• -Wirkstoff: Ponatinib als Ponatinibhydrochlorid
• -Hilfsstoffe: Lactose-Monohydrat, mikrokristalline Cellulose, Natriumstärkeglykolat, Silizium (kolloidales wasserfreies), Magnesiumstearat, Talkum, Macrogol, Polyvinylalkohol; Farbstoff: Titandioxid (E171)
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Filmtabletten zu 15 mg, 30 mg und 45 mg
• +Wirkstoffe
• +Ponatinib als Ponatinibhydrochlorid
• +Hilfsstoffe
• +Lactose-Monohydrat, mikrokristalline Cellulose, Natriumstärkeglykolat, Silizium (kolloidales wasserfreies), Magnesiumstearat, Talkum, Macrogol, Polyvinylalkohol; Farbstoff: Titandioxid (E171)
• --Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) chronischer myeloischer Leukämie (in der chronischen Phase, akzelerierten Phase oder Blastenkrise), bei denen eine T315I-Mutation vorliegt, oder Ph+ akuter Lymphoblastenleukämie, bei denen eine T315I-Mutation vorliegt, oder
• --Ph+ chronischer myeloischer Leukämie (in der chronischen Phase, akzelerierten Phase oder Blastenkrise) oder Ph+ akuter Lymphoblastenleukämie, bei denen eine Behandlung mit anderen Inhibitoren der c-abl-Tyrosinkinase nicht geeignet ist.
• +- Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) chronischer myeloischer Leukämie (in der chronischen Phase, akzelerierten Phase oder Blastenkrise), bei denen eine T315I-Mutation vorliegt, oder Ph+ akuter Lymphoblastenleukämie, bei denen eine T315I-Mutation vorliegt, oder
• +- Ph+ chronischer myeloischer Leukämie (in der chronischen Phase, akzelerierten Phase oder Blastenkrise) oder Ph+ akuter Lymphoblastenleukämie, bei denen eine Behandlung mit anderen Inhibitoren der c-abl-Tyrosinkinase nicht geeignet ist.
• -Die Behandlung sollte von einem in der Diagnose und Behandlung von Leukämiepatienten erfahrenen Arzt eingeleitet werden. Während der Behandlung mit Iclusig kann eine hämatologisch supportive Transfusion von Thrombozyten und hämatopoetisch wirksamen Wachstumsfaktoren zur Anwendung kommen, sofern dies klinisch indiziert erscheint.
• -Die empfohlene Anfangsdosis von Iclusig beträgt eine 45mg-Filmtablette einmal täglich. Die maximale Tagesdosis beträgt 45 mg. Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie der Patient keine Anzeichen einer Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität zeigt.
• -Die Patienten sind nach den entsprechenden klinischen Leitlinien bezüglich ihres Ansprechens zu überwachen.
• -Wenn nach 3 Monaten (90 Tagen) kein vollständiges hämatologisches Ansprechen eingetreten ist, sollte das Absetzen von Iclusig erwogen werden. Das Risiko für Arterienverschlüsse ist wahrscheinlich dosisabhängig. Bei Patienten mit CML in der chronischen Phase (CP-CML), die ein gutes zytogenetisches Ansprechen (MCyR) erreicht haben, sollte eine Dosisreduktion auf 15 mg in Betracht gezogen werden, wobei die folgenden Faktoren in die individuelle Patienten-Bewertung eingehen: kardiovaskuläres Risiko, Nebenwirkungen der Ponatinib-Behandlung, Zeit bis zum zytogenetischen Ansprechen und Menge der BCR-ABL-Transkripte. Wird eine Dosisreduktion vorgenommen, empfiehlt sich eine genaue Überwachung des Ansprechens (siehe Abschnitt „Eigenschaften/Wirkungen“).
• +Empfohlene Dosis
• +CP-CML:
• +Die empfohlene Anfangsdosis von Iclusig beträgt eine 45-mg-Filmtablette einmal täglich, gefolgt von einer Dosisreduktion auf 15 mg einmal täglich beim Erreichen eines molekularen Ansprechens von BCR-ABL1IS ≤ 1 %. Die maximale Tagesdosis beträgt 45 mg.
• +Das Risiko für Arterienverschlüsse ist dosisabhängig. Bei Patienten mit CML in der chronischen Phase, bei denen ein molekulares Ansprechen (BCR-ABL1IS ≤ 1 %) erreicht wurde, ist die Dosis auf 15 mg zu reduzieren, um das Risiko für Arterienverschlüsse zu verringern. Bei einer Dosisreduktion wird eine engmaschige Überwachung des Ansprechens empfohlen (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»). Bei Patienten mit nachlassendem Ansprechen kann die Dosis von Iclusig wieder auf die zuletzt tolerierte Dosis von 30 mg oder 45 mg oral einmal täglich erhöht werden (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit und Sicherheit»).
• +Wenn nach 3 Monaten (90 Tagen) kein vollständiges hämatologisches Ansprechen eingetreten ist, sollte das Absetzen von Iclusig erwogen werden.
• +AP-CML, BP-CML und Ph+-ALL
• +Die empfohlene Anfangsdosis von Iclusig beträgt eine 45mg-Filmtablette einmal täglich. Die maximale Tagesdosis beträgt 45 mg.
• +Wenn nach 3 Monaten (90 Tagen) kein vollständiges hämatologisches Ansprechen eingetreten ist, sollte das Absetzen von Iclusig erwogen werden.
• -Dosierungsanpassungen
• -Zur Kontrolle von Behandlungstoxizitäten müssen Anpassungen der Dosis von Iclusig in Betracht gezogen werden. Für eine Dosis von 30 mg oder 15 mg einmal täglich stehen 15-mg und 30-mg-Filmtabletten zur Verfügung.
• -Dosisanpassungen oder modifikationen bei Myelosuppression
• +Therapieeinleitung
• +Die Behandlung sollte von einem in der Diagnose und Behandlung von Leukämiepatienten erfahrenen Arzt eingeleitet werden. Während der Behandlung mit Iclusig kann eine hämatologisch supportive Transfusion von Thrombozyten und hämatopoetisch wirksamen Wachstumsfaktoren zur Anwendung kommen, sofern dies klinisch indiziert erscheint.
• +Die Patienten sind nach den entsprechenden klinischen Leitlinien bezüglich ihres Ansprechens zu überwachen.
• +Therapiedauer
• +Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie der Patient keine Anzeichen einer Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität zeigt.
• +Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
• +Zur Kontrolle von Behandlungstoxizitäten müssen Anpassungen der Dosis von Iclusig in Betracht gezogen werden. Für eine Dosis von 30 mg oder 15 mg einmal täglich stehen 15-mg- und 30-mg-Filmtabletten zur Verfügung.
• +Dosisanpassungen oder -modifikationen bei Myelosuppression
• -Nicht-hämatologische Nebenwirkungen
• +Nicht-hämatologische unerwünschte Wirkungen
• -Im Falle einer deutlich verschlimmerten, labilen oder behandlungsresistenten Hypertonie muss die Behandlung unterbrochen und eine Untersuchung auf Nierenarterienstenose erwogen werden.
• -Bei Patienten, die mit Iclusig behandelt wurden, trat unter der Behandlung eine Hypertonie (einschliesslich hypertensiver Krise) auf. Beim Auftreten einer Hypertonie, die mit Verwirrtheit, Kopfschmerzen, Schmerzen im Brustkorb oder Kurzatmigkeit verbunden ist, ist dringlich eine angemessene Behandlung erforderlich.
• +Im Falle einer deutlichen Verschlimmerung einer labilen oder behandlungsresistenten Hypertonie muss die Behandlung unterbrochen und eine Untersuchung auf Nierenarterienstenose erwogen werden.
• +Bei Patienten, die mit Iclusig behandelt wurden, trat unter der Behandlung eine Hypertonie (einschliesslich hypertensiver Krise) auf. Beim Auftreten einer Hypertonie, die mit Verwirrtheit, Kopfschmerzen, Schmerzen im Brustkorb oder Kurzatmigkeit verbunden ist, kann eine klinische Behandlung erforderlich werden.
• -Besondere Patientengruppen
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Iclusig bei Patienten unter 18 Jahren ist bisher nicht gezeigt. Es liegen keine Daten vor.
• -Ältere Patienten
• -Im Vergleich mit Patienten < 65 Jahren treten bei älteren Patienten mit höherer Wahrscheinlichkeit Nebenwirkungen auf.
• -Leberinsuffizienz
• +Patienten mit Leberinsuffizienz
• -Niereninsuffizienz
• +Entsprechend den Angaben in Tabelle 3 kann ein vorübergehendes Aussetzen oder Absetzen erforderlich sein.
• +Tabelle 3 Empfohlene Dosisanpassungen bei Lebertoxizität
• +Anstieg der Transaminasen AST oder ALT um > 3 × ULN* Persistierender Grad 2 (länger als 7 Tage) Grad 3 oder höher *Auftreten bei 45 mg: ·Unterbrechen der Behandlung mit Iclusig und Überwachung der Leberfunktion ·Nach Erholung auf ≤ Grad 1 (< 3 × ULN) oder auf den Grad vor Behandlungsbeginn, Fortführen von Iclusig mit 30 mg Auftreten bei 30 mg: ·Unterbrechen der Behandlung mit Iclusig und nach Erholung auf ≤ Grad 1 oder auf den Grad vor Behandlungsbeginn, Fortführen mit 15 mg Auftreten bei 15 mg: ·Absetzen von Iclusig
• +Anstieg der Transaminasen AST oder ALT um ≥ 3 × ULN bei gleichzeitigem Anstieg des Bilirubins um > 2 × ULN und der alkalischen Phosphatase um < 2 × ULN Absetzen von Iclusig.
• +*ULN = laborspezifischer oberer Normgrenzwert
• +
• +Patienten mit Niereninsuffizienz
• +Ältere Patienten
• +Im Vergleich mit Patienten < 65 Jahren treten bei älteren Patienten mit höherer Wahrscheinlichkeit Nebenwirkungen auf.
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Iclusig bei Patienten unter 18 Jahren ist bisher nicht gezeigt. Es liegen keine Daten vor.
• -Bei Patienten, die mit Iclusig behandelt wurden, sind Arterienverschlüsse, einschliesslich tödlichem Myokardinfarkt, Schlaganfall, Stenose grosser Gehirnarterien, schwere periphere Gefässerkrankungen, Nierenarterienstenose (verbunden mit einer verschlimmerten, labilen oder behandlungsresistenten Hypertonie) und die Notwendigkeit einer dringenden Revaskularisation aufgetreten. In einigen Fällen führten die peripheren Gefässverschlüsse in den unteren Extremitäten zu Amputationen.
• -Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der ersten kardiovaskulären, zerebrovaskulären und peripheren arteriellen Verschlussereignisse betrug 351, 611 bzw. 605 Tage. Bei der Berücksichtigung der Exposition war die Inzidenz vom ersten arteriellen Verschlussereignis in den ersten beiden Jahren der Nachbeobachtung am stärksten und sank mit sinkender täglicher Dosisintensität (nach der Empfehlung für eine prospektive Dosisreduktion).
• +Bei Patienten, die mit Iclusig behandelt wurden, sind Arterienverschlüsse, einschliesslich tödlichem Myokardinfarkt, Schlaganfall, Stenose grosser Gehirnarterien, schwere periphere Arterienerkrankungen, Nierenarterienstenose (verbunden mit der Verschlimmerung einer labilen oder behandlungsresistenten Hypertonie) und die Notwendigkeit einer dringenden Revaskularisation aufgetreten. In einigen Fällen führten die peripheren Gefässverschlüsse in den unteren Extremitäten zu Amputationen.
• +Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der ersten kardiovaskulären, zerebrovaskulären und peripheren arteriellen Verschlussereignisse betrug 351, 611 bzw. 605 Tage. Bei der Berücksichtigung der Exposition war die Inzidenz vom ersten arteriellen Verschlussereignis in den ersten beiden Jahren der Nachbeobachtung am stärksten und sank mit sinkender täglicher Dosisintensität (nach der Empfehlung für eine Dosisreduktion).
• -Vor Beginn der Behandlung mit Ponatinib sollte der kardiovaskuläre Status des Patienten unter Einschluss von Anamnese und körperlicher Untersuchung beurteilt werden. Kardiovaskuläre Risikofaktoren sollten angemessen behandelt werden. Während einer Behandlung mit Ponatinib sollte der kardiovaskuläre Status weiterhin überwacht und die medizinische und supportive Therapie für Zustände, die das kardiovaskuläre Risiko erhöhen, optimiert werden.
• +Vor Beginn der Behandlung mit Ponatinib sollte der kardiovaskuläre Status des Patienten unter Einschluss von Anamnese und körperlicher Untersuchung beurteilt werden. Kardiovaskuläre Risikofaktoren sollten angemessen behandelt werden. Während einer Behandlung mit Ponatinib sollte der kardiovaskuläre Status weiterhin überwacht und die medizinische und supportive Therapie für kardiovaskuläre Risikofaktoren optimiert werden.
• -Im Falle einer deutlich verschlimmerten, labilen oder behandlungsresistenten Hypertonie muss die Behandlung unterbrochen und eine Untersuchung auf Nierenarterienstenose erwogen werden.
• +Im Falle einer deutlichen Verschlimmerung einer labilen oder behandlungsresistenten Hypertonie muss die Behandlung unterbrochen und eine Untersuchung auf Nierenarterienstenose erwogen werden.
• -Die Verabreichung von Iclusig ist mit dem Auftreten einer Pankreatitis assoziiert. Diese tritt vermehrt in den ersten 2 Anwendungsmonaten auf. Die Serumlipasewerte sollten in den ersten 2 Monaten alle 2 Wochen und im Weiteren dann in regelmässigen Abständen kontrolliert werden. Gegebenenfalls kann ein Aussetzen der Behandlung oder eine Dosisreduktion erforderlich werden. Wenn erhöhte Serumlipasewerte mit abdominellen Symptomen einhergehen, sollten die Gabe von Iclusig unterbrochen und die betroffenen Patienten auf Anzeichen einer Pankreatitis hin untersucht werden (siehe Abschnitt „Dosierung“). Vorsicht ist geboten bei Patienten mit einer Pankreatitis oder Alkoholmissbrauch in der Anamnese. Patienten mit einer schweren oder sehr schweren Hypertriglyceridämie sollten in geeigneter Weise behandelt werden, um das Risiko einer Pankreatitis zu reduzieren.
• +Die Verabreichung von Iclusig ist mit dem Auftreten einer Pankreatitis assoziiert. Diese tritt vermehrt in den ersten 2 Anwendungsmonaten auf. Die Serumlipasewerte sollten in den ersten 2 Monaten alle 2 Wochen und im Weiteren dann in regelmässigen Abständen kontrolliert werden. Gegebenenfalls kann ein Aussetzen der Behandlung oder eine Dosisreduktion erforderlich werden. Wenn erhöhte Serumlipasewerte mit abdominellen Symptomen einhergehen, sollten die Gabe von Iclusig unterbrochen und die betroffenen Patienten auf Anzeichen einer Pankreatitis hin untersucht werden (siehe Abschnitt „Dosierung/Anwendung“). Vorsicht ist geboten bei Patienten mit einer Pankreatitis oder Alkoholmissbrauch in der Anamnese. Patienten mit einer schweren oder sehr schweren Hypertriglyceridämie sollten in geeigneter Weise behandelt werden, um das Risiko einer Pankreatitis zu reduzieren.
• -Iclusig kann erhöhte Werte für ALT, AST, Bilirubin und alkalische Phosphatase zur Folge haben. Bei den meisten Patienten, bei denen eine Hepatotoxizität auftrat, trat das erste Ereignis im ersten Behandlungsjahr auf. Leberversagen (einschliesslich tödlicher Ereignisse) wurden beobachtet. Wenn es klinisch indiziert erscheint, sollten zu Beginn der Behandlung Leberfunktionstests und Messungen der Transaminasespiegel durchgeführt werden und die Werte in regelmässigen Abständen überwacht werden. Ein Aussetzen oder ein Abbruch der Behandlung könnte erforderlich sein.
• +Iclusig kann erhöhte Werte für ALT, AST, Bilirubin und alkalische Phosphatase zur Folge haben. Bei den meisten Patienten, bei denen eine Hepatotoxizität auftrat, trat das erste Ereignis im ersten Behandlungsjahr auf. Leberversagen (einschliesslich tödlicher Ereignisse) wurden beobachtet. Falls es klinisch indiziert erscheint, sollten zu Beginn der Behandlung Leberfunktionstests und Messungen der Transaminasespiegel durchgeführt werden und die Werte in regelmässigen Abständen überwacht werden. Ein Aussetzen oder ein Abbruch der Behandlung könnte erforderlich sein.
• -Iclusig ist assoziiert mit schweren (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Grad 3 oder 4) Thrombozytopenien, Neutropenien und Anämien. Bei den meisten Patienten mit Thrombozytopenien Grad 3 oder 4 trat dieses Ereignis in den ersten 3 Behandlungsmonaten auf. Diese Ereignisse treten bei Patienten mit CML in der akzelerierten Phase (AP-CML) oder CML in der Blastenkrise (BP-CML)/Ph+ ALL häufiger auf als bei Patienten mit CML in der chronischen Phase (CP-CML). Daher sollte in den ersten 3 Monaten alle 2 Wochen ein grosses Blutbild angefertigt werden und im Weiteren dann in monatlichen Abständen oder wenn dies klinisch indiziert erscheint. Die Myelosuppression ist im Allgemeinen reversibel und kann in der Regel dadurch kontrolliert werden, dass die Gabe von Iclusig vorübergehend ausgesetzt oder die Dosis reduziert wird (siehe Abschnitt „Dosierung“).
• +Iclusig ist assoziiert mit schweren (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Grad 3 oder 4) Thrombozytopenien, Neutropenien und Anämien. Bei den meisten Patienten mit Thrombozytopenien Grad 3 oder 4 trat dieses Ereignis in den ersten 3 Behandlungsmonaten auf. Diese Ereignisse treten bei Patienten mit CML in der akzelerierten Phase (AP-CML) oder CML in der Blastenkrise (BP-CML)/Ph+ ALL häufiger auf als bei Patienten mit CML in der chronischen Phase (CP-CML). Daher sollte in den ersten 3 Monaten alle 2 Wochen ein grosses Blutbild angefertigt werden und im Weiteren dann in monatlichen Abständen oder wenn dies klinisch indiziert erscheint. Die Myelosuppression ist im Allgemeinen reversibel und kann in der Regel dadurch kontrolliert werden, dass die Gabe von Iclusig vorübergehend ausgesetzt oder die Dosis reduziert wird (siehe Abschnitt „Dosierung/Anwendung“).
• +Arrhythmien
• +Von den 94 Patienten, die bei der OPTIC-Studie eine Anfangsdosis von 45 mg erhielten, traten bei 16 % der Patienten Arrhythmien auf; 4,3 % zeigten Arrhythmien des Grades 3 oder 4. Zu den Arrhythmien des Grades 3 oder 4 zählten Vorhofflimmern, Herz- und Atemstillstand, supraventrikuläre Extrasystolen und eine Synkope.
• +Achten Sie auf Symptome, die auf eine langsame Herzfrequenz (Ohnmacht, Schwindel) oder eine schnelle Herzfrequenz (Brustschmerzen, Herzklopfen oder Schwindel) hindeuten und behandeln Sie die Patienten entsprechend. Setzen Sie die Behandlung mit Iclusig aus und setzen Sie sie anschliessend mit gleichbleibender oder verringerter Dosis fort. Setzen Sie Iclusig im Falle eines Rezidivs oder bei Verschlechterung ab.
• +
• -Bei Patienten, die chronische Träger dieses Virus sind, ist eine Hepatitis-B-Reaktivierung aufgetreten, nachdem sie BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren erhalten hatten. Einige Fälle führten zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten.
• -Patienten sollten vor Beginn der Behandlung mit Iclusig auf eine HBV-Infektion hin untersucht werden. Vor Einleitung der Behandlung bei Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie (einschliesslich jener mit aktiver Erkrankung) sollten Experten für Lebererkrankungen und für die Behandlung von Hepatitis B zurate gezogen werden; dies sollte auch bei Patienten erfolgen, die während der Behandlung positiv auf eine HBV-Infektion getestet werden. HBV-Träger, die mit Iclusig behandelt werden, sollten während der Behandlung und über einige Monate nach Ende der Therapie engmaschig bezüglich der Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion überwacht werden (siehe Abschnitt „Unerwünschte Wirkungen“).
• +Bei Patienten, die chronische Träger waren, ist eine Hepatitis-B-Virus Reaktivierung aufgetreten, nachdem sie BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren erhalten hatten. Einige Fälle führten zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten.
• +Alle Patienten sollten vor Beginn der Behandlung mit Iclusig auf eine HBV-Infektion hin untersucht werden. Vor Einleitung der Behandlung bei Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie (einschliesslich jener mit aktiver Erkrankung) sollten Ärzte, die Experten für Lebererkrankungen sind, zurate gezogen werden; dies sollte auch bei Patienten erfolgen, die während der Behandlung positiv auf eine HBV-Infektion getestet werden. HBV-Träger, die mit Iclusig behandelt werden, sollten während der Behandlung und über mehrere Monate nach Ende der Therapie engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt „Unerwünschte Wirkungen“).
• -Die Auswirkungen von Iclusig auf die männliche und weibliche Fertilität sind nicht bekannt. Experimentelle Daten bei Ratten deuten darauf hin, dass Ponatinib die weibliche Fertilität verringern könnte (siehe Abschnitt "Präklinische Daten").
• -
• +Die Auswirkungen von Iclusig auf die männliche und weibliche Fertilität sind nicht bekannt. Experimentelle Daten bei Ratten deuten darauf hin, dass Ponatinib die weibliche Fertilität verringern könnte (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• +Bei Umstellung der Therapie auf eine andere Darreichungsform und/oder ein anderes Arzneimittel mit gleichem Wirkstoff ist Vorsicht geboten. Der Patient sollte adäquat kontrolliert werden.
• +
• -In einer Invivo-Studie an gesunden Freiwilligen hat die gleichzeitige Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 15 mg Iclusig zusammen mit Ketoconazol (400 mg pro Tag), einem starken CYP3A-Inhibitor, eine mässige Erhöhung der systemischen Exposition gegenüber Ponatinib bewirkt, wobei die AUC0-∞- und Cmax-Werte von Ponatinib um 78 % bzw. 47 % höher lagen als bei alleiniger Gabe von Ponatinib.
• +In einer In-vivo-Studie an gesunden Freiwilligen hat die gleichzeitige Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 15 mg Iclusig zusammen mit Ketoconazol (400 mg pro Tag), einem starken CYP3A-Inhibitor, eine mässige Erhöhung der systemischen Exposition gegenüber Ponatinib bewirkt, wobei die AUC0-∞- und Cmax-Werte von Ponatinib um 78 % bzw. 47 % höher lagen als bei alleiniger Gabe von Ponatinib.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter/Schwangerschaftsverhütung bei Männern und Frauen
• -Mit Iclusig behandelte Frauen im gebärfähigen Alter sollten dazu angehalten werden, während der Behandlung nicht schwanger zu werden. Ebenso sollten mit Iclusig behandelte Männer dazu angehalten werden, während der Behandlung kein Kind zu zeugen. Während der Behandlung muss eine zuverlässige Methode zur Schwangerschaftsverhütung angewendet werden.
• +Fertilität
• +Mit Iclusig behandelte Frauen im gebärfähigen Alter sollten dazu angehalten werden, während der Behandlung nicht schwanger zu werden. Ebenso sollten mit Iclusig behandelte Männer dazu angehalten werden, während der Behandlung kein Kind zu zeugen. Während der Behandlung muss eine zuverlässige Methode zur Schwangerschaftsverhütung angewendet werden.
• -Die in diesem Abschnitt beschriebenen Nebenwirkungen wurden in einer einarmigen, offenen, internationalen Multicenterstudie bei 449 Patienten mit CML und Ph+ ALL festgestellt, die behandlungsresistent gegen vorherige TKI-Therapie waren oder diese nicht vertrugen oder bei denen eine BCR-ABL T315I-Mutation vorlag. Alle Patienten erhielten 45 mg Iclusig einmal täglich. Zur Behandlung von Toxizitäten waren Dosisanpassungen auf 30 mg einmal täglich oder 15 mg einmal täglich erlaubt. Zusätzlich wurde nach etwa 2-jähriger Nachbeobachtung allen Patienten, die noch eine tägliche Dosis von 45 mg einnahmen, empfohlen, auch dann die Dosis zu reduzieren, wenn keine unerwünschten Ereignisse auftraten, um dem fortgesetzten Auftreten von Gefässverschlussereignissen in der klinischen Prüfung Rechnung zu tragen. Zum Zeitpunkt der Auswertung waren alle teilnehmenden Patienten mindestens 64 Monate beobachtet worden. Die mediane Dauer der Behandlung mit Iclusig betrug 32,2 Monate bei CP-CML-Patienten, 19,4 Monate bei AP-CML-Patienten und 2,9 Monate bei BP-CML/Ph+ ALL-Patienten. Die mediane Dosisintensität betrug 28 mg/Tag bei CP-CML-Patienten bzw. 63 % der erwarteten 45 mg-Dosis; die mediane Dosisintensität bei fortgeschrittener Krankheit war grösser (32 mg/Tag bei AP-CML-Patienten und 44 mg/Tag bei BP-CML/Ph+ ALL-Patienten).
• +Die in diesem Abschnitt beschriebenen Nebenwirkungen wurden in einer einarmigen, offenen, internationalen Multicenterstudie PACE bei 449 Patienten mit CML und Ph+ ALL festgestellt, die behandlungsresistent gegen vorherige TKI-Therapie waren oder diese nicht vertrugen oder bei denen eine BCR-ABL T315I-Mutation vorlag. Alle Patienten erhielten 45 mg Iclusig einmal täglich. Im Falle von behandlungsbedingten Toxizitäten waren Dosisanpassungen auf 30 mg einmal täglich oder 15 mg einmal täglich erlaubt. Zusätzlich wurde nach etwa 2-jähriger Nachbeobachtung allen Patienten, die noch eine tägliche Dosis von 45 mg einnahmen, empfohlen, auch dann die Dosis zu reduzieren, wenn keine unerwünschten Ereignisse auftraten, um dem fortgesetzten Auftreten von Gefässverschlussereignissen in der klinischen Prüfung Rechnung zu tragen. Zum Zeitpunkt der Auswertung waren alle teilnehmenden Patienten mindestens 64 Monate beobachtet worden. Die mediane Dauer der Behandlung mit Iclusig betrug 32,2 Monate bei CP-CML-Patienten, 19,4 Monate bei AP-CML-Patienten und 2,9 Monate bei BP-CML/Ph+ ALL-Patienten. Die mediane Dosisintensität betrug 28 mg/Tag bei CP-CML-Patienten bzw. 63 % der erwarteten 45 mg-Dosis; die mediane Dosisintensität bei fortgeschrittener Krankheit war grösser (32 mg/Tag bei AP-CML-Patienten und 44 mg/Tag bei BP-CML/Ph+ ALL-Patienten).
• +Die häufigsten Nebenwirkungen waren: Thrombopenie (44 %), Bauchschmerzen (43 %), Hautausschlag (42 %), Kopfschmerzen (38 %), Obstipation (38 %), trockene Haut (37 %), Hypertonie (32 %), Müdigkeit (31 %), Übelkeit (30 %), Fieber (30% ), Arthralgie (30 %), Neutropenie (25 %), Anämie (25 %), Diarrhöe (22 %), Myalgie (21 %), Schmerzen in den Extremitäten (21 %), Rückenschmerzen (20 %), erhöhte Alanin-Aminotransferase (19 %), Husten (18 %), Dyspnoe (17 %), peripheres Ödem (17 %), Asthenie (16 %), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (16 %), verminderter Appetit (14 %), Infektionen der oberen Atemwege (13 %), Schwindel (13 %), erhöhte Lipasewerte (13 %), Erbrechen (13 %), Knochenschmerzen (13 %), Schlaflosigkeit (12 %), Muskelkrämpfe (12 %), Rhinopharyngitis (11 %), Infektion des Harntraktes (11 %), Schmerzen (11 %) und Juckreiz (10 %).
• +Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen > 2 % waren: Pneumonie (7,3 %), Pankreatitis (5,8 %), Abdominalschmerzen (4,7 %), Vorhofflimmern (4,5 %), Fieber (4,5 %), Myokardinfarkt (4,0 %), periphere arterielle Verschlusskrankheit (3,8 %), Anämie (3,8 %), Angina pectoris (3,3 %), Thrombozytopenie (3,1 %), febrile Neutropenie (2,9 %), Hypertonie (2,9 %), koronare Herzkrankheit (2,7 %), kongestive Herzinsuffizienz (2,4 %), Apoplex (2,4 %), Sepsis (2,4 %), Zellulitis (2,2 %), akutes Nierenversagen (2,0 %), Harnwegsinfektion (2,0 %) und erhöhte Lipasewerte (2,0 %).
• +
• -Arterielle kardiovaskuläre, zerebrovaskuläre und periphere Gefässverschlussereignisse (behandlungsbedingte Häufigkeiten) traten als Nebenwirkungen bei 13 %, 9 % bzw. 11 % der mit Iclusig behandelten Patienten auf. Insgesamt traten bei 25 % der mit Iclusig behandelten Patienten der Phase-2-Studie als Nebenwirkungen arterielle Verschlussereignisse auf, wobei schwerwiegende Nebenwirkungen bei 20 % der Patienten auftraten. Bei manchen Patienten trat mehr als eine Art von Ereignissen auf.
• +Arterielle kardiovaskuläre, zerebrovaskuläre und periphere Gefässverschlussereignisse (behandlungsbedingte Häufigkeiten) traten als Nebenwirkungen bei 13 %, 9 % bzw. 11 % der mit Iclusig behandelten Patienten auf. Insgesamt traten bei 25 % der mit Iclusig behandelten Patienten der Phase-2-Studie PACE mit einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 64 Monaten als Nebenwirkungen (schwerwiegende und nicht-schwerwiegende) arterielle Verschlussereignisse auf, wobei schwerwiegende Nebenwirkungen bei 20 % der Patienten auftraten. Bei manchen Patienten trat mehr als ein Ereignis auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der ersten arteriellen kardiovaskulären, zerebrovaskulären und peripheren vaskulären Verschlussereignisse betrug in der PACE-Studie jeweils 351, 611 bzw. 605 Tage.
• -Sehr häufig: Arthralgie (230 %), Myalgie (21 %), Schmerzen in den Gliedmassen (21 %), Rückenschmerzen (20 %) Knochenschmerzen (13 %), Muskelkrämpfe (12 %)
• +Sehr häufig: Arthralgie (230 %), Myalgie (21 %), Schmerzen in den Extremitäten (21 %), Rückenschmerzen (20 %) Knochenschmerzen (13 %), Muskelkrämpfe (12 %)
• -Sehr häufig: Abgeschlagenheit (31 %), Fieber (30 %), peripheres Ödem (17 %), Asthenie (16 %), Schmerzen (11 %)
• -Häufig: Schüttelfrost, grippaler Infekt, nicht kardial bedingte Schmerzen in der Brust, tastbarer Knoten, Gesichtsödem, Unwohlsein
• +Sehr häufig: Müdigkeit (31 %), Fieber (30 %), peripheres Ödem (17 %), Asthenie (16 %), Schmerzen (11 %)
• +Häufig: Schüttelfrost, Grippeähnliche Erkrankung, nicht kardial bedingte Schmerzen in der Brust, tastbarer Knoten, Gesichtsödem, Unwohlsein
• -Bei allen Patienten in der Phase-2-Studie deutete die Beziehung zwischen Dosisintensität und Sicherheit darauf hin, dass unerwünschte Ereignisse mit Grad ≥ 3 (Herzinsuffizienz, Arterienthrombose, Hypertonie, Thrombozytopenie, Pankreatitis, Neutropenie, Ausschlag, erhöhte ALT-Werte, erhöhte AST-Werte, erhöhte Lipasewerte, Myelosuppression, Arthralgie) über den Dosisbereich von 15 bis 45 mg einmal täglich deutlich zunahmen.
• -Nach Analyse der Beziehung zwischen Dosisintensität und Sicherheit in der Phase-2-Studie kam man nach Anpassung der Kovariate zu dem Schluss, dass die Gesamtdosisintensität signifikant mit einem erhöhten Risiko für Gefässverschluss assoziiert ist, wobei das Quotenverhältnis für jede Erhöhung um 15 mg etwa 1,6 beträgt. Darüber hinaus legen die Ergebnisse logistischer Regressionsanalysen der Daten von Patienten in der Phase-1-Studie eine Beziehung zwischen der systemischen Exposition (AUC) und dem Auftreten von Arterienverschlussereignissen nahe. Es wird daher erwartet, dass eine Dosisreduktion das Risiko für Gefässverschlussereignisse verringert. Jedoch deutete die Analyse darauf hin, dass höhere Dosen einen „Carryover“-Effekt (remanente Wirkung) haben könnten, so dass es bis zu mehrere Monate dauern könnte, bis eine Dosisreduktion sich in einer Verringerung des Risikos niederschlägt. Andere Kovariate, die in dieser Analyse eine statistisch relevante Verbindung mit dem Auftreten von Gefässverschlussereignissen zeigen, sind Ischämie in der Anamnese und das Alter.
• -Tabelle 3 Inzidenz erster Arterienverschlüsse (Datenextraktion: 06. Februar 2017, alle Patienten N = 449)
• - Inzidenz (Patienten mit ersten Ereignissen/100 Patientenjahre) Dosisintensität (mg/Tag)
• +Bei allen Patienten in der Phase-2-Studie PACE deutete die Beziehung zwischen Dosisintensität und Sicherheit darauf hin, dass unerwünschte Ereignisse mit Grad ≥ 3 (Herzinsuffizienz, Arterienthrombose, Hypertonie, Thrombozytopenie, Pankreatitis, Neutropenie, Ausschlag, erhöhte ALT-Werte, erhöhte AST-Werte, erhöhte Lipasewerte, Myelosuppression, Arthralgie) über den Dosisbereich von 15 bis 45 mg einmal täglich deutlich zunahmen.
• +Nach Analyse der Beziehung zwischen Dosisintensität und Sicherheit in der Phase-2-Studie PACE kam man nach Anpassung der Kovariate zu dem Schluss, dass die Gesamtdosisintensität signifikant mit einem erhöhten Risiko für Arterienverschlüsse assoziiert ist, wobei das Quotenverhältnis für jede Erhöhung um 15 mg etwa 1,6 beträgt. Darüber hinaus legen die Ergebnisse logistischer Regressionsanalysen der Daten von Patienten in der Phase-1-Studie eine Beziehung zwischen der systemischen Exposition (AUC) und dem Auftreten von Arterienverschlussereignissen nahe. Die anderen Kovariaten in dieser Untersuchung, die eine statistisch signifikante Korrelation mit dem Auftreten von Gefässverschlüssen zeigten, waren in dieser Untersuchung Ischämien in der Anamnese und das Alter. Es wird daher erwartet, dass eine Dosisreduktion das Risiko für Gefässverschlussereignisse verringert. Jedoch deutete die Analyse darauf hin, dass höhere Dosen einen „Carryover“-Effekt (remanente Wirkung) haben könnten, so dass es bis zu mehreren Monaten dauern könnte, bis eine Dosisreduktion sich in einer Verringerung des Risikos niederschlägt.
• +Tabelle 4 Inzidenz erster Arterienverschlüsse (Datenextraktion: 06. Februar 2017, alle Patienten N = 449)
• + Inzidenz (Patienten mit ersten Ereignissen/100 Patientenjahre) Dosis (mg/Tag)
• -Nach Kaplan-Meier-Schätzungen lag das Gesamtüberleben bei CP-CML Patienten nach 260 Wochen (5 Jahren) bei 72,0 % bei Patienten ohne Arterienverschlussereignis und bei 76,0 % bei Patienten mit einem Arterienverschlussereignis.
• +Nach Kaplan-Meier-Schätzungen lag das Gesamtüberleben bei CP-CML- Patienten nach 260 Wochen (5 Jahren) bei 72,0 % bei Patienten ohne Arterienverschlussereignis und bei 76,0 % bei Patienten mit einem Arterienverschlussereignis.
• +In der Phase-2-Studie OPTIC (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen») mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 31,1 Monaten ähnelten die Nebenwirkungen, die bei CP-CML-Patienten in der OPTIC-Studie berichtet wurden, jenen der CP-CML-Patienten in der PACE-Studie. Insgesamt traten bei 10 % der mit Iclusig behandelten Patienten (45-mg-Kohorte) unerwünschte arterielle Verschlussereignisse und bei 4,3 % der Patienten (45-mg-Kohorte) schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auf. Unerwünschte arterielle Verschlussereignisse traten bei 9,6 % der mit 45 mg pro Tag behandelten Patienten, bei 5,3 % der mit 30 mg pro Tag behandelten Patienten und bei 3,2 % der mit 15 mg pro Tag behandelten Patienten auf. Unerwünschte arterielle kardiovaskuläre, zerebrovaskuläre und periphere Gefässverschlussereignisse (unter der Behandlung aufgetretene Häufigkeiten) traten entsprechend bei 4,3 %, 2,1 % und 3,2 % der mit Iclusig behandelten Patienten (45-mg-Kohorte) auf. Von den 94 Patienten der 45-mg-Kohorte trat bei einem Patienten eine venöse Thromboembolie auf. Bei den Patienten, die Iclusig in der 45-mg-Kohorte erhielten und kardiale Erkrankungen in der Anamnese oder signifikante kardiovaskuläre Risikofaktoren aufwiesen, wurden zwei Fälle von plötzlichem Tod berichtet.
• +
• -In Zusammenhang mit BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren wurden Hepatitis-B-Reaktivierungen beobachtet. Einige Fälle führten zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (siehe Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +In Patienten, die mit BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren behandelt wurden, konnten Hepatitis-B-Virus Reaktivierungen beobachtet werden. Einige Fälle führten zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (siehe Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +
• -Aus klinischen Prüfungen liegen vereinzelte Berichte über eine unbeabsichtigte Überdosierung von Iclusig vor. Einzeldosen von 165 mg und geschätzten 540 mg bei zwei Patienten hatten keine klinisch relevanten Nebenwirkungen zur Folge. Ein Patient hatte mehrfach Dosen von 90 mg pro Tag über 12 Tage eingenommen, was zu einer Pneumonie, zu einer systemischen entzündlichen Reaktion, Vorhofflimmern und zu einem asymptomatischen mittelschweren Perikarderguss führte. Die Behandlung wurde unterbrochen. Nach dem Abklingen der Nebenwirkungen wurde Iclusig erneut in einer Dosierung von 45 mg einmal täglich gegeben. Für den Fall einer Überdosierung von Iclusig sollte der betroffene Patient unter Beobachtung gestellt werden und gegebenenfalls eine symptomatische Behandlung erhalten.
• +Aus klinischen Prüfungen liegen vereinzelte Berichte über eine unbeabsichtigte Überdosierung von Iclusig vor. Einzeldosen von 165 mg und geschätzten 540 mg bei zwei Patienten hatten keine klinisch relevanten Nebenwirkungen zur Folge. Ein Patient hatte mehrfach Dosen von 90 mg pro Tag über 12 Tage eingenommen, was zu einer Pneumonie, zu einer systemischen entzündlichen Reaktion, Vorhofflimmern und zu einem asymptomatischen mittelschweren Perikarderguss führte. Die Behandlung wurde unterbrochen. Nach dem Abklingen der Nebenwirkungen wurde Iclusig erneut in einer Dosierung von 45 mg einmal täglich gegeben.
• +Behandlung
• +Für den Fall einer Überdosierung von Iclusig sollte der betroffene Patient unter Beobachtung gestellt werden und gegebenenfalls eine symptomatische Behandlung erhalten.
• -ATC-Code: L01EA05
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• +ATC-Code
• +L01EA05
• +WirkungsmechanismusPharmakodynamik
• -In Zellassays konnte Ponatinib die durch Mutationen der BCR-ABL Kinase-Domäne vermittelte Imatinib-, Dasatinib- und Nilotinib-Resistenz überwinden. Eine Ponatinibkonzentration von 40 nM reicht aus, um > 50 % der Lebensfähigkeit derjenigen Zellen zu hemmen, die sämtliche getesteten BCR-ABL-Mutationen (einschliesslich T315I) exprimierten. In einem zellbasierten beschleunigten Mutagenitätsassay wurde keine Mutation von BCR-ABL gefunden, die bei einer Konzentration von 40 nM Ponatinib den getesteten Zellen eine Resistenz verleihen konnte, und 20 nM Ponatinib erlaubten eine Unterdrückung aller Mutanten mit Ausnahme von T315I und E255V. Ponatinib bewirkte eine Tumorverkleinerung und verlängertes Überleben bei Mäusen mit Tumoren, die natives oder T315I-mutiertes BCR-ABL exprimierten. In klinischen Studien betrugen die Talspiegel von Ponatinib im Steady-State bei Dosen von ≥ 15 mg mehr als 11 ng/ml (20 nM) und bei Dosen von ≥ 30 mg im Allgemeinen mehr als 21 ng/ml (40 nM). Bei Dosen ≥ 15 mg zeigten 32 von 34 Patienten (94 %) einen ≥ 50%igen Rückgang der CRKL-Phosphorylierung, einem Biomarker für die BCR-ABL-Hemmung, in den peripheren mononukleären Blutzellen. Das Dosis/Toxizität-Verhältnis deutete bei einer Dosis von mehr als dem Dosisintervall von 15 bis 45 mg pro Tag auf eine signifikante Erhöhung von Nebenwirkungen hin (Arterienverschlussereignisse, Thrombozytopenie, Pankreatitis, Neutropenie, Hautausschlag, erhöhter ALT-Wert, erhöhter AST-Wert, erhöhter Lipasewert, Myelosuppression, Arthralgie).
• -Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
• +In Zellassays konnte Ponatinib die durch Mutationen der BCR-ABL Kinase-Domäne vermittelte Imatinib-, Dasatinib- und Nilotinib-Resistenz überwinden. Eine Ponatinibkonzentration von 40 nM reicht aus, um > 50 % der Lebensfähigkeit derjenigen Zellen zu hemmen, die sämtliche getesteten BCR-ABL-Mutationen (einschliesslich T315I) exprimierten. In einem zellbasierten beschleunigten Mutagenitätsassay wurde keine Mutation von BCR-ABL gefunden, die bei einer Konzentration von 40 nM Ponatinib den getesteten Zellen eine Resistenz verleihen konnte, und 20 nM Ponatinib erlaubten eine Unterdrückung aller Mutanten mit Ausnahme von T315I und E255V. Ponatinib bewirkte eine Tumorverkleinerung und verlängertes Überleben bei Mäusen mit Tumoren, die natives oder T315I-mutiertes BCR-ABL exprimierten. In klinischen Studien betrugen die Talspiegel von Ponatinib im Steady-State bei Dosen von ≥ 15 mg mehr als 11 ng/ml (20 nM) und bei Dosen von ≥ 30 mg im Allgemeinen mehr als 21 ng/ml (40 nM). Bei Dosen ≥ 15 mg zeigten 32 von 34 Patienten (94 %) einen ≥ 50%igen Rückgang der CRKL-Phosphorylierungsaktivität, einem Biomarker für die BCR-ABL-Hemmung, in den peripheren mononukleären Blutzellen. Das Dosis/Sicherheits-Verhältnis deutete auf signifikante Erhöhungen von Nebenwirkungen bei höheren Dosierungen hin, bei einem Dosisintervall von 15 bis 45 mg täglich (Arterienverschlussereignisse, Thrombozytopenie, Pankreatitis, Neutropenie, Hautausschlag, erhöhter ALT-Wert, erhöhter AST-Wert, erhöhter Lipasewert, Myelosuppression, Arthralgie).
• +Klinische Wirksamkeit
• +PACE-Studie
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt bei AP-CML-Patienten und BP-CML/Ph+ ALL-Patienten war ein gutes hämatologisches Ansprechen (MaHR), definiert entweder als komplettes hämatologisches Ansprechen (CHR) oder fehlende Anzeichen einer Leukämie (NEL, no evidence of leukemia). Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte bei AP-CML-Patienten und BP-CML/Ph+ ALL-Patienten waren MCyR und MMR.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt bei AP-CML-Patienten und BP-CML/Ph+ ALL-Patienten war ein gutes hämatologisches Ansprechen (MaHR), definiert entweder als komplettes hämatologisches Ansprechen (CHR) oder fehlende Anzeichen einer Leukämie (NEL, no evidence of leukemia). Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte bei denselben Erkrankungen waren MCyR und MMR.
• -Insgesamt wiesen 55 % der Patienten zum Zeitpunkt der Aufnahme eine oder mehrere Mutationen der BCR-ABL-Kinase-Domäne auf, wobei die häufigsten T315I (29 %), F317L (8 %), E255L (4 %) und E359V (4 %) waren. Bei 67 % der CP-CML-Patienten in der R/I-Kohorte wurden zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie keine Mutationen festgestellt.
• +Insgesamt wiesen 55 % der Patienten zum Zeitpunkt der Aufnahme eine oder mehrere Mutationen der BCR-ABL-Kinase-Domäne auf, wobei die häufigsten T315I (29 %), F317L (8 %), E255L (4 %) und F359V (4 %) waren. Bei 67 % der CP-CML-Patienten in der R/I-Kohorte wurden zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie keine Mutationen festgestellt.
• -Bei einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 48 Monaten und ca. 2 Jahre nach der Empfehlung zur prospektiven Dosisreduktion setzten 110 CP-CML-Patienten die Behandlung fort. Die meisten dieser die Behandlung fortführenden Patienten (82/110 Patienten, 75 %) erhielten zuletzt 15 mg als Dosis, 24/110 Patienten (22 %) erhielten 30 mg und 4/110 (4 %) erhielten 45 mg.
• -Zum Zeitpunkt der Einleitung des Studienendes (Nachbeobachtungszeit von mindestens 64 Monaten und über 3 Jahre nach der Empfehlung zur prospektiven Dosisreduktion) setzten 99 CP-CML-Patienten die Behandlung fort und 77 (78 %) dieser Patienten erhielten 15 mg als letzte Dosis in der Studie.
• +Bei einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 48 Monaten und ca. 2 Jahre nach der Empfehlung zur Dosisreduktion setzten 110 CP-CML-Patienten die Behandlung fort. Die meisten dieser die Behandlung fortführenden Patienten (82/110 Patienten, 75 %) erhielten 15 mg als letzte Studiendosis, während 24/110 Patienten (22 %) 30 mg erhielten und 4/110 (4 %) erhielten 45 mg.
• +Zum Zeitpunkt der Einleitung des Studienendes (Nachbeobachtungszeit von mindestens 64 Monaten und über 3 Jahre nach der Empfehlung zur Dosisreduktion) setzten 99 CP-CML-Patienten die Behandlung fort und 77 (78 %) dieser Patienten erhielten 15 mg als letzte Dosis in der Studie.
• -Von den CP-CML-Patienten, die zuvor mit einem, zwei, drei oder vier TKI behandelt worden waren, erreichten 75,0 % (12/16), 68 % (66/97), 44 % (63/142) bzw. 58 % (7/12) unter der Behandlung mit Iclusig ein MCyR.
• +Von den CP-CML-Patienten, die zuvor mit einem, zwei, drei oder vier TKI behandelt worden waren, erreichten 75 % (12/16), 68 % (66/97), 44 % (63/142) bzw. 58 % (7/12) unter der Behandlung mit Iclusig ein MCyR.
• -CP-CML-Patienten, die im ersten Behandlungsjahr ein MCyR- oder MMR-Ansprechen erreichten, hatten im Vergleich zu den Patienten, die die Behandlungsmeilensteine nicht erfüllten, ein verbessertes progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben. Ein MCyR am 3-Monats-Zeitpunkt korrelierte stark mit dem progressionsfreien Überleben sowie dem Gesamtüberleben. Das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben sind mit einem MCyR beim 12-Monats-Zeitpunkt korreliert.
• +CP-CML-Patienten, die im ersten Behandlungsjahr ein MCyR- oder MMR-Ansprechen erreichten, hatten im Vergleich zu den Patienten, die nicht dieses Ansprechen erreichten, ein verbessertes progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben. Ein MCyR nach 3 Monaten korrelierte stark mit dem progressionsfreien Überleben sowie dem Gesamtüberleben. Das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben sind mit einem MCyR nach 12 Monaten korreliert.
• +Offene, randomisierte Phase-2-Studie OPTIC
• +Die Wirksamkeit von Iclusig wurde in OPTIC, einer Dosisoptimierungsstudie, untersucht. In die Studie aufgenommen wurden Patienten mit CP-CML, bei denen die Erkrankung als behandlungsresistent gegenüber mindestens zwei vorherigen Kinasehemmern eingestuft worden war oder die Träger der T315I-Mutation waren. Die Resistenz bei CP-CML-Patienten im Rahmen einer vorherigen Behandlung mit einem Kinasehemmer war definiert als das Ausbleiben eines vollständigen hämatologischen Ansprechens (innerhalb von 3 Monaten), eines geringen zytogenetischen Ansprechens (innerhalb von 6 Monaten) oder eines ausgeprägten zytogenetischen Ansprechens (innerhalb von 12 Monaten) oder als Entwicklung einer neuen Mutation der BCR-ABL1-Tyrosinkinase-Domäne oder eine neuen klonalen Evolution. Die Patienten mussten bei der Aufnahme in die Studie ein Verhältnis von > 1 % BCR-ABL1IS aufweisen (gemessen mittels Echtzeit-Polymerase-Kettenreaktion). Die Patienten erhielten eine von drei Anfangsdosen: 45 mg oral einmal täglich, 30 mg oral einmal täglich oder 15 mg oral einmal täglich. Bei den Patienten, die eine Anfangsdosis von 45 mg oder 30 mg erhalten hatten, wurde die Dosis auf 15 mg einmal täglich reduziert, sobald ein Verhältnis von ≤ 1 % von BCR-ABL1IS erreicht wurde. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war das molekulare Ansprechen auf Grundlage eines erreichten Verhältnisses von BCR-ABL1IS ≤ 1 % nach 12 Monaten. Alle Patienten erreichten den 12-Monats-Endpunkt (primärer Endpunkt) bis zum Stichtag der Datenauswertung. Die mediane Nachbeobachtungszeit für die 45-mg-Kohorte (N = 94) betrug 31,1 Monate (95 % KI: 24,1; 36,0). Im Folgenden werden nur die Ergebnisse zur Wirksamkeit für die empfohlene Anfangsdosis von 45 mg beschrieben. Insgesamt erhielten 282 Patienten Iclusig: 94 erhielten eine Anfangsdosis von 45 mg, 94 erhielten eine Anfangsdosis von 30 mg und 94 erhielten eine Anfangsdosis von 15 mg. Patienten mit klinisch relevanten unbehandelten oder akuten kardiovaskulären Erkrankungen oder schlecht eingestelltem Diabetes (definiert als Hämoglobin-A1c-Werte > 7,5 %) wurden von der Studienpopulation ausgeschlossen.
• +Der primäre Endpunkt wurde nur bei den Patienten erreicht, die eine Anfangsdosis von 45 mg erhielten. Insgesamt wiesen 44 % der Patienten zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie eine oder mehrere Mutationen in der BCR-ABL-Kinasedomäne auf, wobei T315I (27 %) die häufigste war. Die Untergruppenanalyse auf der Grundlage des T315I-Mutationsstatus bei Aufnahme in die Studie ergab BCR-ABLIS-Werte von ≤ 1 % nach 2 Monaten bei Patienten mit und ohne T315I. Bei 54 % der Patienten, die die Anfangsdosis von 45 mg erhielten, wurde bei Aufnahme in die Studie keine Mutation nachgewiesen.
• +Bei einer Nachbeobachtungszeit von mindestens zwei Jahren kam es bei 10,6 % bzw. 3,2 % der Patienten mit CP-CML zu einem Fortschreiten der Erkrankung zu AP-CML oder BP-CML.
• +Nach 12 Monaten erreichten 34 % (31/91) bzw. 17 % (16/93) der Patienten ein CCyR bzw. ein MMR. Nach 24 Monaten hatten 24 % (18/75) ein MMR erreicht. Die mediane Dauer eines MMR wurde noch nicht erreicht.
• +Die mediane Dauer der Behandlung mit Ponatinib betrug 21 Monate.
• +Von den 45 Patienten, bei denen die Dosis nach Erreichen eines Verhältnisses von ≤ 1 % BCR-ABLIS reduziert wurde, behielten 28 Patienten (62 %) das Ansprechen auf die reduzierte Dosis über mindestens 90 Tage bei. Von den 28 Patienten hielten 18 Patienten (64 %) das Ansprechen mindestens ein Jahr lang aufrecht. Die mediane Dauer des Ansprechens (MR2) wurde nicht erreicht. Die Wahrscheinlichkeit, ein MR2 nach 12 Monaten und nach 24 Monaten beizubehalten, betrug 79,13 % bzw. 73,17 %.
• +Die molekularen Ansprechraten (gemessen am Erreichen eines Verhältnisses von ≤ 1 % BCR-ABL1IS) nach 12 Monaten waren bei Patienten, die zuvor ≤ 2 TKI erhalten hatten, niedriger als bei Patienten, die zuvor ≥ 3 TKI erhalten hatten (40 % bzw. 48 %).
• +Von den Patienten, deren Dosis nach ausbleibendem Ansprechen erhöht wurde, erreichten 8 Patienten (61,5 %) (45-mg-Kohorte) nach der Dosiserhöhung wieder ein MR2.
• -Über die absolute und relative Bioverfügbarkeit sind keine Daten vorhanden. Die Spitzenkonzentrationen von Ponatinib (Tmax) werden etwa 4 Stunden nach oraler Anwendung erreicht. Innerhalb des Bereiches der bei Patienten untersuchten klinisch relevanten Dosen (15 mg bis 60 mg) zeigte Ponatinib einen dosisproportionalen Anstieg sowohl der Cmax als auch der AUC. Die geometrischen Mittel (CV%) der Cmax- und AUC(0-τ)-Spiegel, die für Ponatinib 45 mg einmal täglich im Steady-State erreicht wurden, waren 77 ng/ml (50 %) bzw. 1296 ng•h/ml (48 %). Nach der Gabe einzelner sowie mehrfacher Dosen von 15 bis 45 mg Iclusig belief sich die terminale Eliminationshalbwertzeit von Ponatinib auf 20-30 Stunden. Der Steady-State wird typischerweise innerhalb 1 Woche unter kontinuierlicher Einnahme erreicht (Akkumulationsfaktor von 1,5 bis 2). Nach einer fettreichen und fettarmen Mahlzeit fanden sich im Plasma keine anderen Ponatinibkonzentrationen (Cmax und AUC) als im nüchternen Zustand. Iclusig kann daher zusammen mit einer Mahlzeit oder auch unabhängig davon eingenommen werden. Die gleichzeitige Gabe von Iclusig mit einem potenten Inhibitor der Magensäuresekretion führte zu einer geringfügigen Reduktion der Cmax von Ponatinib ohne Verringerung der AUC0-∞.
• +Über die absolute und relative Bioverfügbarkeit sind keine Daten vorhanden. Die Spitzenkonzentrationen von Ponatinib (Tmax) werden etwa 4 Stunden nach oraler Anwendung erreicht. Innerhalb des Bereiches der bei Patienten untersuchten klinisch relevanten Dosen (15 mg bis 60 mg) zeigte Ponatinib einen dosisproportionalen Anstieg sowohl der Cmax als auch der AUC. Die geometrischen Mittel (CV%) der Cmax- und AUC(0-τ)-Spiegel, die für Ponatinib 45 mg einmal täglich im Steady-State erreicht wurden, waren 77 ng/ml (50 %) bzw. 1296 ng•h/ml (48 %). Nach der Gabe einzelner sowie mehrfacher Dosen von 15 bis 45 mg Iclusig belief sich die terminale Eliminationshalbwertzeit von Ponatinib auf 20-30 Stunden. Der Steady-State wird typischerweise innerhalb 1 Woche unter kontinuierlicher Einnahme erreicht (Akkumulationsfaktor von 1,5 bis 2). Nach einer fettreichen und fettarmen Mahlzeit fanden sich im Plasma keine anderen Ponatinibkonzentrationen (Cmax und AUC) als im nüchternen Zustand. Iclusig kann daher zusammen mit einer Mahlzeit oder auch unabhängig davon eingenommen werden. Die gleichzeitige Gabe von Iclusig mit potenten Inhibitoren der Magensäuresekretion führte zu einer geringfügigen Reduktion der Cmax von Ponatinib ohne Verringerung der AUC0-∞.
• -Ponatinib wird durch Esterasen und/oder Amidasen zu einer inaktiven Carboxylsäure metabolisiert und durch CYP3A4 zu einem N-Desmethyl-Metaboliten verstoffwechselt, der 4-mal weniger aktiv ist als Ponatinib. Die Carboxylsäure und der N-Desmethyl-Metabolit machen 58 % bzw. 2 % der im Blut zirkulierenden Ponatinibkonzentration aus.
• +Ponatinib wird durch Esterasen und/oder Amidasen zu einer inaktiven Carboxylsäure metabolisiert und durch CYP3A4 zu einem N-Desmethyl-Metaboliten verstoffwechselt, der 4-mal weniger aktiv ist als Ponatinib. Die Carboxylsäure und der N-Desmethyl-Metabolit machen 58 % und 2 % der im Blut zirkulierenden Ponatinibkonzentration aus.
• -Niereninsuffizienz
• -Iclusig wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht untersucht. Obgleich die Elimination von Ponatinib vorwiegend nicht über die Nieren erfolgt, wurde nicht bestimmt, inwieweit sich eine mittelschwere oder schwere Niereninsuffizienz auf die Elimination über die Leber auswirken kann (siehe Abschnitt „Dosierung“).
• -Leberinsuffizienz
• -
• +Leberfunktionsstörungen
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Iclusig wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht untersucht. Obgleich die Elimination von Ponatinib vorwiegend nicht über die Nieren erfolgt, wurde nicht bestimmt, inwieweit sich eine mittelschwere oder schwere Niereninsuffizienz auf die Elimination über die Leber auswirken kann (siehe Abschnitt „Dosierung/Anwendung“).
• -Iclusig wurde in Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Reproduktionstoxizität, Phototoxizität und zur Karzinogenität untersucht.
• +Iclusig wurde in Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Reproduktionstoxizität, Phototoxizität und zur Karzinogenität untersucht.
• -Unten beschriebene Nebenwirkungen traten bei Tieren nach Exposition im humantherapeutischen Bereich auf und sind als möglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten.
• +Unten beschriebene Nebenwirkungen traten bei Tieren nach Exposition im humantherapeutischen Bereich auf und sind als möglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten.
• -In einer Fertilitätsstudie bei männlichen und weiblichen Ratten waren bei Dosierungen, die einer niedrigeren systemischen Exposition als der klinischen Exposition von 45 mg / Tag entsprechen, die weiblichen Fertilitätsparameter erniedrigt. Bei weiblichen Ratten wurden Nachweise für Prä- und Postimplantationsverluste von Embryos berichtet, daher kann Ponatinib die weibliche Fertilität beeinträchtigen. Es gab keine Auswirkungen auf die Fertilitätsparameter von männlichen Ratten. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse für die menschliche Fertilität ist unbekannt.
• +In einer Fertilitätsstudie bei männlichen und weiblichen Ratten waren bei Dosierungen, die einer niedrigeren systemischen Exposition als der klinischen Exposition von 45 mg / Tag entsprechen, die weiblichen Fertilitätsparameter erniedrigt. Bei weiblichen Ratten wurde von Prä- und Postimplantationsverluste bei Embryos berichtet, daher kann Ponatinib die weibliche Fertilität beeinträchtigen. Es gab keine Auswirkungen auf die Fertilitätsparameter von männlichen Ratten. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse für die menschliche Fertilität ist unbekannt.
• -In einer zweijährigen Karzinogenitätsstudie bei Ratten hatte eine orale Gabe von Ponatinib von 0,05, 0,1 und 0,2 mg/kg/Tag bei männlichen und 0,2 und 0,4 mg/kg/Tag bei weiblichen Tieren keine kanzerogene Wirkung. Andererseits zeigte eine Dosis von 0,8 mg/kg/Tag bei weiblichen Tieren, was einer niedrigeren systemischen Exposition als der klinischen Exposition von 45 mg /Tag entspricht, eine statistisch signifikante Erhöhung der Inzidenz von Plattenepithelkarzinomen der Klitorisdrüse. Die klinische Relevanz dieses Ergebnisses für den Menschen ist nicht bekannt. Darüber hinaus wurden Hyperplasien und gutartige Tumoren im Stroma und an den Keimsträngen in den Ovarien bereits bei 0,4 mg/kg/Tag beobachtet. Ein kanzerogenes Risiko von Ponatinib für den Menschen kann nicht völlig ausgeschlossen werden.
• +In einer zweijährigen Karzinogenitätsstudie bei Ratten hatte eine orale Gabe von Ponatinib von 0,05, 0,1 und 0,2 mg/kg/Tag bei männlichen und 0,2 und 0,4 mg/kg/Tag bei weiblichen Tieren keine kanzerogene Wirkung. Andererseits zeigte eine Dosis von 0,8 mg/kg/Tag bei weiblichen Tieren, was einer niedrigeren systemischen Exposition als der klinischen Exposition bei einer Dosis von 45 mg /Tag entspricht, eine statistisch signifikante Erhöhung der Inzidenz von Plattenepithelkarzinomen der Klitorisdrüse. Die klinische Relevanz dieses Ergebnisses für den Menschen ist nicht bekannt. Darüber hinaus wurden Hyperplasien und gutartige Tumoren im Stroma und an den Keimsträngen in den Ovarien bereits bei 0,4 mg/kg/Tag beobachtet. Ein kanzerogenes Risiko von Ponatinib für den Menschen kann nicht völlig ausgeschlossen werden.
• -Lagerungshinweise
• +Besondere Lagerungshinweise
• -Hinweise zur Handhabung
• +Hinweise für die Handhabung
• -Dezember 2021
• +Juli 2022