• -Behandlung von leichten bis mittelstarken Schmerzen (Kopfschmerzen, Zahnschmerzen, Schmerzen im Bereich von Gelenken und Bändern, Rückenschmerzen, Schmerzen während der Menstruation, Schmerzen nach Verletzungen, Schmerzen bei Erkältungskrankheiten).
• +Behandlung von leichten bis mässig starken Schmerzen (Kopfschmerzen, Zahnschmerzen, Schmerzen im Bereich von Gelenken und Bändern, Rückenschmerzen, Schmerzen während der Menstruation, Schmerzen nach Verletzungen, Schmerzen bei Erkältungskrankheiten).
• -Die maximale Tagesdosis von 4000 mg Paracetamol sollte nicht überschritten werden. Die maximale Tagesdosis für Kinder im Alter von 9 bis 12 Jahren beträgt 2000 mg.
• -Um jedes Risiko einer Überdosierung zu vermeiden, muss sichergestellt werden, dass zur gleichen Zeit eingenommene Arzneimittel kein Paracetamol enthalten. Die maximale Behandlungsdauer für Kinder im Alter von 9 bis 12 Jahren ohne ärztliche Beratung beträgt 3 Tage.
• +Die maximale Tagesdosis von 4000 mg Paracetamol darf nicht überschritten werden. Die maximale Tagesdosis für Kinder im Alter von 9 bis 12 Jahren beträgt 2000 mg.
• +Um das Risiko einer Überdosierung zu verhindern, sollte sichergestellt werden, dass andere Arzneimittel, die gleichzeitig genommen werden, kein Paracetamol enthalten. Die maximale kontinuierliche Anwendungsdauer für Kinder 9 bis 12 Jahren ohne ärztliche Konsultation 3 Tage.
• -Zwischen den Einzeldosen ist ein Zeitabstand von 4-8 h einzuhalten.
• -Die ganzen Tabletten sollen zusammen mit etwas Flüssigkeit (z.B. Wasser, Milch, Fruchtsaft) geschluckt werden. Falls nötig kann die Tablette in zwei Teile gebrochen werden (Bruchrille), um diese nacheinander zu schlucken.
• +Zwischen den Einzeldosen ist ein Zeitabstand von 4-8 Std. (Erwachsene) oder 6-8 Std. (Kinder) einzuhalten.Die ganzen Tabletten sollen zusammen mit etwas Flüssigkeit (z.B. Wasser, Milch, Fruchtsaft) geschluckt werden. Falls nötig kann die Tablette in zwei Teile gebrochen werden (Bruchrille), um diese nacheinander zu schlucken.
• -Pädiatrische Patienten (<9 Jahre): Doloran 500 mg Tabletten bei Kindern unter 9 Jahren nicht anwenden. Für diese Altersgruppe gibt es Präparaten, die eine niedrigere Dosis des Wirkstoffs enthalten.
• -Ältere Patienten: Es ist normalerweise keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen).
• -Leberfunktionsstörungen: Bei Patienten mit einer chronischen oder kompensierten aktiven Lebererkrankung, insbesondere bei einer hepatocellulären Insuffizienz, chronischem Alkoholismus, chronischer Mangelernährung (niedrige Reserven an hepatischem Glutathion) oder Dehydratation darf die tägliche Dosis für Erwachsene 3 g nicht übersteigen (siehe auch «Kontraindikationen» bzw. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Störungen der Nierenfunktion: Bei Patienten mit schweren Störungen der Nierenfunktion, muss der minimale Abstand zwischen den Einnahmen gemäss der nachfolgenden Tabelle angepasst werden.
• +Ältere Patienten: Es ist normalerweise keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen»).
• +Leberfunktionsstörungen: Bei Patienten mit einer chronischen oder kompensierten aktiven Lebererkrankung, insbesondere bei einer milden bis moderaten hepatozellulären Insuffizienz, chronischem Alkoholismus, chronischer Mangelernährung (niedrige Reserven an hepatischem Glutathion) oder Dehydratation, sowie bei erwachsenen kachektischen Patienten muss die Einzeldosis reduziert oder das Dosisintervall verlängert werden. Die tägliche Dosis darf 2 g nicht übersteigen (siehe auch «Kontraindikationen» bzw. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung ist Doloran kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Nierenfunktionsstörungen: Bei Patienten mit einer schwerwiegenden Nierenfunktionsstörung sollte das minimale Einnahmeintervall gemäss der folgenden Tabelle angepasst werden.
• -·Schwere Erkrankungen der Leberfunktion (Leberzirrhose und Aszites)/akute Hepatitis oder aktiv dekompensierte Lebererkrankung.
• +·Schwere Leberfunktionsstörungen (Leberzirrhose und Aszites)/akute Hepatitis oder dekompensierte, aktive Lebererkrankung.
• -Eine ärztliche Untersuchung vor Beginn der Behandlung ist in den folgenden Fällen notwendig:
• -·Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <50 ml/min);
• -·Leberinsuffizienz;
• +In folgenden Fällen ist vor dem Behandlungsbeginn eine ärztliche Konsultation erforderlich:
• +·Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <50 ml/min, siehe «Dosierung/Anwendung»);
• +·Leichte bis mässiggradige Leberinsuffizienz (siehe «Dosierung/Anwendung»);
• -·Anorexie, Bulimie, Kachexie, chronische Mangelernährung, Nahrungskarenz (niedrige Reserven an hepatischem Glutathion);
• +·Anorexie, Bulimie, Kachexie, chronische Mangelernährung, Nahrungskarenz, Sepsis (niedrige Reserven an hepatischem Glutathion) (siehe «Dosierung/Anwendung»);
• -Einnahmen, die die empfohlene Dosierung überschreiten, können zu einer schweren Schädigung der Leber führen. Die klinischen Symptome einer Leberschädigung treten im Allgemeinen 1 bis 2 Tage nach der Überdosierung von Paracetamol auf. Eine maximale Leberschädigung wird in der Regel nach 3 bis 4 Tagen beobachtet. Die Behandlung mit einem Gegenmittel muss so bald wie möglich eingeleitet werden (siehe «Überdosierung»).
• -Die Einnahme von Paracetamol kann zu schwerwiegenden Hautreaktionen führen, wie einer akuten generalisierten exanthematischen Pustulose (AGEP), dem Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und einer toxischen epidermalen Nekrolyse (TEN), die zum Tode führen kann. Die Patienten sollten über die Symptome von schweren Hautreaktionen informiert und das Arzneimittel sollte ab dem ersten Auftreten von Hautreaktionen oder anderen Anzeichen von Überempfindlichkeit abgesetzt werden.
• -Vorsicht ist geboten im Fall von Alkoholüberkonsum (akut und chronisch). Alkohol kann die Hepatotoxizität von Paracetamol steigern, dies insbesondere bei gleichzeitiger Nahrungskarenz oder Mangelernährung. In solchen Fällen kann bereits eine therapeutische Paracetamoldosis zu Leberschädigung führen.
• -Die Patienten oder Eltern von Kindern müssen darauf hingewiesen werden, dass Schmerzmittel nicht regelmässig über einen längeren Zeitraum ohne ärztliche Verschreibung angewendet werden sollten. Hat das Kind hohes Fieber oder tritt eine Verschlechterung des Gesundheitszustandes ein, muss schnellstens der behandelnde Arzt konsultiert werden. Längerdauernde Schmerzen bedürfen einer ärztlichen Abklärung.
• -Die dauerhafte Einnahme von Schmerzmitteln, insbesondere bei gleichzeitiger Einnahme von mehreren schmerzlindernden Wirkstoffen, kann zu bleibenden Nierenschäden führen, einschliesslich des Risikos eines Nierenversagens (Analgetika-Nephropathie).
• -Der Patient ist ausserdem darauf hinzuweisen, dass bei dauerhafter Einnahme von Analgetika Kopfschmerzenauftreten können, die zu erneuter Einnahme und damit wiederum zum Unterhalt der Kopfschmerzen führen können (Analgetika-Kopfweh).
• -Bei Patienten mit einem Mangel an Glutathion, z.B. bei einer Sepsis, kann die Gabe von Paracetamol das Risiko für eine Stoffwechselazidose erhöhen.
• +Höhere Dosierungen als empfohlen bergen das Risiko einer sehr schweren Leberschädigung. Klinische Symptome einer Leberschädigung können normalerweise nach 1 bis 2 Tagen nach einer Paracetamol-Überdosierung gesehen werden. Eine maximale Leberschädigung kann gewöhnlich nach 3 bis 4 Tagen beobachtet werden. Die Behandlung mit einem Antidot soll so schnell wie möglich begonnen werden (siehe «Überdosierung»).
• +Paracetamol kann schwere Hautreaktionen wie akutes generalisiertes pustulöses Exanthem (AGEP), Stevens-Johnson Syndrom (SJS) und toxisch-epidermale Nekrolyse (TEN) auslösen, welche tödlich sein können. Patienten sollten über die Symptome schwerer Hautreaktionen informiert werden und die Anwendung des Arzneimittels sollte beim ersten Auftreten von Hautreaktionen oder anderer Anzeichen einer Überempfindlichkeit abgebrochen werden.
• +Vorsicht ist geboten bei Alkoholüberkonsum. Alkohol kann die Hepatotoxizität von Paracetamol steigern, dies insbesondere bei gleichzeitiger Nahrungskarenz oder Mangelernährung. In solchen Fällen kann bereits eine therapeutische Paracetamoldosis zu Leberschädigung führen.
• +Der Patient muss darauf aufmerksam gemacht werden, dass Schmerzmittel nicht ohne ärztliche Verordnung über längere Zeit regelmässig eingenommen werden dürfen. Längerdauernde Schmerzen bedürfen einer ärztlichen Abklärung.
• +Die Eltern von Kindern sind darauf aufmerksam zu machen, dass Schmerzmittel nicht ohne ärztliche Verordnung über längere Zeit regelmässig eingenommen werden dürfen und dass bei Kindern hohes Fieber oder eine Verschlechterung des Zustandes eine frühzeitige ärztliche Konsultation erfordert.
• +Der Patient ist darauf hinzuweisen, dass bei chronischer Einnahme von Analgetika Kopfschmerzen auftreten können, die zu erneuter Einnahme und damit wiederum zum Unterhalt der Kopfschmerzen führen können (sogenanntes Analgetikakopfweh).
• +Die langfristige Einnahme von Schmerzmitteln, insbesondere bei Kombination mehrerer schmerzstillender Wirkstoffe, kann zur dauerhaften Nierenschädigung mit dem Risiko eines Nierenversagens (Analgetika-Nephropathie) führen.
• +Bei Patienten mit erschöpftem Glutathionstatus wie z.B. bei einer Sepsis, kann die Anwendung von Paracetamol das Risiko einer metabolischen Azidose erhöhen.
• -Enzyminduktoren wie Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin, Isonicotinsäurehydrazid (Isoniazid,INH) und Rifampicin steigern die Hepatotoxizität von Paracetamol.
• +Enzyminduktoren wie Phenobarbital, Carbamazepin, Isonicotinsäurehydrazid (Isoniazid, INH) und Rifampicin steigern die Hepatotoxizität von Paracetamol: Bei gleichzeitiger Gabe von Paracetamol ist Vorsicht geboten.
• +Phenytoin: Bei gleichzeitiger Einnahme kann es zur verminderten Wirksamkeit von Paracetamol und durch den Anstieg toxischer Paracetamol-Metaboliten zu einem gesteigerten Risiko einer Hepatotoxizität führen. Patienten, die eine Phenytoin Therapie erhalten, sollten eine übermässige und/oder chronische Einnahme von Paracetamol vermeiden. Patienten sollten auf Hinweise einer Hepatotoxizität überwacht werden.
• -Präparate, welche die Magenentleerung verlangsamen (z.B. Propanthelin) senken die Absorbtionsgeschwindigkeit.
• -Präparate, welche die Magenentleerung beschleunigen (z.B. Metoclopramid) steigern die Absorbtionsgeschwindigkeit.
• +Mittel, welche die Magenentleerung verlangsamen (z.B. Propanthelin) senken die Resorptionsgeschwindigkeit.
• +Mittel, welche die Magenentleerung beschleunigen (z.B. Metoclopramid) steigern die Resorptionsgeschwindigkeit.
• -Salicylamid: Salicylamid verlängert die Eliminationshalbwertszeit von Paracetamol und steigert die Bildung von lebertoxischen Metaboliten.
• +Salicylamid: Salicylamid verlängert die Eliminationshalbwertszeit von Paracetamol und vermehrt den Anfall lebertoxischer Metabolite.
• -Probenecid: Probenecid hemmt die Verbindung von Paracetamol mit der Glucuronsäure, das führt zu einer verringerten Elimination von Paracetamol. Bei gleichzeitiger Verabreichung dieser beiden Produkte, muss die Paracetamoldosis gesenkt werden.
• -Cholestyramin: Cholestyramin verringert die Aufnahme von Paracetamol.
• -Die gerinnungshemmende Wirkung von Warfarin und anderen Cumarinen kann bei längerem regelmässigen Gebrauch verstärkt werden, somit erhöht sich das Risiko einer Blutung. Gelegentliche Einnahmen haben keinen signifikanten Einfluss. Es gibt keine Angaben über Wechselwirkungen zwischen Paracetamol und den neuen oralen Antikoagulanzien (Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban).
• +Probenecid hemmt die Konjugation von Paracetamol mit Glucuronsäure und führt dadurch zu einer etwa um die Hälfte reduzierten Paracetamol-Clearance. Bei gleichzeitiger Einnahme sollte die Paracetamoldosis verringert werden.
• +Cholestyramin verringert die Aufnahme von Paracetamol.
• +Antikoagulantien: Der antikoagulierende Effekt von Warfarin und anderen Kumarinen kann bei langfristiger, täglicher Einnahme von Paracetamol verstärkt auftreten und damit das Risiko von Blutungen erhöhen. Der INR-Wert sollte während der gleichzeitigen Einnahme, wie auch 1 Woche nach Beendigung der Paracetamol-Therapie, vermehrt überwacht werden. Gelegentliche Einnahmen haben keinen signifikanten Effekt. Daten zur Interaktion von Paracetamol mit den neueren oralen Antikoagulantien (Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban) liegen nicht vor.
• -Schwangerschaft: Aufgrund bisheriger Erfahrungen gilt eine Paracetamol-Einnahme in korrekter Dosierung während der Schwangerschaft bezüglich des Risikos von Funktions- und Organschäden, Missbildungen und Adaptationsstörungen z.Zt. als wenig bedenklich.
• -Stillzeit: Paracetamol tritt in die Muttermilch über. Die Konzentration in der Muttermilch ist ähnlich wie die momentane Konzentration im Plasma der Mutter. Es wurde über Hautausschlag bei den gestillten Säuglingen berichtet. Daher gibt es keine Anhaltspunkte eines Risikos für den Säugling.
• +Schwangerschaft
• +Aufgrund epidemiologischer Daten gilt eine Paracetamol-Einnahme in korrekter Dosierung während der Schwangerschaft bezüglich des Risikos von Funktions- und Organschäden, Missbildungen und Adaptationsstörungen z.Zt. als wenig bedenklich.
• +Prospektive Daten über Überdosierung von Paracetamol bei schwangeren Frauen zeigten kein gesteigertes Risiko für Missbildungen.
• +Stillzeit
• +Paracetamol tritt in die Muttermilch über. Die Konzentration in der Muttermilch ist ähnlich wie die momentane Konzentration im Plasma der Mutter. Es wurde über Hautausschlag bei den gestillten Säuglingen berichtet. Es sind jedoch keine bleibenden, nachteiligen Folgen für den Säugling bekannt. Paracetamol wird als vereinbar mit Stillen betrachtet.
• -Seit vielen Jahren im Einsatz, hat die Wirkungsweise bei einer Einnahme in der empfohlenen Dosierung bisher nie zu negativen Auswirkungen auf die Reaktionsfähigkeit geführt.
• +Langjährige Erfahrungen mit dem Wirkstoff zeigen in der empfohlenen Dosierung keine negativen Einflüsse auf die Reaktionsfähigkeit.
• -Die Häufigkeit ist wie folgt anzugeben: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000), unbekannt (Die Häufigkeit kann aus den vorhandenen Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Hämatologische Erkrankungen und Erkrankungen des Lymphsystems:
• -Selten: Allergisch bedingte Thrombozytopenie (manchmal mit Bildung von Blutergüssen und Blutungen), Leukopenie, Agranulocytosis, Panzytopenie, Neutropenie, hämolytische Anämie.
• -Erkrankungen des Immunsystems:
• -Selten: Anaphylaxie, allergische Reaktionen wie Quincke-Ödem, Atemnot, Bronchospasmus, Schweissausbrüche, Übelkeit, Blutdruckabfall bis hin zum Schock.
• -Selten: Ein kleiner Teil (5-10%) von Patienten, die an durch Aspirin ausgelöstem Asthma oder anderen Äusserungen einer Intoleranz gegenüber Acetylsalicylsäure leiden, kann auf Paracetamol ähnlich reagieren (Analgetika-Asthma).
• -Erkrankungen der Leber und Gallenblase:
• +Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000).
• +Erfahrungen aus klinischen Studien:
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Selten: Allergisch bedingte Thrombozytopenie (bisweilen unter Ausbildung von Blutergüssen und Blutungen), Leukopenie, Agranulozytose, Panzytopenie, Neutropenie, hämolytische Anämie.
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Selten: Anaphylaxie, allergische Reaktionen wie Quincke-Oedem (Angioödem), Atemnot, Bronchospasmus, Schweissausbruch, Übelkeit, Blutdruckabfall bis hin zum Schock.
• +Ein kleiner Teil (5-10%) der Patienten mit Acetylsalicylsäure-induziertem Asthma oder anderen Manifestationen einer sogenannten Acetylsalicylsäure-Intoleranz kann in ähnlicher Weise auch auf Paracetamol reagieren (Analgetika-Asthma).
• +Affektionen der Leber und Gallenblase
• -Selten: Erhöhung der Lebertransaminasen.
• -Erkrankungen der Haut und des subkutanen Gewebes:
• -Gelegentlich: Erythematöse undurtikarielle Hautreaktionen und Hautrötungen.
• -Sehr selten: akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP), toxische epidermale Nekrolyse (TEN, Lyell-Syndrom), Stevens-Johnson-Syndrom (SJS).
• +Selten: erhöhte Lebertransaminase-Werte.
• +Im Falle einer Überdosierung kann eine hepatische Nekrose auftreten.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Gelegentlich: Erythematöse, urtikarielle Hautreaktionen und Hautrötungen.
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Im Falle einer Überdosierung kann Nephrotoxizität auftreten.
• +Postmarketing-Erfahrungen:
• +Folgende unerwünschte Wirkungen wurden während der Postmarketing-Überwachung festgestellt; die Inzidenzrate ist jedoch nicht bekannt:
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Hämolytische Anämie (speziell bei Patienten mit G-6-PD-Mangel).
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Diarrhoe, Bauchschmerzen, Erbrechen, Pankreatitis.
• +Affektionen der Leber und Gallenblase
• +Anstieg der Leberenzyme, Cholestase, Ikterus, fulminante Hepatitis, Lebernekrose, Leberversagen.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Akutes generalisiertes pustulöses Exanthem (AGEP), toxisch-epidermale Nekrolyse (TEN, Lyell-Syndrom), Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), Juckreiz, Flushing.
• +Untersuchungen
• +Erhöhter INR-Wert, verminderter INR-Wert.
• -Bei einer Überdosierung ist eine sofortige ärztliche Betreuung erforderlich, auch ohne Anzeichen von Symptomen.
• -Nach oraler Einnahme von 7,5-10 g Paracetamol bei Erwachsenen und von 140-200 mg/kg beim Kind (schon in geringeren Dosen bei prädisponierten Patienten wie z.B. solchen mit erhöhtem Alkoholkonsum oder verminderter Glutathionreserveaufgrund von Nahrungskarenz) kommt es zu akuten Vergiftungserscheinungen an Zellen der Leber und des Nierentubulus in Form von Zellnekrosen mit lebensbedrohlicher Entwicklung.
• -Plasmakonzentrationen von >200 µg/ml nach 4 h, von >100 µg/ml nach 8 h, von >50 µg/ml nach 12 h und von >30 µg/ml nach 15 h führen zu Leberschäden mit tödlichem Verlauf im Comahepaticum. Die Hepatotoxizität steht in direkter Abhängigkeit zur Plasmakonzentration.
• -Die ersten klinischen Symptome einer Leberschädigung treten nach 1 bis 2 Tagen auf und erreichen ihr Maximum in 3 bis 4 Tagen.
• +Eine unverzügliche medizinische Betreuung ist im Falle einer Überdosierung notwendig, auch wenn die Symptome nicht präsent sind.
• +Nach oraler Einnahme von 7,5-10 g Paracetamol bei Erwachsenen und von 140-200 mg/kg Körpergewicht beim Kind (besonders bei prädisponierten Patienten wie z.B. solchen mit erhöhtem Alkoholkonsum oder verminderter Glutathionreserve bei Nahrungskarenz schon in geringeren Dosen) kommt es zu akuten Vergiftungserscheinungen an Zellen der Leber und des Nierentubulus in Form von lebensgefährlichen Zellnekrosen. Diese Nekrosen können hepatozelluläre Insuffizienz, metabolische Azidose und Encephalopathie hervorrufen, welche zu Koma und Tod führen können.
• +Plasmakonzentrationen von >200 µg/ml nach 4 h, von >100 µg/ml nach 8 h, von >50 µg/ml nach 12 h und von >30 µg/ml nach 15 h führen zu Leberschäden mit tödlichem Verlauf im Coma hepaticum. Die Hepatotoxizität steht in direkter Abhängigkeit zur Plasmakonzentration.
• +Erste Anzeichen klinischer Symptome einer Leberschädigung sind gewöhnlich nach 1 bis 2 Tagen feststellbar und sie erreichen das Maximum nach 3-4 Tagen.
• -·1. Phase (= 1. Tag): Übelkeit, Erbrechen, abdominelle Schmerzen, Appetitlosigkeit, allgemeines Krankheitsgefühl, Blässe, Schwitzen
• -·2. Phase (= 2. Tag): subjektive Besserung, Lebervergrösserung, erhöhte Transaminasenwerte (AST, ALT), erhöhte Bilirubinwerte, Thromboplastinzeit verlängert, Erhöhung der Lactatdehydrogenase
• -·3. Phase (= 3. Tag): Transaminasenwerte (AST, ALT) stark erhöht, Ikterus, Hypoglykämie, Leberkoma.
• +·1. Phase (= 1. Tag): Übelkeit, Erbrechen, abdominelle Schmerzen, Appetitlosigkeit, allgemeines Krankheitsgefühl, Blässe, Unwohlsein, Diaphorese (Schwitzen).
• +·2. Phase (= 2. Tag): subjektive Besserung, Lebervergrösserung, erhöhte Transaminasewerte (AST, ALT), erhöhte Bilirubinwerte, Thromboplastinzeit verlängert, Zunahme der Laktatdehydrogenase.
• +·3. Phase (= 3. Tag): Transaminasewerte (AST, ALT) stark erhöht, Ikterus, Hypoglykämie, Leberkoma.
• -Sobald der Verdacht auf eine Vergiftung besteht, sollte unverzüglich eine wirksame Behandlung erfolgen. Dies umfasst folgende Massnahmen:
• -Magenspülung (sinnvoll nur innerhalb der 1 bis 2 ersten Stunden nach der Vergiftung, dann Verabreichung von Aktivkohle.
• -Orale Gabe von N-Acetylcystein oder Methionin. In Situationen, wo die orale Applikation des Antidots nicht oder nicht gut möglich ist (z.B. durch heftiges Erbrechen, Bewusstseinstrübung), kann dieses auch intravenös verabreicht werden, wenn möglich innerhalb von 8 Stunden. N-Acetylcystein kann nach 16 Stunden noch einen gewissen Schutz bieten.
• -Paracetamol-Konzentration im Plasma messen (frühestens 4 h nach der Verabreichnung).
• -Eine Kontrolle der Leberwerte muss zu Beginn der Behandlung erfolgen und alle 24 Stunden wiederholt werden. In den meisten Fällen normalisieren sich die Lebertransaminasen in 1 bis 2 Wochen, die Leberfunktion wird vollständig restauriert. In sehr schweren Fällen kann jedoch eine Lebertransplantation erforderlich sein.
• -Die Hämodialyse oder Peritonealdialyse sind bei der Eliminierung von Paracetamol jedoch nicht von erheblichem Nutzen.
• -Für weitere Informationen zur Behandlung wenden Sie sich bitte an Toxlnfo Suisse.
• +Eine wirksame Therapie sollte bereits bei Verdacht auf eine Intoxikation unverzüglich eingeleitet werden und folgende Massnahmen umfassen:
• +Magenspülung (ist nur innerhalb der ersten 1-2 h sinnvoll), dann Verabreichung von Aktivkohle. Orale Gabe von N-Acetylcystein oder Methionin. In Situationen, wo die orale Applikation des Antidots nicht oder nicht gut möglich ist (z.B. durch heftiges Erbrechen, Bewusstseinstrübung), kann dieses auch intravenös verabreicht werden, wenn möglich innerhalb von 8 Std. N-Acetylcystein kann nach 16 Std. noch einen gewissen Schutz bieten.
• +Paracetamol-Konzentration im Plasma messen (nicht früher als 4 h nach Einnahme).
• +Hepatische Tests müssen zu Beginn der Behandlung und alle 24 Std. durchgeführt und wiederholt werden. In den meisten Fällen normalisieren sich die hepatischen Transaminasen nach 1 bis 2 Wochen mit vollständiger Wiederherstellung der Leberfunktion. In sehr schweren Fällen kann jedoch eine Lebertransplantation notwendig sein.
• +Hämodialyse oder Peritonealdialyse zeigen bezüglich Elimination von Paracetamol keinen relevanten Nutzen.
• +Detaillierte Informationen zur Therapie können im Schweizerischen Toxikologischen Informationszentrum (STIZ) erfragt werden.
• +Zwei klinische Studien zeigen, dass die schmerzlindernde Wirkung der Doloran Brausetabletten rascher eintritt als bei Paracetamol-Tabletten. Die mittlere Dauer bis der Wirkungseintritt wahrgenommen wird, beträgt 20 min anstelle von 45 min, und während 30-45 min nach der Einnahme ist die Wirkung stärker.
• -Sie erfolgt nach oraler Gabe rasch und fast vollständig und ist dosisabhängig.
• +Sie erfolgt nach oraler Gabe rasch (10-60 min nach Einnahme) und fast vollständig und ist dosisabhängig.
• -Paracetamol wird nahezu gleichmässig in die meisten Körperflüssigkeiten verteilt. Bei therapeutischer Dosierung ist die Plasmaproteinbindung gering (5-13%), bei Überdosierung bis 50%. Das Verteilungsvolumen liegt bei 1,3 l/kg Körpergewicht.
• +Paracetamol wird nahezu gleichmässig in die meisten Gewebe verteilt. Bei therapeutischer Dosierung ist die Plasmaproteinbindung gering (5-13%), bei Überdosierung bis 50%. Das Verteilungsvolumen liegt bei 1-2 l/kg Körpergewicht bei Erwachsenen und 0.7-1.0 l/kg bei Kindern.
• -Paracetamol wird in der Leber metabolisiert und unterliegt hauptsächlich zwei Biotransformationswegen. Es wird in glukuronidierter (60-80%) oder sulfatierter (20-40%) Form mit dem Urin ausgeschieden. Eine kleine Menge (<4%) wird durch Cytochrom P 450 oxidiert und in einen vermutlich hepatotoxischen Metaboliten umgewandelt. Er wird normalerweise durch Konjugation mit Glutathion entgiftet. Die Fähigkeit für diese Konjugation ist bei älteren Patienten nicht beeinträchtigt.
• +Paracetamol wird in der Leber metabolisiert und unterliegt hauptsächlich zwei Biotransformationswegen. Glucuronsäure-Konjuation (60-80%) und Schwefelsäure-Konjugation (20-40%), letztere ist durch grössere Dosen, innerhalb der therapeutischen Breite, schnell gesättigt. Eine Sättigung der Glucuronidation tritt nur dann auf, wenn höhere, hepatotoxische Dosen eingenommen werden.
• +Ein kleiner Teil (weniger als 4%) wird durch Cytochrom P450 zu einem reaktiven Intermediate (N-Acetylbenzoquinonimin) metabolisiert, welches, bei normaler Anwendung, durch reduziertes Glutathion entgiftet und über den Urin, nach Konjugation mit Cystein und Acetylcystein (Mercaptursäure), ausgeschieden wird. Jedoch ist die Menge der toxischen Metabolite nach massiver Überdosierung erhöht.
• -Paracetamol wird renal ausgeschieden (2-5% unverändert). Die Metaboliten werden ebenfalls renal ausgeschieden. Paracetamol geht nicht in die Galle und nur in geringem Ausmass in die Muttermilch über.
• +Bei Erwachsenen ist nach 24 Std. ungefähr 90% der eingenommenen Menge, hauptsächlich als Glucuronid (ca. 60%) und Sulfatkonjugate (ca. 30%) renal ausgeschieden. Weniger als 5% wird unverändert renal ausgeschieden. Die Plasma-Halbwertszeit ist ca. 2,7 Std. und die totale Körperclearance ist ca. 18 Liter/h. Paracetamol geht nicht in die Galle über. Es passiert die Plazenta und geht in die Muttermilch über.
• -Leberinsuffizienz:
• -Die Plasmahalbwertszeit ist bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz weitgehend unverändert. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz ist sie jedoch erheblich verlängert.
• -Klinische Studien mit oral verabreichtem Paracetamol, mit dem Argument der erhöhten Plasmakonzentrationen von Paracetamol und einer verlängerten Eliminationshalbwertszeit bei Patienten mit chronischen Lebererkrankungen, insbesondere mit Leberzirrhose alkoholischen Ursprungs, haben deutlich gemacht, dass der Metabolismus von Paracetamol mässig verändert wird. Es wurde jedoch keine signifikante Ablagerung von Paracetamol beobachtet. Die erhöhte Plasma-Halbwertszeit von Paracetamol ist mit einer Verringerung der metabolischen Kapazität der Leber verknüpft. Aus diesem Grund sollte Paracetamol mit Vorsicht bei Patienten mit Lebererkrankungen verwendet werden, die maximale Tagesdosis ist begrenzt auf 3 g. Paracetamol ist kontraindiziert im Fall einer aktiven dekompensierten Lebererkrankung, insbesondere der Hepatitis durch Alkoholmissbrauch (aufgrund der Induktion von CYP2E1, welche die Bildung der hepatotoxischen Metaboliten von Paracetamol erhöht).
• -Niereninsuffizienz:
• -Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance von 10 bis 30 ml/min) ist die Eliminierung von Paracetamol verlangsamt, zwischen 2 und 5,3 Stunden Eliminationshalbwertszeit. Die Eliminierungsgeschwindigkeit der Glucuronide und der verbundenen Sulfate ist bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz 3 mal geringer als bei gesunden Personen. Allerdings ist es nicht notwendig, die Dosierung in dieser Population anzupassen, da Glucuronide und Sulfate nicht toxisch sind. Es wird jedoch empfohlen, den Mindestabstand zwischen den Verabreichungen im Einklang mit den Dosierungsempfehlungen zu verlängern, wenn Paracetamol bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Niereninsuffizienz angewendet wird (Kreatinin-Clearance ≤50 ml/min) (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Leberinsuffizienz: Die Plasmahalbwertszeit ist bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz weitgehend unverändert. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz ist sie jedoch erheblich verlängert.
• +In klinischen Studien mit oralem Paracetamol wurde anhand von erhöhten Paracetamol Plasma-Konzentrationen und längerer Eliminations-Halbwertszeit bei Patienten mit einer chronischen Lebererkrankung einschliesslich bei Patienten mit durch Alkohol verursachter Leberzirrhose, ein mässig beeinträchtigter Metabolismus von Paracetamol gezeigt. Es wurde jedoch keine signifikante Paracetamol-Akkumulation beobachtet. Die erhöhte Paracetamol Plasma-Halbwertszeit wurde mit einem verminderten synthetischen Leistungsvermögen der Leber in Zusammenhang gebracht. Aus diesem Grund sollte Paracetamol bei Patienten mit einer Lebererkrankung mit Vorsicht eingesetzt und die maximale Tagesdosis auf 2 g reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Paracetamol ist kontraindiziert, wenn eine dekompensierte aktive Lebererkrankung besteht, insbesondere durch Alkoholüberkonsum verursachte Hepatitis (wegen der CYP2E1 Induktion, die zu einer erhöhten Bildung von hepatotoxischen Metaboliten des Paracetamols führt).
• +Niereninsuffizienz: Im Falle einer schweren Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 10-30 ml/min) ist die Paracetamol-Elimination wenig verlangsamt, die Eliminationshalbwertszeit liegt zwischen 2 und 5,3 Stunden. Die Eliminationsgeschwindigkeit der Glucuronide und Sulfokonjugate ist 3-mal langsamer bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz als bei Gesunden. Es ist jedoch bei dieser Population keine Dosisanpassung notwendig, da die Glucuronide und Sulfokonjugate nicht toxisch sind. Allerdings wird empfohlen, den Mindestabstand zwischen den einzelnen Anwendungen gemäss der Dosierungsempfehlung zu verlängern, wenn Paracetamol bei Patienten mit einer mässigen bis schweren Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ≤50 ml/min) angewendet wird (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Ältere Personen:
• -Die Halbwertszeit kann verlängert sein und mit einer Verminderung der Medikamenten-Clearance einhergehen. Normalerweise ist für diese Gruppe keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Neugeborene, Säuglinge und Kinder:
• -Die pharmakokinetischen Parameter von Paracetamol welche bei Säuglingen und Kindern beobachtet wurden, sind ähnlich denen von Erwachsenen, mit Ausnahme der Plasma-Halbwertszeit, welche wenig kürzer (ca. 2 Stunden) ist als bei Erwachsenen. Die Plasma-Halbwertszeit bei Neugeborenen ist länger als bei Säuglingen (ca. 3,5 Stunden). Neugeborene, Säuglinge und Kinder bis zu 10 Jahren scheiden signifikant weniger Glucuronide und mehr Sulfat-Konjugate aus als Erwachsene. Die totale Exkretion von Paracetamol und seiner Metaboliten ist in jedem Alter gleich.
• +Ältere Personen: Die Halbwertszeit kann verlängert sein und mit einer Verminderung der Medikamenten-Clearance einhergehen. Bei dieser Personengruppe ist normalerweise keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Neugeborene, Säuglinge und Kinder: Die pharmakokinetischen Parameter von Paracetamol welche bei Säuglingen und Kindern beobachtet wurden, sind ähnlich denen von Erwachsenen, mit Ausnahme der Plasma-Halbwertszeit, welche wenig kürzer (ca. 2 Stunden) ist als bei Erwachsenen. Die Plasma-Halbwertszeit bei Neugeborenen ist länger als bei Säuglingen (ca. 3,5 Stunden). Neugeborene, Säuglinge und Kinder bis zu 10 Jahren scheiden signifikant weniger Glucuronide und mehr Sulfat-Konjugate aus als Erwachsene. Die totale Exkretion von Paracetamol und seiner Metaboliten ist in jedem Alter gleich.
• -Sehr hohe akute Dosen von Paracetamol sind hepatotoxisch. In verschiedenen Studien zur Genotoxizität wurde mutagenes Potenzial festgestellt. Dieses Potential muss jedoch relativiert werden, da es dosisabhängig ist. Da diese Wirkungen durch Mechanismen ausgelöst werden, können wir davon ausgehen, dass keine genotoxischen Effekte auftreten, wenn die Dosis unter bestimmten Grenzwerten liegt. Wenn jedoch die Glutathion-Reserven reduziert werden, können die Schwellenwerte niedriger sein.
• -Die Schwellenwerte, ab denen im Tierversuch eine genotoxische Wirkung gezeigt werden konnte, liegen jedoch klar im toxischen Dosisbereich, welcher Leber- und Rückenmarkschädigungen verursacht. Zudem sind nicht-hepatotoxische Dosen (bis zu 300 mg/kg bei der Ratte und 1000 mg/kg bei der Maus) nicht karzinogen. So können wir eine genotoxische oder krebserregende Wirkung praktisch ausschliessen, wenn therapeutische Dosen eingehalten werden.
• -Die toxikologischen Studien zeigten keine Auswirkungen auf die Fortpflanzung und keine teratogenen Wirkungen bei mit Paracetamol behandelten Tieren.
• -Die Verabreichung von mehreren erhöhten Dosen (hepatotoxisch) Paracetamol führte bei Mäusen sowie Ratten zu einer testikulärer Atrophie. Die wiederholte Verabreichung von sehr hohen Dosen Paracetamol (≥500 mg/kg) an Rattenmännchen führte zu einer verminderten Fruchtbarkeit (Verlust der Libido und der sexuellen Leistungsfähigkeit sowie Verringerung der Beweglichkeit der Spermien).
• +Sehr hohe akute Dosen von Paracetamol sind hepatotoxisch.
• +In verschiedenen Untersuchungen wurde ein genotoxisches Potential festgestellt. Dieses ist jedoch zu relativieren, da dosisabhängig. Auf Grund der mutmasslichen Mechanismen, welche diese Effekte auslösen, kann aber davon ausgegangen werden, dass bei Dosen unterhalb bestimmter Grenzwerte keine genotoxischen Wirkungen auftreten, wobei aber bei verminderter Glutathionreserve tiefere Schwellenwerte möglich sind.
• +Die Schwellenwerte, ab denen im Tierversuch eine genotoxische Wirkung gezeigt werden konnte, liegen jedoch klar im toxischen Dosisbereich, welcher Leber- und Knochenmarkschädigungen verursacht. Zudem sind nicht-hepatotoxische Dosen (bis zu 300 mg/kg bei der Ratte und 1000 mg/kg bei der Maus) nicht karzinogen. Es kann deshalb praktisch ausgeschlossen werden, dass therapeutische Dosen eine genotoxische oder karzinogene Wirkung haben.
• +Toxikologische Studien zeigten keine Effekte auf die Reproduktion und keine teratogene Wirkung bei den mit Paracetamol behandelten Tieren.
• +Mehrfachgabe hoher (hepatotoxischer) Dosen von Paracetamol führte zu testikulärer Atrophie bei Maus und Ratte. Die wiederholte Gabe sehr hoher Dosen von Paracetamol (≥500 mg/kg) an männliche Ratten resultierte in verminderter Fertilität (Beeinträchtigung von Libido und sexueller Leistung sowie Spermienbeweglichkeit).
• -Informationen
• -Arzneimittel die Paracetamol enthalten, sollten nicht an Kinder verabreicht werden, die versehentlich Alkohol zu sich genommen haben.
• +An Kinder, die versehentlich Alkohol eingenommen haben, dürfen Paracetamol-haltige Medikamente nicht verabreicht werden.
• -August 2016.
• +April 2017.