• -Wenn nach 3 Monaten (90 Tagen) kein vollständiges hämatologisches Ansprechen eingetreten ist, sollte das Absetzen von Iclusig erwogen werden. Das Risiko für Gefässverschlüsse ist wahrscheinlich dosisabhängig. Die verfügbaren Daten reichen nicht aus, um ausdrückliche Empfehlungen zur Dosisreduktion (ohne Vorliegen eines unerwünschten Ereignisses) abzugeben. Dennoch sollte bei Patienten mit CML in der chronischen Phase (CP-CML), die ein gutes zytogenetisches Ansprechen (MCyR) erreicht haben, eine Dosisrektion in Betracht gezogen werden. Wird eine Dosisreduktion vorgenommen, empfiehlt sich eine genaue Überwachung des Ansprechens.
• +Wenn nach 3 Monaten (90 Tagen) kein vollständiges hämatologisches Ansprechen eingetreten ist, sollte das Absetzen von Iclusig erwogen werden. Das Risiko für Arterienverschlüsse ist wahrscheinlich dosisabhängig. Bei Patienten mit CML in der chronischen Phase (CP-CML), die ein gutes zytogenetisches Ansprechen (MCyR) erreicht haben, sollte eine Dosisreduktion auf 15 mg in Betracht gezogen werden, wobei die folgenden Faktoren in die individuelle Patienten-Bewertung eingehen: kardiovaskuläres Risiko, Nebenwirkungen der Ponatinib-Behandlung, Zeit bis zum zytogenetischen Ansprechen und Menge der BCR-ABL-Transkripte. Wird eine Dosisreduktion vorgenommen, empfiehlt sich eine genaue Überwachung des Ansprechens (siehe Abschnitt „Eigenschaften/Wirkungen“).
• -Gefässverschluss
• -Bei Patienten mit Verdacht auf eine Entwicklung eines arteriellen thrombotischen Ereignisses ist Iclusig unverzüglich abzusetzen. Die Entscheidung zur Wiederaufnahme der Behandlung mit Iclusig ist auf der Grundlage einer Nutzen-Risiko-Abwägung zu treffen (siehe Abschnitte „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ sowie „Unerwünschte Wirkungen“).
• +Arterienverschluss und venöse Thromboembolie
• +Bei Patienten mit Verdacht auf eine Entwicklung eines arteriellen Verschlussereignisses ist Iclusig unverzüglich abzusetzen. Die Entscheidung zur Wiederaufnahme der Behandlung mit Iclusig ist auf der Grundlage einer Nutzen-Risiko-Abwägung zu treffen (siehe Abschnitte „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ sowie „Unerwünschte Wirkungen“).
• -Hypertonie kann zum Risiko für arterielle thrombotische Ereignisse, einschliesslich Nierenarterienstenose, beitragen. Wenn der Bluthochdruck medizinisch nicht unter Kontrolle gebracht werden kann, ist die Behandlung mit Iclusig vorübergehend zu unterbrechen.
• +Hypertonie kann zum Risiko für arterielle Verschlussereignisse, einschliesslich Nierenarterienstenose, beitragen. Wenn der Bluthochdruck medizinisch nicht unter Kontrolle gebracht werden kann, ist die Behandlung mit Iclusig vorübergehend zu unterbrechen.
• -Gefässverschluss
• -Bei Patienten, die mit Iclusig behandelt wurden, sind arterielle und venöse Thrombosen und Verschlüsse, einschliesslich tödlichem Myokardinfarkt, Schlaganfall, Stenose grosser Gehirnarterien, schwere periphere Gefässerkrankungen, Nierenarterienstenose (verbunden mit einer verschlimmerten, labilen oder behandlungsresistenten Hypertonie) und die Notwendigkeit einer dringenden Revaskularisation aufgetreten. In einigen Fällen führten die peripheren Gefässverschlüsse in den unteren Extremitäten zu Amputationen.
• -Diese Ereignisse zeigten sich bei Patienten mit und ohne kardiovaskuläre Risikofaktoren, einschliesslich Patienten im Alter von 50 Jahren oder jünger. Ein Gefässverschluss tritt mit zunehmendem Alter der Patienten und bei Patienten mit Ischämie, Hypertonie, Diabetes oder Hyperlipidämie in der Anamnese häufiger auf.
• +Arterienverschluss
• +Bei Patienten, die mit Iclusig behandelt wurden, sind Arterienverschlüsse, einschliesslich tödlichem Myokardinfarkt, Schlaganfall, Stenose grosser Gehirnarterien, schwere periphere Gefässerkrankungen, Nierenarterienstenose (verbunden mit einer verschlimmerten, labilen oder behandlungsresistenten Hypertonie) und die Notwendigkeit einer dringenden Revaskularisation aufgetreten. In einigen Fällen führten die peripheren Gefässverschlüsse in den unteren Extremitäten zu Amputationen.
• +Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der ersten kardiovaskulären, zerebrovaskulären und peripheren arteriellen Verschlussereignisse betrug 329, 537 bzw. 481 Tage. Bei der Berücksichtigung der Exposition war die Inzidenz vom ersten arteriellen Verschlussereignis in den ersten beiden Jahren der Nachbeobachtung am stärksten und sank mit sinkender täglicher Dosisintensität (nach der Empfehlung für eine prospektive Dosisreduktion).
• +Diese Ereignisse zeigten sich bei Patienten mit und ohne kardiovaskuläre Risikofaktoren, einschliesslich Patienten im Alter von 50 Jahren oder jünger. Die bei Patienten mit Arterienverschlussereignissen am häufigsten beobachteten Risikofaktoren waren Hypertonie (72 %; 75/104), Hyperlipidämie (66 %; 69/104) und Herzerkrankungen in der Anamnese (51 %; 53/104). Ein Arterienverschluss tritt mit zunehmendem Alter der Patienten und bei Patienten mit Ischämie, Hypertonie, Diabetes oder Hyperlipidämie in der Anamnese häufiger auf.
• -Es sollten Untersuchungen hinsichtlich Anzeichen für Thromboembolie und Gefässverschluss erfolgen, und im Falle eines Gefässverschlusses ist die Behandlung mit Iclusig unverzüglich zu unterbrechen. Die Entscheidung, ob die Behandlung mit Iclusig wieder aufgenommen werden kann, ist auf der Grundlage einer Nutzen-Risiko-Abwägung zu treffen (siehe Abschnitte „Dosierung/Anwendung“ sowie „Unerwünschte Wirkungen“).
• -Bei Patienten, die mit Iclusig behandelt wurden, sind venöse Thromboembolien aufgetreten. Bei Patienten, die eine schwere venöse Thromboembolie entwickeln, ist eine Dosisanpassung oder eine Unterbrechung der Behandlung mit Iclusig in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitte „Dosierung/Anwendung“ sowie „Unerwünschte Wirkungen“).
• +Es sollten Untersuchungen hinsichtlich Anzeichen für Arterienverschluss erfolgen, und im Falle eines Arterienverschlusses ist die Behandlung mit Iclusig unverzüglich zu unterbrechen. Die Entscheidung, ob die Behandlung mit Iclusig wieder aufgenommen werden kann, ist auf der Grundlage einer Nutzen-Risiko-Abwägung zu treffen (siehe Abschnitte „Dosierung/Anwendung“ sowie „Unerwünschte Wirkungen“).
• +Venöse Thromboembolien
• +Bei Patienten, die mit Iclusig behandelt wurden, sind venöse Thromboembolien aufgetreten. Es sollten Untersuchungen hinsichtlich Anzeichen für Thromboembolie erfolgen und bei Patienten, die eine schwere venöse Thromboembolie entwickeln, ist eine Dosisanpassung oder eine Unterbrechung der Behandlung mit Iclusig in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitte „Dosierung/Anwendung“ sowie „Unerwünschte Wirkungen“).
• -Bei Sehverschlechterung oder verschwommenem Sehen sollte eine augenärztliche Untersuchung (einschliesslich einer Fundoskopie) durchgeführt werden und im Fall eines vermuteten Gefässverschlusses muss die Behandlung mit Iclusig unterbrochen werden.
• +Bei Sehverschlechterung oder verschwommenem Sehen sollte eine augenärztliche Untersuchung (einschliesslich einer Fundoskopie) durchgeführt werden und im Fall eines vermuteten arteriellen oder venösen Verschlusses muss die Behandlung mit Iclusig unterbrochen werden.
• -Iclusig kann erhöhte Werte für ALT, AST, Bilirubin und alkalische Phosphatase zur Folge haben. Leberversagen (einschliesslich tödliche Ereignisse) wurden beobachtet. Wenn es klinisch indiziert erscheint, sollten zu Beginn der Behandlung Leberfunktionstests und Messungen der Transaminasespiegel durchgeführt werden und die Werte in regelmässigen Abständen überwacht werden. Ein Aussetzen oder ein Abbruch der Behandlung könnte erforderlich sein.
• -Die häufigste Form der Hepatotoxizität waren erhöhte Werte bei Leberfunktionstests und erhöhte Transaminasespiegel. Erhöhungen jeglichen Grades von ALT, alkalischer Phosphatase, AST, und Bilirubin traten bei 40% (178/449), 37% (168/449), 35% (155/449), bzw. 12% (54/449) der Patienten auf.
• -Erhöhungen 3. oder 4. Grades von ALT, alkalischer Phosphatase, AST und Bilirubin traten bei 6% (26/449), 2% (8/449), 4% (17/449), bzw. 1% (4/449) der Patienten auf.
• +Iclusig kann erhöhte Werte für ALT, AST, Bilirubin und alkalische Phosphatase zur Folge haben. Bei den meisten Patienten, bei denen eine Hepatotoxizität auftrat, trat das erste Ereignis im ersten Behandlungsjahr auf. Leberversagen (einschliesslich tödliche Ereignisse) wurden beobachtet. Wenn es klinisch indiziert erscheint, sollten zu Beginn der Behandlung Leberfunktionstests und Messungen der Transaminasespiegel durchgeführt werden und die Werte in regelmässigen Abständen überwacht werden. Ein Aussetzen oder ein Abbruch der Behandlung könnte erforderlich sein.
• +Die häufigste Form der Hepatotoxizität waren erhöhte Werte bei Leberfunktionstests und erhöhte Transaminasespiegel. Erhöhungen jeglichen Grades von ALT, alkalischer Phosphatase, AST und Bilirubin traten bei 41% (183/449), 40% (178/449), 35% (156/449), bzw. 13% (56/449) der Patienten auf.
• +Erhöhungen 3. oder 4. Grades von ALT, alkalischer Phosphatase, AST und Bilirubin traten bei 6% (26/449), 2% (8/449), 4% (17/449) bzw. 1% (4/449) der Patienten auf.
• -Iclusig ist assoziiert mit schweren (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Grad 3 oder 4) Thrombozytopenien, Neutropenien und Anämien. Diese Ereignisse treten bei Patienten mit CML in der akzelerierten Phase (AP-CML) oder CML in der Blastenkrise (BP-CML)/Ph+ ALL häufiger auf als bei Patienten mit CML in der chronischen Phase (CP-CML). Daher sollte in den ersten 3 Monaten alle 2 Wochen ein grosses Blutbild angefertigt werden und im Weiteren dann in monatlichen Abständen oder wenn dies klinisch indiziert erscheint. Die Myelosuppression ist im Allgemeinen reversibel und kann in der Regel dadurch kontrolliert werden, dass die Gabe von Iclusig vorübergehend ausgesetzt oder die Dosis reduziert wird (siehe Abschnitt „Dosierung“).
• +Iclusig ist assoziiert mit schweren (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Grad 3 oder 4) Thrombozytopenien, Neutropenien und Anämien. Bei den meisten Patienten mit Thrombozytopenien Grad 3 oder 4 trat dieses Ereignis in den ersten 3 Behandlungsmonaten auf. Diese Ereignisse treten bei Patienten mit CML in der akzelerierten Phase (AP-CML) oder CML in der Blastenkrise (BP-CML)/Ph+ ALL häufiger auf als bei Patienten mit CML in der chronischen Phase (CP-CML). Daher sollte in den ersten 3 Monaten alle 2 Wochen ein grosses Blutbild angefertigt werden und im Weiteren dann in monatlichen Abständen oder wenn dies klinisch indiziert erscheint. Die Myelosuppression ist im Allgemeinen reversibel und kann in der Regel dadurch kontrolliert werden, dass die Gabe von Iclusig vorübergehend ausgesetzt oder die Dosis reduziert wird (siehe Abschnitt „Dosierung“).
• -Wenn die Diagnose RPLS gestellt wurde, unterbrechen Sie die Behandlung mit Iclusig und nehmen Sie die Behandlung erst wieder auf nachdem das Ereignis abgeklung ist und nur wenn der Nutzen der Behandlung das Risiko von RPLS überwiegt.
• +Wenn die Diagnose RPLS gestellt wurde, unterbrechen Sie die Behandlung mit Iclusig und nehmen Sie die Behandlung erst wieder auf nachdem das Ereignis abgeklungen ist und nur wenn der Nutzen der Behandlung das Risiko von RPLS überwiegt.
• -Mit Iclusig sind Nebenwirkungen wie Trägheit, Benommenheit und Verschwommensehen verbunden. Daher ist beim Führen eines Fahrzeuges oder Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.
• +Mit Iclusig sind Nebenwirkungen wie Trägheit, Schwindel und Verschwommensehen verbunden. Daher ist beim Führen eines Fahrzeuges oder Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.
• -Die häufigsten Nebenwirkungen (> 10 %) waren: Thrombopenie (43,4 %), Hautausschlag (40,1 %), Bauchschmerzen (39,9 %), Kopfschmerzen (36,3 %), Verstopfung (35,9 %), trockene Haut (35,6 %), Abgeschlagenheit (29,2 %), Pyrexie (27,4 %), Übelkeit (26,7 %), Gefässverschluss (20,3 % – darunter fallen arterielle oder venöse Thrombosen und Verschlüsse, einschliesslich Myokardinfarkt, Schlaganfall und periphere arterielle Verschlusskrankheit), Arthralgie (26,5 %), Neutropenie (24,9 %), Bluthochdruck (24,3 %), Anämie (21,8 %), Myalgie (20,7 %), erhöhte Lipasewerte (20,5 %), Erbrechen (19,8 %), Durchfall (19,6 %), Schmerzen in den Gliedmassen (17,1 %), peripheres Ödem (16,9 %), Rückenschmerzen (16,7 %), Husten (15,8 %), erhöhte Alaninaminotransferase (15,4 %), Dyspnoe (15,1 %), Asthenie (14,3 %), erhöhte Aspartataminotransferase (13,4 %), verminderter Appetit (12,5 %), Knochenschmerzen (12,2 %), Infektion der oberen Atemwege (10,7 %), Benommenheit (10,7 %), Muskelkrämpfe (10,5 %), Schmerzen (10,2 %) und Nasopharyngitis (10,0 %).
• +Die häufigsten Nebenwirkungen (> 10 %) waren: Thrombopenie (43,9 %), Bauchschmerzen (42,5 %), Hautausschlag (41,6 %), Verstopfung (37,4 %), Kopfschmerzen (37,2 %), trockene Haut (36,3 %), Abgeschlagenheit (30,3 %), Hypertonie (30,1 %), Pyrexie (29,6 %), Arthralgie (29,2 %), Übelkeit (28,7 %), Neutropenie (25,2 %), Anämie (24,5 %), Arterienverschluss (23,0 % – darunter fallen multiple arterielle Verschlussereignisse, einschliesslich Myokardinfarkt, Schlaganfall und periphere arterielle Verschlusskrankheit), Durchfall (21,6 %), erhöhte Lipasewerte (21,6 %), Erbrechen (21,4 %), Myalgie (21,2 %), Schmerzen in den Gliedmassen (20,3 %), Rückenschmerzen (18,7 %), erhöhte Alaninaminotransferase (18,0 %), Dyspnoe (17,4 %), Husten (17,1 %), peripheres Ödem (16,9 %), erhöhte Aspartataminotransferase (15,6 %), Asthenie (15,4 %), verminderter Appetit (13,8 %), Knochenschmerzen (12,9 %), Infektion der oberen Atemwege (12,7 %), Schwindel (12,2 %), Schlaflosigkeit (11,4 %), Muskelkrämpfe (11,4 %), Rhinopharyngitis (11,1 %), Schmerzen (11,1 %), Harnwegsinfektion (10,2 %) und Juckreiz (10,0 %).
• -Schwerwiegende Gefässverschlussereignisse (hierunter fallen arterielle Thrombosen (kardiovaskulär, zerebrovaskulär oder peripher) und venöse Thrombosen und Gefässverschlussereignisse) 13,8 %: kardiovaskuläre 6,2 %; zerebrovaskuläre 4,0 %; peripher vaskuläre 3,6 %; venöse 2,9 %; bei einigen Patienten traten mehr als eine Art dieser Ereignisse auf.
• -Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥ 1 %) sind: Pneumonie (6,2 %), Pankreatitis (5,6 %), Fieber (4,2 %), Bauchschmerzen (4,0 %), Vorhofflimmern (3,3 %), Anämie (3,3 %), akuter Myokardinfarkt/Myokardinfarkt (3,1 %), Thrombopenie (3,1 %), febrile Neutropenie (2,9 %), koronare Herzkrankheit (2,2 %), Schlaganfall (2,0 %), Herzinsuffizienz (1,8 %), Hypertonie (1,8 %), erhöhter Lipasewert (1,8 %), Sepsis (1,8 %), kongestive Herzinsuffizienz (1,6 %), Dehydration (1,6 %), Durchfall (1,6 %), Dyspnoe (1,6 %), Angina pectoris (1,3 %), Cellulitis (1,3 %), Perikarderguss (1,3 %), verminderte Neutrophilenzahl (1,3 %), Panzytopenie (1,3 %), Pleuraerguss (1,3 %), periphere arterielle Verschlusskrankheit (1,1 %) und Lungenembolie (1,1 %).
• -Nebenwirkungen führten mit den folgenden Häufigkeitsraten zum Behandlungsabbruch: 10 % bei CP-CML, 7 % bei AP-CML und 3 % bei BP-CML/Ph+ ALL.
• +Schwerwiegende arterielle kardiovaskuläre, zerebrovaskuläre und periphere Gefässverschlussereignisse traten bei 9 %, 7 % bzw. 7 % der mit Iclusig behandelten Patienten auf. Schwerwiegende venöse Gefässverschlussereignisse traten bei 5 % der Patienten auf. Bei einigen Patienten traten mehr als eine Art dieser Ereignisse auf.
• +Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥ 1 %) sind: Pneumonie (7,1 %), Pankreatitis (5,8 %), Fieber (5,0 %), Bauchschmerzen (5,0 %), Myokardinfarkt (4,0 %), Vorhofflimmern (4,0 %), periphere arterielle Verschlusskrankheit (3,8 %), Anämie (3,6 %), Angina pectoris (3,3 %), Thrombopenie (3,1 %), febrile Neutropenie (2,9 %), Hypertonie (2,7 %), kongestive Herzinsuffizienz (2,4 %), Schlaganfall (2,4 %), koronare Herzkrankheit (2,4 %), Sepsis (2,2 %), erhöhter Lipasewert (2,0 %), akute Niereninsuffizienz (1,8 %), Zellulitis (1,8%), Dehydratation (1,8 %), Harnwegsinfektion (1,8 %), Herzinsuffizienz (1,6 %), Hirninfarkt (1,6 %), tiefe Venenthrombose (1,6 %), Dyspnoe (1,6 %), nicht kardial bedingte Schmerzen in der Brust (1,6 %), Pleuraerguss (1,6 %), Lungenembolie (1,6 %), Durchfall (1,3 %), Hypotonie (1,3 %), Neutropenie (1,3 %), Panzytopenie (1,3 %), Perikarderguss (1,3 %), peripher-arterielles Syndrom (1,3 %), akutes Koronarsyndrom (1,1%), Bakteriämie (1,1 %), Stenose der Arteria carotis (1,1 %), Clostridium difficile-Kolitis (1,1 %), Verstopfung (1,1 %), Hyponatriämie (1,1 %), Plattenepithelkarzinom der Haut (1,1 %) und Synkope (1,1 %).
• +Nebenwirkungen führten mit den folgenden Häufigkeitsraten zum Behandlungsabbruch: 17 % bei CP-CML, 11 % bei AP-CML, 15 % bei BP-CML und 9 % bei Ph+ ALL.
• -Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege (10,7 %), Nasopharyngitis (10,0 %)
• +Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege (12,7 %), Rhinopharyngitis (11,1 %)
• -Sehr häufig: Thrombopenie (43,4 %), Neutropenie (24,9 %), Anämie (21,8 %)
• +Sehr häufig: Thrombopenie (43,9 %), Neutropenie (25,2 %), Anämie (24,5 %)
• +Endokrine Erkrankungen
• +Häufig: Hypothyreose
• +
• -Sehr häufig: verminderter Appetit (12,5 %)
• +Sehr häufig: verminderter Appetit (13,8 %)
• -Häufig: Schlaflosigkeit, Verwirrtheitszustand
• +Sehr häufig: Schlaflosigkeit (11,4 %)
• +Häufig: Verwirrtheitszustand
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (36,3 %), Benommenheit (10,7%)
• -Häufig: Schlaganfall, periphere Neuropathie, Trägheit, Migräne, Hyperästhesie, Hypoästhesie, Parästhesie, Dysgeusie
• -Gelegentlich: Hirninfarkt, Hirnarterienstenose, zerebrale Ischämie, Brennen, periphere sensorische Neuropathie, Neuralgie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensorisch-motorische Neuropathie, Polyneuropathie, Lähmung des 3. Hirnnervs, Lähmung des 4. Hirnnervs, Lähmung des 7. Hirnnervs, Hirnblutung
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (37,2 %), Schwindel (12,2 %)
• +Häufig: Schlaganfall, Hirninfarkt, transitorische ischämische Attacke, periphere Neuropathie, Trägheit, Migräne, Hyperästhesie, Hypoästhesie, Parästhesie, Dysgeusie
• +Gelegentlich: Hirnarterienstenose, zerebrale Ischämie, Brennen, periphere sensorische Neuropathie, Neuralgie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensorisch-motorische Neuropathie, Polyneuropathie, Lähmung des 3. Hirnnervs, Lähmung des 4. Hirnnervs, Lähmung des 7. Hirnnervs, Hirnblutung
• -Häufig: Verschwommensehen, Augentrockenheit, periorbitales Ödem, Konjunktivitis
• -Gelegentlich: Retinavenenthrombose, Netzhautvenenverschluss, Verschluss einer Netzhautarterie, zystoides Makulaödem, Augenlidödem, Sehschwäche, Diplopie, unilaterales Erblinden
• +Häufig: Verschwommensehen, Augentrockenheit, periorbitales Ödem, Konjunktivitis, Augenlidödem
• +Gelegentlich: Retinavenenthrombose, Netzhautvenenverschluss, Verschluss einer Netzhautarterie, zystoides Makulaödem, Sehschwäche, Diplopie, unilaterales Erblinden
• -Häufig: Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, kongestive Herzinsuffizienz, koronare Herzkrankheit, Angina pectoris, Perikarderguss, Vorhofflimmern, verminderte Ejektionsfraktion, Herzklopfen
• -Gelegentlich: Myokardischämie, akutes Koronarsyndrom, Herzbeschwerden, ischämische Kardiomyopathie, Prinzmetal-Angina, linksventrikuläre Dysfunktion, Vorhofflattern
• +Häufig: Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, kongestive Herzinsuffizienz, koronare Herzkrankheit, Angina pectoris, Perikarderguss, Vorhofflimmern, verminderte Ejektionsfraktion, Herzklopfen, akutes Koronarsyndrom, Vorhofflattern
• +Gelegentlich: Myokardischämie, Herzbeschwerden, ischämische Kardiomyopathie, Prinzmetal-Angina, linksventrikuläre Dysfunktion
• -Sehr häufig: Hypertonie (24,3 %)
• +Sehr häufig: Hypertonie (30,1 %)
• -Sehr häufig: Dyspnoe (15,1 %), Husten (15,8 %)
• +Sehr häufig: Dyspnoe (17,4 %), Husten (17,1 %)
• -Sehr häufig: Bauchschmerzen (39,9 %), Verstopfung (35,9 %), Übelkeit (26,7 %), erhöhte Lipasewerte (20,5 %), Erbrechen (19,8 %), Durchfall (19,6 %)
• -Häufig: Pankreatitis, erhöhte Amylasewerte, gastroösophageale Refluxkrankheit, Stomatitis, Dyspepsie, geblähter Bauch, abdominelle Beschwerden, Mundtrockenheit
• -Gelegentlich: Magenblutung
• +Sehr häufig: Bauchschmerzen (42,5 %), Verstopfung (37,4 %), Übelkeit (28,7 %), erhöhte Lipasewerte (21,6 %), Durchfall (21,6 %), Erbrechen (21,4 %)
• +Häufig: Pankreatitis, erhöhte Amylasewerte, gastroösophageale Refluxkrankheit, Stomatitis, Dyspepsie, geblähter Bauch, abdominelle Beschwerden, Mundtrockenheit, Magenblutung
• -Sehr häufig: erhöhte Alaninaminotransferase (15,4%), erhöhte Aspartataminotransferase (13,4 %)
• +Sehr häufig: erhöhte Alaninaminotransferase (18,0%), erhöhte Aspartataminotransferase (15,6 %)
• -Sehr häufig: Hautausschlag (40,1 %), trockene Haut (35,6 %)
• +Sehr häufig: Hautausschlag (41,6 %), trockene Haut (36,3 %)
• -Sehr häufig: Arthralgie (26,5 %), Myalgie (20,7 %), Schmerzen in den Gliedmassen (17,1 %), Rückenschmerzen (16,7 %) Knochenschmerzen (12,2 %), Muskelkrämpfe (10,5 %)
• +Sehr häufig: Arthralgie (29,2 %), Myalgie (21,2 %), Schmerzen in den Gliedmassen (20,3 %), Rückenschmerzen (18,7 %) Knochenschmerzen (12,9 %), Muskelkrämpfe (11,4 %)
• -Sehr häufig: Abgeschlagenheit (29,2 %), Asthenie (14,3 %), peripheres Ödem (16,9 %), Pyrexie (27,4 %), Schmerzen (10,2 %)
• +Sehr häufig: Abgeschlagenheit (30,3 %), Asthenie (15,4 %), peripheres Ödem (16,9 %), Pyrexie (29,6 %), Schmerzen (11,1 %)
• -In Zellassays konnte Ponatinib die durch Mutationen der BCR-ABL Kinase-Domäne vermittelte Imatinib-, Dasatinib- und Nilotinib-Resistenz überwinden. Eine Ponatinibkonzentration von 40 nM reicht aus, um > 50 % der Lebensfähigkeit derjenigen Zellen zu hemmen, die sämtliche getesteten BCR-ABL-Mutationen (einschliesslich T315I) exprimierten. In einem zellbasierten beschleunigten Mutagenitätsassay wurde keine Mutation von BCR-ABL gefunden, die bei einer Konzentration von 40 nM Ponatinib den getesteten Zellen eine Resistenz verleihen konnte, und 20 nM Ponatinib erlaubten eine Unterdrückung aller Mutanten mit Ausnahme von T315I und E255V. Ponatinib bewirkte eine Tumorverkleinerung und verlängertes Überleben bei Mäusen mit Tumoren, die natives oder T315I-mutiertes BCR-ABL exprimierten. In klinischen Studien betrugen die Talspiegel von Ponatinib im Steady-State bei Dosen von ≥ 15 mg mehr als 11 ng/ml (20 nM) und bei Dosen von ≥ 30 mg im Allgemeinen mehr als 21 ng/ml (40 nM). Bei Dosen ≥ 15 mg zeigten 32 von 34 Patienten (94 %) einen ≥ 50%igen Rückgang der CRKL-Phosphorylierung, einem Biomarker für die BCR-ABL-Hemmung, in den peripheren mononukleären Blutzellen. Das Dosis/Toxizität-Verhältnis deutete bei einer Dosis von mehr als dem Dosisintervall von 15 bis 45 mg pro Tag auf eine signifikante Erhöhung von Nebenwirkungen hin (arterielle thrombotische Ereignisse, Thrombozytopenie, Pankreatitis, Neutropenie, Hautausschlag, erhöhter ALT-Wert, erhöhter AST-Wert, erhöhter Lipasewert, Myelosuppression).
• +In Zellassays konnte Ponatinib die durch Mutationen der BCR-ABL Kinase-Domäne vermittelte Imatinib-, Dasatinib- und Nilotinib-Resistenz überwinden. Eine Ponatinibkonzentration von 40 nM reicht aus, um > 50 % der Lebensfähigkeit derjenigen Zellen zu hemmen, die sämtliche getesteten BCR-ABL-Mutationen (einschliesslich T315I) exprimierten. In einem zellbasierten beschleunigten Mutagenitätsassay wurde keine Mutation von BCR-ABL gefunden, die bei einer Konzentration von 40 nM Ponatinib den getesteten Zellen eine Resistenz verleihen konnte, und 20 nM Ponatinib erlaubten eine Unterdrückung aller Mutanten mit Ausnahme von T315I und E255V. Ponatinib bewirkte eine Tumorverkleinerung und verlängertes Überleben bei Mäusen mit Tumoren, die natives oder T315I-mutiertes BCR-ABL exprimierten. In klinischen Studien betrugen die Talspiegel von Ponatinib im Steady-State bei Dosen von ≥ 15 mg mehr als 11 ng/ml (20 nM) und bei Dosen von ≥ 30 mg im Allgemeinen mehr als 21 ng/ml (40 nM). Bei Dosen ≥ 15 mg zeigten 32 von 34 Patienten (94 %) einen ≥ 50%igen Rückgang der CRKL-Phosphorylierung, einem Biomarker für die BCR-ABL-Hemmung, in den peripheren mononukleären Blutzellen. Das Dosis/Toxizität-Verhältnis deutete bei einer Dosis von mehr als dem Dosisintervall von 15 bis 45 mg pro Tag auf eine signifikante Erhöhung von Nebenwirkungen hin (Arterienverschlussereignisse, Thrombozytopenie, Pankreatitis, Neutropenie, Hautausschlag, erhöhter ALT-Wert, erhöhter AST-Wert, erhöhter Lipasewert, Myelosuppression, Arthralgie).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Iclusig bei CML- und Ph+ ALL-Patienten, die resistent gegenüber vorhergehenden Therapien mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) waren oder diese nicht vertrugen, wurde in einer einarmigen, offenen, internationalen Multicenterstudie untersucht. Alle Patienten erhielten 45 mg Iclusig einmal täglich mit der Möglichkeit von Dosisreduktionen und einem Aussetzen der Behandlung sowie anschliessender Wiederaufnahme der Behandlung und erneuten Dosissteigerungen. Die Patienten wurden in Abhängigkeit von ihrer Krankheitsphase (CP-CML, AP-CML oder BP-CML/Ph+ ALL), Resistenz oder Unverträglichkeit (R/I) gegenüber Dasatinib oder Nilotinib und dem Vorliegen einer T315I-Mutation einer von sechs Kohorten zugeteilt. Die Studie läuft derzeit noch.
• -Die Mehrzahl der Patienten wurde mit Imatinib, dann mit Nilotinib oder Dasatinib behandelt; einige Patienten hatten alle 3 TKI erhalten.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Iclusig bei CML- und Ph+ ALL-Patienten, die resistent gegenüber vorhergehenden Therapien mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) waren oder diese nicht vertrugen, wurde in einer einarmigen, offenen, internationalen Multicenterstudie untersucht. Alle Patienten erhielten 45 mg Iclusig einmal täglich mit der Möglichkeit von Dosisreduktionen und einem Aussetzen der Behandlung sowie anschliessender Wiederaufnahme der Behandlung und erneuten Dosissteigerungen. Um dem in klinischen Prüfungen anhaltenden Auftreten von Gefässverschlussereignissen zu begegnen, wurde nach einer Beobachtungszeit von ungefähr 2 Jahren zudem für die Patienten, die noch eine Tagesdosis von 45 mg einnahmen, eine Dosisreduktion empfohlen. Die Patienten wurden in Abhängigkeit von ihrer Krankheitsphase (CP-CML, AP-CML oder BP-CML/Ph+ ALL), Resistenz oder Unverträglichkeit (R/I) gegenüber Dasatinib oder Nilotinib und dem Vorliegen einer T315I-Mutation einer von sechs Kohorten zugeteilt. Die Studie läuft derzeit noch.
• +Die Mehrzahl der Patienten wurde mit Imatinib, dann mit Nilotinib oder Dasatinib oder Bosutinib behandelt; einige Patienten hatten alle 4 TKI erhalten.
• -Zum Zeitpunkt der Auswertung waren die Patienten mindestens 6 Monate beobachtet worden (mediane Beobachtungszeit: 10 Monate).
• -Zum Zeitpunkt der Analyse betrug die mediane Dauer der Behandlung mit Iclusig 281 Tage bei CP-CML-Patienten, 286 Tage bei AP-CML-Patienten, 89 Tage bei BP-CML-Patienten und 81 Tage bei Ph+ ALL-Patienten.
• +Zum Zeitpunkt der Auswertung waren alle die Behandlung fortführenden Patienten mindestens 48 Monate beobachtet worden (mediane Beobachtungszeit: 37,3 Monate).
• +Zum Zeitpunkt der Analyse betrug die mediane Dauer der Behandlung mit Iclusig 32,2 Monate bei CP-CML-Patienten, 19,4 Monate bei AP-CML-Patienten, 2,9 Monate bei BP-CML-Patienten und 2,7 Monate bei Ph+ ALL-Patienten.
• +Die mediane Dosisintensität betrug 29 mg/Tag bei CP-CML-Patienten bzw. 64 % der erwarteten 45 mg-Dosis; die mediane Dosisintensität bei fortgeschrittener Krankheit war grösser (34 mg/Tag bei AP-CML-Patienten und 44 mg/Tag bei BP-CML/Ph+ ALL-Patienten).
• +Bei einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 48 Monaten und ca. 2 Jahre nach der Empfehlung zur prospektiven Dosisreduktion setzten 110 CP-CML-Patienten die Behandlung fort. Die meisten dieser die Behandlung fortführenden Patienten (82/110 Patienten, 75 %) erhielten zuletzt 15 mg als Dosis, 24/110 Patienten (22 %) erhielten 30 mg und 4/110 (4 %) erhielten 45 mg.
• +Einundsiebzig Prozent (318/449) der Patienten hatten eine Dosisunterbrechung von mehr als drei Tagen und 68 % (304/449) hatten eine Dosisreduktion.
• -Die Ergebnisse zur Wirksamkeit zeigten ein gutes zytogenetisches Ansprechen (MCyR), ein komplettes zytogenetisches Ansprechen und ein gutes molekulares Ansprechen von 54 %, 44 % bzw. 30 % in der Gesamtpopulation (N=267), 49 %, 37 % bzw. 23 % bei Patienten ohne Mutation T315I (N=203) und 70 %, 66 % bzw. 50 % bei Patienten mit der Mutation T315I (N=64).
• -Von den CP-CML-Patienten, die zuvor mit einem, zwei oder drei TKI behandelt worden waren, erreichten 81 % (13/16), 61 % (65/105) bzw. 46 % (66/143) unter der Behandlung mit Iclusig ein MCyR.
• +Die Ergebnisse zur Wirksamkeit zeigten ein gutes zytogenetisches Ansprechen (MCyR), ein komplettes zytogenetisches Ansprechen und ein gutes molekulares Ansprechen von 55 %, 46 % bzw. 39 % in der Gesamtpopulation (N=267), 51 %, 40 % bzw. 34 % bei Patienten ohne Mutation T315I (N=203) und 70 %, 66 % bzw. 58 % bei Patienten mit der Mutation T315I (N=64).
• +Von den CP-CML-Patienten, die zuvor mit einem, zwei, drei oder vier TKI behandelt worden waren, erreichten 75,0 % (12/16), 68 % (66/97), 44 % (63/142) bzw. 58 % (7/12) unter der Behandlung mit Iclusig ein MCyR.
• -Bei Patienten, die ein MCyR erreichten, betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen 84 Tage. Bei Patienten, die ein MMR erreichten, betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen 167 Tage. Zum Zeitpunkt des Studienberichts war die mediane Dauer eines MCyR bzw. eines MMR jeweils noch nicht erreicht.
• +Bei Patienten, die ein MCyR erreichten, betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen 2,8 Monate. Bei Patienten, die ein MMR erreichten, betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen 5,5 Monate. Zum Zeitpunkt des Studienberichts war die mediane Dauer eines MCyR bzw. eines MMR jeweils noch nicht erreicht.
• +Nach Kaplan-Meier-Schätzungen werden 82 % (95 % CI: [74 % - 88 %]) der CP-CML-Patienten (mediane Dauer der Behandlung: 32,2 Monate), die ein MCyR erreichten, dieses Ansprechen auch noch nach 48 Monaten zeigen, und 61 % (95 % CI: [51 % - 79 %]) der CP-CML-Patienten, die ein MMR erreichten, dieses Ansprechen auch noch nach 36 Monaten zeigen.
• +Bei einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 48 Monaten kam es bei 3,4 % (9/267) der CP-CML-Patienten zu einem Fortschreiten der Erkrankung zu AP-CML oder BP-CML.
• +Auch eine Post-hoc-Analyse zur Beurteilung des Verhältnisses zwischen einem schnelleren Eintreten des zytogenetischen (MCyR) und molekularen (MMR) Ansprechens und einem längeren progressionsfreien Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS) wurde durchgeführt:
• +CP-CML-Patienten, die im ersten Behandlungsjahr ein MCyR- oder MMR-Ansprechen erreichten, hatten im Vergleich zu den Patienten, die die Behandlungsmeilensteine nicht erfüllten, eine verbesserte progressionsfreie (PFS) und Gesamtüberlebenszeit (OS). Ein MCyR am 3-Monats-Zeitpunkt korrelierte stark mit PFS und OS. PFS und OS sind mit einem MCyR beim 12-Monats-Zeitpunkt korreliert.
• +
• -Die Ergebnisse zur Wirksamkeit zeigten ein gutes hämatologisches Ansprechen, ein komplettes hämatologisches Ansprechen und ein gutes zytogenetisches Ansprechen von 58 %, 47 % bzw. 39 % in der Gesamtpopulation (N=83), 60 %, 46 % bzw. 34 % bei Patienten ohne Mutation T315I (N=65) und 50 %, 50 % bzw. 56 % bei Patienten mit Mutation T315I (N=18).
• +Die Ergebnisse zur Wirksamkeit zeigten ein gutes hämatologisches Ansprechen, ein komplettes hämatologisches Ansprechen und ein gutes zytogenetisches Ansprechen von 57 %, 51 % bzw. 39 % in der Gesamtpopulation (N=83), 57 %, 49 % bzw. 34 % bei Patienten ohne Mutation T315I (N=65) und 56 %, 56 % bzw. 56 % bei Patienten mit Mutation T315I (N=18).
• -Die mediane Zeit bis zum Erreichen des MaHR betrug 20 Tage (Bereich: 11 bis 168 Tage).
• -Bei allen Patienten in der Phase-2-Studie deutete die Beziehung zwischen Dosisintensität und Sicherheit darauf hin, dass unerwünschte Ereignisse mit Grad ≥ 3 (Herzinsuffizienz, Arterienthrombose, Hypertonie, Thrombozytopenie, Pankreatitis, Neutropenie, Ausschlag, erhöhte ALT-Werte, erhöhte AST-Werte, erhöhte Lipasewerte, Myelosuppression) über den Dosisbereich von 15 bis 45 mg einmal täglich deutlich zunahmen.
• -Nach Analyse der Beziehung zwischen Dosisintensität und Sicherheit in der Phase-2-Studie kam man nach Anpassung der Kovariate zu dem Schluss, dass die Gesamtdosisintensität signifikant mit einem erhöhten Risiko für Gefässverschluss assoziiert ist, wobei das Quotenverhältnis für jede Erhöhung um 15 mg etwa 1,6 beträgt. Darüber hinaus legen die Ergebnisse logistischer Regressionsanalysen der Daten von Patienten in der Phase-1-Studie eine Beziehung zwischen der systemischen Exposition (AUC) und dem Auftreten von Arterienthromboseereignissen nahe. Es wird daher erwartet, dass eine Dosisreduktion das Risiko für Gefässverschlussereignisse verringert. Jedoch deutete die Analyse darauf hin, dass höhere Dosen einen „Carryover“-Effekt (remanente Wirkung) haben könnten, so dass es bis zu mehrere Monate dauern könnte, bis eine Dosisreduktion sich in einer Verringerung des Risikos niederschlägt. Andere Kovariate, die in dieser Analyse eine statistisch relevante Verbindung mit dem Auftreten von Gefässverschlussereignissen zeigen, sind Ischämie in der Anamnese und das Alter.
• +Die mediane Zeit bis zum Erreichen des MaHR betrug bei Patienten mit AP-CML 0,7 Monate (Bereich: 0,4 bis 5,8 Monate), bei Patienten mit BP-CML 1,0 Monate (Bereich: 0,4 bis 3,7 Monate) und bei Patienten mit Ph+ ALL 0,7 Monate (Bereich: 0,4 bis 5,5 Monate).
• +Verschiedenes:
• +Bei allen Patienten in der Phase-2-Studie deutete die Beziehung zwischen Dosisintensität und Sicherheit darauf hin, dass unerwünschte Ereignisse mit Grad ≥ 3 (Herzinsuffizienz, Arterienthrombose, Hypertonie, Thrombozytopenie, Pankreatitis, Neutropenie, Ausschlag, erhöhte ALT-Werte, erhöhte AST-Werte, erhöhte Lipasewerte, Myelosuppression, Arthralgie) über den Dosisbereich von 15 bis 45 mg einmal täglich deutlich zunahmen.
• +Nach Analyse der Beziehung zwischen Dosisintensität und Sicherheit in der Phase-2-Studie kam man nach Anpassung der Kovariate zu dem Schluss, dass die Gesamtdosisintensität signifikant mit einem erhöhten Risiko für Gefässverschluss assoziiert ist, wobei das Quotenverhältnis für jede Erhöhung um 15 mg etwa 1,6 beträgt. Darüber hinaus legen die Ergebnisse logistischer Regressionsanalysen der Daten von Patienten in der Phase-1-Studie eine Beziehung zwischen der systemischen Exposition (AUC) und dem Auftreten von Arterienverschlussereignissen nahe. Es wird daher erwartet, dass eine Dosisreduktion das Risiko für Gefässverschlussereignisse verringert. Jedoch deutete die Analyse darauf hin, dass höhere Dosen einen „Carryover“-Effekt (remanente Wirkung) haben könnten, so dass es bis zu mehrere Monate dauern könnte, bis eine Dosisreduktion sich in einer Verringerung des Risikos niederschlägt. Andere Kovariate, die in dieser Analyse eine statistisch relevante Verbindung mit dem Auftreten von Gefässverschlussereignissen zeigen, sind Ischämie in der Anamnese und das Alter.
• +Tabelle 3 Inzidenz erster Arterienverschlüsse (Datenextraktion: 03. August 2015, alle Patienten N = 449)
• + Inzidenz (Patienten mit ersten Ereignissen/100 Patientenjahre) Dosis (mg/Tag)
• +Jahr 1 15,5 32,68
• +Jahr 2 15,7 31,44
• +Jahr 3 10,4 25,50
• +Jahr 4 9,6 19,68
• +
• +Eine Post-hoc-Analyse zur Beurteilung von PFS und OS nach Status hinsichtlich arterieller Verschlussereignisse wurde durchgeführt:
• +Nach Kaplan-Meier-Schätzungen lag das Gesamtüberleben bei CP-CML Patienten nach 208 Wochen (4 Jahre) bei 76,6 % bei Patienten ohne Arterienverschlussereignis und bei 77,2 % bei Patienten mit einem Arterienverschlussereignis.
• +
• -September 2016
• +Dezember 2016