• -Milde bis mittelschwere Herzinsuffizienz (NYHA II und III) bei Erwachsenen, normalerweise in Kombination mit Diuretika und Digitalis, wenn eine Behandlung mit ACE-Hemmern aufgrund von ACE-Hemmer-spezifischen Nebenwirkungen (Husten) ungeeignet ist. Nebenwirkungen infolge ACE-Hemmer-Therapie, die durch allgemeine Einflussnahme auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System entstehen (z.B. progrediente Niereninsuffizienz, Hyperkaliämie), stellen keine Indikation für Valsartan Axapharm dar.
• +Milde bis mittelschwere Herzinsuffizienz (NYHA II und III) bei Erwachsenen, normalerweise in Kombination mit Diuretika und Digitalis, wenn eine Behandlung mit ACE-Hemmern aufgrund von ACE-Hemmer-spezifischen Nebenwirkungen (Husten) ungeeignet ist oder bei Patienten mit Unverträglichkeit gegenüber Betablockern als Add-on-Therapie zu ACE-Hemmern, wenn Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten nicht angewendet werden können. Nebenwirkungen infolge ACE-Hemmer-Therapie, die durch allgemeine Einflussnahme auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System entstehen (z.B. progrediente Niereninsuffizienz, Hyperkaliämie), stellen keine Indikation für Valsartan Axapharm dar.
• -Bei Herzinsuffizienzpatienten ist die Dreifachkombination ACE-Hemmer, Betablocker und Valsartan mit besonderer Vorsicht anzuwenden, da bei gleichzeitiger Gabe von Betablockern und ACE-Hemmern die Herzinsuffizienz bedingte Morbidität und Mortalität im Vergleich zu Placebo erhöht ist.
• +Bei Patienten mit Herzinsuffizienz wurde für die Dreifachkombination aus einem ACE-Hemmer, einem Betablocker und Valsartan kein klinischer Nutzen nachgewiesen. Diese Kombination erhöht offensichtlich das Risiko für unerwünschte Ereignisse und wird daher nicht empfohlen. Eine Dreifachkombination aus einem ACE-Hemmer, einem Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten und Valsartan wird ebenfalls nicht empfohlen.
• +Solche Kombinationen sollten nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck angewendet werden.
• -Die gleichzeitige Gabe von ARB, einschliesslich Valsartan Axapharm, und anderen Wirkstoffen, die das RAAS blockieren, wie beispielsweise ACEI oder Aliskiren, wird nicht empfohlen. Bei gewissen Patienten ist diese Kombination kontraindiziert (s. «Kontraindikationen», «Interaktionen», Unterabschnitt «Duale Blockade des RAAS»).
• +(Siehe «Kontraindikationen», «Interaktionen», Unterabschnitt «Duale Blockade des RAAS».)
• -Erfahrungen über die gleichzeitige Anwendung von Valsartan und Lithium liegen nicht vor. Daher wird bei gleichzeitiger Anwendung von Lithium und Valsartan Axapharm eine regelmässige Kontrolle des Serum-Lithium-Spiegels empfohlen.
• -Die gleichzeitige Gabe von ARB, einschliesslich Valsartan Axapharm, mit anderen auf das RAAS wirkenden Arzneimitteln ist gegenüber einer Monotherapie mit einer erhöhten Inzidenz von Hypotonie, Synkopen, Hyperkaliämie und Nierenfunktionsstörungen (einschliesslich akutem Nierenversagen) verbunden. Es wird empfohlen, bei Patienten, die Valsartan Axapharm und andere auf das RAS wirkende Arzneimittel erhalten, den Blutdruck, die Nierenfunktion und den Elektrolytstatus regelmässig zu überwachen (s. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die gleichzeitige Gabe von ARB, einschliesslich Valsartan Axapharm, mit anderen auf das RAAS wirkenden Arzneimitteln ist gegenüber einer Monotherapie mit einer erhöhten Inzidenz von Hypotonie, Synkopen, Hyperkaliämie und Nierenfunktionsstörungen (einschliesslich akutem Nierenversagen) verbunden. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE Hemmern, ARB oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen. Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen (s. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +ACE-Hemmern – einschliesslich Valsartan Axapharm – und Angiotensin-Rezeptorblockern (ARB) sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
• +
• -Kalium: Die gleichzeitige Verabreichung von kaliumsparenden Diuretika (z.B. Spironolacton, Triamteren, Amilorid), Kaliumpräparaten oder kaliumhaltigen Salzersatzmitteln kann zu einem Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration und bei Herzinsuffizienzpatienten zu einem Anstieg der Serum-Kreatinin-Konzentration führen. Vorsicht ist bei gleichzeitiger Verabreichung angezeigt.
• +Kalium: Die gleichzeitige Verabreichung von kaliumsparenden Diuretika (z.B. Spironolacton, Triamteren, Amilorid), Kaliumpräparaten, kaliumhaltigen Salzersatzmitteln oder anderen Arzneimittel, welche den Kaliumspiegel erhöhen können (z.B. Heparin) kann zu einem Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration und bei Herzinsuffizienzpatienten zu einem Anstieg der Serum-Kreatinin-Konzentration führen. Vorsicht ist bei gleichzeitiger Verabreichung angezeigt.
• -Transporter: In-vitro-Untersuchungen mit menschlichem Lebergewebe weisen darauf hin, dass Valsartan ein Substrat des hepatischen Aufnahmetransporters OATP1B1 und des hepatischen Auswärtstransporters MRP2 ist. Deshalb kann die systemische Valsartan-Exposition sich bei gleichzeitiger Verabreichung von Hemmern der Transporter OATP1B1 (Rifampicin, Ciclosporin) bzw. MRP2 (Ritonavir) erhöhen.
• +Transporter: In-vitro-Untersuchungen mit menschlichem Lebergewebe weisen darauf hin, dass Valsartan ein Substrat des hepatischen Aufnahmetransporters OATP1B1 und des hepatischen Auswärtstransporters MRP2 ist. Deshalb kann die systemische Valsartan-Exposition sich bei gleichzeitiger Verabreichung von Hemmern der Transporter OATP1B1 (z.B. Rifampicin, Ciclosporin) bzw. MRP2 (z.B. Ritonavir) erhöhen.
• -Gelegentlich: Hypotonie* ##.
• +Gelegentlich: Hypotonie*##.
• -Häufig: Erhöhung der Kreatinin- und Harnstoffwerte im Blut.
• -Sehr selten: Erhöhung der Bilirubinwerte, Verminderung der Hämoglobin-/Hämatokritwerte im Blut; abnorme Leberwerte.
• +Häufig: Kreatinin- und Harnstoffwerte im Blut erhöht.
• +Sehr selten: Bilirubinwerte erhöht, Hämoglobin-/Hämatokritwerte im Blut vermindert; Leberwerte abnorm.
• -Bei der VALIANT-Studie (Valsartan In Acute Myocardial Infarction) handelte es sich um eine randomisierte, kontrollierte, multinationale, doppelblinde klinische Studie mit 14703 Patienten nach akutem Myokardinfarkt mit symptomatischer oder radiologischer Evidenz einer linksventrikulären Insuffizienz und/oder linksventrikulären systolischen Dysfunktion (gemessen als Auswurffraktion ≤40% bei Radionuclid-Ventrikulographie, oder ≤35% bei Echokardiographie oder durch ventrikuläre Kontrastangiographie). Die Patienten wurden 12 Stunden bis 10 Tage nach Auftreten der Symptome eines Myokardinfarkts in eine der folgenden drei Behandlungsgruppen randomisiert: Valsartan (Anfangsdosis 20 mg 2× täglich, schrittweise erhöht auf die höchste vom Patienten vertragene Dosis bis zu maximal 160 mg 2× täglich), der ACE-Hemmer Captopril (Anfangsdosis 6.25 mg 3× täglich, erhöht auf die höchste vom Patienten vertragene Dosis bis zu maximal 50 mg 3× täglich), oder eine Kombination von Valsartan und Captopril. In der Kombinationsgruppe war die Anfangsdosis von Valsartan 20 mg 2× täglich und wurde bis auf die höchste vom Patienten vertragene Dosis bis zu maximal 80 mg 2× täglich erhöht; Captopril wurde gleich dosiert wie bei der Monotherapie. Die Beobachtungsdauer erstreckte sich im Mittel über zwei Jahre. Die mittlere Tagesdosis von Valsartan in der Monotherapie betrug 217 mg. Die Grundtherapie umfasste Acetylsalicylsäure (91%), Betablocker (70%), ACE-Hemmer (40%), Thrombolytika (35%) und Statine (34%). Die Studienpopulation bestand aus 69% Männern und 94% Kaukasiern; 53% waren 65 Jahre alt oder älter. Primärer Studien-Endpunkt war die Gesamtmortalität.
• +Bei der VALIANT-Studie (Valsartan In Acute Myocardial Infarction) handelte es sich um eine randomisierte, kontrollierte, multinationale, doppelblinde klinische Studie mit 14'703 Patienten nach akutem Myokardinfarkt mit symptomatischer oder radiologischer Evidenz einer linksventrikulären Insuffizienz und/oder linksventrikulären systolischen Dysfunktion (gemessen als Auswurffraktion ≤40% bei Radionuclid-Ventrikulographie, oder ≤35% bei Echokardiographie oder durch ventrikuläre Kontrastangiographie). Die Patienten wurden 12 Stunden bis 10 Tage nach Auftreten der Symptome eines Myokardinfarkts in eine der folgenden drei Behandlungsgruppen randomisiert: Valsartan (Anfangsdosis 20 mg 2× täglich, schrittweise erhöht auf die höchste vom Patienten vertragene Dosis bis zu maximal 160 mg 2× täglich), der ACE-Hemmer Captopril (Anfangsdosis 6.25 mg 3× täglich, erhöht auf die höchste vom Patienten vertragene Dosis bis zu maximal 50 mg 3× täglich), oder eine Kombination von Valsartan und Captopril. In der Kombinationsgruppe war die Anfangsdosis von Valsartan 20 mg 2× täglich und wurde bis auf die höchste vom Patienten vertragene Dosis bis zu maximal 80 mg 2× täglich erhöht; Captopril wurde gleich dosiert wie bei der Monotherapie. Die Beobachtungsdauer erstreckte sich im Mittel über zwei Jahre. Die mittlere Tagesdosis von Valsartan in der Monotherapie betrug 217 mg. Die Grundtherapie umfasste Acetylsalicylsäure (91%), Betablocker (70%), ACE-Hemmer (40%), Thrombolytika (35%) und Statine (34%). Die Studienpopulation bestand aus 69% Männern und 94% Kaukasiern; 53% waren 65 Jahre alt oder älter. Primärer Studien-Endpunkt war die Gesamtmortalität.
• -In verschiedenen präklinischen Sicherheitsstudien, durchgeführt an verschiedenen Tierarten, wurden abgesehen von Fötotoxizität bei Kaninchen weder Hinweise auf eine systemische Toxizität noch auf eine Toxizität an den Zielorganen beobachtet.
• -Valsartan wurde auf Mutagenität, Klastogenität, Reproduktionsleistung und Karzinogenität mit negativen Ergebnissen getestet.
• -In präklinischen Studien zur Sicherheit wurden im Fall von hohen Valsartan-Dosierungen (200-600 mg/kg Körpergewicht) bei Ratten eine Reduzierung der Parameter der roten Blutkörperchen (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit) und Veränderungen der Nierenhämodynamik (leicht erhöhte Harnstoffwerte im Plasma sowie renale tubuläre Hyperplasie und Basophilie bei männlichen Tieren) beobachtet. Diese Dosierungen bei Ratten (200 und 600 mg/kg/Tag) entsprechen der 6- und 18-fachen empfohlenen Dosierung für Menschen auf mg/m2-Basis (die Berechnung basiert auf einer oral verabreichten Dosis von 320 mg/Tag und einem 60 kg schweren Patienten). Bei Marmosetten und ähnlichen Dosierungen waren die Veränderungen ähnlich, aber schwerer. Das galt insbesondere für die Niere, wo die Veränderungen in eine Nephropathie mit erhöhten Harnstoff- und Kreatininwerten mündeten. Weiterhin wurden bei beiden Arten Hypertrophien der renalen juxtaglomerulären Zellen beobachtet. Alle Veränderungen wurden vermutlich durch die pharmakologische Wirkung von Valsartan erzeugt, die insbesondere bei Marmosetten persistierende Hypotonie verursacht. Bei therapeutischen Dosen für Menschen scheint die Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen nicht relevant zu sein. Bei Studien zur embryofetalen Entwicklung (Segment II) bei Mäusen, Ratten und Kaninchen wurde gemeinsam mit mütterlicher Toxizität für Valsartan-Dosierungen von ≥200 mg/kg/Tag bei Ratten und von ≥10 mg/kg/Tag bei Kaninchen Fetotoxizität festgestellt.
• -Die Nachkommen von Ratten, die während des letzten Trimenons und während der Laktation mit 600 mg/kg behandelt wurden, zeigten eine leicht reduzierte Überlebensrate und einen leichten Entwicklungsrückstand (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»). Die präklinischen Hauptbefunde bezüglich Sicherheit sind auf die pharmakologische Wirkung der Substanz zurückzuführen und haben keine klinische Bedeutung gezeigt.
• -Es gab keine Hinweise auf Mutagenität, Klastogenität oder Karzinogenität bei Mäusen und Ratten.
• +Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität, Karzinogenität und Fertilität, und abgesehen von Fötotoxizität bei Kaninchen, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• +Chronische Toxizität: In präklinischen Sicherheitsstudien wurden bei hohen Valsartan-Dosierungen (200-600 mg/kg Körpergewicht/Tag) bei Ratten eine Reduzierung der Parameter der roten Blutkörperchen (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit) und Veränderungen der Nierenhämodynamik (leicht erhöhte Harnstoffwerte im Blut sowie renale tubuläre Hyperplasie und Basophilie bei männlichen Tieren) beobachtet. Diese Dosierungen bei Ratten (200 und 600 mg/kg/Tag) entsprechen der 6- und 18-fachen empfohlenen Dosierung für Menschen auf mg/m2-Basis (die Berechnung basiert auf einer oral verabreichten Dosis von 320 mg/Tag und einem 60 kg schweren Patienten). Bei Marmosetten und vergleichbaren Dosierungen waren die Veränderungen ähnlich, aber schwerer. Das galt insbesondere für die Niere, wo die Veränderungen in eine Nephropathie mit erhöhten Harnstoff- und Kreatininwerten mündeten. Weiterhin wurden bei beiden Arten Hypertrophien der renalen juxtaglomerulären Zellen beobachtet. Alle Veränderungen wurden vermutlich durch die pharmakologische Wirkung von Valsartan erzeugt, die insbesondere bei Marmosetten persistierende Hypotonie verursacht. Bei therapeutischen Dosen für Menschen scheint die Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen nicht relevant zu sein.
• +Reproduktionstoxizität: Valsartan hatte keine unerwünschten Auswirkungen auf die reproduktive Leistung von männlichen und weiblichen Ratten bei oral verabreichten Dosen bis zu 200 mg/kg/Tag.
• +Bei Studien zur embryofetalen Entwicklung (Segment II) bei Mäusen, Ratten und Kaninchen wurde gemeinsam mit mütterlicher Toxizität für Valsartan-Dosierungen von ≥600 mg/kg/Tag bei Ratten und von ≥10 mg/kg/Tag bei Kaninchen Fetotoxizität festgestellt.
• +Die Nachkommen von Ratten, die während des letzten Trimenons und während der Laktation mit 600 mg/kg/Tag behandelt wurden, zeigten eine leicht reduzierte Überlebensrate und einen leichten Entwicklungsrückstand. Die präklinischen Hauptbefunde bezüglich Sicherheit sind auf die pharmakologische Wirkung der Substanz zurückzuführen und haben keine klinische Bedeutung gezeigt.
• +Mutagenität: In verschiedenen In-vitro- und In-vivo-Standardstudien zur Genotoxizität konnte für Valsartan kein mutagenes Potenzial weder auf Gen- noch auf Chromosom-Ebene festgestellt werden.
• +Karzinogenität: Bei der Verabreichung von Valsartan mit dem Futter in Dosierungen von bis zu 160 bzw. 200 mg/kg/Tag über 2 Jahre an Mäuse und Ratten ergaben sich keine Anhaltspunkte für eine Karzinogenität.
• -Valsartan Axapharm Filmtabletten vor Feuchtigkeit geschützt und nicht über 30°C aufbewahren.
• +Valsartan Axapharm Filmtabletten in der Originalverpackung nicht über 30 °C aufbewahren.
• -Blisterpackungen zu 28 und 98 teilbaren Filmtabletten [B].
• -Kunststoffflaschen zu 56 teilbaren Filmtabletten [B].
• +Blisterpackungen zu 28 und 98 teilbaren Filmtabletten. [B]
• +Kunststoffflaschen zu 56 teilbaren Filmtabletten. [B]
• -April 2014.
• +September 2015.