• -* Bei pädiatrischen Patienten sollte die oben gezeigte 1x tägliche Dosis 2x täglich verabreicht werden bei Ko-Administration mit einem der folgenden Induktoren: Efavirenz, Nevirapin, Tipranavir/Ritonavir, Carbamazepin, Rifampicin, Etravirin verabreicht ohne geboosteten Proteaseinhibitor.
• +* Bei pädiatrischen Patienten sollte die oben gezeigte 1× tägliche Dosis 2× täglich verabreicht werden bei Ko-Administration mit einem der folgenden Induktoren: Efavirenz, Nevirapin, Tipranavir/Ritonavir, Carbamazepin, Rifampicin, Etravirin verabreicht ohne geboosteten Proteaseinhibitor.
• +Hepatotoxizität
• +Hepatische Nebenwirkungen wurden bei Patienten berichtet, die eine Dolutegravir-haltige Therapie erhielten (siehe Unerwünschte Wirkungen). Patienten mit zugrundeliegender Hepatitis B oder C oder ausgeprägten Erhöhungen der Transaminasen vor der Behandlung können ein erhöhtes Risiko für eine Verschlechterung oder Entwicklung von Transaminase-Erhöhungen haben. Zusätzlich waren bei einigen Patienten, die Dolutegravir-haltige Therapien erhielten, die Erhöhungen der Transaminasen verbunden mit einem Immunrekonstitutionssyndrom oder der Reaktivierung von Hepatitis B, insbesondere in einem Umfeld, in der die Anti-Hepatitis-Therapie abgesetzt wurde. Fälle von Lebertoxizität einschliesslich erhöhter Leberwerte im Serum und Hepatitis wurden auch bei Patienten berichtet, die ein Dolutegravir-haltiges Regime erhielten, und welche keine vorbestehende Lebererkrankung oder andere identifizierbare Risikofaktoren hatten. Eine medikamentöse Leberschädigung, die zu akutem Leberversagen führt, wurde mit Dolutegravir-enthaltenden Regimen berichtet, bis zu Lebertransplantation und tödlichem Ausgang mit Triumeq (Dolutegravir, Abacavir, Lamivudin). Eine Überwachung auf Hepatotoxizität wird empfohlen. Eine alternative Therapie sollte erwogen werden bei Patienten, die Anzeichen einer Leberdekompensation entwickeln.
• +
• -PI: Lopinavir/Ritonavir (LPV/RTV) Dolutegravir ↔ AUC ↓4% Cmax ↔ Cτ ↓6% LPV ↔ RTV ↔ Lopinavir/Ritonavir hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• +PI: Lopinavir/Ritonavir (LPV/RTV) Dolutegravir ↔ AUC ↓4% Cmax ↔ Cτ ↓ 6% LPV ↔ RTV ↔ Lopinavir/Ritonavir hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• -Carbamazepin Dolutegravir ↓ AUC ↓ 49% Cmax ↓ 33% Cτ ↓ 73% Carbamazepin senkte die Dolutegravir Plasmakonzentration. Bei Koadministration mit Carbamazepin beträgt die empfohlene Tivicay-Dosis bei Erwachsenen 50 mg 2× täglich. Für pädiatrische Dosierungsempfehlungen s. Tabelle 1. Bei Patienten mit Integrase-Inhibitorresistenten HIV-1 sollten wenn möglich Alternativen zu Carbamazepin verwendet werden.
• +Carbamazepin Dolutegravir ↓ AUC ↓ 49% Cmax ↓ 33% Cτ ↓ 73% Carbamazepin senkte die Dolutegravir Plasmakonzentration. Bei Koadministration mit Carbamazepin beträgt die empfohlene Tivicay-Dosis bei Erwachsenen 50 mg 2× täglich. Für pädiatrische Dosierungsempfehlungen s. Tabelle 1. Bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 sollten wenn möglich Alternativen zu Carbamazepin verwendet werden.
• -Die Inzidenz von Neuralrohrdefekten in der Allgemeinbevölkerung liegt bei 0.05-0.1% Lebendgeburten. Da Neuralrohrdefekte innerhalb der ersten 4 Wochen der foetalen Entwicklung auftreten (zum Zeitpunkt des Verschlusses der Neuralrohre), würde dieses potenzielle Risiko Frauen betreffen mit Doutegravir-Exposition zum Zeitpunkt der Konzeption oder in der frühen Schwangerschaft.
• +Die Inzidenz von Neuralrohrdefekten in der Allgemeinbevölkerung liegt bei 0.05-0.1% Lebendgeburten. Da Neuralrohrdefekte innerhalb der ersten 4 Wochen der foetalen Entwicklung auftreten (zum Zeitpunkt des Verschlusses der Neuralrohre), würde dieses potenzielle Risiko Frauen betreffen mit Dolutegravir-Exposition zum Zeitpunkt der Konzeption oder in der frühen Schwangerschaft.
• -Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen Gelegentlich Arthralgie
• -Gelegentlich Myalgie
• +Selten Akutes Leberversagen mit Lebertransplantation bis hin zu Todesfällen* (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen)**
• +Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen Gelegentlich Arthralgie*
• +Gelegentlich Myalgie*
• +* Post-Marketing-Erfahrung
• +** Akutes Leberversagen wurde unter einem Dolutegravir-enthaltenden Regime berichtet. Der Beitrag von Dolutegravir in diesen Fällen ist unklar.
• -Post-Marketing-Daten:
• -Tabelle 4: Unerwünschte Wirkungen in der Post-Marketing-Phase
• -Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen Gelegentlich Arthralgie
• -Gelegentlich Myalgie
• -
• -Die Ergebnisse für den primären Endpunkt und andere Resultate für SPRING-2 und SINGLE sind in Tabelle 5 zusammengefasst (auch nach den wichtigsten Baseline-Kovariablen aufgeschlüsselt):
• -Tabelle 5: Virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung in SPRING-2 und SINGLE nach 48 Wochen (Snapshot Algorithmus)
• +Die Ergebnisse für den primären Endpunkt und andere Resultate für SPRING-2 und SINGLE sind in Tabelle 4 zusammengefasst (auch nach den wichtigsten Baseline-Kovariablen aufgeschlüsselt):
• +Tabelle 4: Virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung in SPRING-2 und SINGLE nach 48 Wochen (Snapshot Algorithmus)
• -Die 48-Wochen-Ergebnisse für die SAILING-Studie sind in Tabelle 6 zusammengefasst (auch nach den wichtigsten Baseline-Kovariablen aufgeschlüsselt):
• -Tabelle 6: Virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung in SAILING bei der Interimsanalyse nach 48 Wochen (Snapshot Algorithmus)
• +Die 48-Wochen-Ergebnisse für die SAILING-Studie sind in Tabelle 5 zusammengefasst (auch nach den wichtigsten Baseline-Kovariablen aufgeschlüsselt):
• +Tabelle 5: Virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung in SAILING bei der Interimsanalyse nach 48 Wochen (Snapshot Algorithmus)
• -Die durchschnittliche Abnahme der HIV-RNA am Tag 8 gegenüber Baseline (primärer Endpunkt) betrug 1,4 log10 (95% CI: 1,3–1,5 log10; p <0,001). Die Tabelle 7 zeigt das Ansprechen nach IN-Resistenz-Mutationsgruppe.
• -Tabelle 7: Virologisches Ansprechen (Plasma-HIV-1-RNA) am Tag 8 nach IN-Resistenz-Mutationsgruppe bei Studienbeginn (Tag 8 Virological Outcome (VO) Population)
• +Die durchschnittliche Abnahme der HIV-RNA am Tag 8 gegenüber Baseline (primärer Endpunkt) betrug 1,4 log10 (95% CI: 1,3–1,5 log10; p <0,001). Die Tabelle 6 zeigt das Ansprechen nach IN-Resistenz-Mutationsgruppe.
• +Tabelle 6: Virologisches Ansprechen (Plasma-HIV-1-RNA) am Tag 8 nach IN-Resistenz-Mutationsgruppe bei Studienbeginn (Tag 8 Virological Outcome (VO) Population)
• -Tabelle 8: Virologisches Ansprechen in Woche 24 nach IN-Resistenz-Mutationsgruppe zu Studienbeginn und OSS der OBT (HIV-1 RNA <50 Kopien/ml, Snapshot Algorithmus), Woche 24 VO-Population
• +Tabelle 7: Virologisches Ansprechen in Woche 24 nach IN-Resistenz-Mutationsgruppe zu Studienbeginn und OSS der OBT (HIV-1 RNA <50 Kopien/ml, Snapshot Algorithmus), Woche 24 VO-Population
• -Tabelle 9: Virologische und immunologische Wirksamkeit der Behandlung bei Teilnehmern ab 6 Jahren in P1093
• +Tabelle 8: Virologische und immunologische Wirksamkeit der Behandlung bei Teilnehmern ab 6 Jahren in P1093
• -Die Populationspharmakokinetischen Daten basierend auf einer PK Analyse nach Gewichtskategorie sind in Tabelle 10 zusammengefasst.
• -Tabelle 10: Dolutegravir Steady-State Pharmakokinetische Parameter in pädiatrischen Patienten
• +Die Populationspharmakokinetischen Daten basierend auf einer PK Analyse nach Gewichtskategorie sind in Tabelle 9 zusammengefasst.
• +Tabelle 9: Dolutegravir Steady-State Pharmakokinetische Parameter in pädiatrischen Patienten
• -Juli 2018.
• +September 2018.