• -Dolutegravir (als Dolutegravir Natrium, entspricht 0.30 mg Natrium pro 5 mg Tablette, 0.51 – 0.61 mg Natrium pro 10 mg Tablette, 1.29 – 1.53 mg Natrium pro 25 mg Tablette resp. 2.58 – 3.05 mg pro 50 mg Tablette).
• +Dolutegravir (als Dolutegravir Natrium, entspricht 0.30 mg Natrium pro 5 mg Tablette, resp. 2.58 – 3.05 mg pro 50 mg Tablette).
• -Tablettenkern: D-Mannitol, Mikrokristalline Cellulose, Povidon K29/32, Natriumstärkeglycolat (entspricht 0.14 – 0.21 mg Natrium pro 10 mg Tablette, 0.29 – 0.45 mg Natrium pro 25 mg Tablette resp. 0.59 – 0.88 mg Natrium pro 50 mg Tablette), Natriumstearylfumarat (entspricht 0.12 mg Natrium pro 10 mg Tablette, 0.18 mg Natrium pro 25 mg Tablette resp. 0.35 mg Natrium pro 50 mg Tablette).
• -Filmüberzug: Polyvinylalkohol (partiell hydrolysiert), Titandioxid, Macrogol/PEG, Talk, Eisenoxidgelb (für 25 mg und 50 mg Filmtabletten).
• -Der Gesamtnatriumgehalt beträgt 0.77 – 0.94 mg Natrium pro 10 mg Tablette, 1.76 – 2.14 mg Natrium pro 25 mg Tablette resp. 3.52 – 4.29 mg Natrium pro 50 mg Tablette).
• +Tablettenkern: D-Mannitol, Mikrokristalline Cellulose, Povidon K29/32, Natriumstärkeglycolat (entspricht 0.59 – 0.88 mg Natrium pro 50 mg Tablette), Natriumstearylfumarat (entspricht 0.35 mg Natrium pro 50 mg Tablette).
• +Filmüberzug: Polyvinylalkohol (partiell hydrolysiert), Titandioxid, Macrogol/PEG, Talk, Eisenoxidgelb.
• +Der Gesamtnatriumgehalt beträgt 3.52 – 4.29 mg Natrium pro 50 mg Tablette).
• -Dolutegravir ist in Form von Filmtabletten erhältlich für Patienten ab 6 Jahren mit mindestens 14 kg Körpergewicht. Dolutegravir steht zudem in Form von Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen zur Verfügung für Patienten im Alter von mindestens vier Wochen mit mindestens 3 kg Körpergewicht oder für Patienten, bei denen die Verabreichung von Filmtabletten nicht angebracht ist. Die Bioverfügbarkeit der Filmtabletten und der Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen ist nicht vergleichbar, daher sind die Präparate nicht unmittelbar austauschbar (siehe «Pharmakokinetik»). Für Erwachsene beträgt beispielsweise die empfohlene Dosis bei Filmtabletten 50 mg gegenüber 30 mg bei Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen. Patienten, die von Filmtabletten auf Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen umstellen und umgekehrt, sollten die spezifischen Dosierungsempfehlungen für die jeweilige Formulierung einhalten (siehe unten).
• +Dolutegravir ist in Form von Filmtabletten erhältlich für Patienten ab 6 Jahren mit mindestens 20 kg Körpergewicht. Dolutegravir steht zudem in Form von Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen zur Verfügung für Patienten im Alter von mindestens vier Wochen mit mindestens 3 kg Körpergewicht oder für Patienten, bei denen die Verabreichung von Filmtabletten nicht angebracht ist. Die Bioverfügbarkeit der Filmtabletten und der Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen ist nicht vergleichbar, daher sind die Präparate nicht unmittelbar austauschbar (siehe «Pharmakokinetik»). Für Erwachsene beträgt beispielsweise die empfohlene Dosis bei Filmtabletten 50 mg gegenüber 30 mg bei Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen. Patienten, die von Filmtabletten auf Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen umstellen und umgekehrt, sollten die spezifischen Dosierungsempfehlungen für die jeweilige Formulierung einhalten (siehe unten).
• -Filmtabletten
• -Jugendliche:
• -Bei Patienten, die noch keine Behandlung mit einem Integrase-Inhibitor (INI) erhalten haben (12 bis unter 18 Jahre, Mindestgewicht 20 kg), beträgt die empfohlene Dosis Tivicay Filmtabletten 50 mg einmal täglich.
• -Empfehlungen zur Dosierung von Tivicay bei Jugendlichen mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 können aufgrund der unzureichenden Datenlage nicht abgegeben werden.
• -Kinder ab 6 Jahren mit mindestens 14 kg Körpergewicht:
• -Bei Kindern mit einem Körpergewicht von mindestens 14 kg Körpergewicht ohne Integrase-Inhibitor-resistente HIV-1 richtet sich die empfohlene Dosis Tivicay Filmtabletten nach dem Gewicht des Kindes. Die gewichtsabhängigen Dosierungsempfehlungen sind in der nachfolgenden Tabelle 1a aufgeführt.
• -Tabelle 1a: Dosierungsempfehlungen für Filmtabletten bei Kindern ab 6 Jahren und mindestens 14 kg Körpergewicht
• +Filmtabletten:
• +Die Dosierungsempfehlung für Kinder ab 6 Jahren mit mindestens 20 kg Körpergewicht und Jugendliche ist in der nachfolgenden Tabelle 1a aufgeführt.
• +Tabelle 1a: Dosierungsempfehlungen für Filmtabletten bei Kindern ab 6 Jahren mit mindestens 20 kg Körpergewicht und Jugendlichen
• -14 kg bis unter 20 kg 40 mg einmal täglich (4 Filmtabletten zu 10 mg)*,**
• -** Um die Erstickungsgefahr zu mindern, sollte nicht mehr als eine Tablette auf einmal eingenommen werden, und Kinder mit einem Körpergewicht von 14 kg bis weniger 20 kg sollten vorzugsweise möglichst die Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen einnehmen (zur Dosierungsempfehlung für Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen siehe Tabelle 1b unten, da Filmtabletten und Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen nicht bioäquivalent und daher nicht austauschbar sind auf der Basis Milligramm pro Milligramm). Derzeit liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Tivicay bei pädiatrischen Patienten vor.
• -Empfehlungen zur Dosierung von Tivicay Filmtabletten bei Kindern unter 6 Jahren oder einem Gewicht unter 14 kg können aufgrund der unzureichenden Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten nicht abgegeben werden.
• -Tabelle 1b: Dosierungsempfehlungen für Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen bei Jugendlichen, Kindern und Säuglingen im Alter von mindestens vier Wochen mit mindestens 3 kg Körpergewicht
• +Tabelle 1b: Dosierungsempfehlungen für Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen bei Jugendlichen, Kindern
• +und Säuglingen im Alter von mindestens vier Wochen mit mindestens 3 kg Körpergewicht
• -Schwangerschaft
• -Frauen im gebärfähigen Alter sollten über das potentielle Risiko von Neuralrohrdefekten mit Dolutegravir informiert und über die Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütung beraten werden. Vor Beginn der Therapie mit Tivicay sollte ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden.
• -Bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen und bei denen während der Einnahme von Tivicay eine Schwangerschaft innerhalb des ersten Schwangerschaftsdrittels festgestellt wird, sollten die Risiken und Vorteile einer Fortsetzung der Therapie mit Tivicay gegenüber einem Wechsel zu einer anderen antiretroviralen Behandlung mit der Patientin besprochen werden (siehe «Schwangerschaft»).
• -Frauen im gebärfähigen Alter sollten über das potentielle Risiko von Neuralrohrdefekten mit Dolutegravir informiert und über die Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütung beraten werden. Vor Beginn der Therapie mit Tivicay sollte ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden.
• -Bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sollten der Wechsel zu einer geeigneten alternativen Behandlungsoption in Betracht gezogen werden und die Risiken und Vorteile einer Fortsetzung der Therapie mit Dolutegravir gegenüber einem Wechsel zu einer anderen antiretroviralen Behandlung mit der Patientin besprochen werden.
• -Bei Frauen, bei denen während der Einnahme von Tivicay eine Schwangerschaft innerhalb des ersten Schwangerschaftsdrittels festgestellt wird, sollen die Risiken und Vorteile einer Fortsetzung der Therapie mit Tivicay gegenüber einem Wechsel zu einer anderen antiretroviralen Therapie mit der Patientin besprochen werden. Zu den in Betracht zu ziehenden Faktoren sollten die Durchführbarkeit des Wechsels, die Verträglichkeit, die Fähigkeit, die Virusunterdrückung aufrechtzuerhalten, das tatsächliche Gestationsalter, das Risiko der Übertragung auf den Säugling und die verfügbaren Daten über das potenzielle Risiko von Neuralrohrdefekten und anderen Schwangerschaftsausgängen für Dolutegravir und alternative antiretrovirale Arzneimittel gehören.
• -Während der restlichen Schwangerschaft darf Tivicay nur dann verabreicht werden, wenn die Vorteile für die Mutter gegenüber den Risiken für den Fötus überwiegen.
• -Adäquate kontrollierte Studien zu Dolutegravir bei schwangeren Frauen fehlen.
• -In einer Studie zur Beobachtung von Geburtsergebnissen in Botswana wurde eine numerisch höhere Rate von Neuralrohrdefekten bei Exposition mit Dolutegravir im Vergleich zu Nicht-Dolutegravir-haltigen antiretroviralen Behandlungen zum Zeitpunkt der Konzeption festgestellt. 7 Fälle von Neuralrohrdefekten wurden bei 3'591 Geburten (Inzidenz: 0.19%; 95%-CI: 0,09%; 0,40%) bei Müttern, die zur Zeit der Konzeption eine Dolutegravir-haltige Therapie erhielten, berichtet. Bei 19'361 Geburten von Müttern mit Nicht-Dolutegravir-haltiger Behandlung ab dem Zeitpunkt Konzeption wurde dieser Defekt in 21 Fällen (0.11%; 95%-CI: 0,07%; 0,17%) beobachtet (Prävalenzunterschied 0.09%; 95%-CI: -0.03%; 0.30%). Bei Müttern ohne HIV-Infektion trat der Defekt bei 87 von 119'630 Geburten (0.07%) auf.
• -In derselben Studie wurde bei Frauen, die eine Dolutegravir-Therapie während der Schwangerschaft starteten, kein erhöhtes Risiko für Neuralrohrdefekte festgestellt. Bei 2 von 4'448 Geburten (0.04%) von Müttern, die während der Schwangerschaft eine Dolutegravir-haltige Therapie starteten, lag ein Neuralrohrdefekt beim Neugeborenen vor. Bei Müttern, die während der Schwangerschaft eine Nicht-Dolutegravir-haltige Therapie starteten, trat dieser Defekt in 5 von 6'748 Geburten (0.07%) auf.
• -Ein kausaler Zusammenhang dieser Ereignisse mit der Verwendung von Dolutegravir wurde nicht nachgewiesen.
• -Die Inzidenz von Neuralrohrdefekten in der Allgemeinbevölkerung liegt bei 0.05-0.1% Lebendgeburten. Da die meisten Neuralrohrdefekte innerhalb der ersten 4 Wochen der foetalen Entwicklung auftreten (ungefähr 6 Wochen nach der letzten Menstruation) würde dieses potenzielle Risiko Frauen betreffen mit Dolutegravir-Exposition zum Zeitpunkt der Konzeption oder in der frühen Schwangerschaft.
• -Aus Analysen anderer Datenquellen wie dem Antiretroviral Pregnancy Registry (APR), klinischen Studien und Post-Marketing-Daten liegen bislang keine ausreichenden Datenmengen vor, um Aussagen zum Risiko von Neuralrohrdefekten unter Dolutegravir zu treffen.
• -In mehr als 1'000 Ergebnissen zur Exposition von Schwangeren im zweiten und dritten Schwangerschaftsdrittel war kein erhöhtes Risiko unerwünschter Geburtsergebnisse festzustellen.
• +Es liegen nur begrenzte Informationen über die Anwendung von Tivicay in der Schwangerschaft vor. Tivicay sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen für die Mutter das mögliche Risiko für den Fötus überwiegt.
• +Zwei Beobachtungsstudien über Geburtsausgänge in Botswana (Tsepamo) und Eswatini mit insgesamt mehr als 14'000 Frauen, die zum Zeitpunkt der Empfängnis Dolutegravir-haltige Behandlungen erhielten, zeigten keinen statistisch signifikanten Unterschied im Risiko von Neuralrohrdefekten bei Säuglingen, deren Mütter zum Zeitpunkt der Empfängnis Dolutegravir erhielten, im Vergleich zu Säuglingen von Frauen, die zum Zeitpunkt der Empfängnis eine nicht Dolutegravir-haltige Behandlung erhielten, oder zu Säuglingen von HIV-negativen Frauen. Diese Studien widerlegen das ursprüngliche Resultat einer vorläufigen Analyse der Tsepamo-Studie, das auf ein möglicherweise erhöhtes Risiko hindeutete.
• +In der Tsepamo-Studie, die über 9'460 Dolutegravir-Expositionen zum Zeitpunkt der Empfängnis umfasste, betrug die Prävalenz von Neuralrohrdefekten bei Säuglingen von Frauen, die zum Zeitpunkt der Empfängnis Dolutegravir erhalten hatten, 0,11 % (10/9'460). Dies entsprach der Prävalenz bei nicht Dolutegravir-haltigen Behandlungsschemata (0,11 %; 25/23'664) und unterschied sich nicht signifikant von der Prävalenz bei Säuglingen von Frauen ohne HIV (0,07 %; 108/170'723).
• +In der Eswatini-Studie, die über 4'800 Dolutegravir-Expositionen zum Zeitpunkt der Empfängnis umfasste, betrug die Prävalenz von Neuralrohrdefekten bei Säuglingen von Frauen, die zum Zeitpunkt der Empfängnis Dolutegravir erhalten hatten, 0,08 % (4/4'832), was der Prävalenz bei Säuglingen von Frauen ohne HIV entsprach (0,08 %; 13/17'270).
• +Die Inzidenz von Neuralrohrdefekten in der Allgemeinbevölkerung liegt bei 0.05-0.1% Lebendgeburten.
• +Ausgewertete Daten aus dem Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) von über 870 Dolutegravir-Expositionen im ersten Trimenon der Schwangerschaft deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko schwerer Geburtsfehler im Vergleich zur Hintergrundrate hin.
• +In mehr als 1'000 Ergebnissen zur Dolutegravir-Exposition von Schwangeren im zweiten und dritten Schwangerschaftsdrittel war kein erhöhtes Risiko unerwünschter Geburtsergebnisse festzustellen.
• -Dolutegravir ist beim Menschen ungehindert plazentagängig. Bei HIV-infizierten Schwangeren lagen die fetalen Konzentrationen von Dolutegravir im Nabelschnurblut im Vergleich zu den maternalen peripheren Plasmakonzentrationen im Median (Bereich) um den Faktor 1,28 (1,21 bis 1,28) höher.
• +Dolutegravir ist beim Menschen ungehindert plazentagängig. Bei Schwangeren mit HIV lagen die fetalen Konzentrationen von Dolutegravir im Nabelschnurblut im Vergleich zu den maternalen peripheren Plasmakonzentrationen im Median (Bereich) um den Faktor 1,28 (1,21 bis 1,28) höher.
• -10 mg Filmtabletten: Die Tabletten sind nicht über 30 °C und ausser Reichweite von Kindern aufzubewahren. In der Originalpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Flasche dicht verschlossen halten. Das Trocknungsmittel nicht entfernen.
• -25 mg und 50 mg Filmtabletten: Die Tabletten sind nicht über 30 °C und ausser Reichweite von Kindern aufzubewahren.
• +50 mg Filmtabletten: Die Tabletten sind nicht über 30 °C und ausser Reichweite von Kindern aufzubewahren.
• -Tivicay Filmtabletten 25 mg: 30 Filmtabletten (A)
• -Tivicay Filmtabletten 10 mg: 30 Filmtabletten (A)
• -Juli 2023
• +Juni 2024