• -- Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) chronischer myeloischer Leukämie (in der chronischen Phase, akzelerierten Phase oder Blastenkrise), bei denen eine T315I-Mutation vorliegt, oder Ph+ akuter Lymphoblastenleukämie, bei denen eine T315I-Mutation vorliegt, oder
• -- Ph+ chronischer myeloischer Leukämie (in der chronischen Phase, akzelerierten Phase oder Blastenkrise) oder Ph+ akuter Lymphoblastenleukämie, bei denen eine Behandlung mit anderen Inhibitoren der c-abl-Tyrosinkinase nicht geeignet ist.
• +·Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) chronischer myeloischer Leukämie (in der chronischen Phase, akzelerierten Phase oder Blastenkrise), bei denen eine T315I-Mutation vorliegt, oder Ph+ akuter Lymphoblastenleukämie, bei denen eine T315I-Mutation vorliegt, oder
• +·Ph+ chronischer myeloischer Leukämie (in der chronischen Phase, akzelerierten Phase oder Blastenkrise) oder Ph+ akuter Lymphoblastenleukämie, bei denen eine Behandlung mit anderen Inhibitoren der c-abl-Tyrosinkinase nicht geeignet ist.
• -Die empfohlene Anfangsdosis von Iclusig beträgt eine 45 mg-Filmtablette einmal täglich, gefolgt von einer Dosisreduktion auf 15 mg einmal täglich beim Erreichen eines molekularen Ansprechens von BCR-ABL1IS ≤ 1 %. Die maximale Tagesdosis beträgt 45 mg.
• -Das Risiko für Arterienverschlüsse ist dosisabhängig. Bei Patienten mit CML in der chronischen Phase, bei denen ein molekulares Ansprechen (BCR-ABL1IS ≤ 1 %) erreicht wurde, ist die Dosis auf 15 mg zu reduzieren, um das Risiko für Arterienverschlüsse zu verringern. Bei einer Dosisreduktion wird eine engmaschige Überwachung des Ansprechens empfohlen (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»). Bei Patienten mit nachlassendem Ansprechen kann die Dosis von Iclusig wieder auf die zuletzt tolerierte Dosis von 30 mg oder 45 mg oral einmal täglich erhöht werden (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit und Sicherheit»).
• +Die empfohlene Anfangsdosis von Iclusig beträgt eine 45 mg-Filmtablette einmal täglich, gefolgt von einer Dosisreduktion auf 15 mg einmal täglich beim Erreichen eines molekularen Ansprechens von BCR-ABL1IS ≤1 %. Die maximale Tagesdosis beträgt 45 mg.
• +Das Risiko für Arterienverschlüsse ist dosisabhängig. Bei Patienten mit CML in der chronischen Phase, bei denen ein molekulares Ansprechen (BCR-ABL1IS ≤1 %) erreicht wurde, ist die Dosis auf 15 mg zu reduzieren, um das Risiko für Arterienverschlüsse zu verringern. Bei einer Dosisreduktion wird eine engmaschige Überwachung des Ansprechens empfohlen (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»). Bei Patienten mit nachlassendem Ansprechen kann die Dosis von Iclusig wieder auf die zuletzt tolerierte Dosis von 30 mg oder 45 mg oral einmal täglich erhöht werden (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit und Sicherheit»).
• -ANC* < 1,0 x 109/l oder Thrombozytenzahl < 50 x 109/l Erstmaliges Auftreten: ·Aussetzen von Iclusig. Nach Erholung auf ANC ≥ 1,5 x 109/l und Thrombozyten ≥ 75 x 109/l Fortführen der anfänglichen Dosis von 45 mg
• -Zweites Auftreten: ·Aussetzen von Iclusig. Nach Erholung auf ANC ≥ 1,5 x 109/l und Thrombozyten ≥ 75 x 109/l Fortführen mit einer Dosis von 30 mg
• -Drittes Auftreten: ·Aussetzen von Iclusig. Nach Erholung auf ANC ≥ 1,5 x 109/l und Thrombozyten ≥ 75 x 109/l Fortführen mit einer Dosis von 15 mg
• +ANC* < 1,0 x 109/l oder Thrombozytenzahl < 50 x 109/l Erstmaliges Auftreten: ·Aussetzen von Iclusig. Nach Erholung auf ANC ≥1,5 x 109/l und Thrombozyten ≥75 x 109/l Fortführen der anfänglichen Dosis von 45 mg
• +Zweites Auftreten: ·Aussetzen von Iclusig. Nach Erholung auf ANC ≥1,5 x 109/l und Thrombozyten ≥75 x 109/l Fortführen mit einer Dosis von 30 mg
• +Drittes Auftreten: ·Aussetzen von Iclusig. Nach Erholung auf ANC ≥1,5 x 109/l und Thrombozyten ≥75 x 109/l Fortführen mit einer Dosis von 15 mg
• -Bei Patienten mit Verdacht auf eine Entwicklung eines arteriellen Verschlussereignisses ist Iclusig unverzüglich abzusetzen. Die Entscheidung zur Wiederaufnahme der Behandlung mit Iclusig ist auf der Grundlage einer Nutzen-Risiko-Abwägung zu treffen (siehe Abschnitte „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ sowie „Unerwünschte Wirkungen“).
• -Bei Patienten, die eine schwere venöse Thromboembolie entwickeln (siehe Abschnitte „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ sowie „Unerwünschte Wirkungen“), ist eine Dosisanpassung oder eine Unterbrechung der Behandlung mit Iclusig in Betracht zu ziehen.
• +Bei Patienten mit Verdacht auf eine Entwicklung eines arteriellen Verschlussereignisses ist Iclusig unverzüglich abzusetzen. Die Entscheidung zur Wiederaufnahme der Behandlung mit Iclusig ist auf der Grundlage einer Nutzen-Risiko-Abwägung zu treffen (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Patienten, die eine schwere venöse Thromboembolie entwickeln (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Unerwünschte Wirkungen»), ist eine Dosisanpassung oder eine Unterbrechung der Behandlung mit Iclusig in Betracht zu ziehen.
• -Bei Patienten, die eine schwere kongestive Herzinsuffizienz entwickeln (siehe Abschnitte „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ sowie „Unerwünschte Wirkungen“), ist eine Unterbrechung der Behandlung mit Iclusig in Betracht zu ziehen.
• +Bei Patienten, die eine schwere kongestive Herzinsuffizienz entwickeln (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Unerwünschte Wirkungen»), ist eine Unterbrechung der Behandlung mit Iclusig in Betracht zu ziehen.
• -Bei Patienten mit Verdacht auf eine Neuropathie (siehe Abschnitte „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ sowie „Unerwünschte Wirkungen“), ist eine Unterbrechung der Behandlung mit Iclusig in Betracht zu ziehen.
• +Bei Patienten mit Verdacht auf eine Neuropathie (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Unerwünschte Wirkungen»), ist eine Unterbrechung der Behandlung mit Iclusig in Betracht zu ziehen.
• -Die Elimination von Iclusig erfolgt im Wesentlichen über die Leber. Bei Patienten mit Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klassen A, B, oder C) beträgt die empfohlene Anfangsdosis 30 mg einmal täglich. Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Iclusig bei Patienten mit Leberinsuffizienz (siehe Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Die Elimination von Iclusig erfolgt im Wesentlichen über die Leber. Bei Patienten mit Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klassen A, B, oder C) beträgt die empfohlene Anfangsdosis 30 mg einmal täglich. Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Iclusig bei Patienten mit Leberinsuffizienz (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Anstieg der Transaminasen AST oder ALT um > 3 × ULN* Persistierender Grad 2 (länger als 7 Tage) Grad 3 oder höher Auftreten bei 45 mg: ·Unterbrechen der Behandlung mit Iclusig und Überwachung der Leberfunktion ·Nach Erholung auf ≤ Grad 1 (< 3 × ULN) oder auf den Grad vor Behandlungsbeginn, Fortführen von Iclusig mit 30 mg Auftreten bei 30 mg: ·Unterbrechen der Behandlung mit Iclusig und nach Erholung auf ≤ Grad 1 oder auf den Grad vor Behandlungsbeginn, Fortführen mit 15 mg Auftreten bei 15 mg: ·Absetzen von Iclusig
• -Anstieg der Transaminasen AST oder ALT um ≥ 3 × ULN bei gleichzeitigem Anstieg des Bilirubins um > 2 × ULN und der alkalischen Phosphatase um < 2 × ULN Absetzen von Iclusig.
• +Anstieg der Transaminasen AST oder ALT um > 3 × ULN* Persistierender Grad 2 (länger als 7 Tage) Grad 3 oder höher Auftreten bei 45 mg: ·Unterbrechen der Behandlung mit Iclusig und Überwachung der Leberfunktion ·Nach Erholung auf ≤ Grad 1 (< 3 × ULN) oder auf den Grad vor Behandlungsbeginn, Fortführen von Iclusig mit 30 mg Auftreten bei 30 mg: ·Unterbrechen der Behandlung mit Iclusig und nach Erholung auf ≤ Grad 1 oder auf den Grad vor Behandlungsbeginn, Fortführen mit 15 mg Auftreten bei 15 mg: ·Absetzen von Iclusig
• +Anstieg der Transaminasen AST oder ALT um ≥3 × ULN bei gleichzeitigem Anstieg des Bilirubins um > 2 × ULN und der alkalischen Phosphatase um < 2 × ULN Absetzen von Iclusig.
• -Die Elimination von Ponatinib erfolgt vorwiegend nicht über die Nieren. Die Anwendung von Iclusig bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurde nicht untersucht. Bei Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance von ≥ 50 ml/min dürfte die Anwendung von Iclusig auch ohne Dosisanpassung sicher sein. Vorsicht ist geboten für die Anwendung von Iclusig bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von < 50 ml/min oder einem terminalen Nierenversagen.
• +Die Elimination von Ponatinib erfolgt vorwiegend nicht über die Nieren. Die Anwendung von Iclusig bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurde nicht untersucht. Bei Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance von ≥50 ml/min dürfte die Anwendung von Iclusig auch ohne Dosisanpassung sicher sein. Vorsicht ist geboten für die Anwendung von Iclusig bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von < 50 ml/min oder einem terminalen Nierenversagen.
• -Es sollten Untersuchungen hinsichtlich Anzeichen für Arterienverschluss erfolgen, und im Falle eines Arterienverschlusses ist die Behandlung mit Iclusig unverzüglich zu unterbrechen. Die Entscheidung, ob die Behandlung mit Iclusig wieder aufgenommen werden kann, ist auf der Grundlage einer Nutzen-Risiko-Abwägung zu treffen (siehe Abschnitte „Dosierung/Anwendung“ sowie „Unerwünschte Wirkungen“).
• +Es sollten Untersuchungen hinsichtlich Anzeichen für Arterienverschluss erfolgen, und im Falle eines Arterienverschlusses ist die Behandlung mit Iclusig unverzüglich zu unterbrechen. Die Entscheidung, ob die Behandlung mit Iclusig wieder aufgenommen werden kann, ist auf der Grundlage einer Nutzen-Risiko-Abwägung zu treffen (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» sowie «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei Patienten, die mit Iclusig behandelt wurden, sind venöse Thromboembolien aufgetreten. Es sollten Untersuchungen hinsichtlich Anzeichen für Thromboembolie erfolgen und bei Patienten, die eine schwere venöse Thromboembolie entwickeln, ist eine Dosisanpassung oder eine Unterbrechung der Behandlung mit Iclusig in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitte „Dosierung/Anwendung“ sowie „Unerwünschte Wirkungen“).
• +Bei Patienten, die mit Iclusig behandelt wurden, sind venöse Thromboembolien aufgetreten. Es sollten Untersuchungen hinsichtlich Anzeichen für Thromboembolie erfolgen und bei Patienten, die eine schwere venöse Thromboembolie entwickeln, ist eine Dosisanpassung oder eine Unterbrechung der Behandlung mit Iclusig in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» sowie «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Thrombotische Mikroangiopathie (TMA), einschliesslich thrombotischthrombozytopenischer Purpura (TTP), wurde mit der Anwendung von VEGF-Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitoren in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Diagnose einer TMA sollte bei Patienten mit hämolytischer Anämie, Thrombozytopenie, Müdigkeit, fluktuierender neurologischer Manifestation, eingeschränkter Nierenfunktion und Fieber in Betracht gezogen werden. Die Iclusig-Therapie sollte bei Patienten, die eine TMA entwickeln, abgesetzt werden und es ist eine sofortige Behandlung erforderlich. Die TMA war nach Absetzen der Behandlung reversibel.
• +Thrombotische Mikroangiopathie (TMA), einschliesslich thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura (TTP), wurde mit der Anwendung von VEGF-Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitoren in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Diagnose einer TMA sollte bei Patienten mit hämolytischer Anämie, Thrombozytopenie, Müdigkeit, fluktuierender neurologischer Manifestation, eingeschränkter Nierenfunktion und Fieber in Betracht gezogen werden. Die Iclusig-Therapie sollte bei Patienten, die eine TMA entwickeln, abgesetzt werden und es ist eine sofortige Behandlung erforderlich. Die TMA war nach Absetzen der Behandlung reversibel.
• -Hypertonie kann zum Risiko für arterielle thrombotische Ereignisse, einschliesslich Nierenarterienstenose, beitragen. Während der Behandlung mit Iclusig sind Blutdruckerhöhungen zu überwachen und zu behandeln, und die Hypertonie sollte auf einen Normalwert eingestellt werden. Wenn die Hypertonie nicht medizinisch unter Kontrolle gebracht werden kann, ist die Behandlung mit Iclusig vorübergehend zu unterbrechen (siehe Abschnitt „Dosierung/Anwendung“).
• +Hypertonie kann zum Risiko für arterielle thrombotische Ereignisse, einschliesslich Nierenarterienstenose, beitragen. Während der Behandlung mit Iclusig sind Blutdruckerhöhungen zu überwachen und zu behandeln, und die Hypertonie sollte auf einen Normalwert eingestellt werden. Wenn die Hypertonie nicht medizinisch unter Kontrolle gebracht werden kann, ist die Behandlung mit Iclusig vorübergehend zu unterbrechen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei Patienten, die mit Iclusig behandelt wurden, sind Fälle von kongestiver Herzinsuffizienz, einschliesslich Todesfällen aufgetreten. Die Herzfunktion ist entsprechend dem klinischen Bild zu überwachen und zu behandeln. Bei Patienten, die eine schwere kongestive Herzinsuffizienz entwickeln, ist eine Unterbrechung der Behandlung mit Iclusig in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitte „Dosierung/Anwendung“ und „Unerwünschte Wirkungen“).
• +Bei Patienten, die mit Iclusig behandelt wurden, sind Fälle von kongestiver Herzinsuffizienz, einschliesslich Todesfällen aufgetreten. Die Herzfunktion ist entsprechend dem klinischen Bild zu überwachen und zu behandeln. Bei Patienten, die eine schwere kongestive Herzinsuffizienz entwickeln, ist eine Unterbrechung der Behandlung mit Iclusig in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei Patienten, die mit Iclusig behandelt wurden, sind vaskuläre Augentoxizitäten aufgetreten, die zu Erblindung oder Sehstörungen geführt haben. Es wurden Fälle von Retinatoxizität, einschliesslich Makulaödem, Netzhautvenenverschluss oder Netzhautarterienverschluss und Netzhautblutungen berichtet. Beim ersten Besuch und dann in regelmässigen Abständen während der Behandlung sollten vollständige Augenuntersuchungen durchgeführt werden (siehe Abschnitt „Unerwünschte Wirkungen“).
• +Bei Patienten, die mit Iclusig behandelt wurden, sind vaskuläre Augentoxizitäten aufgetreten, die zu Erblindung oder Sehstörungen geführt haben. Es wurden Fälle von Retinatoxizität, einschliesslich Makulaödem, Netzhautvenenverschluss oder Netzhautarterienverschluss und Netzhautblutungen berichtet. Beim ersten Besuch und dann in regelmässigen Abständen während der Behandlung sollten vollständige Augenuntersuchungen durchgeführt werden (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei Patienten, die mit Iclusig behandelt wurden, sind periphere und kraniale Neuropathien aufgetreten. Patienten sollten auf Symptome einer Neuropathie überwacht werden, wie Hypoästhesie, Hyperästhesie, Parästhesie, Unbehagen, Brennen, neuropathischen Schmerz oder eine Schwäche. Wenn diese Symptome auftreten, ist eine Unterbrechung der Behandlung mit Iclusig in Betracht zu ziehen und die Anzeichen der Neuropathie sind zu bewerten (siehe Abschnitte „Dosierung/Anwendung“ und „Unerwünschte Wirkungen“).
• +Bei Patienten, die mit Iclusig behandelt wurden, sind periphere und kraniale Neuropathien aufgetreten. Patienten sollten auf Symptome einer Neuropathie überwacht werden, wie Hypoästhesie, Hyperästhesie, Parästhesie, Unbehagen, Brennen, neuropathischen Schmerz oder eine Schwäche. Wenn diese Symptome auftreten, ist eine Unterbrechung der Behandlung mit Iclusig in Betracht zu ziehen und die Anzeichen der Neuropathie sind zu bewerten (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die Verabreichung von Iclusig ist mit dem Auftreten einer Pankreatitis assoziiert. Diese tritt vermehrt in den ersten 2 Anwendungsmonaten auf. Die Serumlipasewerte sollten in den ersten 2 Monaten alle 2 Wochen und im Weiteren dann in regelmässigen Abständen kontrolliert werden. Gegebenenfalls kann ein Aussetzen der Behandlung oder eine Dosisreduktion erforderlich werden. Wenn erhöhte Serumlipasewerte mit abdominellen Symptomen einhergehen, sollten die Gabe von Iclusig unterbrochen und die betroffenen Patienten auf Anzeichen einer Pankreatitis hin untersucht werden (siehe Abschnitt „Dosierung/Anwendung“). Vorsicht ist geboten bei Patienten mit einer Pankreatitis oder Alkoholmissbrauch in der Anamnese. Patienten mit einer schweren oder sehr schweren Hypertriglyceridämie sollten in geeigneter Weise behandelt werden, um das Risiko einer Pankreatitis zu reduzieren.
• +Die Verabreichung von Iclusig ist mit dem Auftreten einer Pankreatitis assoziiert. Diese tritt vermehrt in den ersten 2 Anwendungsmonaten auf. Die Serumlipasewerte sollten in den ersten 2 Monaten alle 2 Wochen und im Weiteren dann in regelmässigen Abständen kontrolliert werden. Gegebenenfalls kann ein Aussetzen der Behandlung oder eine Dosisreduktion erforderlich werden. Wenn erhöhte Serumlipasewerte mit abdominellen Symptomen einhergehen, sollten die Gabe von Iclusig unterbrochen und die betroffenen Patienten auf Anzeichen einer Pankreatitis hin untersucht werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Vorsicht ist geboten bei Patienten mit einer Pankreatitis oder Alkoholmissbrauch in der Anamnese. Patienten mit einer schweren oder sehr schweren Hypertriglyceridämie sollten in geeigneter Weise behandelt werden, um das Risiko einer Pankreatitis zu reduzieren.
• -Iclusig ist assoziiert mit schweren (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Grad 3 oder 4) Thrombozytopenien, Neutropenien und Anämien. Bei den meisten Patienten mit Thrombozytopenien Grad 3 oder 4 trat dieses Ereignis in den ersten 3 Behandlungsmonaten auf. Diese Ereignisse treten bei Patienten mit CML in der akzelerierten Phase (AP-CML) oder CML in der Blastenkrise (BP-CML)/Ph+ ALL häufiger auf als bei Patienten mit CML in der chronischen Phase (CP-CML). Daher sollte in den ersten 3 Monaten alle 2 Wochen ein grosses Blutbild angefertigt werden und im Weiteren dann in monatlichen Abständen oder wenn dies klinisch indiziert erscheint. Die Myelosuppression ist im Allgemeinen reversibel und kann in der Regel dadurch kontrolliert werden, dass die Gabe von Iclusig vorübergehend ausgesetzt oder die Dosis reduziert wird (siehe Abschnitt „Dosierung/Anwendung“).
• +Iclusig ist assoziiert mit schweren (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Grad 3 oder 4) Thrombozytopenien, Neutropenien und Anämien. Bei den meisten Patienten mit Thrombozytopenien Grad 3 oder 4 trat dieses Ereignis in den ersten 3 Behandlungsmonaten auf. Diese Ereignisse treten bei Patienten mit CML in der akzelerierten Phase (AP-CML) oder CML in der Blastenkrise (BP-CML)/Ph+ ALL häufiger auf als bei Patienten mit CML in der chronischen Phase (CP-CML). Daher sollte in den ersten 3 Monaten alle 2 Wochen ein grosses Blutbild angefertigt werden und im Weiteren dann in monatlichen Abständen oder wenn dies klinisch indiziert erscheint. Die Myelosuppression ist im Allgemeinen reversibel und kann in der Regel dadurch kontrolliert werden, dass die Gabe von Iclusig vorübergehend ausgesetzt oder die Dosis reduziert wird (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Das QT-Zeit verlängernde Potenzial von Iclusig wurde bei 39 Leukämie-Patienten untersucht, und es wurde keine klinisch signifikante Verlängerung der QT-Zeit festgestellt (siehe Abschnitt „Eigenschaften/Wirkungen“). Eine umfassende Studie hinsichtlich der QT-Zeit wurde jedoch nicht durchgeführt. Daher kann eine klinisch relevante Auswirkung darauf nicht ausgeschlossen werden.
• +Das QT-Zeit verlängernde Potenzial von Iclusig wurde bei 39 Leukämie-Patienten untersucht, und es wurde keine klinisch signifikante Verlängerung der QT-Zeit festgestellt (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»). Eine umfassende Studie hinsichtlich der QT-Zeit wurde jedoch nicht durchgeführt. Daher kann eine klinisch relevante Auswirkung darauf nicht ausgeschlossen werden.
• -Alle Patienten sollten vor Beginn der Behandlung mit Iclusig auf eine HBV-Infektion hin untersucht werden. Vor Einleitung der Behandlung bei Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie (einschliesslich jener mit aktiver Erkrankung) sollten Ärzte, die Experten für Lebererkrankungen sind, zurate gezogen werden; dies sollte auch bei Patienten erfolgen, die während der Behandlung positiv auf eine HBV-Infektion getestet werden. HBV-Träger, die mit Iclusig behandelt werden, sollten während der Behandlung und über mehrere Monate nach Ende der Therapie engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt „Unerwünschte Wirkungen“).
• +Alle Patienten sollten vor Beginn der Behandlung mit Iclusig auf eine HBV-Infektion hin untersucht werden. Vor Einleitung der Behandlung bei Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie (einschliesslich jener mit aktiver Erkrankung) sollten Ärzte, die Experten für Lebererkrankungen sind, zurate gezogen werden; dies sollte auch bei Patienten erfolgen, die während der Behandlung positiv auf eine HBV-Infektion getestet werden. HBV-Träger, die mit Iclusig behandelt werden, sollten während der Behandlung und über mehrere Monate nach Ende der Therapie engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -In vitro ist Ponatinib ein Inhibitor des P-Glykoproteins (P-gp) und des Brustkrebs-Resistenz-Proteins (BCRP). Daher besitzt Ponatinib möglicherweise das Potenzial zur Erhöhung der Plasmakonzentrationen von gleichzeitig angewendeten Substraten von P-gp (z.B. Digoxin, Dabigatran, Colchicin, Pravastatin) oder BCRP (z. B. Methotrexat, Rosuvastatin, Sulfasalazin) und somit zur Verstärkung ihrer therapeutischen Wirkungen und Nebenwirkungen. Es wird eine engmaschige klinische Überwachung empfohlen, wenn Ponatinib zusammen mit diesen Arzneimitteln angewendet wird.
• +In vitro ist Ponatinib ein Inhibitor des P-Glykoproteins (P-gp) und des Brustkrebs-Resistenz-Proteins (BCRP). Daher besitzt Ponatinib möglicherweise das Potenzial zur Erhöhung der Plasmakonzentrationen von gleichzeitig angewendeten Substraten von P-gp (z.B. Digoxin, Dabigatran, Colchicin, Pravastatin) oder BCRP (z.B. Methotrexat, Rosuvastatin, Sulfasalazin) und somit zur Verstärkung ihrer therapeutischen Wirkungen und Nebenwirkungen. Es wird eine engmaschige klinische Überwachung empfohlen, wenn Ponatinib zusammen mit diesen Arzneimitteln angewendet wird.
• -Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Iclusig bei Schwangeren. In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt „Präklinische Daten“).
• +Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Iclusig bei Schwangeren. In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• -Im Folgenden sind die berichteten Nebenwirkungen aller Patienten mit CML und Ph+ ALL aufgeführt. Die Häufigkeit wird eingeteilt in sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen nach absteigendem Schweregrad aufgeführt.
• +Im Folgenden sind die berichteten Nebenwirkungen aller Patienten mit CML und Ph+ ALL aufgeführt. Die Häufigkeit wird eingeteilt in sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1.000, < 1/100), selten (≥1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen nach absteigendem Schweregrad aufgeführt.
• -Häufig: periphere arterielle Verschlusskrankheit (manchmal mit Amputation als Folge), periphere Ischämie, Stenose einer peripheren Arterie, Claudicatio intermittens, tiefe Venenthrombose, Hitzewallungen, plötzliche Hautrötung („Flushing“)
• +Häufig: periphere arterielle Verschlusskrankheit (manchmal mit Amputation als Folge), periphere Ischämie, Stenose einer peripheren Arterie, Claudicatio intermittens, tiefe Venenthrombose, Hitzewallungen, plötzliche Hautrötung («Flushing»)
• -Sehr häufig: Husten (18 %), Dyspnoe (17 %),
• +Sehr häufig: Husten (18 %), Dyspnoe (17 %)
• -Bei allen Patienten in der Phase-2-Studie PACE deutete die Beziehung zwischen Dosisintensität und Sicherheit darauf hin, dass unerwünschte Ereignisse mit Grad ≥ 3 (Herzinsuffizienz, Arterienthrombose, Hypertonie, Thrombozytopenie, Pankreatitis, Neutropenie, Ausschlag, erhöhte ALT-Werte, erhöhte AST-Werte, erhöhte Lipasewerte, Myelosuppression, Arthralgie) über den Dosisbereich von 15 bis 45 mg einmal täglich deutlich zunahmen.
• -Nach Analyse der Beziehung zwischen Dosisintensität und Sicherheit in der Phase-2-Studie PACE kam man nach Anpassung der Kovariate zu dem Schluss, dass die Gesamtdosisintensität signifikant mit einem erhöhten Risiko für Arterienverschlüsse assoziiert ist, wobei das Quotenverhältnis für jede Erhöhung um 15 mg etwa 1,6 beträgt. Darüber hinaus legen die Ergebnisse logistischer Regressionsanalysen der Daten von Patienten in der Phase-1-Studie eine Beziehung zwischen der systemischen Exposition (AUC) und dem Auftreten von Arterienverschlussereignissen nahe. Die anderen Kovariaten in dieser Untersuchung, die eine statistisch signifikante Korrelation mit dem Auftreten von Gefässverschlüssen zeigten, waren in dieser Untersuchung Ischämien in der Anamnese und das Alter. Es wird daher erwartet, dass eine Dosisreduktion das Risiko für Gefässverschlussereignisse verringert. Jedoch deutete die Analyse darauf hin, dass höhere Dosen einen „Carryover“-Effekt (remanente Wirkung) haben könnten, so dass es bis zu mehreren Monaten dauern könnte, bis eine Dosisreduktion sich in einer Verringerung des Risikos niederschlägt.
• +Bei allen Patienten in der Phase-2-Studie PACE deutete die Beziehung zwischen Dosisintensität und Sicherheit darauf hin, dass unerwünschte Ereignisse mit Grad ≥3 (Herzinsuffizienz, Arterienthrombose, Hypertonie, Thrombozytopenie, Pankreatitis, Neutropenie, Ausschlag, erhöhte ALT-Werte, erhöhte AST-Werte, erhöhte Lipasewerte, Myelosuppression, Arthralgie) über den Dosisbereich von 15 bis 45 mg einmal täglich deutlich zunahmen.
• +Nach Analyse der Beziehung zwischen Dosisintensität und Sicherheit in der Phase-2-Studie PACE kam man nach Anpassung der Kovariate zu dem Schluss, dass die Gesamtdosisintensität signifikant mit einem erhöhten Risiko für Arterienverschlüsse assoziiert ist, wobei das Quotenverhältnis für jede Erhöhung um 15 mg etwa 1,6 beträgt. Darüber hinaus legen die Ergebnisse logistischer Regressionsanalysen der Daten von Patienten in der Phase-1-Studie eine Beziehung zwischen der systemischen Exposition (AUC) und dem Auftreten von Arterienverschlussereignissen nahe. Die anderen Kovariaten in dieser Untersuchung, die eine statistisch signifikante Korrelation mit dem Auftreten von Gefässverschlüssen zeigten, waren in dieser Untersuchung Ischämien in der Anamnese und das Alter. Es wird daher erwartet, dass eine Dosisreduktion das Risiko für Gefässverschlussereignisse verringert. Jedoch deutete die Analyse darauf hin, dass höhere Dosen einen «Carryover»-Effekt (remanente Wirkung) haben könnten, so dass es bis zu mehreren Monaten dauern könnte, bis eine Dosisreduktion sich in einer Verringerung des Risikos niederschlägt.
• -In Patienten, die mit BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren behandelt wurden, konnten Hepatitis-B-Virus Reaktivierungen beobachtet werden. Einige Fälle führten zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (siehe Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +In Patienten, die mit BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren behandelt wurden, konnten Hepatitis-B-Virus Reaktivierungen beobachtet werden. Einige Fälle führten zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In Zellassays konnte Ponatinib die durch Mutationen der BCR-ABL Kinase-Domäne vermittelte Imatinib-, Dasatinib- und Nilotinib-Resistenz überwinden. Eine Ponatinibkonzentration von 40 nM reicht aus, um > 50 % der Lebensfähigkeit derjenigen Zellen zu hemmen, die sämtliche getesteten BCR-ABL-Mutationen (einschliesslich T315I) exprimierten. In einem zellbasierten beschleunigten Mutagenitätsassay wurde keine Mutation von BCR-ABL gefunden, die bei einer Konzentration von 40 nM Ponatinib den getesteten Zellen eine Resistenz verleihen konnte, und 20 nM Ponatinib erlaubten eine Unterdrückung aller Mutanten mit Ausnahme von T315I und E255V. Ponatinib bewirkte eine Tumorverkleinerung und verlängertes Überleben bei Mäusen mit Tumoren, die natives oder T315I-mutiertes BCR-ABL exprimierten. In klinischen Studien betrugen die Talspiegel von Ponatinib im Steady-State bei Dosen von ≥ 15 mg mehr als 11 ng/ml (20 nM) und bei Dosen von ≥ 30 mg im Allgemeinen mehr als 21 ng/ml (40 nM). Bei Dosen ≥ 15 mg zeigten 32 von 34 Patienten (94 %) einen ≥ 50%igen Rückgang der CRKL-Phosphorylierungsaktivität, einem Biomarker für die BCR-ABL-Hemmung, in den peripheren mononukleären Blutzellen. Das Dosis/Sicherheits-Verhältnis deutete auf signifikante Erhöhungen von Nebenwirkungen bei höheren Dosierungen hin, bei einem Dosisintervall von 15 bis 45 mg täglich (Arterienverschlussereignisse, Thrombozytopenie, Pankreatitis, Neutropenie, Hautausschlag, erhöhter ALT-Wert, erhöhter AST-Wert, erhöhter Lipasewert, Myelosuppression, Arthralgie).
• +In Zellassays konnte Ponatinib die durch Mutationen der BCR-ABL Kinase-Domäne vermittelte Imatinib-, Dasatinib- und Nilotinib-Resistenz überwinden. Eine Ponatinibkonzentration von 40 nM reicht aus, um > 50 % der Lebensfähigkeit derjenigen Zellen zu hemmen, die sämtliche getesteten BCR-ABL-Mutationen (einschliesslich T315I) exprimierten. In einem zellbasierten beschleunigten Mutagenitätsassay wurde keine Mutation von BCR-ABL gefunden, die bei einer Konzentration von 40 nM Ponatinib den getesteten Zellen eine Resistenz verleihen konnte, und 20 nM Ponatinib erlaubten eine Unterdrückung aller Mutanten mit Ausnahme von T315I und E255V. Ponatinib bewirkte eine Tumorverkleinerung und verlängertes Überleben bei Mäusen mit Tumoren, die natives oder T315I-mutiertes BCR-ABL exprimierten. In klinischen Studien betrugen die Talspiegel von Ponatinib im Steady-State bei Dosen von ≥15 mg mehr als 11 ng/ml (20 nM) und bei Dosen von ≥30 mg im Allgemeinen mehr als 21 ng/ml (40 nM). Bei Dosen ≥15 mg zeigten 32 von 34 Patienten (94 %) einen ≥50%igen Rückgang der CRKL-Phosphorylierungsaktivität, einem Biomarker für die BCR-ABL-Hemmung, in den peripheren mononukleären Blutzellen. Das Dosis/Sicherheits-Verhältnis deutete auf signifikante Erhöhungen von Nebenwirkungen bei höheren Dosierungen hin, bei einem Dosisintervall von 15 bis 45 mg täglich (Arterienverschlussereignisse, Thrombozytopenie, Pankreatitis, Neutropenie, Hautausschlag, erhöhter ALT-Wert, erhöhter AST-Wert, erhöhter Lipasewert, Myelosuppression, Arthralgie).
• -Die Wirksamkeit von Iclusig wurde in OPTIC, einer Dosisoptimierungsstudie, untersucht. In die Studie aufgenommen wurden Patienten mit CP-CML, bei denen die Erkrankung als behandlungsresistent gegenüber mindestens zwei vorherigen Kinasehemmern eingestuft worden war oder die Träger der T315I-Mutation waren. Die Resistenz bei CP-CML-Patienten im Rahmen einer vorherigen Behandlung mit einem Kinasehemmer war definiert als das Ausbleiben eines vollständigen hämatologischen Ansprechens (innerhalb von 3 Monaten), eines geringen zytogenetischen Ansprechens (innerhalb von 6 Monaten) oder eines ausgeprägten zytogenetischen Ansprechens (innerhalb von 12 Monaten) oder als Entwicklung einer neuen Mutation der BCR-ABL1-Tyrosinkinase-Domäne oder eine neuen klonalen Evolution. Die Patienten mussten bei der Aufnahme in die Studie ein Verhältnis von > 1 % BCR-ABL1IS aufweisen (gemessen mittels Echtzeit-Polymerase-Kettenreaktion). Die Patienten erhielten eine von drei Anfangsdosen: 45 mg oral einmal täglich, 30 mg oral einmal täglich oder 15 mg oral einmal täglich. Bei den Patienten, die eine Anfangsdosis von 45 mg oder 30 mg erhalten hatten, wurde die Dosis auf 15 mg einmal täglich reduziert, sobald ein Verhältnis von ≤ 1 % von BCR-ABL1IS erreicht wurde. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war das molekulare Ansprechen auf Grundlage eines erreichten Verhältnisses von BCR-ABL1IS ≤ 1 % nach 12 Monaten. Alle Patienten erreichten den 12-Monats-Endpunkt (primärer Endpunkt) bis zum Stichtag der Datenauswertung. Die mediane Nachbeobachtungszeit für die 45-mg-Kohorte (N = 94) betrug 31,1 Monate (95 % KI: 24,1; 36,0). Im Folgenden werden nur die Ergebnisse zur Wirksamkeit für die empfohlene Anfangsdosis von 45 mg beschrieben. Insgesamt erhielten 282 Patienten Iclusig: 94 erhielten eine Anfangsdosis von 45 mg, 94 erhielten eine Anfangsdosis von 30 mg und 94 erhielten eine Anfangsdosis von 15 mg. Patienten mit klinisch relevanten unbehandelten oder akuten kardiovaskulären Erkrankungen oder schlecht eingestelltem Diabetes (definiert als Hämoglobin-A1c-Werte > 7,5 %) wurden von der Studienpopulation ausgeschlossen.
• +Die Wirksamkeit von Iclusig wurde in OPTIC, einer Dosisoptimierungsstudie, untersucht. In die Studie aufgenommen wurden Patienten mit CP-CML, bei denen die Erkrankung als behandlungsresistent gegenüber mindestens zwei vorherigen Kinasehemmern eingestuft worden war oder die Träger der T315I-Mutation waren. Die Resistenz bei CP-CML-Patienten im Rahmen einer vorherigen Behandlung mit einem Kinasehemmer war definiert als das Ausbleiben eines vollständigen hämatologischen Ansprechens (innerhalb von 3 Monaten), eines geringen zytogenetischen Ansprechens (innerhalb von 6 Monaten) oder eines ausgeprägten zytogenetischen Ansprechens (innerhalb von 12 Monaten) oder als Entwicklung einer neuen Mutation der BCR-ABL1-Tyrosinkinase-Domäne oder eine neuen klonalen Evolution. Die Patienten mussten bei der Aufnahme in die Studie ein Verhältnis von > 1 % BCR-ABL1IS aufweisen (gemessen mittels Echtzeit-Polymerase-Kettenreaktion). Die Patienten erhielten eine von drei Anfangsdosen: 45 mg oral einmal täglich, 30 mg oral einmal täglich oder 15 mg oral einmal täglich. Bei den Patienten, die eine Anfangsdosis von 45 mg oder 30 mg erhalten hatten, wurde die Dosis auf 15 mg einmal täglich reduziert, sobald ein Verhältnis von ≤1 % von BCR-ABL1IS erreicht wurde. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war das molekulare Ansprechen auf Grundlage eines erreichten Verhältnisses von BCR-ABL1IS ≤1 % nach 12 Monaten. Alle Patienten erreichten den 12-Monats-Endpunkt (primärer Endpunkt) bis zum Stichtag der Datenauswertung. Die mediane Nachbeobachtungszeit für die 45-mg-Kohorte (N = 94) betrug 31,1 Monate (95 % KI: 24,1; 36,0). Im Folgenden werden nur die Ergebnisse zur Wirksamkeit für die empfohlene Anfangsdosis von 45 mg beschrieben. Insgesamt erhielten 282 Patienten Iclusig: 94 erhielten eine Anfangsdosis von 45 mg, 94 erhielten eine Anfangsdosis von 30 mg und 94 erhielten eine Anfangsdosis von 15 mg. Patienten mit klinisch relevanten unbehandelten oder akuten kardiovaskulären Erkrankungen oder schlecht eingestelltem Diabetes (definiert als Hämoglobin-A1c-Werte > 7,5 %) wurden von der Studienpopulation ausgeschlossen.
• -Insgesamt wiesen 44 % der Patienten zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie eine oder mehrere Mutationen in der BCR-ABL-Kinasedomäne auf, wobei T315I (27 %) die häufigste war. Die Untergruppenanalyse auf der Grundlage des T315I-Mutationsstatus bei Aufnahme in die Studie ergab BCR-ABLIS-Werte von ≤ 1 % nach 2 Monaten bei Patienten mit und ohne T315I. Bei 54 % der Patienten, die die Anfangsdosis von 45 mg erhielten, wurde bei Aufnahme in die Studie keine Mutation nachgewiesen.
• +Insgesamt wiesen 44 % der Patienten zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie eine oder mehrere Mutationen in der BCR-ABL-Kinasedomäne auf, wobei T315I (27 %) die häufigste war. Die Untergruppenanalyse auf der Grundlage des T315I-Mutationsstatus bei Aufnahme in die Studie ergab BCR-ABLIS-Werte von ≤1 % nach 2 Monaten bei Patienten mit und ohne T315I. Bei 54 % der Patienten, die die Anfangsdosis von 45 mg erhielten, wurde bei Aufnahme in die Studie keine Mutation nachgewiesen.
• -Von den 45 Patienten, bei denen die Dosis nach Erreichen eines Verhältnisses von ≤ 1 % BCR-ABLIS reduziert wurde, behielten 28 Patienten (62 %) das Ansprechen auf die reduzierte Dosis über mindestens 90 Tage bei. Von den 28 Patienten hielten 18 Patienten (64 %) das Ansprechen mindestens ein Jahr lang aufrecht. Die mediane Dauer des Ansprechens (MR2) wurde nicht erreicht. Die Wahrscheinlichkeit, ein MR2 nach 12 Monaten und nach 24 Monaten beizubehalten, betrug 79,13 % bzw. 73,17 %.
• -Die molekularen Ansprechraten (gemessen am Erreichen eines Verhältnisses von ≤ 1 % BCR-ABL1IS) nach 12 Monaten waren bei Patienten, die zuvor ≤ 2 TKI erhalten hatten, niedriger als bei Patienten, die zuvor ≥ 3 TKI erhalten hatten (40 % bzw. 48 %).
• +Von den 45 Patienten, bei denen die Dosis nach Erreichen eines Verhältnisses von ≤1 % BCR-ABLIS reduziert wurde, behielten 28 Patienten (62 %) das Ansprechen auf die reduzierte Dosis über mindestens 90 Tage bei. Von den 28 Patienten hielten 18 Patienten (64 %) das Ansprechen mindestens ein Jahr lang aufrecht. Die mediane Dauer des Ansprechens (MR2) wurde nicht erreicht. Die Wahrscheinlichkeit, ein MR2 nach 12 Monaten und nach 24 Monaten beizubehalten, betrug 79,13 % bzw. 73,17 %.
• +Die molekularen Ansprechraten (gemessen am Erreichen eines Verhältnisses von ≤1 % BCR-ABL1IS) nach 12 Monaten waren bei Patienten, die zuvor ≤2 TKI erhalten hatten, niedriger als bei Patienten, die zuvor ≥3 TKI erhalten hatten (40 % bzw. 48 %).
• -Über die absolute und relative Bioverfügbarkeit sind keine Daten vorhanden. Die Spitzenkonzentrationen von Ponatinib (Tmax) werden etwa 4 Stunden nach oraler Anwendung erreicht. Innerhalb des Bereiches der bei Patienten untersuchten klinisch relevanten Dosen (15 mg bis 60 mg) zeigte Ponatinib einen dosisproportionalen Anstieg sowohl der Cmax als auch der AUC. Die geometrischen Mittel (CV%) der Cmax- und AUC(0τ)-Spiegel, die für Ponatinib 45 mg einmal täglich im Steady-State erreicht wurden, waren 77 ng/ml (50 %) bzw. 1296 ng•h/ml (48 %). Nach der Gabe einzelner sowie mehrfacher Dosen von 15 bis 45 mg Iclusig belief sich die terminale Eliminationshalbwertzeit von Ponatinib auf 20-30 Stunden. Der Steady-State wird typischerweise innerhalb 1 Woche unter kontinuierlicher Einnahme erreicht (Akkumulationsfaktor von 1,5 bis 2). Nach einer fettreichen und fettarmen Mahlzeit fanden sich im Plasma keine anderen Ponatinibkonzentrationen (Cmax und AUC) als im nüchternen Zustand. Iclusig kann daher zusammen mit einer Mahlzeit oder auch unabhängig davon eingenommen werden. Die gleichzeitige Gabe von Iclusig mit potenten Inhibitoren der Magensäuresekretion führte zu einer geringfügigen Reduktion der Cmax von Ponatinib ohne Verringerung der AUC0-∞.
• +Über die absolute und relative Bioverfügbarkeit sind keine Daten vorhanden. Die Spitzenkonzentrationen von Ponatinib (Tmax) werden etwa 4 Stunden nach oraler Anwendung erreicht. Innerhalb des Bereiches der bei Patienten untersuchten klinisch relevanten Dosen (15 mg bis 60 mg) zeigte Ponatinib einen dosisproportionalen Anstieg sowohl der Cmax als auch der AUC. Die geometrischen Mittel (CV%) der Cmax- und AUC(0-τ)-Spiegel, die für Ponatinib 45 mg einmal täglich im Steady-State erreicht wurden, waren 77 ng/ml (50 %) bzw. 1296 ng•h/ml (48 %). Nach der Gabe einzelner sowie mehrfacher Dosen von 15 bis 45 mg Iclusig belief sich die terminale Eliminationshalbwertzeit von Ponatinib auf 20-30 Stunden. Der Steady-State wird typischerweise innerhalb 1 Woche unter kontinuierlicher Einnahme erreicht (Akkumulationsfaktor von 1,5 bis 2). Nach einer fettreichen und fettarmen Mahlzeit fanden sich im Plasma keine anderen Ponatinibkonzentrationen (Cmax und AUC) als im nüchternen Zustand. Iclusig kann daher zusammen mit einer Mahlzeit oder auch unabhängig davon eingenommen werden. Die gleichzeitige Gabe von Iclusig mit potenten Inhibitoren der Magensäuresekretion führte zu einer geringfügigen Reduktion der Cmax von Ponatinib ohne Verringerung der AUC0-∞.
• -Ponatinib wird vorwiegend über die Faeces eliminiert. Nach der Gabe einer einzelnen oralen Dosis von [14C]markiertem Ponatinib finden sich circa 87 % der radioaktiven Dosis in den Faeces und etwa 5 % im Urin wieder. Unverändertes Ponatinib fand sich zu 24 % bzw. < 1 % der verabreichten Dosis in den Faeces bzw. im Urin wieder und die restliche Dosis in Form von Metaboliten.
• +Ponatinib wird vorwiegend über die Faeces eliminiert. Nach der Gabe einer einzelnen oralen Dosis von [14C]-markiertem Ponatinib finden sich circa 87 % der radioaktiven Dosis in den Faeces und etwa 5 % im Urin wieder. Unverändertes Ponatinib fand sich zu 24 % bzw. < 1 % der verabreichten Dosis in den Faeces bzw. im Urin wieder und die restliche Dosis in Form von Metaboliten.
• -Die Elimination von Ponatinib erfolgt im Wesentlichen über die Leber. Eine einzelne Dosis von 30 mg Iclusig wurde Patienten mit leichter, mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klassen A, B & C) und gesunden Probanden (Kontrollgruppe) verabreicht. Insgesamt wurden bei Patienten mit unterschiedlich schwer ausgeprägter Leberinsuffizienz im Vergleich zu gesunden Probanden keine grossen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Ponatinib beobachtet. Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Iclusig bei Patienten mit Leberinsuffizienz (siehe Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Die Elimination von Ponatinib erfolgt im Wesentlichen über die Leber. Eine einzelne Dosis von 30 mg Iclusig wurde Patienten mit leichter, mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klassen A, B & C) und gesunden Probanden (Kontrollgruppe) verabreicht. Insgesamt wurden bei Patienten mit unterschiedlich schwer ausgeprägter Leberinsuffizienz im Vergleich zu gesunden Probanden keine grossen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Ponatinib beobachtet. Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Iclusig bei Patienten mit Leberinsuffizienz (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Iclusig wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht untersucht. Obgleich die Elimination von Ponatinib vorwiegend nicht über die Nieren erfolgt, wurde nicht bestimmt, inwieweit sich eine mittelschwere oder schwere Niereninsuffizienz auf die Elimination über die Leber auswirken kann (siehe Abschnitt „Dosierung/Anwendung“).
• +Iclusig wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht untersucht. Obgleich die Elimination von Ponatinib vorwiegend nicht über die Nieren erfolgt, wurde nicht bestimmt, inwieweit sich eine mittelschwere oder schwere Niereninsuffizienz auf die Elimination über die Leber auswirken kann (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.