• -Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der ersten kardiovaskulären, zerebrovaskulären und peripheren arteriellen Verschlussereignisse betrug 329, 537 bzw. 481 Tage. Bei der Berücksichtigung der Exposition war die Inzidenz vom ersten arteriellen Verschlussereignis in den ersten beiden Jahren der Nachbeobachtung am stärksten und sank mit sinkender täglicher Dosisintensität (nach der Empfehlung für eine prospektive Dosisreduktion).
• -Diese Ereignisse zeigten sich bei Patienten mit und ohne kardiovaskuläre Risikofaktoren, einschliesslich Patienten im Alter von 50 Jahren oder jünger. Die bei Patienten mit Arterienverschlussereignissen am häufigsten beobachteten Risikofaktoren waren Hypertonie (72 %; 75/104), Hyperlipidämie (66 %; 69/104) und Herzerkrankungen in der Anamnese (51 %; 53/104). Ein Arterienverschluss tritt mit zunehmendem Alter der Patienten und bei Patienten mit Ischämie, Hypertonie, Diabetes oder Hyperlipidämie in der Anamnese häufiger auf.
• +Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der ersten kardiovaskulären, zerebrovaskulären und peripheren arteriellen Verschlussereignisse betrug 351, 611 bzw. 605 Tage. Bei der Berücksichtigung der Exposition war die Inzidenz vom ersten arteriellen Verschlussereignis in den ersten beiden Jahren der Nachbeobachtung am stärksten und sank mit sinkender täglicher Dosisintensität (nach der Empfehlung für eine prospektive Dosisreduktion).
• +Diese Ereignisse zeigten sich bei Patienten mit und ohne kardiovaskuläre Risikofaktoren, einschliesslich Patienten im Alter von 50 Jahren oder jünger. Die bei Patienten mit Arterienverschlussereignissen am häufigsten beobachteten Risikofaktoren waren Hypertonie (71 %; 79/111), Hyperlipidämie (67 %; 74/111) und Herzerkrankungen in der Anamnese (51 %; 57/111). Ein Arterienverschluss tritt mit zunehmendem Alter der Patienten und bei Patienten mit Ischämie, Hypertonie, Diabetes oder Hyperlipidämie in der Anamnese häufiger auf.
• -Iclusig kann erhöhte Werte für ALT, AST, Bilirubin und alkalische Phosphatase zur Folge haben. Bei den meisten Patienten, bei denen eine Hepatotoxizität auftrat, trat das erste Ereignis im ersten Behandlungsjahr auf. Leberversagen (einschliesslich tödliche Ereignisse) wurden beobachtet. Wenn es klinisch indiziert erscheint, sollten zu Beginn der Behandlung Leberfunktionstests und Messungen der Transaminasespiegel durchgeführt werden und die Werte in regelmässigen Abständen überwacht werden. Ein Aussetzen oder ein Abbruch der Behandlung könnte erforderlich sein.
• -Die häufigste Form der Hepatotoxizität waren erhöhte Werte bei Leberfunktionstests und erhöhte Transaminasespiegel. Erhöhungen jeglichen Grades von ALT, alkalischer Phosphatase, AST und Bilirubin traten bei 41% (183/449), 40% (178/449), 35% (156/449), bzw. 13% (56/449) der Patienten auf.
• -Erhöhungen 3. oder 4. Grades von ALT, alkalischer Phosphatase, AST und Bilirubin traten bei 6% (26/449), 2% (8/449), 4% (17/449) bzw. 1% (4/449) der Patienten auf.
• +Iclusig kann erhöhte Werte für ALT, AST, Bilirubin und alkalische Phosphatase zur Folge haben. Bei den meisten Patienten, bei denen eine Hepatotoxizität auftrat, trat das erste Ereignis im ersten Behandlungsjahr auf. Leberversagen (einschliesslich tödlicher Ereignisse) wurden beobachtet. Wenn es klinisch indiziert erscheint, sollten zu Beginn der Behandlung Leberfunktionstests und Messungen der Transaminasespiegel durchgeführt werden und die Werte in regelmässigen Abständen überwacht werden. Ein Aussetzen oder ein Abbruch der Behandlung könnte erforderlich sein.
• +Die häufigste Form der Hepatotoxizität waren erhöhte Werte bei Leberfunktionstests und erhöhte Transaminasespiegel. Erhöhungen jeglichen Grades von ALT, alkalischer Phosphatase, AST und Bilirubin traten bei 41% (185/449), 40% (179/449), 35% (155/449), bzw. 13% (57/449) der Patienten auf.
• +Erhöhungen 3. oder 4. Grades von ALT, alkalischer Phosphatase, AST und Bilirubin traten bei 6% (26/449), 2% (9/449), 4% (16/449) bzw. 1% (4/449) der Patienten auf.
• -Die in diesem Abschnitt beschriebenen Nebenwirkungen wurden in einer einarmigen, offenen, internationalen Multicenterstudie bei 449 Patienten mit CML und Ph+ ALL festgestellt, die behandlungsresistent gegen vorherige TKI-Therapie waren oder diese nicht vertrugen oder bei denen eine BCR-ABL T315I-Mutation vorlag. Alle Patienten erhielten 45 mg Iclusig einmal täglich. Zur Behandlung von Toxizitäten waren Dosisanpassungen auf 30 mg einmal täglich oder 15 mg einmal täglich erlaubt.
• -Die häufigsten Nebenwirkungen (> 10 %) waren: Thrombopenie (43,9 %), Bauchschmerzen (42,5 %), Hautausschlag (41,6 %), Verstopfung (37,4 %), Kopfschmerzen (37,2 %), trockene Haut (36,3 %), Abgeschlagenheit (30,3 %), Hypertonie (30,1 %), Pyrexie (29,6 %), Arthralgie (29,2 %), Übelkeit (28,7 %), Neutropenie (25,2 %), Anämie (24,5 %), Arterienverschluss (23,0 % – darunter fallen multiple arterielle Verschlussereignisse, einschliesslich Myokardinfarkt, Schlaganfall und periphere arterielle Verschlusskrankheit), Durchfall (21,6 %), erhöhte Lipasewerte (21,6 %), Erbrechen (21,4 %), Myalgie (21,2 %), Schmerzen in den Gliedmassen (20,3 %), Rückenschmerzen (18,7 %), erhöhte Alaninaminotransferase (18,0 %), Dyspnoe (17,4 %), Husten (17,1 %), peripheres Ödem (16,9 %), erhöhte Aspartataminotransferase (15,6 %), Asthenie (15,4 %), verminderter Appetit (13,8 %), Knochenschmerzen (12,9 %), Infektion der oberen Atemwege (12,7 %), Schwindel (12,2 %), Schlaflosigkeit (11,4 %), Muskelkrämpfe (11,4 %), Rhinopharyngitis (11,1 %), Schmerzen (11,1 %), Harnwegsinfektion (10,2 %) und Juckreiz (10,0 %).
• +Die in diesem Abschnitt beschriebenen Nebenwirkungen wurden in einer einarmigen, offenen, internationalen Multicenterstudie bei 449 Patienten mit CML und Ph+ ALL festgestellt, die behandlungsresistent gegen vorherige TKI-Therapie waren oder diese nicht vertrugen oder bei denen eine BCR-ABL T315I-Mutation vorlag. Alle Patienten erhielten 45 mg Iclusig einmal täglich. Zur Behandlung von Toxizitäten waren Dosisanpassungen auf 30 mg einmal täglich oder 15 mg einmal täglich erlaubt. Zusätzlich wurde nach etwa 2-jähriger Nachbeobachtung allen Patienten, die noch eine tägliche Dosis von 45 mg einnahmen, empfohlen, auch dann die Dosis zu reduzieren, wenn keine unerwünschten Ereignisse auftraten, um dem fortgesetzten Auftreten von Gefässverschlussereignissen in der klinischen Prüfung Rechnung zu tragen. Zum Zeitpunkt der Auswertung waren alle teilnehmenden Patienten mindestens 64 Monate beobachtet worden. Die mediane Dauer der Behandlung mit Iclusig betrug 32,2 Monate bei CP-CML-Patienten, 19,4 Monate bei AP-CML-Patienten und 2,9 Monate bei BP-CML/Ph+ ALL-Patienten. Die mediane Dosisintensität betrug 28 mg/Tag bei CP-CML-Patienten bzw. 63 % der erwarteten 45 mg-Dosis; die mediane Dosisintensität bei fortgeschrittener Krankheit war grösser (32 mg/Tag bei AP-CML-Patienten und 44 mg/Tag bei BP-CML/Ph+ ALL-Patienten).
• -Schwerwiegende arterielle kardiovaskuläre, zerebrovaskuläre und periphere Gefässverschlussereignisse traten bei 9 %, 7 % bzw. 7 % der mit Iclusig behandelten Patienten auf. Schwerwiegende venöse Gefässverschlussereignisse traten bei 5 % der Patienten auf. Bei einigen Patienten traten mehr als eine Art dieser Ereignisse auf.
• -Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥ 1 %) sind: Pneumonie (7,1 %), Pankreatitis (5,8 %), Fieber (5,0 %), Bauchschmerzen (5,0 %), Myokardinfarkt (4,0 %), Vorhofflimmern (4,0 %), periphere arterielle Verschlusskrankheit (3,8 %), Anämie (3,6 %), Angina pectoris (3,3 %), Thrombopenie (3,1 %), febrile Neutropenie (2,9 %), Hypertonie (2,7 %), kongestive Herzinsuffizienz (2,4 %), Schlaganfall (2,4 %), koronare Herzkrankheit (2,4 %), Sepsis (2,2 %), erhöhter Lipasewert (2,0 %), akute Niereninsuffizienz (1,8 %), Zellulitis (1,8%), Dehydratation (1,8 %), Harnwegsinfektion (1,8 %), Herzinsuffizienz (1,6 %), Hirninfarkt (1,6 %), tiefe Venenthrombose (1,6 %), Dyspnoe (1,6 %), nicht kardial bedingte Schmerzen in der Brust (1,6 %), Pleuraerguss (1,6 %), Lungenembolie (1,6 %), Durchfall (1,3 %), Hypotonie (1,3 %), Neutropenie (1,3 %), Panzytopenie (1,3 %), Perikarderguss (1,3 %), peripher-arterielles Syndrom (1,3 %), akutes Koronarsyndrom (1,1%), Bakteriämie (1,1 %), Stenose der Arteria carotis (1,1 %), Clostridium difficile-Kolitis (1,1 %), Verstopfung (1,1 %), Hyponatriämie (1,1 %), Plattenepithelkarzinom der Haut (1,1 %) und Synkope (1,1 %).
• -Nebenwirkungen führten mit den folgenden Häufigkeitsraten zum Behandlungsabbruch: 17 % bei CP-CML, 11 % bei AP-CML, 15 % bei BP-CML und 9 % bei Ph+ ALL.
• -Die Häufigkeit wird eingeteilt in sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen nach absteigendem Schweregrad aufgeführt.
• +Schwerwiegende arterielle kardiovaskuläre, zerebrovaskuläre und periphere Gefässverschlussereignisse (behandlungsbedingte Häufigkeiten) traten als Nebenwirkungen bei 10 %, 7 % bzw. 9 % der mit Iclusig behandelten Patienten auf. Schwerwiegende venöse Gefässverschlussereignisse (behandlungsbedingte Häufigkeiten) traten bei 5 % der Patienten auf.
• +Arterielle kardiovaskuläre, zerebrovaskuläre und periphere Gefässverschlussereignisse (behandlungsbedingte Häufigkeiten) traten als Nebenwirkungen bei 13 %, 9 % bzw. 11 % der mit Iclusig behandelten Patienten auf. Insgesamt traten bei 25 % der mit Iclusig behandelten Patienten der Phase-2-Studie als Nebenwirkungen arterielle Verschlussereignisse auf, wobei schwerwiegende Nebenwirkungen bei 20 % der Patienten auftraten. Bei manchen Patienten trat mehr als eine Art von Ereignissen auf.
• +Venöse thromboembolische Reaktionen (behandlungsbedingte Häufigkeit) traten bei 6 % der Patienten auf. Die Häufigkeit thromboembolischer Ereignisse ist bei Patienten mit Ph + ALL oder BP-CML höher als bei Patienten mit AP-CML oder CP-CML. Keines der venösen Verschlussereignisse verlief tödlich.
• +Nach einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 64 Monaten lagen die Häufigkeitsraten der Nebenwirkungen, die zu einem Behandlungsabbruch führten bei 20 % bei CP-CML, 11 % bei AP-CML, 15 % bei BP-CML und 9 % bei Ph+ ALL.
• +Im Folgenden sind die berichteten Nebenwirkungen aller Patienten mit CML und Ph+ ALL aufgeführt. Die Häufigkeit wird eingeteilt in sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen nach absteigendem Schweregrad aufgeführt.
• -Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege (12,7 %), Rhinopharyngitis (11,1 %)
• -Häufig: Pneumonie, Sepsis, Follikulitis
• +Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege (13 %), Rhinopharyngitis (11 %), Harnwegsinfektion (11 %)
• +Häufig: Pneumonie, Sepsis, Follikulitis, Zellulitis
• -Sehr häufig: Thrombopenie (43,9 %), Neutropenie (25,2 %), Anämie (24,5 %)
• +Sehr häufig: Thrombopenie (44 %), Neutropenie (25 %), Anämie (25 %)
• -Gelegentlich: Milzinfarkt
• -Sehr häufig: verminderter Appetit (13,8 %)
• +Sehr häufig: verminderter Appetit (14 %)
• +Gelegentlich: Tumor-Lyse-Syndrom
• +
• -Sehr häufig: Schlaflosigkeit (11,4 %)
• +Sehr häufig: Schlaflosigkeit (12 %)
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (37,2 %), Schwindel (12,2 %)
• -Häufig: Schlaganfall, Hirninfarkt, transitorische ischämische Attacke, periphere Neuropathie, Trägheit, Migräne, Hyperästhesie, Hypoästhesie, Parästhesie, Dysgeusie
• -Gelegentlich: Hirnarterienstenose, zerebrale Ischämie, Brennen, periphere sensorische Neuropathie, Neuralgie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensorisch-motorische Neuropathie, Polyneuropathie, Lähmung des 3. Hirnnervs, Lähmung des 4. Hirnnervs, Lähmung des 7. Hirnnervs, Hirnblutung
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (38 %), Schwindel (13 %)
• +Häufig: Schlaganfall, Hirninfarkt, periphere Neuropathie, Trägheit, Migräne, Hyperästhesie, Hypoästhesie, Parästhesie, transitorische ischämische Attacke, Dysgeusie
• +Gelegentlich: Hirnarterienstenose, zerebrale Ischämie, Brennen, periphere sensorische Neuropathie, Neuralgie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensorisch-motorische Neuropathie, Polyneuropathie, Lähmung des 3. Hirnnervs, Lähmung des 4. Hirnnervs, Lähmung des 7. Hirnnervs, Hirnblutung, intrakranielle Blutung, posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom*
• +* Spontanmeldungen nach Markteinführung
• -Häufig: Verschwommensehen, Augentrockenheit, periorbitales Ödem, Konjunktivitis, Augenlidödem
• -Gelegentlich: Retinavenenthrombose, Netzhautvenenverschluss, Verschluss einer Netzhautarterie, zystoides Makulaödem, Sehschwäche, Diplopie, unilaterales Erblinden
• +Häufig: Verschwommensehen, Augentrockenheit, periorbitales Ödem, Augenlidödem, Konjunktivitis, Sehverschlechterung
• +Gelegentlich: Retinavenenthrombose, Netzhautvenenverschluss, Verschluss einer Netzhautarterie, zystoides Makulaödem, Diplopie, unilaterales Erblinden
• -Gelegentlich: Myokardischämie, Herzbeschwerden, ischämische Kardiomyopathie, Prinzmetal-Angina, linksventrikuläre Dysfunktion
• +Gelegentlich: Myokardischämie, Herzbeschwerden, ischämische Kardiomyopathie, Koronararterienspasmus, Prinzmetal-Angina, linksventrikuläre Dysfunktion
• -Sehr häufig: Hypertonie (30,1 %)
• -Häufig: periphere arterielle Verschlusskrankheit (manchmal mit Amputation als Folge), periphere Ischämie, Claudicatio intermittens, tiefe Venenthrombose, Hitzewallungen, plötzliche Hautrötung („Flushing“)
• -Gelegentlich: periphere arterielle Stenose, schlechte periphere Durchblutung, venöse Embolie, Venenthrombose, hypertensive Krise, Nierenarterienstenose
• +Sehr häufig: Hypertonie (32 %)
• +Häufig: periphere arterielle Verschlusskrankheit (manchmal mit Amputation als Folge), periphere Ischämie, Stenose einer peripheren Arterie, Claudicatio intermittens, tiefe Venenthrombose, Hitzewallungen, plötzliche Hautrötung („Flushing“)
• +Gelegentlich: schlechte periphere Durchblutung, Milzinfarkt, venöse Embolie, Venenthrombose, hypertensive Krise, Nierenarterienstenose
• -Sehr häufig: Dyspnoe (17,4 %), Husten (17,1 %)
• +Sehr häufig: Husten (18 %), Dyspnoe (17 %),
• -Sehr häufig: Bauchschmerzen (42,5 %), Verstopfung (37,4 %), Übelkeit (28,7 %), erhöhte Lipasewerte (21,6 %), Durchfall (21,6 %), Erbrechen (21,4 %)
• +Sehr häufig: Bauchschmerzen (43 %), Verstopfung (38 %), Übelkeit (30 %), Durchfall (22 %), Erbrechen (13 %), erhöhte Lipasewerte (13 %)
• -Sehr häufig: erhöhte Alaninaminotransferase (18,0%), erhöhte Aspartataminotransferase (15,6 %)
• +Sehr häufig: erhöhte Alaninaminotransferase (19 %), erhöhte Aspartataminotransferase (16 %)
• -Sehr häufig: Hautausschlag (41,6 %), trockene Haut (36,3 %)
• -Häufig: juckender Hautausschlag, exfoliativer Hautausschlag, Erythem, Alopezie, Juckreiz, Hautabschälung, nächtliches Schwitzen, Hyperhidrose, Petechien, Ecchymosen, Hyperkeratose, Hautschmerzen, exfoliative Dermatitis, Hyperpigmentierung der Haut
• +Sehr häufig: Hautausschlag (42 %), trockene Haut (37 %), Juckreiz (10 %)
• +Häufig: juckender Hautausschlag, exfoliativer Hautausschlag, Erythem, Alopezie, Hautabschälung, nächtliches Schwitzen, Hyperhidrose, Petechien, Ecchymosen, Hautschmerzen, exfoliative Dermatitis, Hyperkeratose, Hyperpigmentierung der Haut
• -Sehr häufig: Arthralgie (29,2 %), Myalgie (21,2 %), Schmerzen in den Gliedmassen (20,3 %), Rückenschmerzen (18,7 %) Knochenschmerzen (12,9 %), Muskelkrämpfe (11,4 %)
• +Sehr häufig: Arthralgie (230 %), Myalgie (21 %), Schmerzen in den Gliedmassen (21 %), Rückenschmerzen (20 %) Knochenschmerzen (13 %), Muskelkrämpfe (12 %)
• -Sehr häufig: Abgeschlagenheit (30,3 %), Asthenie (15,4 %), peripheres Ödem (16,9 %), Pyrexie (29,6 %), Schmerzen (11,1 %)
• +Sehr häufig: Abgeschlagenheit (31 %), Fieber (30 %), peripheres Ödem (17 %), Asthenie (16 %), Schmerzen (11 %)
• -Gelegentlich: Tumor-Lyse-Syndrom, lokalisiertes Ödem
• +Gelegentlich: lokalisiertes Ödem
• +Verschiedenes:
• +Bei allen Patienten in der Phase-2-Studie deutete die Beziehung zwischen Dosisintensität und Sicherheit darauf hin, dass unerwünschte Ereignisse mit Grad ≥ 3 (Herzinsuffizienz, Arterienthrombose, Hypertonie, Thrombozytopenie, Pankreatitis, Neutropenie, Ausschlag, erhöhte ALT-Werte, erhöhte AST-Werte, erhöhte Lipasewerte, Myelosuppression, Arthralgie) über den Dosisbereich von 15 bis 45 mg einmal täglich deutlich zunahmen.
• +Nach Analyse der Beziehung zwischen Dosisintensität und Sicherheit in der Phase-2-Studie kam man nach Anpassung der Kovariate zu dem Schluss, dass die Gesamtdosisintensität signifikant mit einem erhöhten Risiko für Gefässverschluss assoziiert ist, wobei das Quotenverhältnis für jede Erhöhung um 15 mg etwa 1,6 beträgt. Darüber hinaus legen die Ergebnisse logistischer Regressionsanalysen der Daten von Patienten in der Phase-1-Studie eine Beziehung zwischen der systemischen Exposition (AUC) und dem Auftreten von Arterienverschlussereignissen nahe. Es wird daher erwartet, dass eine Dosisreduktion das Risiko für Gefässverschlussereignisse verringert. Jedoch deutete die Analyse darauf hin, dass höhere Dosen einen „Carryover“-Effekt (remanente Wirkung) haben könnten, so dass es bis zu mehrere Monate dauern könnte, bis eine Dosisreduktion sich in einer Verringerung des Risikos niederschlägt. Andere Kovariate, die in dieser Analyse eine statistisch relevante Verbindung mit dem Auftreten von Gefässverschlussereignissen zeigen, sind Ischämie in der Anamnese und das Alter.
• +Tabelle 3 Inzidenz erster Arterienverschlüsse (Datenextraktion: 06. Februar 2017, alle Patienten N = 449)
• + Inzidenz (Patienten mit ersten Ereignissen/100 Patientenjahre) Dosisintensität (mg/Tag)
• +0 - < Jahr 1 15,8 32,68
• +1 - < Jahr 2 15,1 31,45
• +2 - < Jahr 3 11,2 25,46
• +3 - < Jahr 4 10,7 19,78
• +4 - < Jahr 5 3,9 21,10
• +≥ Jahr 6 Nicht zutreffend 18,26
• +
• +Eine Post-hoc-Analyse zur Beurteilung des progressionsfreien Überlebens sowie des Gesamtüberlebens nach Status hinsichtlich arterieller Verschlussereignisse wurde durchgeführt:
• +Nach Kaplan-Meier-Schätzungen lag das Gesamtüberleben bei CP-CML Patienten nach 260 Wochen (5 Jahren) bei 72,0 % bei Patienten ohne Arterienverschlussereignis und bei 76,0 % bei Patienten mit einem Arterienverschlussereignis.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Iclusig bei CML- und Ph+ ALL-Patienten, die resistent gegenüber vorhergehenden Therapien mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) waren oder diese nicht vertrugen, wurde in einer einarmigen, offenen, internationalen Multicenterstudie untersucht. Alle Patienten erhielten 45 mg Iclusig einmal täglich mit der Möglichkeit von Dosisreduktionen und einem Aussetzen der Behandlung sowie anschliessender Wiederaufnahme der Behandlung und erneuten Dosissteigerungen. Um dem in klinischen Prüfungen anhaltenden Auftreten von Gefässverschlussereignissen zu begegnen, wurde nach einer Beobachtungszeit von ungefähr 2 Jahren zudem für die Patienten, die noch eine Tagesdosis von 45 mg einnahmen, eine Dosisreduktion empfohlen. Die Patienten wurden in Abhängigkeit von ihrer Krankheitsphase (CP-CML, AP-CML oder BP-CML/Ph+ ALL), Resistenz oder Unverträglichkeit (R/I) gegenüber Dasatinib oder Nilotinib und dem Vorliegen einer T315I-Mutation einer von sechs Kohorten zugeteilt. Die Studie läuft derzeit noch.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Iclusig bei CML- und Ph+ ALL-Patienten, die resistent gegenüber vorhergehenden Therapien mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) waren oder diese nicht vertrugen, wurde in einer einarmigen, offenen, internationalen Multicenterstudie untersucht. Alle Patienten erhielten 45 mg Iclusig einmal täglich mit der Möglichkeit von Dosisreduktionen und einem Aussetzen der Behandlung sowie anschliessender Wiederaufnahme der Behandlung und erneuten Dosissteigerungen. Um dem in klinischen Prüfungen anhaltenden Auftreten von Gefässverschlussereignissen zu begegnen, wurde nach einer Beobachtungszeit von ungefähr 2 Jahren zudem für die Patienten, die noch eine Tagesdosis von 45 mg einnahmen, eine Dosisreduktion empfohlen.
• +Die Patienten wurden in Abhängigkeit von ihrer Krankheitsphase (CP-CML, AP-CML oder BP-CML/Ph+ ALL), Resistenz oder Unverträglichkeit (R/I) gegenüber Dasatinib oder Nilotinib und dem Vorliegen einer T315I-Mutation einer von sechs Kohorten zugeteilt.
• -Zum Zeitpunkt der Auswertung waren alle die Behandlung fortführenden Patienten mindestens 48 Monate beobachtet worden (mediane Beobachtungszeit: 37,3 Monate).
• +Zum Zeitpunkt der Endauswertung waren alle die Behandlung fortführenden Patienten mindestens 64 Monate beobachtet worden (mediane Nachbeobachtungszeit: 37,3 Monate).
• -Die mediane Dosisintensität betrug 29 mg/Tag bei CP-CML-Patienten bzw. 64 % der erwarteten 45 mg-Dosis; die mediane Dosisintensität bei fortgeschrittener Krankheit war grösser (34 mg/Tag bei AP-CML-Patienten und 44 mg/Tag bei BP-CML/Ph+ ALL-Patienten).
• +Die mediane Dosisintensität betrug 28 mg/Tag bei CP-CML-Patienten bzw. 63 % der erwarteten 45 mg-Dosis; die mediane Dosisintensität bei fortgeschrittener Krankheit war grösser (32 mg/Tag bei AP-CML-Patienten und 44 mg/Tag bei BP-CML/Ph+ ALL-Patienten).
• -Einundsiebzig Prozent (318/449) der Patienten hatten eine Dosisunterbrechung von mehr als drei Tagen und 68 % (304/449) hatten eine Dosisreduktion.
• +Zum Zeitpunkt der Einleitung des Studienendes (Nachbeobachtungszeit von mindestens 64 Monaten und über 3 Jahre nach der Empfehlung zur prospektiven Dosisreduktion) setzten 99 CP-CML-Patienten die Behandlung fort und 77 (78 %) dieser Patienten erhielten 15 mg als letzte Dosis in der Studie.
• +Einundsiebzig Prozent (320/449) der Patienten hatten eine Dosisunterbrechung von mehr als drei Tagen und 68 % (304/449) hatten eine Dosisreduktion.
• -Die Ergebnisse zur Wirksamkeit zeigten ein gutes zytogenetisches Ansprechen (MCyR), ein komplettes zytogenetisches Ansprechen und ein gutes molekulares Ansprechen von 55 %, 46 % bzw. 39 % in der Gesamtpopulation (N=267), 51 %, 40 % bzw. 34 % bei Patienten ohne Mutation T315I (N=203) und 70 %, 66 % bzw. 58 % bei Patienten mit der Mutation T315I (N=64).
• +Die Ergebnisse zur Wirksamkeit zeigten ein gutes zytogenetisches Ansprechen (MCyR), ein komplettes zytogenetisches Ansprechen und ein gutes molekulares Ansprechen von 55 %, 46 % bzw. 40 % in der Gesamtpopulation (N=267), 51 %, 40 % bzw. 35 % bei Patienten ohne Mutation T315I (N=203) und 70 %, 66 % bzw. 58 % bei Patienten mit der Mutation T315I (N=64).
• -Von den CP-CML-Patienten, bei denen bei Aufnahme keine Mutation entdeckt worden war, erreichten 46 % (63/136) ein MCyR.
• +Von den CP-CML-Patienten, bei denen bei Aufnahme keine Mutation entdeckt worden war, erreichten 49 % (63/136) ein MCyR.
• -Nach Kaplan-Meier-Schätzungen werden 82 % (95 % CI: [74 % - 88 %]) der CP-CML-Patienten (mediane Dauer der Behandlung: 32,2 Monate), die ein MCyR erreichten, dieses Ansprechen auch noch nach 48 Monaten zeigen, und 61 % (95 % CI: [51 % - 79 %]) der CP-CML-Patienten, die ein MMR erreichten, dieses Ansprechen auch noch nach 36 Monaten zeigen.
• -Bei einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 48 Monaten kam es bei 3,4 % (9/267) der CP-CML-Patienten zu einem Fortschreiten der Erkrankung zu AP-CML oder BP-CML.
• -Auch eine Post-hoc-Analyse zur Beurteilung des Verhältnisses zwischen einem schnelleren Eintreten des zytogenetischen (MCyR) und molekularen (MMR) Ansprechens und einem längeren progressionsfreien Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS) wurde durchgeführt:
• -CP-CML-Patienten, die im ersten Behandlungsjahr ein MCyR- oder MMR-Ansprechen erreichten, hatten im Vergleich zu den Patienten, die die Behandlungsmeilensteine nicht erfüllten, eine verbesserte progressionsfreie (PFS) und Gesamtüberlebenszeit (OS). Ein MCyR am 3-Monats-Zeitpunkt korrelierte stark mit PFS und OS. PFS und OS sind mit einem MCyR beim 12-Monats-Zeitpunkt korreliert.
• +Nach Kaplan-Meier-Schätzungen werden 82 % (95 % CI: [74 % - 88 %]) der CP-CML-Patienten (mediane Dauer der Behandlung: 32,2 Monate), die ein MCyR erreichten, dieses Ansprechen auch noch nach 48 Monaten zeigen, und 61 % (95 % CI: [51 % - 70 %]) der CP-CML-Patienten, die ein MMR erreichten, dieses Ansprechen auch noch nach 36 Monaten zeigen. Die Wahrscheinlichkeit aller Patienten mit CP-CML ein MCyR und MMR zu erhalten, änderte sich nicht weiter, als die Analyse auf 5 Jahre ausgedehnt wurde.
• +Bei einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 64 Monaten kam es bei 3,4 % (9/267) der CP-CML-Patienten zu einem Fortschreiten der Erkrankung zu AP-CML oder BP-CML.
• +Bei CP-CML-Patienten insgesamt (N=267) sowie bei CP-CML R/I Kohorte A Patienten (N=203) und T315I Kohorte B Patienten (N=64) wurde die mediane Gesamtüberlebenszeit (OS) noch nicht erreicht. Für die CP-CML-Gruppe insgesamt lag die geschätzte Überlebenswahrscheinlichkeit nach 2, 3, 4, bzw. 5 Jahren bei 86,0 %, 81,2 %, 76,9 %, bzw. 73,3 %.
• +Auch eine Post-hoc-Analyse zur Beurteilung des Verhältnisses zwischen einem schnelleren Eintreten des zytogenetischen (MCyR) und molekularen (MMR) Ansprechens und einem längeren progressionsfreien Überleben und Gesamtüberleben wurde durchgeführt:
• +CP-CML-Patienten, die im ersten Behandlungsjahr ein MCyR- oder MMR-Ansprechen erreichten, hatten im Vergleich zu den Patienten, die die Behandlungsmeilensteine nicht erfüllten, ein verbessertes progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben. Ein MCyR am 3-Monats-Zeitpunkt korrelierte stark mit dem progressionsfreien Überleben sowie dem Gesamtüberleben. Das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben sind mit einem MCyR beim 12-Monats-Zeitpunkt korreliert.
• -Verschiedenes:
• -Bei allen Patienten in der Phase-2-Studie deutete die Beziehung zwischen Dosisintensität und Sicherheit darauf hin, dass unerwünschte Ereignisse mit Grad ≥ 3 (Herzinsuffizienz, Arterienthrombose, Hypertonie, Thrombozytopenie, Pankreatitis, Neutropenie, Ausschlag, erhöhte ALT-Werte, erhöhte AST-Werte, erhöhte Lipasewerte, Myelosuppression, Arthralgie) über den Dosisbereich von 15 bis 45 mg einmal täglich deutlich zunahmen.
• -Nach Analyse der Beziehung zwischen Dosisintensität und Sicherheit in der Phase-2-Studie kam man nach Anpassung der Kovariate zu dem Schluss, dass die Gesamtdosisintensität signifikant mit einem erhöhten Risiko für Gefässverschluss assoziiert ist, wobei das Quotenverhältnis für jede Erhöhung um 15 mg etwa 1,6 beträgt. Darüber hinaus legen die Ergebnisse logistischer Regressionsanalysen der Daten von Patienten in der Phase-1-Studie eine Beziehung zwischen der systemischen Exposition (AUC) und dem Auftreten von Arterienverschlussereignissen nahe. Es wird daher erwartet, dass eine Dosisreduktion das Risiko für Gefässverschlussereignisse verringert. Jedoch deutete die Analyse darauf hin, dass höhere Dosen einen „Carryover“-Effekt (remanente Wirkung) haben könnten, so dass es bis zu mehrere Monate dauern könnte, bis eine Dosisreduktion sich in einer Verringerung des Risikos niederschlägt. Andere Kovariate, die in dieser Analyse eine statistisch relevante Verbindung mit dem Auftreten von Gefässverschlussereignissen zeigen, sind Ischämie in der Anamnese und das Alter.
• -Tabelle 3 Inzidenz erster Arterienverschlüsse (Datenextraktion: 03. August 2015, alle Patienten N = 449)
• - Inzidenz (Patienten mit ersten Ereignissen/100 Patientenjahre) Dosis (mg/Tag)
• -Jahr 1 15,5 32,68
• -Jahr 2 15,7 31,44
• -Jahr 3 10,4 25,50
• -Jahr 4 9,6 19,68
• -
• -Eine Post-hoc-Analyse zur Beurteilung von PFS und OS nach Status hinsichtlich arterieller Verschlussereignisse wurde durchgeführt:
• -Nach Kaplan-Meier-Schätzungen lag das Gesamtüberleben bei CP-CML Patienten nach 208 Wochen (4 Jahre) bei 76,6 % bei Patienten ohne Arterienverschlussereignis und bei 77,2 % bei Patienten mit einem Arterienverschlussereignis.
• -September 2017
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• +Oktober 2018
• +