeren Frauen vor.
• -In entsprechenden Tierstudien konnten minimale Störungen in der Entwicklung der Nieren und der Reifung der Foeten nicht ausgeschlossen werden (siehe «Präklinische Daten»). Invokana sollte während einer Schwangerschaft nicht angewendet werden.
• +Unkontrollierter Diabetes während der Schwangerschaft (gestationsbedingt oder vorbestehend) ist mit einem erhöhten Risiko für kongenitale Missbildungen und perinatale Mortalität verbunden.
• +Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Invokana bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien mit Canagliflozin allein ergaben Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).
• +Invokana sollte während einer Schwangerschaft nicht angewendet werden. Beim Eintritt einer Schwangerschaft sollte Invokana abgesetzt werden.
• -Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten aus Tierstudien haben eine Ausscheidung von Canagliflozin in die Milch gezeigt. Es ist nicht bekannt, ob Canagliflozin in die menschliche Muttermilch ausgeschieden wird. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss entschieden werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Invokana beendet werden soll (siehe «Präklinische Daten»).
• +Es ist nicht bekannt, ob Canagliflozin und/oder seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Canagliflozin/Metaboliten in die Muttermilch übergehen (siehe «Präklinische Daten»). Die zur Verfügung stehenden limitierten Daten schliessen das theoretische Risiko von Hypoglykämien beim gestillten Kind nicht aus. Die Entscheidung, Invokana abzusetzen oder abzustillen, sollte unter Berücksichtigung des Nutzens des Medikaments für die Mutter und des potentiellen Risikos für das Kind getroffen werden.
• -Die Sicherheit von Invokana wurde an 10'285 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 in neun doppelblinden, kontrollierten klinischen Phase-3-Studien untersucht. Diese beinhalteten 3139 Patienten, die mit Invokana 100 mg, und 3506 Patienten, die mit Invokana 300 mg behandelt wurden.
• +Die Sicherheit von Invokana wurde an 10'285 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 in neun doppelblinden, kontrollierten klinischen Phase-3-Studien untersucht. Diese beinhalteten 3139 Patienten, die mit Invokana 100 mg und 3506 Patienten, die mit Invokana 300 mg behandelt wurden.
• +Zusatztherapie: Canagliflozin in Kombination mit Metformin und einem Dipeptidylpeptidase-4-Inhibitor
• +Canagliflozin wurde als Add-on bei Patienten, die unter vorheriger Behandlung mit Metformin und Sitagliptin keine adäquate glykämische Kontrolle erzielten, untersucht und dabei gemäss Titrationsplan (Anfangsdosis 100 mg; Erhöhung auf 300 mg nach 6 Wochen bei Patienten mit unzureichender glyämischer Kontrolle, angemessener eGFR und guter Vertäglichkeit für 100 mg Canagliflozin) dosiert.
• +Bei diesen Patienten verbesserte sich die glykämische Kontrolle (siehe Tabelle 5) nach Gabe von Canagliflozin im Vergleich zu Placebo. Zusätzlich reduzierte Canagliflozin gegenüber Placebo das Körpergewicht und den systolischen Blutdruck.
• +Tabelle 5: Ergebnisse aus der 26-wöchigen placebokontrollierten klinischen Studie mit Canagliflozin in Kombination mit Metformin und Sitagliptin*
• +Wirksamkeitsparameter Placebo + Metformin und Sitagliptin (N=106) Canagliflozin + Metformin und Sitagliptin (N=107)
• +HbA1c (%)
• +Ausgangswert (Mittelwert) 8,38 8,53
• +Abweichung vom Ausgangswert (angepasster Mittelwert) -0.01 -0,91
• +Unterschied zu Placebo (angepasster Mittelwert) (95% KI)† -0,89‡ (-1,19; -0,59)
• +Patienten (%), die ein HbA1c <7% erreichten 12 32§
• +Nüchtern-Plasmaglukose (mg/dl)
• +Ausgangswert (Mittelwert) 180 186
• +Abweichung vom Ausgangswert (angepasster Mittelwert) -3 -30
• +Unterschied zu Placebo (angepasster Mittelwert) (95% KI)† -27‡ (-40; -14)
• +Körpergewicht
• +Ausgangswert (Mittelwert) in kg 89,9 93,8
• +% Abweichung vom Ausgangswert (angepasster Mittelwert) -1,6 -3,4
• +Unterschied zu Placebo (angepasster Mittelwert) (95% KI)† -1,8‡ (-2,7; -0,9)
• +
• +* Intent-to-treat-Population
• +† Der angepasste Mittelwert und das KI wurden mit einem Mischmodell für Messwiederholungen berechnet
• +‡ p<0,001
• +§ p<0,01
• -Invokana wurde als duale Therapie (zusammen mit Metformin) mit Glimepirid sowie als dreifache Therapie (zusammen mit Metformin und Sulfonylharnstoff) mit Sitagliptin verglichen (Tabelle 5).
• -Tabelle 5: Wirksamkeitsresultate aus den aktiv-kontrollierten Studiena
• +Invokana wurde als duale Therapie (zusammen mit Metformin) mit Glimepirid sowie als dreifache Therapie (zusammen mit Metformin und Sulfonylharnstoff) mit Sitagliptin verglichen (Tabelle 6).
• +Tabelle 6: Wirksamkeitsresultate aus den aktiv-kontrollierten Studiena
• - Invokana 300 mg + Metformin und Sulfonylharnstoff (N=377) Sitagliptin 100 mg + Metformin und Sulfonylharnstoff (N=378)
• + Invokana 300 mg + Metformin und Sulfonylharnstoff (N=377) Sitagliptin 100 mg + Metformin und Sulfonylharnstoff (N=378)
• +Canagliflozin in Kombination mit Metformin als Initialtherapie
• +Die Kombination von Canagliflozin und Meformin wurde bei nicht vorbehandelten Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 untersucht, welche mit Ernährungsmassnahmen und Bewegung allein keine adäquate glykämische Kontrolle erzielen konnten. Die initiale Kombinationstherapie (Canagliflozin 100 mg bzw. Canagliflozin 300 mg mit Metformin XR) war der jeweiligen Monotherapien mit Canagliflozin (100 mg oder 300 mg) und der Metformin-Monotherapie hinsichtlich der Verbesserung des HbA1c überlegen (siehe Tabelle 7).
• +Tabelle 7: Ergebnisse aus der 26-wöchigen aktiv-kontrollierten klinischen Studie mit Canagliflozin in Kombination mit Metformin als Initialtherapie*
• +Wirksamkeitsparameter Metformin XR (N=237) Canagliflozin 100 mg (N=237) Canagliflozin 300 mg (N=238) Canagliflozin 100 mg + Metformin XR (N=237) Canagliflozin 300 mg + Metformin XR (N=237)
• +HbA1c (%)
• +Ausgangswert (Mittelwert) 8,81 8,78 8,77 8,83 8,90
• +Abweichung vom Ausgangswert (angepasster Mittelwert) -1,30 -1,37 -1,42 -1,77 -1,78
• +Unterschied zu 100 mg Canagliflozin (angepasster Mittelwert) (95% KI) † -0,40‡ (-0,59, -0,21)
• +Unterschied zu 300 mg Canagliflozin (angepasster Mittelwert) (95% KI) † -0,36‡ (-0,56, -0,17)
• +Unterschied zu Metformin XR (angepasster Mittelwert) (95% KI) † -0,06‡ (-0.26, 0.13) -0,11‡ (-0,31, 0,08) -0,46‡ (-0,66, -0,27) -0,48‡ (-0,67, -0,28)
• +Patienten (%), die ein HbA1c <7% erreichten 43 39 43 50§§ 57§§
• +Körpergewicht
• +Ausgangswert (Mittelwert) in kg 92,1 90,3 93,0 88,3 91,5
• +% Abweichung vom Ausgangswert (angepasster Mittelwert) -2,1 -3,0 -3,9 -3,5 -4,2
• +Unterschied zu Metformin XR (angepasster Mittelwert) (95% KI)† -0,9§§ (-1,6, -0,2) -1,8§ (-2,6, -1,1) -1,4‡ (-2,1, -0,6) -2,1‡ (-2,9, -1,4)
• +
• +* Intent-to-treat-Population
• +† Least squares mean (LS-Mittelwert), angepasst bzgl. Covariaten einschliesslich Ausgangswert und Stratifizierungsfaktor
• +‡ Angepasst p=0,001
• +§ Angepasst p<0,01
• +§§ Angepasst p<0,05
• +Die vorliegenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten aus tierexperimentellen Studien zeigten eine Exkretion von Canagliflozin/Metaboliten in die Muttermilch und pharmakologisch vermittelte Wirkungen in gestillten Jungtieren und juvenilen Ratten, denen Canagliflozin verabreicht wurde.
• +
• -April 2019.
• +Mai 2019.