• -Jede Durchstechflasche enthält gemäss Deklaration 250, 500, 1‘000, 1‘500, 2‘000 oder 3‘000 IE humanen Gerinnungsfaktor VIII (rDNA), turoctocog alfa. Nach Rekonstitution mit 4 ml Lösungsmittel entspricht dies 62.5 IE/ml, 125 IE/ml, 250 IE/ml, 375 IE/ml, 500 IE/ml bzw. 750 IE/ml turoctocog alfa.
• +Jede Durchstechflasche enthält gemäss Deklaration 250, 500, 1'000, 1'500, 2'000 oder 3'000 IE humanen Gerinnungsfaktor VIII (rDNA), turoctocog alfa. Nach Rekonstitution mit 4 ml Lösungsmittel entspricht dies 62.5 IE/ml, 125 IE/ml, 250 IE/ml, 375 IE/ml, 500 IE/ml bzw. 750 IE/ml turoctocog alfa.
• -Der Wirkstoffgehalt (IE) wird unter Verwendung des chromogenen Tests gemäss der Europäischen Pharmakopöe bestimmt. Die spezifische Aktivität von NovoEight beträgt im Mittel 8‘337 IE/mg Protein.
• +Der Wirkstoffgehalt (IE) wird unter Verwendung des chromogenen Tests gemäss der Europäischen Pharmakopöe bestimmt. Die spezifische Aktivität von NovoEight beträgt im Mittel 8'337 IE/mg Protein.
• -Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit vorbehandelter Hämophilie A (kongenitaler Faktor VIII-Mangel).
• +Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A (kongenitaler Faktor VIII-Mangel).
• -Grössere Eingriffe 80-100 (prä- und post-operativ) Den Faktor VIII-Spiegl aufrechterhalten durch wiederholte Injektionen alle 8 bis 24 Stunden bis zum Eintritt einer angemessenen Wundheilung, anschliessend Anpassung der Behandlung während mindestens 7 weiterer Tage, um einer Faktor VIII-Aktivität von 30% bis 60% (der IE/dl) aufrechtzuerhalten
• +Grössere Eingriffe 80-100 (prä- und post-operativ) Den Faktor VIII-Spiegel aufrechterhalten durch wiederholte Injektionen alle 8 bis 24 Stunden bis zum Eintritt einer angemessenen Wundheilung, anschliessend Anpassung der Behandlung während mindestens 7 weiterer Tage, um einer Faktor VIII-Aktivität von 30% bis 60% (der IE/dl) aufrechtzuerhalten
• -Die übliche empfohlene Dosis zur langfristigen Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit schwerer Hämophilie A beträgt 20-40 IE Faktor VIII pro kg Körpergewicht alle zwei Tage oder 20-50 IE Faktor VIII pro kg Körpergewicht 3 Mal wöchentlich. In einigen Fällen, insbesondere bei jüngeren Patienten, können möglicherweise auch kürzere Abstände oder höhere Dosen erforderlich sein.
• +Die übliche empfohlene Dosis zur langfristigen Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit schwerer Hämophilie A beträgt 20-40 IE Faktor VIII pro kg Körpergewicht alle zwei Tage oder 20-50 IE Faktor VIII pro kg Körpergewicht 3 Mal wöchentlich. Bei Erwachsenen und Jugendlichen (>12 Jahre) kann ein weniger häufiges Dosierungsschema (40-60 I.E./kg jeden dritten Tag oder zweimal wöchentlich) angewendet werden. In einigen Fällen, insbesondere bei jüngeren Patienten, können möglicherweise auch kürzere Abstände oder höhere Dosen erforderlich sein.
• -Zuvor unbehandelte Patienten
• -Es liegen keine Erfahrungen mit zuvor unbehandelten Patienten vor.
• -NovoEight wird intravenös verabreicht.
• +NovoEight wird intravenös verabreicht. Die empfohlene Infusionsrate beträgt 1-2 mL/min.
• +Die Infusionsrate sollte sich nach dem Befinden des Patienten richten.
• -Im Verlauf sämtlicher klinischer Studien mit NovoEight wurden bei 19 von 214 Patienten, denen NovoEight verabreicht wurde, insgesamt 30 unerwünschte Wirkungen gemeldet. Die am häufigsten verzeichneten Nebenwirkungen waren Reizungen an der Injektionsstelle, Fieber, Arthropathie und erhöhte Leberenzymwerte. Von den 30 unerwünschten Wirkungen wurden 2 bei einem der 31 unter 6-jährigen Patienten festgestellt, keine bei Patienten im Alter zwischen 6 bis 18 Jahren und 28 wurden von 18 der 127 Erwachsenen gemeldet.
• +Im Verlauf sämtlicher klinischer Studien mit NovoEight bei zuvor behandelten Patienten wurden bei 23 von 242 Patienten, denen NovoEight verabreicht wurde, insgesamt 35 unerwünschte Wirkungen gemeldet. Die am häufigsten verzeichneten Nebenwirkungen waren Reizungen an der Injektionsstelle, Verabreichung falscher Dosis und erhöhte Leberenzymwerte. Von den 35 unerwünschten Wirkungen wurden 2 bei 1 der 31 unter 6-jährigen Patienten festgestellt, keine unerwünschte Wirkung wurde bei Patienten im Alter zwischen 6 bis 12 Jahren, 1 Ereignis bei 1 von 24 Patienten im Alter von 12 bis 18 Jahre und 32 wurden von 21 der 155 Erwachsenen (≥18 Jahre) gemeldet.
• -Psychiatrische Störungen Gelegentlich - Schlaflosigkeit
• -Störungen des Nervensystems Gelegentlich - Kopfschmerzen, Schwindelgefühl
• -Funktionsstörungen des Herzens Gelegentlich - Sinustachykardie
• -Funktionsstörungen der Gefässe Gelegentlich - Bluthochdruck, Lymph-ödeme
• -Funktionsstörungen der Leber und der Galle Häufig - erhöhte Leberenzymwerte
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Gelegentlich - Hautausschlag
• -Muskelskelettsystem Gelegentlich - muskuloskelettale Steifheit, Arthropathie, Schmerzen in den Extremitäten, muskuloskelettale Schmerzen
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle Häufig - Reaktionen an der Injektionsstelle
• -Gelegentlich - Erschöpfung, Hitzewallungen, periphere Ödeme, Fieber
• -Untersuchungen Gelegentlich - Erhöhte Herzfrequenz
• -Verletzungen, Vergiftungen und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Gelegentlich - Ergüsse
• +Systemorganklassen Häufigkeit* bei zuvor behandelten Patienten Häufigkeit* bei zuvor unbehandelten Patienten Unerwünschte Wirkung
• +Erkrankung des Blutes und des Lymphsystems Gelegentlich** Sehr häufig** FVIII Inhibition
• +Psychiatrische Erkrankungen Gelegentlich Schlaflosigkeit
• +Erkrankungen des Nervensystems Gelegentlich Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Brennen
• +Herzerkrankung Gelegentlich Sinustachykardie, akuter Myokardinfarkt
• +Gefässerkrankung Gelegentlich Bluthochdruck, Lymphödeme, Hyperämie
• + Häufig Hitzewallungen, oberflächliche Thrombophlebitis
• +Erkrankung der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig Hautausschlag, erythematöser Hautausschlag
• +Gelegentlich Hautausschlag, lichenoide Keratose, Brennen
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Gelegentlich muskuloskelettale Steifheit, Arthropathie, Schmerzen in den Extremitäten, muskuloskelettale Schmerzen
• + Häufig Hämarthrose, Muskelblutung
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Häufig Husten
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig Reaktionen an der Injektionsstelle***
• + Häufig Pyrexia, Erythem an der Kathederstelle
• +Gelegentlich Pyrexia, Erschöpfung, Hitzewallungen, periphere Ödeme,
• +Untersuchungen Häufig Erhöhte Leberenzymwerte****
• + Häufig Antikörper gegen Faktor VIII positiv
• +Gelegentlich Erhöhte Herzfrequenz
• +Erkrankung des Gastrointestinaltrakts Häufig Erbrechen
• +Verletzungen, Vergiftungen und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Häufig Verabreichung falscher Dosis
• + Häufig Reaktionen an der Infusionsstelle
• +Gelegentlich Ergüsse
• +Produktprobleme Häufig Thrombose im Zubehör
• +
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Funktionsstörungen der Leber und der Galle
• -Häufig - erhöhte Leberenzymwerte
• -Zu den erhöhten Leberenzymwerten gehören der Alaninaminotransferase-, der Aspartataminotransferase-, der Gammaglutamyltransferase- und der Bilirubinwert.
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• -Häufig - Reaktionen an der Injektionsstelle
• -Die Reaktionen an der Injektionsstelle umfassen Rötungen, Gewebsschädigungen und Juckreiz an der Injektionsstelle.
• +* Berechnung basiert auf der Gesamtzahl an einzelnen Patienten in allen klinischen Studien (301), wovon 242 zuvor behandelte Patient und 59 zuvor unbehandelte Patienten waren.
• +** Häufigkeit basiert auf Studien mit allen FVIII-Produkten, einschliesslich bei Patienten mit schwerer Hämophilie A.
• +*** Die Reaktionen an der Injektionsstelle umfassen Rötungen, Gewebsschädigungen und Juckreiz an der Injektionsstelle.
• +**** Zu den erhöhten Leberenzymwerten gehören der Alaninaminotransferase-, der Aspartataminotransferase-, der Gammaglutamyltransferase- und der Bilirubinwert.
• +
• -Bei der klinischen Studie mit 63 pädiatrischen Patienten im Alter von 0 bis 12 Jahren sowie 24 Jugendlichen zwischen 12 und 18 Jahren mit schwerer Hämophilie A wurde hinsichtlich des Sicherheitsprofils von NovoEight kein Unterschied zwischen den pädiatrischen Patienten und den Erwachsenen festgestellt.
• +Bei klinischen Studien mit 63 zuvor behandelten pädiatrischen Patienten im Alter von 0 bis 12 Jahren sowie 24 Jugendlichen zwischen 12 und 18 Jahren mit schwerer Hämophilie A wurde hinsichtlich des Sicherheitsprofils von NovoEight kein Unterschied zwischen den pädiatrischen Patienten und den Erwachsenen festgestellt.
• +In der Studie mit zuvor unbehandelten Patienten zwischen 0 und 6 Jahren wurden bei 32 von 59 Patienten, die mit NovoEight behandelt wurden, insgesamt 36 unerwünschte Wirkungen gemeldet. Die am häufigsten verzeichneten Nebenwirkungen waren Faktor VIII-Inhibitoren (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). In der Hauptphase der klinischen Studie, wurde die Entwicklung von Faktor VIII-Inhibitoren bei 24 von 56 (42.9%) zuvor unbehandelten Patienten beobachtet, davon hatten 15 (26.8%) einen hohen und 9 (16.1%) einen tiefen Inhibitoren Titer. Genetische Hochrisiko-Mutationen wurden bei 91.7% der Gesamt-Inhibitoren und 93.3% der Inhibitoren mit hohem Titer festgestellt. Keine weiteren Faktoren standen signifikant im Zusammenhang mit der Entwicklung von Inhibitoren.
• +
• -Turoctocog alfa (Gerinnungsfaktor VIII (rDNA)) ist ein mit Hilfe rekombinanter DNA-Technologie in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO) hergestelltes gereinigtes Protein mit 1‘445 Aminosäuren und einer Molekülmasse von etwa 166 kDa (berechnet unter Ausschluss posttranslationaler Modifikationen). Es handelt sich dabei um ein ohne den Einsatz von Serum oder anderen aus Tieren gewonnenen Inhaltsstoffen hergestelltes Faktor VIII-Präparat. Analytische Tests z. B. mit SDS-PAGE belegen eine hohe Reinheit von NovoEight. Das turoctocog alfa-Molekül ist ein Polypeptid mit einer schweren Kette von 87 kDa und einer leichten Kette von 79 kDa, die durch nichtkovalente Wechselwirkungen zusammengehalten werden. Beim Wildtyp-Faktor VIII sind diese Ketten in der unreifen Form durch eine B-Domäne verbunden, im turoctocog alfa ist diese B-Domäne auf 21 Aminosäurereste verkürzt. Im turoctocog alfa-Molekül wurden sechs mögliche sulfatierbare Stellen zur Tyrosinsulfatisierung nachgewiesen. Es wurde gezeigt, dass die Tyrosinsulfatisierungsstellen am Tyr1680 (im nativen Volllängen-Protein), welche wichtig für die Bindung an den von-Willebrand-Faktor ist, im turoctocog alfa-Molekül vollständig sulfatiert ist.
• +Turoctocog alfa (Gerinnungsfaktor VIII (rDNA)) ist ein mit Hilfe rekombinanter DNA-Technologie in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO) hergestelltes gereinigtes Protein mit 1'445 Aminosäuren und einer Molekülmasse von etwa 166 kDa (berechnet unter Ausschluss posttranslationaler Modifikationen). Es handelt sich dabei um ein ohne den Einsatz von Serum oder anderen aus Tieren gewonnenen Inhaltsstoffen hergestelltes Faktor VIII-Präparat. Analytische Tests z.B. mit SDS-PAGE belegen eine hohe Reinheit von NovoEight. Das turoctocog alfa-Molekül ist ein Polypeptid mit einer schweren Kette von 87 kDa und einer leichten Kette von 79 kDa, die durch nichtkovalente Wechselwirkungen zusammengehalten werden. Beim Wildtyp-Faktor VIII sind diese Ketten in der unreifen Form durch eine B-Domäne verbunden, im turoctocog alfa ist diese B-Domäne auf 21 Aminosäurereste verkürzt. Im turoctocog alfa-Molekül wurden sechs mögliche sulfatierbare Stellen zur Tyrosinsulfatisierung nachgewiesen. Es wurde gezeigt, dass die Tyrosinsulfatisierungsstellen am Tyr1680 (im nativen Volllängen-Protein), welche wichtig für die Bindung an den von-Willebrand-Faktor ist, im turoctocog alfa-Molekül vollständig sulfatiert ist.
• -Es wurden drei multizentrische, offene und nicht-kontrollierte Studien durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von NovoEight bei der Vorbeugung vor und der Behandlung von Blutungen bei zuvor bereits behandelten Patienten mit einer schweren Hämophilie A (mit einer Faktor VIII-Aktivität ≤1%) zu evaluieren. In die Studien waren 213 Patienten eingeschlossen, denen NovoEight verabreicht wurde; 150 jugendliche oder erwachsene Patienten ohne Inhibitoren im Alter ab 12 Jahren (≥150 Verabreichungstage) und 63 unter 12-jährige pädiatrische Patienten ohne Inhibitoren (≥50 Verabreichungstage). 187 der 213 Patienten nahmen auch an der Sicherheitsextensionsstudie teil. Die Behandlung mit NovoEight hat sich als sicher erwiesen und wies das beabsichtigte Gerinnungs- und Präventionspotenzial auf. In den klinischen Phase-3a-Studien wurde keine Bildung von Faktor VIII-Inhibitoren beobachtet. Es wurden insgesamt 991 Blutungen bei 158 der 213 Patienten gemeldet. Die Gesamterfolgsrate der Blutungsbehandlungen lag für alle Studien zusammengenommen bei 84.6%. Von den 991 gemeldeten Blutungen konnten 898 (90.6%) mit 1 bis 2 NovoEight-Infusionen gestillt werden. Die geschätzte jährliche Blutungshäufigkeit aller Studien zusammengefasst betrug 4.89 Blutungen/Patient/Jahr bei fortlaufender vorbeugender Behandlung.
• -Zwei der Studien beinhalteten einen Sub-Studie über Operationen bei Patienten, die sich im Verlauf der Studie einem grösseren oder kleineren chirurgischen Eingriff unterziehen mussten und eine tägliche Faktor VIII-Behandlung für mindestens 7 Tage einschliesslich des Tages der Operation erforderlich wurde. Insgesamt wurden 39 Eingriffe an 33 Patienten vorgenommen, von denen 15 grössere (in einem Fall Bauchchirurgie und weiter mehrheitlich Gelenkchirurgie) und 23 kleinere Eingriffe waren. Mit Ausnahme eines Jugendlichen hat es sich bei allen Patienten, die sich einer Operation unterziehen mussten, um Erwachsene gehandelt. Die Hämostase war bei allen Operationen erfolgreich, und es wurden keine Fälle von Behandlungsversagen gemeldet.
• +Es wurden vier multizentrische, offene und nicht-kontrollierte Studien durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von NovoEight bei der Vorbeugung vor und der Behandlung von Blutungen sowie während Operationen bei Patienten mit einer schweren Hämophilie A (mit einer Faktor VIII-Aktivität ≤1%) zu evaluieren. Drei dieser Studien wurden mit zuvor bereits behandelten Patienten durchgeführt und die vierte mit zuvor unbehandelten Patienten. In die Studien waren 297 Patienten eingeschlossen, denen NovoEight verabreicht wurde; 175 jugendliche oder erwachsene Patienten ohne Inhibitoren im Alter ab 12 Jahren (≥150 Verabreichungstage), 63 zuvor bereits behandelte unter 12-jährige pädiatrische Patienten ohne Inhibitoren (≥50 Verabreichungstage) und 59 zuvor unbehandelte Patienten, die jünger als 6 Jahre alt waren.
• +188 der 238 der zuvor bereits behandelten Patienten nahmen auch an der Sicherheitsextensionsstudie teil. Die Behandlung mit NovoEight hat sich als sicher erwiesen und wies das beabsichtigte Gerinnungs- und Präventionspotenzial auf. In den klinischen Phase-3a-Studien wurde keine Bildung von Faktor VIII-Inhibitoren beobachtet. Die Gesamterfolgsrate der Blutungsbehandlungen lag für alle Studien zusammengenommen bei 89.1%. Von den 3'153 bei 297 Patienten gemeldeten Blutungen konnten 2'794 (88.6%) mit 1 bis 2 NovoEight-Infusionen gestillt werden. Die geschätzte jährliche Blutungshäufigkeit aller Studien zusammengefasst betrug 4.89 Blutungen/Patient/Jahr bei fortlaufender vorbeugender Behandlung.
• +Zwei der Studien beinhalteten einen Sub-Studie über Operationen bei Patienten, die sich im Verlauf der Studie einem grösseren oder kleineren chirurgischen Eingriff unterziehen mussten und eine tägliche Faktor VIII-Behandlung für mindestens 7 Tage einschliesslich des Tages der Operation erforderlich wurde. Insgesamt wurden 30 Eingriffe an 25 Patienten vorgenommen, von denen 26 grössere (mehrheitlich Gelenkchirurgie) und 4 kleinere Eingriffe waren. Mit Ausnahme eines Jugendlichen hat es sich bei allen Patienten, die sich einer Operation unterziehen mussten, um Erwachsene gehandelt. Die Hämostase war bei allen Operationen erfolgreich, und es wurden keine Fälle von Behandlungsversagen gemeldet.
• -Ungeöffnet: 30 Monate im Kühlschrank (2-8 °C) gelagert
• +Ungeöffnet: 30 Monate im Kühlschrank (2-8 °C) gelagert.
• -·einmalig bis zu 12 Monaten bei Raumtemperatur (≤30 °C)oder
• -·einmalig bis zu 3 Monaten oberhalb Raumtemperatur (30 °C – 40 °C)
• +·einmalig bis zu 12 Monaten bei Raumtemperatur (≤30 °C)
• +oder
• +·einmalig bis zu 3 Monaten oberhalb Raumtemperatur (30 °C – 40 °C).
• -·4 Std gelagert bei 30 °C für Produkte, die einmalig bis zu 12 Monaten bei Raumtemperatur (≤30 °C) aufbewahrt wurden
• +·4 Std gelagert bei 30 °C für Produkte, die einmalig bis zu 12 Monate bei Raumtemperatur (≤30 °C) aufbewahrt wurden
• -Für die Lagerung bei Raumtemperatur (≤30 °C) oder bis 40 °C und Lagerung nach Rekonsitution des Arzneimittels, siehe unter «Haltbarkeit».
• +Für die Lagerung bei Raumtemperatur (≤30 °C) oder bis 40 °C und Lagerung nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe unter «Haltbarkeit».
• -NovoEight ist in den Packungsgrössen zu je 1 Durchstechflasche mit 250 IE (62.5 IE/ml), 500 IE (125 IE/ml), 1‘000 IE (250 IE/ml); 1‘500 IE (375 IE/ml), 2‘000 IE (500 IE/ml) und 3‘000 IE (750 IE/ml) erhältlich. (B)
• +NovoEight ist in den Packungsgrössen zu je 1 Durchstechflasche mit 250 IE (62.5 IE/ml), 500 IE (125 IE/ml), 1'000 IE (250 IE/ml); 1'500 IE (375 IE/ml), 2'000 IE (500 IE/ml) und 3'000 IE (750 IE/ml) erhältlich. (B)
• -November 2018.
• +Juli 2019.