• -Dolutegravir (als Dolutegravir Natrium).
• +Dolutegravir (als Dolutegravir Natrium, entspricht 0.30 mg Natrium pro 5 mg Tablette, 0.51 – 0.61 mg Natrium pro 10 mg Tablette, 1.29 – 1.53 mg Natrium pro 25 mg Tablette resp. 2.58 – 3.05 mg pro 50 mg Tablette).
• -Tablettenkern: D-Mannitol, Mikrokristalline Cellulose, Povidon K29/32, Natriumstärkeglycolat, Natriumstearylfumarat.
• +Filmtabletten
• +Tablettenkern: D-Mannitol, Mikrokristalline Cellulose, Povidon K29/32, Natriumstärkeglycolat (entspricht 0.14 – 0.21 mg Natrium pro 10 mg Tablette, 0.29 – 0.45 mg Natrium pro 25 mg Tablette resp. 0.59 – 0.88 mg Natrium pro 50 mg Tablette), Natriumstearylfumarat (entspricht 0.12 mg Natrium pro 10 mg Tablette, 0.18 mg Natrium pro 25 mg Tablette resp. 0.35 mg Natrium pro 50 mg Tablette).
• +Der Gesamtnatriumgehalt beträgt 0.77 – 0.94 mg Natrium pro 10 mg Tablette, 1.76 – 2.14 mg Natrium pro 25 mg Tablette resp. 3.52 – 4.29 mg Natrium pro 50 mg Tablette).
• +Dispergierbare Tabletten
• +Tablettenkern: D-Mannitol, Mikrokristalline Cellulose, Povidon K29/32, Natriumstärkeglycolat (entspricht 0.11 mg Natrium pro Tablette), verkieselte mikrokristalline Cellulose, Crospovidon, Natriumstearylfumarat (entspricht 0.08 mg Natrium pro Tablette), Calciumsulfat-Dihydrat, Sucralose, künstliches Erdbeeraroma
• +Filmüberzug: Titandioxid (E171), Hypromellose, Polyethylenglycol.
• +Der Gesamtnatriumgehalt beträgt 0.49 mg Natrium pro Tablette.
• -Behandlung der Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV-1) in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen bei Erwachsenen und Kindern mit einem Körpergewicht von mindestens 30 kg Körpergewicht.
• +Behandlung der Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV-1) in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen bei Erwachsenen sowie bei INSTI-naiven Jugendlichen und Kindern ab einem Alter von mindestens 4 Wochen und einem Körpergewicht von mindestens 3 kg.
• +Dolutegravir ist in Form von Filmtabletten erhältlich für Patienten ab 6 Jahren mit mindestens 14 kg Körpergewicht. Dolutegravir steht zudem in Form von dispergierbaren Tabletten zur Verfügung für Patienten im Alter von mindestens vier Wochen mit mindestens 3 kg Körpergewicht oder für Patienten, bei denen die Verabreichung von Filmtabletten nicht angebracht ist. Die Bioverfügbarkeit der Film- und dispergierbaren Tabletten ist nicht vergleichbar, daher sind die Präparate nicht unmittelbar austauschbar (siehe «Pharmakokinetik»). Für Erwachsene beträgt beispielsweise die empfohlene Dosis bei Filmtabletten 50 mg gegenüber 30 mg bei dispergierbaren Tabletten. Patienten, die von Filmtabletten auf dispergierbare Tabletten umstellen und umgekehrt, sollten die spezifischen Dosierungsempfehlungen für die jeweilige Formulierung einhalten (siehe unten).
• +Dispergierbare Tabletten
• +Die dispergierbaren Tabletten können unzerkaut mit Trinkwasser oder dispergiert in Trinkwasser eingenommen werden. Bei der Dispergierung hängt die Wassermenge von der Anzahl der verschriebenen Tabletten ab. Die Tablette(n) sollte(n) vor der Einnahme völlig aufgelöst sein. Die Tabletten sollten nicht zerkaut, zerteilt oder zerstossen werden (siehe Gebrauchsanweisung in Packung).
• +Filmtabletten
• -Patienten ohne Integrase-Inhibitorresistente HIV-1: Die empfohlene Dosis von Tivicay beträgt 50 mg einmal täglich.
• -Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 (dokumentiert oder klinisch vermutet): Die empfohlene Dosis von Tivicay beträgt 50 mg zweimal täglich. Bei der Entscheidung, bei diesen Patienten Tivicay einzusetzen, sollte das Integrase-Inhibitor-Resistenzmuster berücksichtigt werden (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Patienten ohne Integrase-Inhibitor-resistente HIV-1: Die empfohlene Dosis von Tivicay Filmtabletten beträgt 50 mg einmal täglich.
• +Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 (dokumentiert oder klinisch vermutet): Die empfohlene Dosis von Tivicay Filmtabletten beträgt 50 mg zweimal täglich. Bei der Entscheidung, bei diesen Patienten Tivicay einzusetzen, sollte das Integrase-Inhibitor-Resistenzmuster berücksichtigt werden (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Dispergierbare Tabletten
• +Erwachsene
• +Patienten ohne Integrase-Inhibitor-resistente HIV-1: Die empfohlene Dosis für Tivicay dispergierbare Tabletten beträgt 30 mg einmal täglich.
• +Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 (dokumentiert oder klinisch vermutet): Die empfohlene Dosis für Tivicay dispergierbare Tabletten beträgt 30 mg zweimal täglich. Bei der Entscheidung, bei diesen Patienten Tivicay einzusetzen, sollte das Integrase-Inhibitor-Resistenzmuster berücksichtigt werden (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Filmtabletten
• +
• -Bei Patienten, die noch keine Behandlung mit einem Integrase-Inhibitor (INI) erhalten haben (12 bis unter 18 Jahre, Mindestgewicht 40 kg), beträgt die empfohlene Dosis Tivicay 50 mg einmal täglich.
• +Bei Patienten, die noch keine Behandlung mit einem Integrase-Inhibitor (INI) erhalten haben (12 bis unter 18 Jahre, Mindestgewicht 20 kg), beträgt die empfohlene Dosis Tivicay Filmtabletten 50 mg einmal täglich.
• -Kinder:
• -Bei Kindern mit einem Körpergewicht von mindestens 30 kg Körpergewicht ohne Integrase-Inhibitor-resistente HIV-1 richtet sich die empfohlene Dosis Dolutegravir nach dem Gewicht des Kindes. Die gewichtsabhängigen Dosierungsempfehlungen sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt.
• -Tabelle 1: Dosierungsempfehlungen bei pädiatrischen Patienten
• +Kinder ab 6 Jahren mit mindestens 14 kg Körpergewicht:
• +Bei Kindern mit einem Körpergewicht von mindestens 14 kg Körpergewicht ohne Integrase-Inhibitor-resistente HIV-1 richtet sich die empfohlene Dosis Tivicay Filmtabletten nach dem Gewicht des Kindes. Die gewichtsabhängigen Dosierungsempfehlungen sind in der nachfolgenden Tabelle 1a aufgeführt.
• +Tabelle 1a: Dosierungsempfehlungen für Filmtabletten bei Kindern ab 6 Jahren und mindestens 14 kg Körpergewicht
• -30 bis unter 40 35 mg einmal täglich (eine Tablette zu 25 mg und eine Tablette zu 10 mg)*
• -40 oder mehr 50 mg einmal täglich*
• +14 kg bis unter 20 kg 40 mg einmal täglich (4 Filmtabletten zu 10 mg)*,**
• +20 kg oder mehr 50 mg einmal täglich*
• +** Um die Erstickungsgefahr zu mindern, sollte nicht mehr als eine Tablette auf einmal eingenommen werden, und Kinder mit einem Körpergewicht von 14 kg bis weniger 20 kg sollten vorzugsweise möglichst die dispergierbare Tablettenformulierung einnehmen (Zur Dosierungsempfehlung für dispergierbare Tabletten siehe Tabelle 1b unten, da Filmtabletten und dispergierbare Tabletten nicht bioäquivalent und daher nicht austauschbar sind auf der Basis Milligramm pro Milligramm).
• -Die verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass die Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten mit einer hohen Viruslast (>100'000 Kopien/ml) tiefer sein könnte. Bei solchen Patienten sollte Tivicay deshalb mit Vorsicht angewendet werden.
• -Empfehlungen zur Dosierung von Tivicay bei Kindern mit einem Gewicht unter 30 kg können aufgrund der unzureichenden Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten nicht abgegeben werden.
• -Empfehlungen zur Dosierung von Tivicay bei Kindern mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 können aufgrund der unzureichenden Datenlage nicht abgegeben werden.
• +Empfehlungen zur Dosierung von Tivicay Filmtabletten bei Kindern unter 6 Jahren oder einem Gewicht unter 14 kg können aufgrund der unzureichenden Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten nicht abgegeben werden.
• +Empfehlungen zur Dosierung von Tivicay Filmtabletten bei Kindern mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 können aufgrund der unzureichenden Datenlage nicht abgegeben werden.
• +Dispergierbare Tabletten:
• +Jugendliche, Kinder und Säuglinge im Alter von mindestens vier Wochen mit mindestens 3 kg Körpergewicht
• +Patienten ohne Integrase-Inhibitor resistente HIV-1: Die empfohlene Dosis für dispergierbare Tivicay-Tabletten richtet sich nach dem Gewicht und Alter und ist in der nachfolgenden Tabelle dargestellt.
• +Tabelle 1b: Dosierungsempfehlungen für dispergierbare Tabletten bei Jugendlichen, Kindern und Säuglingen im Alter von mindestens vier Wochen mit mindestens 3 kg Körpergewicht
• +Körpergewicht Dosis
• +3 kg bis unter 6 kg 5 mg einmal täglich (1 dispergierbare Tablette zu 5 mg)*
• +6 kg bis unter 10 kg < 6 Monate 10 mg einmal täglich (2 dispergierbare Tabletten zu 5 mg)*
• +≥6 Monate 15 mg einmal täglich (3 dispergierbare Tabletten zu 5 mg)*
• +10 kg bis unter 14 kg 20 mg einmal täglich (4 dispergierbare Tabletten zu 5 mg)*
• +14 kg bis unter 20 kg 25 mg einmal täglich (5 dispergierbare Tabletten zu 5 mg)*
• +20 kg oder mehr 30 mg einmal täglich (6 dispergierbare Tabletten zu 5 mg)*
• +
• +* Bei pädiatrischen Patienten sollte die oben gezeigte 1x tägliche Dosis 2x täglich verabreicht werden bei Ko-Administration mit einem der folgenden Induktoren: Efavirenz, Nevirapin, Tipranavir/Ritonavir, Carbamazepin, Rifampicin, Etravirin verabreicht ohne geboosteten Proteaseinhibitor.
• +Empfehlungen zur Dosierung von dispergierbaren Tivicay Tabletten bei Kindern unter vier Wochen oder mit einem Körpergewicht von weniger als 3 kg können aufgrund der unzureichenden Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten nicht abgegeben werden.
• +Patienten mit Integrase-Inhibitor resistenten HIV-1: Empfehlungen zur Dosierung von dispergierbaren Tivicay Tabletten bei Jugendlichen, Kindern und Säuglingen mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 können aufgrund unzureichender Daten nicht abgegeben werden.
• -Tivicay darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln mit enger therapeutischer Breite verabreicht werden, die Substrate des organischen Kationentransporters 2 (OCT2) sind, wie z.B Dofetilid, Pilsicainid (beide Arzneimittel sind in der Schweiz nicht zugelassen) oder Fampridin (auch bekannt als Dalfampridin; siehe «Interaktionen»).
• +Tivicay darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln mit enger therapeutischer Breite verabreicht werden, die Substrate des organischen Kationentransporters 2 (OCT2) sind, wie z.B. Dofetilid, Pilsicainid (beide Arzneimittel sind in der Schweiz nicht zugelassen) oder Fampridin (auch bekannt als Dalfampridin; siehe Interaktionen).
• -Von Überempfindlichkeitsreaktionen bei Integrase-Inhibitoren, einschliesslich Dolutegravir, wurde berichtet. Derartige Reaktionen waren gekennzeichnet durch Hautausschlag, Allgemeinsymptome sowie bisweilen Organdysfunktionen, u.a. Leberschäden. Beim Auftreten der Anzeichen und Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion (u.a. schwerer oder mit Fieber einhergehender Hautausschlag, allgemeines Krankheitsgefühl, Abgeschlagenheit, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasenbildung, orale Läsionen, Konjunktivitis, Gesichtsödem, Hepatitis, Eosinophilie, Angioödem) müssen Tivicay bzw. andere in Betracht kommende Arzneimittel sofort abgesetzt werden. Der klinische Zustand, einschliesslich der Leber-Aminotransferasewerte, muss überwacht werden. Gegebenenfalls ist eine Behandlung einzuleiten.
• -Wird die Behandlung mit Tivicay bzw. anderen in Betracht kommenden Arzneimitteln nach Einsetzen einer Überempfindlichkeitsreaktion zu spät abgebrochen, kann dies zu einer lebensbedrohlichen Reaktion führen
• +Von Überempfindlichkeitsreaktionen bei Integrase-Inhibitoren, einschliesslich Dolutegravir, wurde berichtet. Derartige Reaktionen waren gekennzeichnet durch Hautausschlag, Allgemeinsymptome sowie bisweilen Organdysfunktionen, u.a. Leberschäden. Beim Auftreten der Anzeichen und Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion (u.a. schwerer oder mit Fieber einhergehender Hautausschlag, allgemeines Krankheitsgefühl, Abgeschlagenheit, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasenbildung, orale Läsionen, Konjunktivitis, Gesichtsödem, Hepatitis, Eosinophilie, Angioödem) müssen Tivicay bzw. andere in Betracht kommende Arzneimittel sofort abgesetzt werden. Der klinische Zustand, einschliesslich der Leber-Aminotransferasewerte, muss überwacht werden. Gegebenenfalls ist eine Behandlung einzuleiten. Wird die Behandlung mit Tivicay bzw. anderen in Betracht kommenden Arzneimitteln nach Einsetzen einer Überempfindlichkeitsreaktion zu spät abgebrochen, kann dies zu einer lebensbedrohlichen Reaktion führen
• -HIV- Übertragung
• +Infektionsübertragung
• -Das 2-Arzneistoff-Regime Dolutegravir 50 mg einmal täglich plus Lamivudin 300 mg einmal täglich ist nur geeignet für die Behandlung von Erwachsenen mit HIV-1 Infektion bei Therapie-naiven Patienten oder als Ersatz für eine aktuelle antiretrovirale Therapie bei Patienten, die seit mindestens 6 Monaten mit einer stabilen antiretroviralen Therapie virologisch supprimiert sind, ohne virologisches Versagen in der Anamnese und bei denen keine HIV-1-Mutationen vorliegen, die bekanntermassen mit Resistenzen gegen die Integrase-Inhibitor-Klasse oder gegen Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren assoziiert sind.
• +Das 2-Arzneistoff-Regime Dolutegravir 50 mg einmal täglich plus Lamivudin 300 mg einmal täglich ist nur geeignet für die Behandlung der HIV-1 Infektion bei Therapie-naiven Erwachsenen oder als Ersatz für eine aktuelle antiretrovirale Therapie bei Patienten, die seit mindestens 6 Monaten mit einer stabilen antiretroviralen Therapie virologisch supprimiert sind, ohne virologisches Versagen in der Anamnese und bei denen keine HIV-1-Mutationen vorliegen, die bekanntermassen mit Resistenzen gegen die Integrase-Inhibitor-Klasse oder gegen Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren assoziiert sind.
• +Natrium
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +
• -Efavirenz, Etravirin, Nevirapin, Rifampicin, Carbamazepin sowie Tipranavir in Kombination mit Ritonavir führten jeweils zu einer signifikanten Reduktion der Dolutegravir-Plasmakonzentrationen; in diesen Fällen ist daher eine Anpassung der Tivicay-Dosis auf 50 mg zweimal täglich erforderlich. Der Effekt von Etravirin wurde durch Koadministration der CYP3A4-Hemmer Lopinavir/Ritonavir und Darunavir/Ritonavir abgeschwächt, was auch für die entsprechende Koadministration mit Atazanavir/Ritonavir zu erwarten ist. Aus diesem Grund ist bei der gleichzeitigen Verabreichung mit Etravirin und entweder Lopinavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir oder Atazanavir/Ritonavir keine Anpassung der Tivicay-Dosis erforderlich. Ein weiterer Induktor – Fosamprenavir in Kombination mit Ritonavir – senkte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir, erfordert jedoch keine Anpassung der Dolutegravir-Dosis (siehe Tabelle 2). Eine Interaktionsstudie mit dem UGT1A1-Hemmer Atazanavir führte zu einem Anstieg (+ 90% AUC) der Plasmakonzentrationen von Dolutegravir, der jedoch voraussichtlich keine Dosisanpassung erfordert. Tenofovir, Lopinavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir, Rilpivirin, Boceprevir, Telaprevir, Prednison, Rifabutin, Daclatasvir und Omeprazol hatten keinen oder nur einen minimalen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir; bei der gleichzeitigen Verabreichung mit diesen Arzneimitteln ist daher keine Anpassung der Tivicay-Dosis erforderlich.
• +Efavirenz, Etravirin, Nevirapin, Rifampicin, Carbamazepin sowie Tipranavir in Kombination mit Ritonavir führten jeweils zu einer signifikanten Reduktion der Dolutegravir-Plasmakonzentrationen; in diesen Fällen ist daher eine Anpassung der Tivicay-Dosis an die empfohlene Dosis zweimal täglich erforderlich. Der Effekt von Etravirin wurde durch Koadministration der CYP3A4-Hemmer Lopinavir/Ritonavir und Darunavir/Ritonavir abgeschwächt, was auch für die entsprechende Koadministration mit Atazanavir/Ritonavir zu erwarten ist. Aus diesem Grund ist bei der gleichzeitigen Verabreichung mit Etravirin und entweder Lopinavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir oder Atazanavir/Ritonavir keine Anpassung der Tivicay-Dosis erforderlich. Ein weiterer Induktor – Fosamprenavir in Kombination mit Ritonavir – senkte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir, erfordert jedoch keine Anpassung der Dolutegravir-Dosis (siehe Tabelle 2). Eine Interaktionsstudie mit dem UGT1A1-Hemmer Atazanavir führte zu einem Anstieg (+ 90% AUC) der Plasmakonzentrationen von Dolutegravir, der jedoch voraussichtlich keine Dosisanpassung erfordert. Tenofovir, Lopinavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir, Rilpivirin, Boceprevir, Telaprevir, Prednison, Rifabutin, Daclatasvir und Omeprazol hatten keinen oder nur einen minimalen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir; bei der gleichzeitigen Verabreichung mit diesen Arzneimitteln ist daher keine Anpassung der Tivicay-Dosis erforderlich.
• -NNRTI: Etravirin (ETR) ohne geboostete Protease-Inhibitoren Dolutegravir ↓ AUC ↓ 71% Cmax ↓ 52% Cτ ↓ 88% ETR ↔ Etravirin ohne geboostete Protease-Inhibitoren senkte die Plasmakonzentration von Dolutegravir. Bei Koadministration mit Etravirin ohne geboostete Protease-Inhibitoren beträgt die empfohlene Dosis von Tivicay bei Erwachsenen 50 mg 2× täglich. Tivicay darf gleichzeitig mit Etravirin bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 nur bei Koadministration von Atazanavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir oder Lopinavir/Ritonavir angewendet werden. Für pädiatrische Dosierungsempfehlungen s. Tabelle 1.
• +NNRTI: Etravirin (ETR) ohne geboostete Protease-Inhibitoren Dolutegravir ↓ AUC ↓ 71% Cmax ↓ 52% Cτ ↓ 88% ETR ↔ Etravirin ohne geboostete Protease-Inhibitoren senkte die Plasmakonzentration von Dolutegravir. Bei Koadministration mit Etravirin ohne geboostete Protease-Inhibitoren sollte die empfohlene Dosis von Tivicay 2× täglich gegeben werden. Tivicay darf gleichzeitig mit Etravirin bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 nur bei Koadministration von Atazanavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir oder Lopinavir/Ritonavir angewendet werden. Für pädiatrische Dosierungsempfehlungen s. Tabellen 1a und 1b.
• -NNRTI: Efavirenz (EFV) Dolutegravir ↓ AUC ↓ 57% Cmax ↓ 39% Cτ ↓ 75% EFV ↔ Efavirenz senkte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Efavirenz beträgt die empfohlene Tivicay-Dosis bei Erwachsenen 50 mg 2× täglich. Für pädiatrische Dosierungs-empfehlungen s. Tabelle 1. Bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 sollten wenn möglich alternative Kombinationen verwendet werden.
• -NNRTI: Nevirapin Dolutegravir ↓ Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Nevirapin muss aufgrund der Enzyminduktion mit einer Verminderung der Dolutegravir-Plasmakonzentrationen gerechnet werden; dies wurde jedoch nicht untersucht. Der Einfluss von Nevirapin auf die Dolutegravir-Exposition dürfte ähnlich oder geringer ausfallen als derjenige von Efavirenz. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Nevirapin beträgt die empfohlene Tivicay-Dosis bei Erwachsenen 50 mg 2× täglich. Für pädiatrische Dosierungsempfehlungen s. Tabelle 1. Bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 sollten wenn möglich alternative Kombinationen verwendet werden.
• +NNRTI: Efavirenz (EFV) Dolutegravir ↓ AUC ↓ 57% Cmax ↓ 39% Cτ ↓ 75% EFV ↔ Efavirenz senkte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Efavirenz sollte die empfohlene Tivicay-Dosis 2× täglich gegeben werden. Für pädiatrische Dosierungsempfehlungen s. Tabellen 1a und 1b. Bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 sollten wenn möglich alternative Kombinationen verwendet werden.
• +NNRTI: Nevirapin Dolutegravir ↓ Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Nevirapin muss aufgrund der Enzyminduktion mit einer Verminderung der Dolutegravir-Plasmakonzentrationen gerechnet werden; dies wurde jedoch nicht untersucht. Der Einfluss von Nevirapin auf die Dolutegravir-Exposition dürfte ähnlich oder geringer ausfallen als derjenige von Efavirenz. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Nevirapin sollte die empfohlene Tivicay-Dosis 2× täglich gegeben werden. Für pädiatrische Dosierungsempfehlungen s. Tabellen 1a und 1b. Bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 sollten wenn möglich alternative Kombinationen verwendet werden.
• -PI: Tipranavir/Ritonavir (TPV/RTV) Dolutegravir ↓ AUC ↓ 59% Cmax ↓ 47% Cτ ↓ 76% TPV ↔ RTV ↔ Tipranavir/Ritonavir senkt die Dolutegravir-Konzentrationen. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Tipranavir/Ritonavir beträgt die empfohlene Tivicay-Dosis bei Erwachsenen 50 mg 2× täglich. Für pädiatrische Dosierungsempfehlungen s. Tabelle 1. Bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 sollte diese Kombination vermieden werden.
• +PI: Tipranavir/Ritonavir (TPV/RTV) Dolutegravir ↓ AUC ↓ 59% Cmax ↓ 47% Cτ ↓ 76% TPV ↔ RTV ↔ Tipranavir/Ritonavir senkt die Dolutegravir-Konzentrationen. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Tipranavir/Ritonavir sollte die empfohlene Tivicay-Dosis 2× täglich gegeben werden. Für pädiatrische Dosierungsempfehlungen s. Tabellen 1a und 1b. Bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 sollte diese Kombination vermieden werden.
• -Carbamazepin Dolutegravir ↓ AUC ↓ 49% Cmax ↓ 33% Cτ ↓ 73% Carbamazepin senkte die Dolutegravir Plasmakonzentration. Bei Koadministration mit Carbamazepin beträgt die empfohlene Tivicay-Dosis bei Erwachsenen 50 mg 2× täglich. Für pädiatrische Dosierungsempfehlungen s. Tabelle 1. Bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 sollten wenn möglich Alternativen zu Carbamazepin verwendet werden.
• +Carbamazepin Dolutegravir ↓ AUC ↓ 49% Cmax ↓ 33% Cτ ↓ 73% Carbamazepin senkte die Dolutegravir Plasmakonzentration. Bei Koadministration mit Carbamazepin sollte die empfohlene Tivicay-Dosis 2× täglich gegeben werden. Für pädiatrische Dosierungsempfehlungen s. Tabellen 1a und 1b. Bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 sollten wenn möglich Alternativen zu Carbamazepin verwendet werden.
• -Metformin Metformin ↑ Bei Koadministration mit Dolutegravir 50 mg 1× täglich: Metformin AUC ↑ 79% Cmax ↑ 66% Bei Koadministration mit Dolutegravir 50 mg 2× täglich: Metformin AUC ↑ 145% Cmax ↑ 111% Die gleichzeitige Verabreichung von Dolutegravir führte zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Metformin. Bei Einleitung und Beendigung einer Tivicay-Koadministration ist zur Aufrechterhaltung der glykämischen Kontrolle eine Anpassung der Metformin-Dosis zu erwägen.
• -Rifampicin Dolutegravir ↓ AUC ↓ 54% Cmax ↓ 43% Cτ ↓ 72% Rifampicin senkte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Rifampicin beträgt die empfohlene Tivicay-Dosis bei Erwachsenen 50 mg 2× täglich. Für pädiatrische Dosierungsempfehlungen s. Tabelle 1. Bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 sollte diese Kombination vermieden werden.
• +Metformin Metformin ↑ Bei Koadministration mit Dolutegravir Filmtabletten 50 mg 1× täglich: Metformin AUC ↑ 79% Cmax ↑ 66% Bei Koadministration mit Dolutegravir Filmtabletten 50 mg 2× täglich: Metformin AUC ↑ 145% Cmax ↑ 111% Die gleichzeitige Verabreichung von Dolutegravir führte zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Metformin. Bei Einleitung und Beendigung einer Tivicay-Koadministration ist zur Aufrechterhaltung der glykämischen Kontrolle eine Anpassung der Metformin-Dosis zu erwägen.
• +Rifampicin Dolutegravir ↓ AUC ↓ 54% Cmax ↓ 43% Cτ ↓ 72% Rifampicin senkte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Rifampicin sollte die empfohlene Tivicay-Dosis 2× täglich gegeben werden. Für pädiatrische Dosierungsempfehlungen s. Tabellen 1a und 1b. Bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 sollte diese Kombination vermieden werden.
• -In einer Studie zur Beobachtung von Geburtsergebnissen in Botswana wurde eine numerisch höhere Rate von Neuralrohrdefekten bei Exposition mit Dolutegravir im Vergleich zu Nicht-Dolutegravir-haltigen antiretroviralen Behandlungen zum Zeitpunkt der Konzeption festgestellt. 7 Fälle von Neuralrohrdefekten wurden bei 3'591 Geburten (Inzidenz: 0.19%; 95%-CI: 0,09%; 0,40%) bei Müttern, die zur Zeit der Konzeption eine Dolutegravir-haltige Therapie erhielten, berichtet.
• -Bei 19'361 Geburten von Müttern mit Nicht-Dolutegravir-haltiger Behandlung ab dem Zeitpunkt Konzeption wurde dieser Defekt in 21 Fällen (0.11%; 95%-CI: 0,07%; 0,17%) beobachtet (Prävalenzunterschied 0.09%; 95%-CI: -0.03%; 0.30%). Bei Müttern ohne HIV Infektion trat der Defekt bei 87 von 119'630 Geburten (0.07%) auf.
• +In einer Studie zur Beobachtung von Geburtsergebnissen in Botswana wurde eine numerisch höhere Rate von Neuralrohrdefekten bei Exposition mit Dolutegravir im Vergleich zu Nicht-Dolutegravir-haltigen antiretroviralen Behandlungen zum Zeitpunkt der Konzeption festgestellt. 7 Fälle von Neuralrohrdefekten wurden bei 3'591 Geburten (Inzidenz: 0.19%; 95%-CI: 0,09%; 0,40%) bei Müttern, die zur Zeit der Konzeption eine Dolutegravir-haltige Therapie erhielten, berichtet. Bei 19'361 Geburten von Müttern mit Nicht-Dolutegravir-haltiger Behandlung ab dem Zeitpunkt Konzeption wurde dieser Defekt in 21 Fällen (0.11%; 95%-CI: 0,07%; 0,17%) beobachtet (Prävalenzunterschied 0.09%; 95%-CI: -0.03%; 0.30%). Bei Müttern ohne HIV Infektion trat der Defekt bei 87 von 119'630 Geburten (0.07%) auf.
• -Die Inzidenz von Neuralrohrdefekten in der Allgemeinbevölkerung liegt bei 0.05-0.1% Lebendgeburten. Da die meisten Neuralrohrdefekte innerhalb der ersten 4 Wochen der foetalen Entwicklung auftreten (ungefähr 6 Wochen nach der letzten Menstruation) würde dieses potenzielle Risiko Frauen betreffen mit Dolutegravir-Exposition zum Zeitpunkt der Konzeption oder in der frühen Schwangerschaft.
• -Aus Analysen anderer Datenquellen wie dem Antiretroviralen Schwangerschaftsregister (APR), klinischen Studien und Post-Marketing-Daten liegen bislang keine ausreichenden Datenmengen vor, um Aussagen zum Risiko von Neuralrohrdefekten unter Dolutegravir zu treffen.
• +Die Inzidenz von Neuralrohrdefekten in der Allgemeinbevölkerung liegt bei 0.05-0.1% Lebendgeburten. Da die meisten Neuralrohrdefekte innerhalb der ersten 4 Wochen der foetalen Entwicklung auftreten (ungefähr 6 Wochen nach der letzten Menstruation ) würde dieses potenzielle Risiko Frauen betreffen mit Dolutegravir-Exposition zum Zeitpunkt der Konzeption oder in der frühen Schwangerschaft.
• +Aus Analysen anderer Datenquellen wie dem Antiretroviral Pregnancy Registry (APR), klinischen Studien und Post-Marketing-Daten liegen bislang keine ausreichenden Datenmengen vor, um Aussagen zum Risiko von Neuralrohrdefekten unter Dolutegravir zu treffen.
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Gelegentlich Gewichtszunahme*
• +
• -Gelegentlich Suizidgedanken#, Suizidversuch# # (im Speziellen bei Patienten mit einer Depression oder psychiatrischen Erkrankungen in der Vorgeschichte)
• +Gelegentlich Suizidgedanken*, Suizidversuch* * (im Speziellen bei Patienten mit einer Depression oder psychiatrischen Erkrankungen in der Vorgeschichte)
• -Gastrointestinale Störungen Sehr häufig Übelkeit (12%)
• +Sehr häufig Übelkeit (12%)
• -Untersuchungen Gelegentlich Gewichtszunahme*
• -Den begrenzten verfügbaren Daten zufolge traten bei Kindern und Jugendlichen mit mindestens 30 kg Körpergewicht keine zusätzlichen unerwünschten Wirkungen auf verglichen mit den bei Erwachsenen beobachteten Nebenwirkungen.
• +In den laufenden Studien P1093 (ING112578) und ODYSSEY (201296) bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von mindestens 4 Wochen bis weniger als 18 Jahren, mit einem Gewicht von mindestens 3 kg) erhielten 258 Teilnehmer mindestens eine Dosis Dolutegravir. Bis Woche 24 wurden bei mindestens 2 Teilnehmern arzneimittelbedingte Ereignisse berichtet, die für Erwachsene nicht aufgeführt sind, darunter
• +·eine Abnahme der Neutrophilenzahl (n=9),
• +·eine Abnahme des Hämoglobins (n=6),
• +·eine Abnahme des Blutbikarbonats (n=4),
• +·eine Proteinurie (n=3),
• +·eine Abnahme des Natriums im Blut (n=3) und
• +·ein Anstieg des alkalischen Phosphats im Blut (n=2).
• +Bei all diesen Ereignissen handelte es sich um nicht schwerwiegende UAWs der Grade 1 oder 2. Mit Ausnahme des entzündlichen Immunrekonstitutionssyndroms wurden bis zur 24. Woche keine weiteren arzneimittelbedingten UAWs der Grade 3 oder 4 gemeldet.
• +Von den Teilnehmern, die mindestens eine Dosis Dolutegravir erhielten, erhielten insgesamt 172 Teilnehmer die empfohlenen Dosen von Dolutegravir Filmtabletten oder dispergierbaren Tabletten (123 für ≥24 Wochen).
• -Die Erfahrungen mit höheren Einzeldosen (bis 250 mg bei gesunden Probanden) haben keine spezifischen Symptome gezeigt, welche über die unter unerwünschte Wirkungen aufgeführten hinausgehen.
• +Die Erfahrungen mit höheren Einzeldosen (bis 250 mg der Filmtabletten bei gesunden Probanden) haben keine spezifischen Symptome gezeigt, welche über die unter unerwünschte Wirkungen aufgeführten hinausgehen.
• -J05AX12
• +J05AJ03
• -In Studien mit Therapie-naiven Patienten (SPRING-1, SPRING-2, SINGLE, FLAMINGO) wurden unter Dolutegravir 50 mg einmal täglich keine Stämme mit INI-Resistenz-Mutationen oder behandlungsbedingten Resistenzen gegen die NRTI-Basistherapie isoliert. In bisher unbehandelten Patienten wurde unter Dolutegravir plus Lamivudin in den GEMINI-Studien bis Woche 48 (n=716) keine Entwicklung von Resistenzen gegen die Integrase-Inhibitor- oder die NRTI-Klasse beobachtet In der SAILING-Studie an vorbehandelten (und Integrase-Inhibitor-naiven) Patienten (n = 354 im Dolutegravir-Arm), wurden bei 4 von 17 Teilnehmern mit virologischem Versagen unter Dolutegravir behandlungsbedingte Integrase-Substitutionen beobachtet. Von diesen 4 Patienten wiesen zwei eine spezifische R263K-Integrase-Substitution auf, mit einem maximalen FC von 1,93 (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Ein Patient wies eine polymorphe V151V/I Integrase-Substitution auf, mit einem maximalen FC von 0.92 und ein Patient hatte eine vorbestehende Integrase Mutation, wobei davon ausgegangen wird, dass er Integrase-Inhibitor vorbehandelt war oder mit einem Integrase-Inhibitor-resistenten Virus infiziert worden war (s. «Klinische Wirksamkeit»).
• +In Studien mit Therapie-naiven Patienten (SPRING-1, SPRING-2, SINGLE, FLAMINGO) wurden unter Dolutegravir 50 mg Filmtabletten einmal täglich keine Stämme mit INI-Resistenz-Mutationen oder behandlungsbedingten Resistenzen gegen die NRTI-Basistherapie isoliert. In bisher unbehandelten Patienten wurde unter Dolutegravir plus Lamivudin in den GEMINI-Studien bis Woche 48 (n=716) keine Entwicklung von Resistenzen gegen die Integrase-Inhibitor- oder die NRTI-Klasse beobachtet In der SAILING-Studie an vorbehandelten (und Integrase-Inhibitor-naiven) Patienten (n = 354 im Dolutegravir-Arm), wurden bei 4 von 17 Teilnehmern mit virologischem Versagen unter Dolutegravir behandlungsbedingte Integrase-Substitutionen beobachtet. Von diesen 4 Patienten wiesen zwei eine spezifische R263K-Integrase-Substitution auf, mit einem maximalen FC von 1,93 (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Ein Patient wies eine polymorphe V151V/I Integrase-Substitution auf, mit einem maximalen FC von 0.92 und ein Patient hatte eine vorbestehende Integrase Mutation, wobei davon ausgegangen wird, dass er Integrase-Inhibitor vorbehandelt war oder mit einem Integrase-Inhibitor-resistenten Virus infiziert worden war (s. «Klinische Wirksamkeit»).
• -Der Einfluss von Dolutegravir auf die Serum-Creatinin-Clearance (CrCl), die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) (unter Verwendung von Iohexol) und den effektiven renalen Plasmafluss (ERPF) (unter Verwendung von p-Aminohippurat) wurde in einer offenen, randomisierten, dreiarmigen, Placebo-kontrollierten Parallelgruppenstudie an 37 gesunden Probanden untersucht, die 14 Tage lang entweder Tivicay 50 mg einmal täglich (n = 12), 50 mg zweimal täglich (n = 13) oder Placebo einmal täglich (n = 12) erhielten. Unter Dolutegravir wurde ein geringfügiger Rückgang der CrCl in der ersten Behandlungswoche beobachtet, wie er auch in klinischen Studien gesehen wurde. Keine der beiden Dosierungen von Dolutegravir wirkte sich signifikant auf die GFR oder den ERPF aus. Diese Daten stützen Ergebnissen von In-vitro-Untersuchungen, die darauf hinweisen, dass die geringfügigen in klinischen Studien beobachteten Creatinin-Erhöhungen durch eine nichtpathologische Hemmung des organischen Kationentransporters 2 (OCT2) in den proximalen Tubuli, der für die tubuläre Sekretion von Creatinin verantwortlich ist, bedingt sind.
• +Der Einfluss von Dolutegravir auf die Serum-Creatinin-Clearance (CrCl), die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) (unter Verwendung von Iohexol) und den effektiven renalen Plasmafluss (ERPF) (unter Verwendung von p-Aminohippurat) wurde in einer offenen, randomisierten, dreiarmigen, Placebo-kontrollierten Parallelgruppenstudie an 37 gesunden Probanden untersucht, die 14 Tage lang entweder Tivicay 50 mg Filmtabletten einmal täglich (n = 12), 50 mg zweimal täglich (n = 13) oder Placebo einmal täglich (n = 12) erhielten. Unter Dolutegravir wurde ein geringfügiger Rückgang der CrCl in der ersten Behandlungswoche beobachtet, wie er auch in klinischen Studien gesehen wurde. Keine der beiden Dosierungen von Dolutegravir wirkte sich signifikant auf die GFR oder den ERPF aus. Diese Daten stützen Ergebnissen von In-vitro-Untersuchungen, die darauf hinweisen, dass die geringfügigen in klinischen Studien beobachteten Creatinin-Erhöhungen durch eine nichtpathologische Hemmung des organischen Kationentransporters 2 (OCT2) in den proximalen Tubuli, der für die tubuläre Sekretion von Creatinin verantwortlich ist, bedingt sind.
• -In SPRING-2 wurden 822 Erwachsene randomisiert und erhielten mindestens eine Dosis Tivicay 50 mg einmal täglich oder Raltegravir 400 mg zweimal täglich, jeweils zusammen mit einer dualen NRTI-Fixkombination (entweder ABC/3TC oder TDF/FTC). Zu Studienbeginn lag das Alter der Patienten im Median bei 36 Jahren, 14% waren weiblich, 15% Nicht-Kaukasier, 12% wiesen eine Koinfektion mit dem Hepatitis-B- und/oder dem Hepatitis-C-Virus auf und 2% gehörten der CDC-Klasse C an. Die Behandlungsgruppen waren in Bezug auf diese Merkmale vergleichbar.
• -In der SINGLE-Studie wurden 833 Patienten randomisiert und erhielten mindestens eine Dosis Tivicay 50 mg einmal täglich, zusammen mit einer Abacavir-Lamivudin-Fixkombination (DTG + ABC/3TC), oder mindestens eine Dosis einer Fixkombination aus Efavirenz, Tenofovir und Emtricitabin (EFV/TDF/FTC). Zu Studienbeginn lag das Alter der Patienten im Median bei 35 Jahren, 16% waren weiblich, 32% Nicht-Kaukasier, 7% wiesen eine Koinfektion mit dem Hepatitis-C-Virus auf und 4% gehörten der CDC-Klasse C an. Die Behandlungsgruppen waren in Bezug auf diese Merkmale vergleichbar.
• +In SPRING-2 wurden 822 Erwachsene randomisiert und erhielten mindestens eine Dosis Tivicay 50 mg Filmtabletten einmal täglich oder Raltegravir 400 mg zweimal täglich, jeweils zusammen mit einer dualen NRTI-Fixkombination (entweder ABC/3TC oder TDF/FTC). Zu Studienbeginn lag das Alter der Patienten im Median bei 36 Jahren, 14% waren weiblich, 15% Nicht-Kaukasier, 12% wiesen eine Koinfektion mit dem Hepatitis-B- und/oder dem Hepatitis-C-Virus auf und 2% gehörten der CDC-Klasse C an. Die Behandlungsgruppen waren in Bezug auf diese Merkmale vergleichbar.
• +In der SINGLE-Studie wurden 833 Patienten randomisiert und erhielten mindestens eine Dosis Tivicay 50 mg Filmtabletten einmal täglich, zusammen mit einer Abacavir-Lamivudin-Fixkombination (DTG + ABC/3TC), oder mindestens eine Dosis einer Fixkombination aus Efavirenz, Tenofovir und Emtricitabin (EFV/TDF/FTC). Zu Studienbeginn lag das Alter der Patienten im Median bei 35 Jahren, 16% waren weiblich, 32% Nicht-Kaukasier, 7% wiesen eine Koinfektion mit dem Hepatitis-C-Virus auf und 4% gehörten der CDC-Klasse C an. Die Behandlungsgruppen waren in Bezug auf diese Merkmale vergleichbar.
• -In der FLAMINGO Studie (ING114915), einer offenen und aktiv kontrollierten Studie, wurden 484 HIV-1 infizierte Therapie-naive Patienten randomisiert und erhielten mindestens eine Dosis Tivicay 50 mg einmal täglich oder Darunavir/Ritonavir (DRV/r) 800 mg/100 mg einmal täglich, jeweils zusammen mit einer dualen NRTI-Fixkombination (entweder ABC/3TC oder TDF/FTC). Zu Studienbeginn lag das Alter der Patienten im Median bei 34 Jahren, 15% waren weiblich, 28% Nicht-Kaukasier, 10% wiesen eine Koinfektion mit dem Hepatitis-B- und/oder dem Hepatitis-C-Virus auf und 3% gehörten der CDC-Klasse C an. Die Behandlungsgruppen waren in Bezug auf diese Merkmale vergleichbar. Zu Woche 48 war die virologische Suppression (HIV-1 RNA <50 Kopien/ml) in der Tivicay-Gruppe (90%) jener in der DRV/r-Gruppe (83%) überlegen. Die adjustierte Differenz und das entsprechende 95%-Konfidenzintervall betrugen 7,1% (0,9; 13,2), p=0,025. Zu Woche 96 war die virologische Suppression in der Tivicay-Gruppe (80%) jener in der DRV/r-Gruppe (68%) überlegen. Es wurden keine behandlungsbedingten primären INI, PI oder NRTI Resistenz- Mutationen bei Patienten in der Tivicay- oder in der DRV/r-Behandlungsgruppe beobachtet.
• -Ein anhaltendes virologisches Ansprechen wurde in der SPRING-1-Studie (ING112276) belegt, in der nach 96 Wochen 88% der Patienten unter Tivicay 50 mg einmal täglich (n = 51) HIV-1- RNA-Werte <50 Kopien/ml aufwiesen, gegenüber 72% der Patienten in der Efavirenz-Gruppe (n = 50). Unter Tivicay 50 mg einmal täglich wurden bis Woche 96 keine Stämme mit INI-Resistenz-assoziierten Mutationen oder behandlungsbedingten Resistenzen gegenüber der Basistherapie isoliert.
• -In GEMINI-1 (204861) und GEMINI-2 (205543), identischen 148-Wochen, randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Nichtinferioritätsstudien im Parallengruppen-Design wurden 1433 erwachsene HIV-1-infizierte Therapie-naive Patienten ohne Hepatitis B Koinfektion randomisiert und erhielten ein Regime aus zwei Arzneistoffen Dolutegravir 50 mg plus Lamivudin 300 mg einmal täglich oder ein 3-Arzneistoff Regime aus Dolutegravir 50 mg einmal täglich mit der Fixdosiskombination TDF/FTC. Die Teilnehmer wurden mit einer Screening Plasma HIV-1 RNA von 1000 Kopien bis ≤500'000 Kopien/ml eingeschlossen. Bei Studienbeginn in der gepoolten Analyse lag das Alter der Patienten im Median bei 33 Jahren, 15% der Teilnehmer waren weiblich, 32% Nicht-Kaukasier, 6% hatten Hepatitis C Co-Infektion und 9% gehörten der CDC-Klasse 3 an. Ca. 1/3 der Patienten waren mit einem HIV Nicht-B-Subtyp infiziert. Diese Merkmale waren zwischen den Behandlungsgruppen vergleichbar. Die virologische Suppression (HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml) in der Dolutegravir plus Lamivudin Gruppe war jener in der Dolutegravir plus TDF/FTC Gruppe zu Woche 48 nicht unterlegen. Die Resultate der gepoolten Analyse entsprachen jener der individuellen Studien, für welche der primäre Endpunkt (Differenz bezüglich Anteil der Patienten mit Plasma HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml zu Woche 48 zwischen Dolutegravir plus Lamivudin vs Dolutegravir plus TDF/FTC FDC basierend auf Snapshot Algorithmus) erreicht wurde. Die adjustierte Behandlungsdifferenz betrug -2.6% (95%-CI: -6.7; 1.5) für GEMINI-1 und -0.7% (95%-CI: -4.3; 2.9) für GEMINI-2 bei einer vordefinierten Nicht-Inferioritätsgrenze von 10%.
• +In der FLAMINGO Studie (ING114915), einer offenen und aktiv kontrollierten Studie, wurden 484 HIV-1 infizierte Therapie-naive Patienten randomisiert und erhielten mindestens eine Dosis Tivicay 50 mg Filmtabletten einmal täglich oder Darunavir/Ritonavir (DRV/r) 800 mg/100 mg einmal täglich, jeweils zusammen mit einer dualen NRTI-Fixkombination (entweder ABC/3TC oder TDF/FTC). Zu Studienbeginn lag das Alter der Patienten im Median bei 34 Jahren, 15% waren weiblich, 28% Nicht-Kaukasier, 10% wiesen eine Koinfektion mit dem Hepatitis-B- und/oder dem Hepatitis-C-Virus auf und 3% gehörten der CDC-Klasse C an. Die Behandlungsgruppen waren in Bezug auf diese Merkmale vergleichbar. Zu Woche 48 war die virologische Suppression (HIV-1 RNA <50 Kopien/ml) in der Tivicay-Gruppe (90%) jener in der DRV/r-Gruppe (83%) überlegen. Die adjustierte Differenz und das entsprechende 95%-Konfidenzintervall betrugen 7,1% (0,9; 13,2), p=0,025. Zu Woche 96 war die virologische Suppression in der Tivicay-Gruppe (80%) jener in der DRV/r-Gruppe (68%) überlegen. Es wurden keine behandlungsbedingten primären INI, PI oder NRTI Resistenz- Mutationen bei Patienten in der Tivicay- oder in der DRV/r-Behandlungsgruppe beobachtet.
• +Ein anhaltendes virologisches Ansprechen wurde in der SPRING-1-Studie (ING112276) belegt, in der nach 96 Wochen 88% der Patienten, die eine 50 mg Dosis von Tivicay Filmtabletten einmal täglich (n = 51) erhielten, HIV-1- RNA-Werte <50 Kopien/ml aufwiesen, gegenüber 72% der Patienten in der Efavirenz-Gruppe (n = 50). Unter Tivicay wurden bis Woche 96 keine Stämme mit INI-Resistenz-assoziierten Mutationen oder behandlungsbedingten Resistenzen gegenüber der Basistherapie isoliert.
• +In GEMINI-1 (204861) und GEMINI-2 (205543), identischen 148-Wochen, randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Nichtinferioritätsstudien im Parallengruppen-Design wurden 1433 erwachsene HIV-1-infizierte Therapie-naive Patienten ohne Hepatitis B Koinfektion randomisiert und erhielten ein Regime aus zwei Arzneistoffen Dolutegravir 50 mg Filmtabletten plus Lamivudin 300 mg einmal täglich oder ein 3-Arzneistoff Regime aus Dolutegravir 50 mg Filmtabletten einmal täglich mit der Fixdosiskombination TDF/FTC. Die Teilnehmer wurden mit einer Screening Plasma HIV-1 RNA von 1000 Kopien bis ≤500'000 Kopien/ml eingeschlossen. Bei Studienbeginn in der gepoolten Analyse lag das Alter der Patienten im Median bei 33 Jahren, 15% der Teilnehmer waren weiblich, 32% Nicht-Kaukasier, 6% hatten Hepatitis C Co-Infektion und 9% gehörten der CDC-Klasse 3 an. Ca. 1/3 der Patienten waren mit einem HIV Nicht-B- Subtyp infiziert. Diese Merkmale waren zwischen den Behandlungsgruppen vergleichbar. Die virologische Suppression (HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml) in der Dolutegravir plus Lamivudin Gruppe war jener in der Dolutegravir plus TDF/FTC Gruppe zu Woche 48 nicht unterlegen. Die Resultate der gepoolten Analyse entsprachen jener der individuellen Studien, für welche der primäre Endpunkt (Differenz bezüglich Anteil der Patienten mit Plasma HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml zu Woche 48 zwischen Dolutegravir plus Lamivudin vs Dolutegravir plus TDF/FTC FDC basierend auf Snapshot Algorithmus) erreicht wurde. Die adjustierte Behandlungsdifferenz betrug -2.6% (95% KI: -6.7; 1.5) für GEMINI-1 und -0.7% (95% KI: -4.3; 2.9) für GEMINI-2 bei einer vordefinierten Nicht-Inferioritätsgrenze von 10%.
• - Adjustierte Differenz -1.7% (95%-CI -4.4, 1.1) a
• + Adjustierte Differenz -1.7% (95% KI -4.4, 1.1) a
• -In der internationalen, multizentrischen, doppelblinden Studie SAILING (ING111762) wurden 719 HIV-1-infizierte, vorbehandelte Erwachsene randomisiert und erhielten entweder Tivicay 50 mg einmal täglich oder Raltegravir 400 mg zweimal täglich, zusammen mit einem vom Prüfarzt ausgewählten Basisregime aus bis zu zwei Wirkstoffen (darunter mindestens eine voll wirksame Substanz). Zu Studienbeginn waren die Patienten im Median 43 Jahre alt, 32% waren weiblich, 50% Nicht-Kaukasier, 16% wiesen eine Koinfektion mit dem Hepatitis-B- und/oder dem Hepatitis-C-Virus auf und 46% gehörten der CDC-Klasse C an. Zu Studienbeginn wiesen alle Patienten mindestens eine Zweiklassen-Resistenz auf, bei 49% lag eine Dreiklassen-Resistenz vor.
• +In der internationalen, multizentrischen, doppelblinden Studie SAILING (ING111762) wurden 719 HIV-1-infizierte, vorbehandelte Erwachsene randomisiert und erhielten entweder Tivicay 50 mg Filmtabletten einmal täglich oder Raltegravir 400 mg zweimal täglich, zusammen mit einem vom Prüfarzt ausgewählten Basisregime aus bis zu zwei Wirkstoffen (darunter mindestens eine voll wirksame Substanz). Zu Studienbeginn waren die Patienten im Median 43 Jahre alt, 32% waren weiblich, 50% Nicht-Kaukasier, 16% wiesen eine Koinfektion mit dem Hepatitis-B- und/oder dem Hepatitis-C-Virus auf und 46% gehörten der CDC-Klasse C an. Zu Studienbeginn wiesen alle Patienten mindestens eine Zweiklassen-Resistenz auf, bei 49% lag eine Dreiklassen-Resistenz vor.
• -DRV/r Einsatz,ohne primäre PI Mutationen 50/72 (69%) 54/77 (70%)
• +DRV/r Einsatz, ohne primäre PI Mutationen 50/72 (69%) 54/77 (70%)
• -Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1
• -In der VIKING-Pilotstudie, einer internationalen, multizentrischen, offenen, einarmigen sequentiellen Kohortenstudie der Phase IIb (ING112961) wurden zwei sequentielle Patientenkohorten mit Mehrklassenresistenz, einschliesslich Integrase-Inhibitoren-resistenten HIV, eingeschlossen, um die antivirale Wirksamkeit von Tivicay 50 mg einmal täglich (n = 27) vs. 50 mg zweimal täglich (n = 24) nach 10 Tagen funktioneller Monotherapie zu untersuchen. Das Ansprechen war besser bei zweimal täglicher Verabreichung (Änderung des HIV-RNA-Werts um -1,8 log10 gegenüber dem Ausgangswert) als bei einmal täglicher Verabreichung (Änderung um -1,5 log10 gegenüber dem Ausgangswert, adjustierte Differenz 0,3 log10; p = 0,017). Die höheren Ansprechraten bei zweimal täglicher Verabreichung wurden bei fortgesetzter Verabreichung von Tivicay und Optimierung des Basisregimes über 48 Behandlungswochen aufrechterhalten (33% vs. 71% <50 Kopien/ml, ITT-E, TLOVR-Analyse).
• -Das Sicherheitsprofil war für alle untersuchten Dosierungen vergleichbar. Anschliessend wurde in VIKING-3 die Wirkung von Tivicay 50 mg zweimal täglich bei 7-tägiger funktioneller Monotherapie, gefolgt von einer optimierten Basistherapie mit fortgesetzter zweimal täglicher Verabreichung von Tivicay untersucht. In der multizentrischen, offenen einarmigen Studie VIKING-3 (ING112574) erhielten HIV-1-infizierte, vorbehandelte Erwachsene mit virologischem Versagen und aktuellen oder anamnestischen Hinweisen auf Raltegravir- und/oder Elvitegravir-resistente HIV eine Behandlung mit Tivicay 50 mg zweimal täglich, zunächst 7 Tage zusammen mit dem laufenden, versagenden Basisregime, ab Tag 8 jedoch mit optimierter Basistherapie. Eingeschlossen wurden 183 Patienten; davon wurden bei 133 beim Screening Integrase-Inhibitor-resistente HIV festgestellt, bei 50 lagen Nachweise für eine Resistenz nur in der Anamnese vor (und nicht beim Screening). Zu Studienbeginn waren die Patienten im Median 48 Jahre alt, 23% waren weiblich, 29% Nicht-Kaukasier und 20% wiesen eine Hepatitis-B- und/oder eine Hepatitis-C-Koinfektion auf. Die mediane CD4-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 140 Zellen/mm3, die mediane Dauer der vorausgegangenen ART betrug 14 Jahre, und 56% der Patienten gehörten der CDC-Klasse C an. Die Teilnehmer wiesen zu Studienbeginn eine Mehrklassen-Resistenz auf: 79% wiesen ≥2 NRTI-, 75% ≥1 NNRTI- und 71% ≥2 PI-Hauptmutationen auf; bei 62% lag ein Nicht-R5-Virus vor. Die VO (Virological Outcome) Population schloss Patienten aus, welche die Therapie gestoppt hatten aus Gründen der Nicht-Wirksamkeit und solche mit wesentlichen Abweichungen vom Prüfplan (inkorrekte Dolutegravir Dosierung, Einnahme nichterlaubter Komedikation). Die VO Population ist eine Untergruppe der ITT-E Population.
• -Die durchschnittliche Abnahme der HIV-RNA am Tag 8 gegenüber Baseline (primärer Endpunkt) betrug 1,4 log10 (95%-CI: 1,3–1,5 log10; p <0,001). Die Tabelle 7 zeigt das Ansprechen nach IN-Resistenz-Mutationsgruppe.
• +In der VIKING-Pilotstudie, einer internationalen, multizentrischen, offenen, einarmigen sequentiellen Kohortenstudie der Phase IIb (ING112961) wurden zwei sequentielle Patientenkohorten mit Mehrklassenresistenz, einschliesslich Integrase-Inhibitoren-resistenten HIV, eingeschlossen, um die antivirale Wirksamkeit einer 50 mg Dosis der Filmtabletten einmal täglich (n = 27) vs. einer 50 mg Dosis der Tivicay Filmtabletten zweimal täglich (n = 24) nach 10 Tagen funktioneller Monotherapie zu untersuchen. Das Ansprechen war besser bei zweimal täglicher Verabreichung (Änderung des HIV-RNA-Werts um -1,8 log10 gegenüber dem Ausgangswert) als bei einmal täglicher Verabreichung (Änderung um -1,5 log10 gegenüber dem Ausgangswert, adjustierte Differenz 0,3 log10; p = 0,017). Die höheren Ansprechraten bei zweimal täglicher Verabreichung wurden bei fortgesetzter Verabreichung von Tivicay und Optimierung des Basisregimes über 48 Behandlungswochen aufrechterhalten (33% vs. 71% <50 Kopien/ml, ITT-E, TLOVR-Analyse).
• +Das Sicherheitsprofil war für alle untersuchten Dosierungen vergleichbar. Anschliessend wurde in VIKING-3 die Wirkung der Tivicay 50 mg Filmtabletten zweimal täglich bei 7-tägiger funktioneller Monotherapie, gefolgt von einer optimierten Basistherapie mit fortgesetzter zweimal täglicher Verabreichung von Tivicay untersucht. In der multizentrischen, offenen einarmigen Studie VIKING-3 (ING112574) erhielten HIV-1-infizierte, vorbehandelte Erwachsene mit virologischem Versagen und aktuellen oder anamnestischen Hinweisen auf Raltegravir- und/oder Elvitegravir-resistente HIV eine Behandlung mit Tivicay 50 mg zweimal täglich, zunächst 7 Tage zusammen mit dem laufenden, versagenden Basisregime, ab Tag 8 jedoch mit optimierter Basistherapie. Eingeschlossen wurden 183 Patienten; davon wurden bei 133 beim Screening Integrase-Inhibitor-resistente HIV festgestellt, bei 50 lagen Nachweise für eine Resistenz nur in der Anamnese vor (und nicht beim Screening). Zu Studienbeginn waren die Patienten im Median 48 Jahre alt, 23% waren weiblich, 29% Nicht-Kaukasier und 20% wiesen eine Hepatitis-B- und/oder eine Hepatitis-C-Koinfektion auf. Die mediane CD4-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 140 Zellen/mm3, die mediane Dauer der vorausgegangenen ART betrug 14 Jahre, und 56% der Patienten gehörten der CDC-Klasse C an. Die Teilnehmer wiesen zu Studienbeginn eine Mehrklassen-Resistenz auf: 79% wiesen ≥2 NRTI-, 75% ≥1 NNRTI- und 71% ≥2 PI-Hauptmutationen auf; bei 62% lag ein Nicht-R5-Virus vor. Die VO (Virological Outcome) Population schloss Patienten aus, welche die Therapie gestoppt hatten aus Gründen der Nicht-Wirksamkeit und solche mit wesentlichen Abweichungen vom Prüfplan (inkorrekte Dolutegravir Dosierung, Einnahme nichterlaubter Komedikation). Die VO Population ist eine Untergruppe der ITT-E Population.
• +Die durchschnittliche Abnahme der HIV-RNA am Tag 8 gegenüber Baseline (primärer Endpunkt) betrug 1,4 log10 (95% CI: 1,3–1,5 log10; p <0,001). Die Tabelle 7 zeigt das Ansprechen nach IN-Resistenz-Mutationsgruppe.
• -In der multizentrischen, doppelblinden, placebo-kontrollierten VIKING-4 Studie (ING116529) wurden 30 HIV-1 infizierte, ART-vorbehandelte Erwachsene mit aktuellem virologischem Versagen gegenüber einem Integrase-Inhibitor-enthaltendem Regime und primärer genotypischer INI Resistenz beim Screening randomisiert und erhielten für 7 Tage entweder Tivicay 50 mg zweimal täglich oder Placebo zusammen mit dem aktuell versagenden Regime, ab Tag 8 erhielten alle Patienten offen Tivicay plus OBT.
• +In der multizentrischen, doppelblinden, placebo-kontrollierten VIKING-4 Studie (ING116529) wurden 30 HIV-1 infizierte, ART-vorbehandelte Erwachsene mit aktuellem virologischem Versagen gegenüber einem Integrase-Inhibitor-enthaltendem Regime und primärer genotypischer INI Resistenz beim Screening randomisiert und erhielten für 7 Tage entweder Tivicay 50 mg Filmtabletten zweimal täglich oder Placebo zusammen mit dem aktuell versagenden Regime, ab Tag 8 erhielten alle Patienten offen Tivicay plus OBT.
• -Der primäre Endpunkt Vergleich der Behandlungen zum Tag 8 zeigte, dass Tivicay 50 mg zweimal täglich Placebo überlegen war mit einer mittleren adjustierten Behandlungsdifferenz für die Veränderung gegenüber Baseline der Plasma HIV-1 RNA am Tag 8 von -1,2 log10 Kopien/ml (95%-CI -1,5; -0,8 log10 Kopien/ml, p<0.001). Die Tag 8 Antworten in dieser placebo-kontrollierten Studie waren konsistent mit jenen in VIKING-3, auch für die einzelnen Baseline IN-Resistenz-Mutationsgruppen. Zu Woche 48 hatten 12 von 30 Patienten (40%) eine HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml (ITT-E; Snapshot Algorithmus).
• +Der primäre Endpunkt Vergleich der Behandlungen zum Tag 8 zeigte, dass Tivicay Placebo überlegen war mit einer mittleren adjustierten Behandlungsdifferenz für die Veränderung gegenüber Baseline der Plasma HIV-1 RNA am Tag 8 von -1,2 log10 Kopien/ml (95% KI -1,5; -0,8 log10 Kopien/ml, p<0.001). Die Tag 8 Antworten in dieser placebo-kontrollierten Studie waren konsistent mit jenen in VIKING-3, auch für die einzelnen Baseline IN-Resistenz-Mutationsgruppen. Zu Woche 48 hatten 12 von 30 Patienten (40%) eine HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml (ITT-E; Snapshot Algorithmus).
• -Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
• -In einer 48-wöchigen, multizentrischen, offenen Phase-I/II-Studie (P1093/ING112578) wurden pharmakokinetische Parameter, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Tivicay in Kombinationsregimen bei HIV-1-infizierten Säuglingen, Kindern und Jugendlichen untersucht.
• -Tabelle 9: Virologische und immunologische Wirksamkeit der Behandlung bei Teilnehmern ab 6 Jahren in P1093
• - Dolutegravir ~ 1 mg/kg einmal täglich + OBT
• -Kohorte I (12 bis < 18 Jahre) (n = 23) Kohorte IIa (6 bis < 12 Jahre) (n = 23)
• -HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml nach 24 Wochen, n (%) 16 (70%) 14 (61%)
• -HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml nach 48 Wochen, n (%) 14 (61%) -
• -HIV-1-RNA < 400 Kopien/ml nach 24 Wochen, n (%) 19 (83%) 18 (78%)
• -HIV-1-RNA < 400 Kopien/ml nach 48 Wochen, n (%) 17 (74%) -
• -Kein virologisches Ansprechen 6 3
• -CD4+ Zellzahl
• -Mediane Änderung gegenüber Ausgangswert, Zellen/mm3 84a 209b
• -Mediane Änderung (in %) gegenüber Ausgangswert 5 %a 8 %b
• -Anteil Patienten mit HIV-1 RNA <50 Kopien/mL nach Gewichtsklasse (Kohorte I und IIA)
• -Gewichtsklasse (kg) Woche 24 Woche 48
• -30 bis <40 7 / 12 (58%) 2 / 4 (50%)
• -≥40 17 / 23 (74%) 12 /19 (63%)
• -Anteil Patienten mit HIV-1 RNA <50 Kopien/mL nach Baseline HIV RNA (Kohorte I und IIA)
• -Baseline HIV RNA (Kopien/ml) Woche 24 Woche 48
• -< 10'000 8 / 11 (73%) 4 / 6 (67%)
• -10'000 bis < 100'000 18 / 22 (82%) 10 / 15 (67%)
• -≥100'000 4 / 13 (31%) 0 / 2 (0%)
• -
• -a CD4+-Zahlen in Woche 48 lagen von 22 Teilnehmern vor
• -b CD4+-Zahlen in Woche 24 lagen von 21 Teilnehmern vor
• +Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
• +In einer laufenden 48-wöchigen, multizentrischen, offenen einarmigen Phase-I/II-Studie zur Dosisfindung (P1093/ING112578) wurden als primäres Studienziel die pharmakokinetische Parameter, Sicherheit und Verträglichkeit sowie als sekundäres Studienziel die Wirksamkeit von Tivicay in Kombinationsregimen bei Therapie-naïven und –erfahrenen HIV-1-infizierten Säuglingen, Kindern und Jugendlichen im Alter von ≥4 Wochen bis zu < 18 Jahren, die zum grössten Teil vorbehandelt waren, untersucht.
• +49% der Patienten erhielten einen 2 NR(t)I Backbone, 35% PI-basierte Regime und die übrigen Patienten weitere unterschiedliche Kombinationen von bis zu 5 antiretroviralen Arzneimitteln.
• +Die Wirksamkeitsergebnisse (Tabelle 9) umfassen Teilnehmer, die entweder Filmtabletten oder dispergierbare Tabletten gemäss Dosierungsempfehlungen erhielten (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Tabelle 9: Sekundäres Studienziel:Virologische und immunologische Wirksamkeit der Behandlung über 24 und 48 Wochen bei pädiatrischen Patienten
• + Woche 24 N=58c Woche 48 N=42c
• +Anteil Patienten mit HIV RNA <50 Kopien/mla, b nach Körpergewicht n/N % (95% KI) n/N % (95% KI)
• +Total 36/58 62.1 (48.4 - 74.5) 29/42 69 (52.9 – 82.4)
• +≥20 kgd 18/24 75 (53.3 – 90.2) 16/24 66.7 (44.7 – 84.4)
• +14 bis <20 kg 2/4 50 (6.8 – 93.2) - -
• +10 bis <14 kg 3/3 100 (29.2 – 100) - -
• +6 bis <10 kg 10/17 58.8 (32.9 – 81.6) - -
• +3 bis <6 kg 3/10 30 (6.7 – 65.2) - -
• + Median (n) (Q1, Q3) Median (n) (Q1, Q3)
• +Veränderung der CD4+ Zellzahlen gegenüber Baseline (Zellen/mm3) 105 (57) (-93, 338) 140.5 (40) (-159.5, 364)
• +Veränderung der CD4+ Zellzahlen gegenüber Baseline (%) 5.1 (57) (1, 9.3) 6.6 (40) (0.5, 11)
• +
• +Q1, Q3= erstes resp. drittes Quartil
• +a Resultate von <200 Kopien/ml aus HIV-1 RNA Testung unter Verwendung einer LLOD von 200 Kopien/ml wurden in dieser Analyse zensiert auf >50 Kopien/ml
• +b Snapshot Algorithmus wurde in den Analysen verwendet
• +c Virologische Ergebnisse bis Woche 24 (n = 58) und Woche 48 (n = 42) in Untergruppen von Teilnehmern, die die empfohlene Dosis (nach Gewicht und Alter bestimmt) erhalten haben.
• +d alle Teilnehmer waren ≥35 kg
• +Die relative Bioverfügbarkeit der dispergierbaren Tabletten liegt nach nüchterner Gabe ungefähr um das 1,6-Fache über jener der Filmtabletten. Daher führt eine DTG-Dosis von 30 mg verabreicht als sechs dispergierbare Tabletten à 5 mg zu einer ähnlichen Exposition wie eine DTG-Dosis von 50 mg bei Verabreichung als Filmtablette(n). Entsprechend führt eine DTG-Dosis von 25 mg bei Verabreichung von fünf dispergierbaren Tabletten à 5 mg zu einer vergleichbaren Exposition wie eine DTG-Dosis von 40 mg bei Verabreichung von vier Filmtabletten à 10 mg.
• -Dolutegravir wird nach oraler Verabreichung rasch resorbiert, mit einer medianen Tmax von 2 bis 3 Stunden nach Verabreichung der Tabletten. Die Linearität der Pharmakokinetik von Dolutegravir ist abhängig von Dosis und Formulierung. Nach oraler Verabreichung der Tabletten zeigte Dolutegravir im Allgemeinen eine nichtlineare Pharmakokinetik mit unterproportionalem Anstieg der Plasmaspiegel im Dosisbereich zwischen 2 und 100 mg; jedoch scheint der Anstieg im Bereich 25 mg bis 50 mg dosislinear zu sein.
• +Dolutegravir wird nach oraler Verabreichung rasch resorbiert, mit einer medianen Tmax von 2 bis 3 Stunden nach Verabreichung der Filmtabletten. Die Linearität der Pharmakokinetik von Dolutegravir ist abhängig von Dosis und Formulierung. Nach oraler Verabreichung der Filmtabletten zeigte Dolutegravir im Allgemeinen eine nichtlineare Pharmakokinetik mit unterproportionalem Anstieg der Plasmaspiegel im Dosisbereich zwischen 2 und 100 mg; jedoch scheint der Anstieg im Bereich 25 mg bis 50 mg dosislinear zu sein.
• -Die Elimination des unveränderten Wirkstoffs über die Niere ist als Ausscheidungsweg von Dolutegravir von geringer Bedeutung. Eine Studie zur Pharmakokinetik von Dolutegravir wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml/min) durchgeführt. Die Dolutegravir-Exposition war um ca. 40% verringert in Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, verglichen mit entsprechenden nierengesunden Personen. Der genaue Mechanismus für diese Verringerung ist nicht bekannt. Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Bei dialysepflichtigen Patienten liegen nur begrenzte Daten vor (ingesamt 6 Patienten); Unterschiede hinsichtlich der Exposition sind jedoch nicht zu erwarten.
• +Die Elimination des unveränderten Wirkstoffs über die Niere ist als Ausscheidungsweg von Dolutegravir von geringer Bedeutung. Eine Studie zur Pharmakokinetik von Dolutegravir wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml/min) durchgeführt. Die Dolutegravir-Exposition war um ca. 40% verringert in Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, verglichen mit entsprechenden nierengesunden Personen. Der genaue Mechanismus für diese Verringerung ist nicht bekannt. Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Bei dialysepflichtigen Patienten liegen nur begrenzte Daten vor (insgesamt 6 Patienten); Unterschiede hinsichtlich der Exposition sind jedoch nicht zu erwarten.
• -Die Pharmakokinetik von Dolutegravir wurde bei 10 Jugendlichen im Alter zwischen 12 und 18 Jahren untersucht. Es zeigte sich, dass Tivicay in der Dosierung 50 mg einmal täglich bei jugendlichen Patienten zu einer vergleichbaren Dolutegravir-Exposition führte wie bei Erwachsenen, die einmal täglich 50 mg Tivicay erhielten.
• -Die Pharmakokinetik wurde an 11 Kindern im Alter zwischen 6 und 12 Jahren untersucht, und es zeigte sich, dass 35 mg einmal täglich bei Patienten mit einem Körpergewicht von mindestens 30 kg zu einer Dolutegravir-Exposition führte, die derjenigen bei erwachsenen Patienten entsprach. Bei Patienten mit einem Gewicht ab 40 kg beträgt die empfohlene Dosis 50 mg einmal täglich.
• -Die Populationspharmakokinetischen Daten basierend auf einer PK Analyse nach Gewichtskategorie sind in Tabelle 10 zusammengefasst.
• -Tabelle 10: Dolutegravir Steady-State Pharmakokinetische Parameter in pädiatrischen Patienten
• -Gewicht Tivicay Dosis Dolutegravir Pharmakokinetische Parameter (Schätzungen) Geometrisches Mittel
• -Cmax (mcg/mL) AUC(0-24) (mcg.h/mL) C24 (mcg/mL)
• -≥40 kg 50 mg 1x täglich 4.18 55.8 1.32
• -≥30 bis <40 kg 35 mg 1x täglich 4.24 54.5 1.23
• -
• +Die Pharmakokinetik der Tivicay Filmtabletten und dispergierbaren Tivicay Tabletten bei Säuglingen, Kindern und Jugendlichen mit HIV-1-Infektion im Alter von ≥4 Wochen bis zu <18 Jahren wurde im Rahmen von zwei laufenden Studien (P1093/ING112578 und ODYSSEY/201296) untersucht. Tabelle 10 bietet einen Überblick über die Plasmaexposition im Steady State bei Dosen entsprechend der Gewichtskategorie.
• +Tabelle 10: Zusammenfassung der DTG PK Parameter nach Verabreichung von DTG in Dosen entsprechend der Gewichtskategorie bei pädiatrischen HIV-1 Patienten
• +Gewichtskategorie DTG Dosierungsforma 1x tägliche Dosierung N PK Parameter (geometrisches Mittel (%CV)
• +Cmax (µg/mL) AUC0-24h (µg*h/mL C24 (ng/mL)
• +3 bis <6 kg DT 5 mg 8 3.80 (34) 49.37 (49) 962 (98)
• +6 bis <10b kg DT 10 mg 4 5.68 (38) 85.49 (32) 1821 (41)
• +6 bis <10c kg DT 15 mg 17 5.27 (50) 57.17 (76) 706 (177)
• +10 bis <14 kg DT 20 mg 13 5.99 (33) 68.75 (48) 977 (100)
• +14 bis <20 kg DT 25 mg 19 5.97 (42) 58.97 (44) 725 (75)
• +≥20 kg DTd FCT 30 mg 50 mg 9 49 7.16 (26) 4.92 (40) 71.53 (26) 54.98 (43) 759 (73) 778 (62)
• +Ziel: Geometrisches Mittel (Bereich) 46 (37-134) 995 (697-2260)
• +
• +DT=dispergierbare Tablette(n)
• +FCT=Filmtablette
• +a Die Bioverfügbarkeit der DTG DT entspricht ~ dem 1.6-Fachen der DTG FCT.
• +b Alter < 6 Monate
• +c Alter ≥6 Monate
• +d Gewichtsbereich ≥20 bis < 25 kg
• -Zu den Auswirkungen von Tivicay auf die Fertilität beim Mann oder bei der Frau liegen keine Daten vor. Dolutegravir hatte bei Ratten in Dosen bis 1000 mg/kg/Tag, der höchsten untersuchten Dosis (entspricht, bezogen auf die AUC, dem 24-Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer Dosis von 50 mg BID), keinen Effekt auf die männliche oder weibliche Fertilität.
• -Bei oraler Verabreichung von Dolutegravir an trächtige Ratten ab Tag 6 bis 17 der Gestation in Dosen bis 1000 mg/kg täglich (entspricht, bezogen auf die AUC, dem 27-Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer Dosis von 50 mg BID) wurde keine maternale Toxizität, Entwicklungstoxizität oder Teratogenität beobachtet.
• -Bei oraler Verabreichung von Dolutegravir ab Tag 6 bis 18 der Gestation an trächtige Kaninchen in Dosen bis 1000 mg/kg täglich (entspricht, bezogen auf die AUC, dem 0,4-Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer Dosis von 50 mg BID) wurde keine Entwicklungstoxizität oder Teratogenität beobachtet. Diese Dosis ging mit maternaler Toxizität einher (verminderte Futteraufnahme, verminderte/keine Ausscheidung von Fäzes/Harn, verminderte Gewichtszunahme).
• +Zu den Auswirkungen von Tivicay auf die Fertilität beim Mann oder bei der Frau liegen keine Daten vor. Dolutegravir hatte bei Ratten in Dosen bis 1000 mg/kg/Tag, der höchsten untersuchten Dosis (entspricht, bezogen auf die AUC, dem 24-Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer BID Dosis), keinen Effekt auf die männliche oder weibliche Fertilität.
• +Bei oraler Verabreichung von Dolutegravir an trächtige Ratten ab Tag 6 bis 17 der Gestation in Dosen bis 1000 mg/kg täglich (entspricht, bezogen auf die AUC, dem 27-Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer BID Dosis) wurde keine maternale Toxizität, Entwicklungstoxizität oder Teratogenität beobachtet.
• +Bei oraler Verabreichung von Dolutegravir ab Tag 6 bis 18 der Gestation an trächtige Kaninchen in Dosen bis 1000 mg/kg täglich (entspricht, bezogen auf die AUC, dem 0,4-Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer BID Dosis) wurde keine Entwicklungstoxizität oder Teratogenität beobachtet. Diese Dosis ging mit maternaler Toxizität einher (verminderte Futteraufnahme, verminderte/keine Ausscheidung von Fäzes/Harn, verminderte Gewichtszunahme).
• +Toxizitätsprüfungen mit juvenilen Tieren
• +5 mg dispergierbare Tabletten: Die dispergierbaren Tabletten sind nicht über 30°C und ausser Reichweite von Kindern aufzubewahren. In der Originalpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtig-keit zu schützen. Flasche dicht verschlossen halten. Das Trocknungsmittel nicht entfernen.
• +
• -63052 (Swissmedic).
• +63052, 67861 (Swissmedic).
• -Tivicay 50 mg: 30 Filmtabletten (A)
• -Tivicay 25 mg: 30 Filmtabletten (A)
• -Tivicay 10 mg: 30 Filmtabletten (A)
• +Tivicay Filmtabletten 50 mg: 30 Filmtabletten (A)
• +Tivicay Filmtabletten 25 mg: 30 Filmtabletten (A)
• +Tivicay Filmtabletten 10 mg: 30 Filmtabletten (A)
• +Tivicay dispergierbare Tabletten 5 mg: 60 Filmtabletten (A)
• +
• -Juli 2020
• +Dezember 2020