• -Hepatische Nebenwirkungen wurden bei Patienten berichtet, die eine Dolutegravir-haltige Therapie erhielten (siehe Unerwünschte Wirkungen). Patienten mit zugrundeliegender Hepatitis B oder C oder ausgeprägten Erhöhungen der Transaminasen vor der Behandlung können ein erhöhtes Risiko für eine Verschlechterung oder Entwicklung von Transaminase-Erhöhungen haben. Zusätzlich waren bei einigen Patienten, die Dolutegravir-haltige Therapien erhielten, die Erhöhungen der Transaminasen verbunden mit einem Immunrekonstitutionssyndrom oder der Reaktivierung von Hepatitis B, insbesondere in einem Umfeld, in der die Anti-Hepatitis-Therapie abgesetzt wurde. Fälle von Lebertoxizität einschliesslich erhöhter Leberwerte im Serum und Hepatitis wurden auch bei Patienten berichtet, die ein Dolutegravir-haltiges Regime erhielten, und welche keine vorbestehende Lebererkrankung oder andere identifizierbare Risikofaktoren hatten. Eine medikamentöse Leberschädigung, die zu akutem Leberversagen führt, wurde mit Dolutegravir-enthaltenden Regimen berichtet, bis zu Lebertransplantation und tödlichem Ausgang mit Triumeq (Dolutegravir, Abacavir, Lamivudin). Eine Überwachung auf Hepatotoxizität wird empfohlen. Eine alternative Therapie sollte erwogen werden bei Patienten, die Anzeichen einer Leberdekompensation entwickeln.
• +Hepatische Nebenwirkungen wurden bei Patienten berichtet, die eine Dolutegravir-haltige Therapie erhielten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten mit zugrundeliegender Hepatitis B oder C oder ausgeprägten Erhöhungen der Transaminasen vor der Behandlung können ein erhöhtes Risiko für eine Verschlechterung oder Entwicklung von Transaminase-Erhöhungen haben. Zusätzlich waren bei einigen Patienten, die Dolutegravir-haltige Therapien erhielten, die Erhöhungen der Transaminasen verbunden mit einem Immunrekonstitutionssyndrom oder der Reaktivierung von Hepatitis B, insbesondere in einem Umfeld, in der die Anti-Hepatitis-Therapie abgesetzt wurde. Fälle von Lebertoxizität einschliesslich erhöhter Leberwerte im Serum und Hepatitis wurden auch bei Patienten berichtet, die ein Dolutegravir-haltiges Regime erhielten, und welche keine vorbestehende Lebererkrankung oder andere identifizierbare Risikofaktoren hatten. Eine medikamentöse Leberschädigung, die zu akutem Leberversagen führt, wurde mit Dolutegravir-enthaltenden Regimen berichtet, bis zu Lebertransplantation und tödlichem Ausgang mit Triumeq (Dolutegravir, Abacavir, Lamivudin). Eine Überwachung auf Hepatotoxizität wird empfohlen. Eine alternative Therapie sollte erwogen werden bei Patienten, die Anzeichen einer Leberdekompensation entwickeln.
• +Lamivudin und Dolutegravir
• +Das 2-Arzneistoff-Regime Dolutegravir 50 mg einmal täglich plus Lamivudin 300 mg einmal täglich ist nur geeignet für die Behandlung der HIV-1 Infektion bei Therapie-naiven Erwachsenen, bei denen keine HIV-1-Mutationen vorliegen, die bekanntermassen mit Resistenzen gegen die Integrase-Inhibitor-Klasse oder gegen Lamivudin assoziiert sind.
• +
• -Die Inzidenz von Neuralrohrdefekten in der Allgemeinbevölkerung liegt bei 0.05-0.1% Lebendgeburten. Da Neuralrohrdefekte innerhalb der ersten 4 Wochen der foetalen Entwicklung auftreten (zum Zeitpunkt des Verschlusses der Neuralrohre), würde dieses potenzielle Risiko Frauen betreffen mit Dolutegravir-Exposition zum Zeitpunkt der Konzeption oder in der frühen Schwangerschaft.
• +Die Inzidenz von Neuralrohrdefekten in der Allgemeinbevölkerung liegt bei 0.05-0.1% Lebendgeburten. Da Neuralrohrdefekte innerhalb der ersten 4 Wochen der foetalen Entwicklung auftreten (zum Zeitpunkt des Verschlusses der Neuralrohre) würde dieses potenzielle Risiko Frauen betreffen mit Dolutegravir-Exposition zum Zeitpunkt der Konzeption oder in der frühen Schwangerschaft.
• -Gelegentlich Suizidgedanken oder Suizidversuch (im Speziellen bei Patienten mit einer Depression oder psychiatrischen Erkrankungen in der Vorgeschichte)
• +Gelegentlich Suizidgedanken#, Suizidversuch# # im Speziellen bei Patienten mit einer Depression oder psychiatrischen Erkrankungen in der Vorgeschichte
• -Untersuchungen Gelegentlich Gewichtszunahme
• +Untersuchungen Gelegentlich Gewichtszunahme*
• +Zur Behandlung mit dem 2-Arzneistoff-Regime Dolutegravir 50 mg plus Lamivudin 300 mg einmal täglich von Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion liegen keine Daten vor.
• -In Studien mit Therapie-naiven Patienten (SPRING-1, SPRING-2, SINGLE, FLAMINGO) wurden unter Dolutegravir 50 mg einmal täglich keine Stämme mit INI-Resistenz-Mutationen oder behandlungsbedingten Resistenzen gegen die NRTI-Basistherapie isoliert. In der SAILING-Studie an vorbehandelten (und Integrase-Inhibitor-naiven) Patienten (n = 354 im Dolutegravir-Arm), wurden bei 4 von 17 Teilnehmern mit virologischem Versagen unter Dolutegravir behandlungsbedingte Integrase-Substitutionen beobachtet. Von diesen 4 Patienten wiesen zwei eine spezifische R263K-Integrase-Substitution auf, mit einem maximalen FC von 1,93 (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Ein Patient wies eine polymorphe V151V/I Integrase-Substitution auf, mit einem maximalen FC von 0.92 und ein Patient hatte eine vorbestehende Integrase Mutation, wobei davon ausgegangen wird, dass er Integrase-Inhibitor vorbehandelt war oder mit einem Integrase-Inhibitor-resistenten Virus infiziert worden war (s. «Klinische Wirksamkeit»).
• +In Studien mit Therapie-naiven Patienten (SPRING-1, SPRING-2, SINGLE, FLAMINGO) wurden unter Dolutegravir 50 mg einmal täglich keine Stämme mit INI-Resistenz-Mutationen oder behandlungsbedingten Resistenzen gegen die NRTI-Basistherapie isoliert. In bisher unbehandelten Patienten wurde unter Dolutegravir plus Lamivudin in den GEMINI-Studien bis Woche 48 (n=716) keine Entwicklung von Resistenzen gegen die Integrase-Inhibitor- oder die NRTI-Klasse beobachtet. In der SAILING-Studie an vorbehandelten (und Integrase-Inhibitor-naiven) Patienten (n = 354 im Dolutegravir-Arm), wurden bei 4 von 17 Teilnehmern mit virologischem Versagen unter Dolutegravir behandlungsbedingte Integrase-Substitutionen beobachtet. Von diesen 4 Patienten wiesen zwei eine spezifische R263K-Integrase-Substitution auf, mit einem maximalen FC von 1,93 (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Ein Patient wies eine polymorphe V151V/I Integrase-Substitution auf, mit einem maximalen FC von 0.92 und ein Patient hatte eine vorbestehende Integrase Mutation, wobei davon ausgegangen wird, dass er Integrase-Inhibitor vorbehandelt war oder mit einem Integrase-Inhibitor-resistenten Virus infiziert worden war (s. «Klinische Wirksamkeit»).
• +Die Wirksamkeit von Dolutegravir in Kombination mit Lamivudin bei Erwachsenen wird durch 48 Wochen primäre Endpunkt-Daten von zwei identischen 148 Wochen, randomisierten, multizentrischen, doppelblinden Nichtinferioritätsstudien GEMINI-1 (204861) und GEMINI-2 (205543) unterstützt.
• +
• - SPRING-2 SINGLE
• + SPRING-2 SINGLE
• -In der SINGLE-Studie betrug die virologische Suppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) zu Woche 48 in der Primäranalyse im Behandlungsarm mit Tivicay + ABC/3TC 88% und war damit dem EFV/TDF/FTC-Arm (81%) überlegen (p = 0,003). Die virologische Suppression blieb erhalten und war zu Woche 96 im Behandlungsarm mit Tivicay + ABC/3TC (80%) dem EFV/TDF/FTC-Arm (72%) überlegen, Behandlungsunterschied 8,0 (2,3; 13,8), p=0,006. Die adjustierte mittlere Zunahme der CD4- Zellzahl nach 48 Wochen gegenüber dem Ausgangswert betrug in SINGLE 267 Zellen/mm3 in der Gruppe mit Tivicay + ABC/3TC und 208 Zellen/mm3 im EFV/TDF/FTC-Arm. Die adjustierte Differenz und das entsprechende 95%-Konfidenzintervall betrugen 58,9 (33,4; 84,4), p <0,001 (Modell mit wiederholten Messungen, welches adjustiert für die Stratifikationsfaktoren wie HIV-1-RNA-Wert und CD4-Zellzahl zu Studienbeginn, neben anderen Faktoren). Es handelte sich hierbei um eine planmässige Analyse adjustiert für Multiplizität. Die mediane Zeit bis zur Virussuppression betrug in der SINGLE-Studie, beurteilt in Woche 48, 28 Tage in der Gruppe mit Tivicay + ABC/3TC und 84 Tage im EFV/TDF/FTC-Arm (p<0.0001). Auch hier handelte es sich um eine planmässige Analyse adjustiert für Multiplizität.
• +In der SINGLE-Studie betrug die virologische Suppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) zu Woche 48 in der Primäranalyse im Behandlungsarm mit Tivicay + ABC/3TC 88% und war damit dem EFV/TDF/FTC-Arm (81%) überlegen (p = 0,003). Die virologische Suppression blieb erhalten und war zu Woche 96 im Behandlungsarm mit Tivicay + ABC/3TC (80%) dem EFV/TDF/FTC-Arm (72%) überlegen, Behandlungsunterschied 8,0 (2,3; 13,8), p=0,006. Die adjustierte mittlere Zunahme der CD4- Zellzahl nach 48 Wochen gegenüber dem Ausgangswert betrug in SINGLE 267 Zellen/mm3 in der Gruppe mit Tivicay + ABC/3TC und 208 Zellen/mm3 im EFV/TDF/FTC-Arm. Die adjustierte Differenz und das entsprechende 95%-Konfidenzintervall betrugen 58,9 (33,4; 84,4), p <0,001 (Modell mit wiederholten Messungen, welches adjustiert für die Stratifizierungsfaktoren wie HIV-1-RNA-Wert und CD4-Zellzahl zu Studienbeginn, neben anderen Faktoren). Es handelte sich hierbei um eine planmässige Analyse adjustiert für Multiplizität. Die mediane Zeit bis zur Virussuppression betrug in der SINGLE-Studie, beurteilt in Woche 48, 28 Tage in der Gruppe mit Tivicay + ABC/3TC und 84 Tage im EFV/TDF/FTC-Arm (p<0.0001). Auch hier handelte es sich um eine planmässige Analyse adjustiert für Multiplizität.
• +In GEMINI-1 (204861) und GEMINI-2 (205543), identischen 148-Wochen, randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Nichtinferioritätsstudien im Parallengruppen-Design wurden 1433 erwachsene HIV-1-infizierte Therapie-naive Patienten ohne Hepatitis B Koinfektion randomisiert und erhielten ein Regime aus zwei Arzneistoffen Dolutegravir 50 mg plus Lamivudin 300 mg einmal täglich oder ein 3-Arzneistoff-Regime aus Dolutegravir 50 mg einmal täglich mit der Fixdosiskombination TDF/FTC. Die Teilnehmer wurden mit einer Screening Plasma HIV-1 RNA von 1000 Kopien bis ≤500'000 Kopien/ml eingeschlossen. Bei Studienbeginn in der gepoolten Analyse lag das Alter der Patienten im Median bei 33 Jahren, 15% der Teilnehmer waren weiblich, 32% Nicht-Kaukasier, 6% hatten Hepatitis C Co-Infektion und 9% gehörten der CDC-Klasse 3 an. Ca. 1/3 der Patienten waren mit einem HIV Nicht-B-Subtyp infiziert. Diese Merkmale waren zwischen den Behandlungsgruppen vergleichbar. Die virologische Suppression (HIV-1 RNA <50 Kopien/ml) in der Dolutegravir plus Lamivudin Gruppe war jener in der Dolutegravir plus TDF/FTC Gruppe zu Woche 48 nicht unterlegen. Die Resultate der gepoolten Analyse entsprachen jener der individuellen Studien, für welche der primäre Endpunkt (Differenz bezüglich Anteil der Patienten mit Plasma HIV-1 RNA <50 Kopien/ml zu Woche 48 zwischen Dolutegravir plus Lamivudin vs Dolutegravir plus TDF/FTC FDC basierend auf Snapshot Algorithmus) erreicht wurde. Die adjustierte Behandlungsdifferenz betrug -2.6% (95% KI: -6.7; 1.5) für GEMINI-1 und -0.7% (95% KI: -4.3; 2.9) für GEMINI-2 bei einer vordefinierten Nicht-Inferioritätsgrenze von 10%.
• +Tabelle 5: Virologisches Ansprechen (<50 Kopien/ml, Snapshot Algorithmus) in GEMINI 1 + 2, gepoolte Daten
• + DTG + 3TC (N=716) n/N (%) DTG + TDF/FTC (N=717) n/N (%)
• +Alle Patienten 655/716 (91%) 669/717 (93%)
• + Adjustierte Differenz -1.7% (95% KI -4.4, 1.1) a
• +Nach Baseline HIV-1 RNA
• +≤100'000 Kopien/ml 526/576 (91%) 531/564 (94%)
• +>100'000 Kopien/ml 129/140 (92%) 138/150 (92%)
• +Nach CD4+ Zellzahl
• +≤200 Zellen/mm3 50/63 (79%) 51/55 (93%)
• +>200 Zelllen/mm3 605/653 (93%) 618/662 (93%)
• +Nach HIV-1 Subtyp
• +B 424/467 (91%) 452/488 (93%)
• +Nicht-B 231/249 (93%) 217/229 (95%)
• +Rebound bis Woche 48 b 6 (<1%) 4 (<1%)
• +Mittlere Veränderung in der CD4 Zellzahl von Baseline bis Woche 48, Zellen/mm3 224 217
• +
• +a adjustiert nach Baseline Stratifizierungsfaktoren: Plasma HIV-1 RNA (≤100'000 K/ml vs. >100'000 K/ml) und CD4+ Zellzahl (≤200 Zellen/mm3 vs. >200 Zellen/mm3).
• +b bestätigte Plasma HIV-1 RNA ≥200 Kopien/ml nach zuvor bestätigter Suppression auf <200 Kopien/ml.
• +
• -Die 48-Wochen-Ergebnisse für die SAILING-Studie sind in Tabelle 5 zusammengefasst (auch nach den wichtigsten Baseline-Kovariablen aufgeschlüsselt):
• -Tabelle 5: Virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung in SAILING bei der Interimsanalyse nach 48 Wochen (Snapshot Algorithmus)
• - SAILING
• +Die 48-Wochen-Ergebnisse für die SAILING-Studie sind in Tabelle 6 zusammengefasst (auch nach den wichtigsten Baseline-Kovariablen aufgeschlüsselt):
• +Tabelle 6: Virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung in SAILING bei der Interimsanalyse nach 48 Wochen (Snapshot Algorithmus)
• + SAILING
• -‡ Adjustiert für Baseline-Stratifikationsfaktoren
• +‡ Adjustiert für Baseline-Stratifizierungsfaktoren
• -Die durchschnittliche Abnahme der HIV-RNA am Tag 8 gegenüber Baseline (primärer Endpunkt) betrug 1,4 log10 (95% CI: 1,3–1,5 log10; p <0,001). Die Tabelle 6 zeigt das Ansprechen nach IN-Resistenz-Mutationsgruppe.
• -Tabelle 6: Virologisches Ansprechen (Plasma-HIV-1-RNA) am Tag 8 nach IN-Resistenz-Mutationsgruppe bei Studienbeginn (Tag 8 Virological Outcome (VO) Population)
• +Die durchschnittliche Abnahme der HIV-RNA am Tag 8 gegenüber Baseline (primärer Endpunkt) betrug 1,4 log10 (95% CI: 1,3–1,5 log10; p <0,001). Die Tabelle 7 zeigt das Ansprechen nach IN-Resistenz-Mutationsgruppe.
• +Tabelle 7: Virologisches Ansprechen (Plasma-HIV-1-RNA) am Tag 8 nach IN-Resistenz-Mutationsgruppe bei Studienbeginn (Tag 8 Virological Outcome (VO) Population)
• -Tabelle 7: Virologisches Ansprechen in Woche 24 nach IN-Resistenz-Mutationsgruppe zu Studienbeginn und OSS der OBT (HIV-1 RNA <50 Kopien/ml, Snapshot Algorithmus), Woche 24 VO-Population
• +Tabelle 8: Virologisches Ansprechen in Woche 24 nach IN-Resistenz-Mutationsgruppe zu Studienbeginn und OSS der OBT (HIV-1 RNA <50 Kopien/ml, Snapshot Algorithmus), Woche 24 VO-Population
• -Tabelle 8: Virologische und immunologische Wirksamkeit der Behandlung bei Teilnehmern ab 6 Jahren in P1093
• - Dolutegravir ~ 1 mg/kg einmal täglich + OBT
• +Tabelle 9: Virologische und immunologische Wirksamkeit der Behandlung bei Teilnehmern ab 6 Jahren in P1093
• + Dolutegravir ~ 1 mg/kg einmal täglich + OBT
• +Es liegen keine Daten zur Anwendung von Dolutegravir plus Lamivudin als 2-Arzneistoff-Regime bei pädiatrischen Patienten vor.
• +
• -Die Populationspharmakokinetischen Daten basierend auf einer PK Analyse nach Gewichtskategorie sind in Tabelle 9 zusammengefasst.
• -Tabelle 9: Dolutegravir Steady-State Pharmakokinetische Parameter in pädiatrischen Patienten
• +Die Populationspharmakokinetischen Daten basierend auf einer PK Analyse nach Gewichtskategorie sind in Tabelle 10 zusammengefasst.
• +Tabelle 10: Dolutegravir Steady-State Pharmakokinetische Parameter in pädiatrischen Patienten
• -Hinweise darauf, dass häufig auftretende Polymorphismen von Arzneimittel-metabolisierenden Enzymen sich in klinisch relevantem Masse auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir auswirken, liegen nicht vor. In einer Meta-Analyse pharmakogenomischer Daten (aus klinischen Studien) hatten gesunde Probanden mit UGT1A1-Genotypen, die zu einem langsamem Dolutegravir-Metabolismus führen (n = 7), eine um 32% geringere Dolutegravir-Clearance und eine um 46% höhere AUC als Personen mit Genotypen, die mit einem normalen UGT1A1-vermittelten Metabolismus assoziiert sind (n = 41).
• +Hinweise darauf, dass häufig auftretende Polymorphismen von Arzneimittel-metabolisierenden Enzymen sich in klinisch relevantem Masse auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir auswirken, liegen nicht vor. In einer Meta-Analyse pharmakogenomischer Daten (aus klinischen Studien) hatten gesunde Probanden mit UGT1A1-Genotypen, die zu einem langsamen Dolutegravir-Metabolismus führen (n = 7), eine um 32% geringere Dolutegravir-Clearance und eine um 46% höhere AUC als Personen mit Genotypen, die mit einem normalen UGT1A1-vermittelten Metabolismus assoziiert sind (n = 41).
• -September 2018.
• +Juli 2019.