• -Hilfsstoffe: Lactosum monohydricum, Excipiens pro compr.
• +Hilfsstoffe:
• +Lactab: Lactosum monohydricum, Excipiens pro compr.
• +Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung: Hydroxypropylbetadexum
• +Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung: Lyophilisat mit 200 mg Voriconazol (10 mg/ml Lösung nach Rekonstitution).
• +
• -Behandlung der invasiven Aspergillose.
• -Behandlung der Candidämie bei nicht-neutropenischen Patienten (aufgrund seiner Eigenschaften – siehe insbesondere «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen» – sollte Voriconazol-Mepha primär bei Patienten mit schweren Candidämien eingesetzt werden).
• -Behandlung von Fluconazol-resistenten, schweren invasiven Candida-Infektionen (einschliesslich durch C. krusei).
• -Behandlung schwerer Pilzinfektionen, hervorgerufen durch Scedosporium spp. und Fusarium spp.
• +·Behandlung der invasiven Aspergillose.
• +·Behandlung der Candidämie bei nicht-neutropenischen Patienten (aufgrund seiner Eigenschaften – siehe insbesondere «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen» – sollte Voriconazol-Mepha primär bei Patienten mit schweren Candidämien eingesetzt werden).
• +·Behandlung von Fluconazol-resistenten, schweren invasiven Candida-Infektionen (einschliesslich durch C. krusei).
• +·Behandlung schwerer Pilzinfektionen, hervorgerufen durch Scedosporium spp. und Fusarium spp.
• -Voriconazol-Mepha Lactab sollen mindestens eine Stunde vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen werden.
• -Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren
• -Die Behandlung muss intravenös (mit einem anderen Voriconazol-Präparat) oder oral mit der unten angegebenen Anfangsdosis von Voriconazol-Mepha begonnen werden, damit am ersten Behandlungstag Plasmaspiegel wie im Steady State erreicht werden. Aufgrund der hohen oralen Bioverfügbarkeit ist ein Wechsel zwischen intravenöser und oraler Darreichungsform angebracht, sofern dies klinisch indiziert ist.
• +Im Falle einer Candidämie wird ein Wechsel der Venenverweilkatheter angeraten.
• +Intravenöse Therapie
• +Voriconazol-Mepha muss zuerst aufgelöst und dann verdünnt werden (siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»), bevor es als intravenöse Infusion angewendet wird.
• +Nicht als Bolus injizieren.
• +Die empfohlene maximale Infusionsgeschwindigkeit von Voriconazol-Mepha beträgt 3 mg/kg Körpergewicht pro Stunde für die Dauer von 1-3 h.
• +Voriconazol-Mepha i.v. darf nicht gleichzeitig mit Blutprodukten oder Kurzzeit-Infusionen konzentrierter Elektrolytlösungen verabreicht werden, selbst wenn die Infusionen über getrennte Zugänge erfolgen (siehe «Sonstige Hinweise/Inkompatibilitäten»).
• +Voriconazol-Mepha i.v. darf gleichzeitig mit nicht konzentrierten Elektrolyt-Lösungen verabreicht werden, wenn die Infusionen über getrennte Zugänge erfolgen (siehe «Sonstige Hinweise/Inkompatibilitäten»).
• +Orale Therapie
• +Voriconazol Lactab sollen mindestens eine Stunde vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen werden.
• +Erwachsene
• +Die Behandlung muss intravenös mit der unten angegebenen Anfangsdosis begonnen werden, damit am ersten Behandlungstag Plasmaspiegel wie im Steady State erreicht werden. Die intravenöse Behandlung sollte mindestens über 7 Tage erfolgen, bevor – falls eine deutliche klinische Besserung eingetreten ist – auf eine orale Behandlung umgestellt wird (s. «Klinische Wirksamkeit»). Aufgrund der hohen oralen Bioverfügbarkeit ist ein Wechsel zwischen intravenöser und oraler Darreichungsform angebracht, sofern dies klinisch indiziert ist (s. «Pharmakokinetik»).
• - Patienten ab 40 kg KG Patienten unter 40 kg KG
• -Anfangsdosis (innerhalb der ersten 24 Stunden) 400 mg alle 12 Stunden 200 mg alle 12 Stunden
• -Erhaltungsdosis (nach den ersten 24 Stunden) 200 mg alle 12 Stunden 100 mg alle 12 Stunden
• + Intravenös Oral
• + Patienten ab 40 kg KG Patienten unter 40 kg KG
• +Anfangsdosis (innerhalb der ersten 24 Stunden) 6 mg/kg KG alle 12 h nicht empfohlen nicht empfohlen
• +Erhaltungsdosis (nach den ersten 24 h) 4 mg/kg KG, alle 12 h 200 mg alle 12 h 100 mg alle 12 h
• -Bei unzureichendem Ansprechen des Patienten kann die orale Erhaltungsdosis auf 300 mg zweimal täglich erhöht werden (bzw. 150 mg zweimal täglich bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg).
• -Wenn der Patient die Behandlung mit der höheren Dosierung nicht verträgt, muss die orale Dosierung in Schritten von 50 mg auf die Erhaltungsdosis von minimal 200 mg zweimal täglich (bzw. 100 mg zweimal täglich bei Patienten unter 40 kg Körpergewicht) verringert werden.
• +Wird die Behandlung mit 4 mg/kg KG alle 12 h nicht vertragen, muss die intravenöse Erhaltungsdosis auf minimal 3 mg/kg KG alle 12 h verringert werden.
• +Bei unzureichendem Ansprechen des Patienten kann die orale Erhaltungsdosis von 200 mg alle 12 h auf 300 mg alle 12 h erhöht werden (bzw. 150 mg alle 12 h bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg).
• +Wenn der Patient die Behandlung mit der höheren Dosierung nicht verträgt, muss die orale Dosierung in Schritten von 50 mg auf eine Erhaltungsdosis von minimal 200 mg alle 12 h (bzw. 100 mg alle 12 h bei Patienten unter 40 kg) verringert werden.
• +Bei der intravenösen Darreichungsform darf die Behandlungsdauer 6 Monate nicht überschreiten (siehe «Präklinische Daten»).
• -Patienten unter Phenytoin-Therapie
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Voriconazol und Phenytoin muss die Erhaltungsdosis erhöht werden (siehe «Interaktionen»).Die orale Erhaltungsdosis von Voriconazol beträgt 400 mg zweimal täglich (bzw. 200 mg zweimal täglich bei Patienten mit einem Körpergewicht <40 kg).
• -Patienten unter Rifabutin-Therapie
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Voriconazol und Rifabutin muss die Erhaltungsdosis erhöht werden (siehe «Interaktionen»). Die orale Erhaltungsdosis von Voriconazol beträgt in diesem Fall 350 mg zweimal täglich (bzw. 200 mg zweimal täglich bei Patienten mit einem Körpergewicht <40 kg).
• -Patienten unter Efavirenz-Therapie
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von oralem Voriconazol und Efavirenz (in angepassten Dosen, vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahme») muss die orale Erhaltungsdosis von Voriconazol erhöht werden (vgl. «Interaktionen»); sie beträgt in diesem Fall 400 mg zweimal täglich.
• -Ältere Patienten
• -Eine Dosisanpassung bei älteren Patienten ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Kinder von 2 bis <12 Jahren
• -Entsprechend der Befunde populations-pharmakokinetischer Analysen (siehe «Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen») wird bei Kindern von 2 bis <12 Jahren folgende Dosierung empfohlen:
• -Orale Therapie: 200 mg alle 12 h.
• -Eine besondere Anfangsdosierung wird für diese Patientengruppe nicht empfohlen.
• -Die Anwendung bei Kindern im Alter von 2 bis <12 Jahren mit hepatischer oder renaler Insuffizienz wurde nicht untersucht.
• -Die pädiatrischen Dosisempfehlungen basieren auf Studien, in denen die orale Suspension von Voriconazol angewendet wurde. Die Bioäquivalenz zwischen oraler Suspension und Lactab wurde bei Kindern nicht untersucht. Die Absorption der Lactab ist bei pädiatrischen Patienten aufgrund der angenommenen limitierten gastrointestinalen Transit-Dauer möglicherweise anders als bei Erwachsenen. Es wird daher empfohlen, bei Kindern von 2 bis <12 Jahren Voriconazol-Mepha Lactab nicht zu verwenden und eine anderes geeignetes, Voriconazol Präparat zu verwenden.
• -Bei Kindern mit Malabsorption und altersentsprechend sehr niedrigem Körpergewicht kann die orale Bioverfügbarkeit reduziert sein. In diesem Fall wird eine intravenöse Applikation empfohlen.
• +Pädiatrische Patienten
• +Kinder von 2 bis <12 Jahren und Jugendliche im Alter von 12-14 Jahren mit einem Körpergewicht <50 kg
• +Entsprechend der Befunde einer populations-pharmakokinetischen Analyse (siehe «Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen») wird in dieser Altersgruppe folgende Dosierung empfohlen:
• + Intravenös Oral
• +Anfangsdosis (innerhalb der ersten 24 h) 9 mg/kg alle 12 h nicht empfohlen
• +Erhaltungsdosis (nach den ersten 24 h) 8 mg/kg alle 12 h 9 mg/kg alle 12 h (Maximaldosis 350 mg alle 12 h)
• +
• +Es wird empfohlen, die Therapie intravenös zu beginnen. Eine orale Therapie sollte erst dann in Betracht gezogen werden, wenn eine deutliche klinische Besserung eingetreten ist. Es sollte berücksichtigt werden, dass eine intravenöse Dosis von 8 mg/kg eine ca. 2-fach höhere Voriconazol-Exposition ergibt als eine orale Dosis von 9 mg/kg.
• +Bei ungenügendem Therapieerfolg kann die Dosis in Schritten von 1 mg/kg erhöht werden (bzw. in 50 mg Schritten, wenn initial die orale Maximaldosis von 350 mg gegeben wurde). Wenn die Therapie nicht vertragen wird, kann die Dosis in Schritten von 1 mg/kg reduziert werden (bzw. in 50 mg Schritten, wenn initial die orale Maximaldosis von 350 mg gegeben wurde).
• +Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2-12 Jahren mit Malabsorption und altersentsprechend sehr niedrigem Körpergewicht kann die orale Bioverfügbarkeit reduziert sein. In diesem Fall wird eine intravenöse Applikation empfohlen.
• +Die pädiatrischen Dosierungsempfehlungen für die orale Anwendung basieren auf Studien, in denen eine orale Suspension von Voriconazol angewendet wurde. Bioäquivalenz zwischen oraler Suspension und Lactab wurde bei Kindern nicht untersucht. Die Absorption der Lactab ist bei pädiatrischen Patienten aufgrund der angenommenen limitierten gastrointestinalen Transit-Dauer möglicherweise anders als bei Erwachsenen. Es wird daher empfohlen, bei Kindern von 2 bis <12 Jahren sowie bei Jugendlichen im Alter von 12-14 Jahren mit einem Körpergewicht <50 kg Voriconazol-Mepha Lactab nicht zu verwenden und eine orale Voriconazol-Suspension zu verwenden.
• +Die Anwendung bei Patienten <12 Jahren mit hepatischer oder renaler Insuffizienz wurde nicht untersucht.
• +Alle anderen Jugendliche (12-14 Jahre und ≥50 kg; 15-17 Jahre unabhängig vom Körpergewicht)
• +Dosierung wie bei Erwachsenen.
• -Bei Kindern unter 2 Jahren wurden die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit nicht untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Daher kann Voriconazol für Kinder unter 2 Jahren nicht empfohlen werden.
• +Bei Kindern unter 2 Jahren wurden Wirksamkeit und Unbedenklichkeit nicht untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Daher kann Voriconazol für Kinder unter 2 Jahren nicht empfohlen werden.
• +Ältere Patienten:
• +Eine Dosisanpassung bei älteren Patienten ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen»).
• +
• -Bei Patienten mit einer leichten bis schweren Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Anpassung der oralen Dosierung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Bei vierstündiger Hämodialyse ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Intravenöse Therapie
• +Bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance <50 ml/min) kommt es zu einer Kumulation des intravenösen Vehikels Hydroxypropylbetadexum (HPBCD). Diese Patienten sollten vorzugsweise mit oralem Voriconazol behandelt werden, es sei denn, dass die individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung die intravenöse Gabe rechtfertigt. Die Serumkreatininwerte sollten bei diesen Patienten engmaschig überwacht und im Falle eines Anstiegs der Wechsel zur oralen Voriconazol-Therapie in Erwägung gezogen werden (siehe «Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen»).
• +Orale Therapie
• +Eine Anpassung der oralen Dosierung ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen»). Dies gilt auch für Patienten unter Hämodialyse.
• -Es wird empfohlen, bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberzirrhose (Child-Pugh A und B) die angegebene Anfangsdosis von Voriconazol-Mepha zu verwenden, die Erhaltungsdosis jedoch zu halbieren (siehe «Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen»).
• +Bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberzirrhose (Child-Pugh A und B) wird empfohlen, die angegebene Anfangsdosis von Voriconazol-Mepha zu verwenden, die Erhaltungsdosis jedoch zu halbieren (siehe «Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Voriconazol wurde mit Leberschädigungen in Verbindung gebracht und darf bei Patienten mit schweren Leberschäden nur verwendet werden, wenn der Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt. Patienten mit schweren Leberschäden müssen bezüglich unerwünschter Arzneimittelwirkungen sorgfältig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -
• +Voriconazol wurde mit Leberschädigungen in Verbindung gebracht und darf bei Patienten mit schweren Leberschäden nur verwendet werden, wenn der Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt. Patienten mit schweren Leberschäden müssen bezüglich unerwünschter Wirkungen sorgfältig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Gleichzeitige Therapie mit anderen Arzneimitteln
• +Patienten unter Phenytoin-Therapie
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Voriconazol und Phenytoin muss die Erhaltungsdosis erhöht werden (siehe «Interaktionen»). Die intravenöse Erhaltungsdosis von Voriconazol beträgt in diesem Fall 5 mg/kg KG alle 12 h, die orale Erhaltungsdosis 400 mg alle 12 h (bzw. 200 mg alle 12 h bei Patienten mit einem Körpergewicht <40 kg).
• +Patienten unter Efavirenz-Therapie
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von oralem Voriconazol und Efavirenz (in angepassten Dosen, vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») muss die orale Erhaltungsdosis von Voriconazol erhöht werden (vgl. «Interaktionen»); sie beträgt in diesem Fall 400 mg alle 12 h.
• +Gleichzeitige Anwendung zusammen mit (vgl. Interaktionen):
• +·Carbamazepin
• +·CYP3A4 Substraten, für welche eine QTc-verlängernde Wirkung bekannt ist
• +·Efavirenz in Standarddosierung (400 mg und mehr, einmal täglich)
• +·hochdosiertem Ritonavir (2× täglich 400 mg oder mehr)
• +·Ergot-Alkaloiden (Ergotamin, Dihydroergotamin), welche CYP3A4 Substrate sind
• +·Johanniskrautpräparaten
• +·Phenobarbital und anderen langwirksamen Barbituraten
• +·Rifabutin
• +·Rifampicin
• +·Sirolimus
• +
• -Gleichzeitige Anwendung zusammen mit (vgl. «Interaktionen»):
• -Carbamazepin;
• -CYP3A4 Substraten, für welche eine QTc-verlängernde Wirkung bekannt ist;
• -Efavirenz in Standarddosierung;
• -Ergot-Alkaloiden (Ergotamin, Dihydroergotamin), welche CYP3A4 Substrate sind;
• -Johanniskrautpräparaten;
• -Phenobarbital;
• -Rifampicin;
• -hochdosiertem Ritonavir (2× täglich 400 mg oder mehr);
• -Sirolimus.
• -Einige Azole einschliesslich Voriconazol wurden mit einer Verlängerung des QT-Intervalls in Verbindung gebracht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen/Sicherheitspharmakodynamische Studien»). Bei Patienten mit gleichzeitigem Vorliegen weiterer Risikofaktoren kam es unter Voriconazol selten zu Torsades de pointes. Voriconazol muss bei Patienten mit entsprechenden Risikofaktoren mit Vorsicht eingesetzt werden. Hierzu gehören eine kongenitale oder erworbene QT-Verlängerung, Kardiomyopathien (insbesondere bei bestehender Herzinsuffizienz), vorbestehende symptomatische Arrhythmien, Sinusbradykardie sowie Komedikationen mit Arzneimitteln, von welchen eine Verlängerung des QT-Intervalles bekannt ist.
• +Einige Azole einschliesslich Voriconazol wurden mit einer Verlängerung des QT-Intervalls in Verbindung gebracht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen - Sicherheitspharmakodynamische Studien»).
• +Bei Patienten mit gleichzeitigem Vorliegen weiterer Risikofaktoren kam es unter Voriconazol selten zu Torsades de pointes. Voriconazol muss bei Patienten mit entsprechenden Risikofaktoren mit Vorsicht eingesetzt werden. Hierzu gehören eine kongenitale oder erworbene QT-Verlängerung, Kardiomyopathien (insbesondere bei bestehender Herzinsuffizienz), vorbestehende symptomatische Arrhythmien, Sinusbradykardie sowie Komedikationen mit Arzneimitteln, von welchen eine Verlängerung des QT-Intervalles bekannt ist.
• -In klinischen Studien wurden häufig Hautreaktionen beobachtet, in seltenen Fällen auch schwere Haut- und Schleimhautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse oder Erythema multiforme. Patienten, die Hautveränderungen entwickeln, müssen engmaschig überwacht und die Voriconazol Therapie muss abgebrochen werden, wenn es zu einer Blasenbildung oder zu einer Progredienz der Hautveränderungen kommt.
• +In klinischen Studien wurden häufig Hautreaktionen beobachtet, in seltenen Fällen auch schwere Haut- und Schleimhautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse oder Erythema multiforme. Patienten, die Hautveränderungen entwickeln, müssen engmaschig überwacht und die Voriconazol Therapie muss abgebrochen werden, falls es zu einer Blasenbildung oder zu einer Progredienz der Hautveränderungen kommt.
• -Lebertoxizität
• -In klinischen Studien mit Voriconazol kam es bei 13,4% (200/1493) der Behandelten zu klinisch relevanten Transaminasenerhöhungen. Die abnormalen Leberfunktionstests stehen möglicherweise in Zusammenhang mit erhöhten Plasmakonzentrationen bzw. höheren Dosierungen. Die meisten Leberwertveränderungen bildeten sich während der Therapie ohne Dosisanpassung bzw. nach einer Dosisreduktion oder Absetzen der Therapie zurück.
• -Gelegentlich wurde auch über Fälle schwerer Leberfunktionsstörungen (einschliesslich Hepatitis, Cholestase und fulminanten Leberversagens) berichtet, welche teilweise letal endeten. Eine schwere Lebertoxizität wurde vor allem bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen beobachtet (vorwiegend bei malignen hämatologischen Erkrankungen). Vorübergehende Leberfunktionsstörungen, einschliesslich Hepatitis und Ikterus, traten hingegen auch bei Patienten ohne sonstige erkennbare Risikofaktoren auf.
• -Kontrolle der Leberfunktionsparameter
• -Zu Beginn der Behandlung mit Voriconazol müssen die Leberfunktionsparameter (einschliesslich Bilirubin) untersucht werden; bei Nachweis erhöhter Leberwerte muss auch während der Voriconazol-Therapie eine routinemässige Verlaufskontrolle erfolgen, um die Entstehung einer schwereren Leberfunktionsstörung zu erkennen. Ein Therapieabbruch von Voriconazol-Mepha ist in Betracht zu ziehen, sobald Symptome auftreten, die auf eine Leberschädigung hinweisen.
• -Nebenwirkungen an den Nieren
• -Bei schwerkranken Patienten wurde unter Voriconazol-Therapie akutes Nierenversagen beobachtet. Patienten, die Voriconazol erhalten, erhalten häufig gleichzeitig nephrotoxische Medikamente und leiden an Begleiterkrankungen, die zu einer Einschränkung der Nierenfunktion führen können (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Kontrolle der Nierenfunktionsparameter
• -Die Patienten müssen im Hinblick auf das Auftreten von Nierenfunktionsstörungen überwacht werden (insbesondere mittels Bestimmung des Serumkreatinins).
• +Hepatotoxizität
• +In klinischen Studien mit Voriconazol kam es bei 13.4% (200/1493) der Behandelten zu klinisch relevanten Transaminasenerhöhungen. Die abnormalen Leberfunktionstests stehen möglicherweise in Zusammenhang mit erhöhten Plasmakonzentrationen bzw. höheren Dosierungen. Die meisten Leberwertveränderungen bildeten sich während der Therapie ohne Dosisanpassung bzw. nach einer Dosisreduktion oder Absetzen der Therapie zurück.
• +Gelegentlich wurde auch über Fälle schwerer Leberfunktionsstörungen (einschliesslich Hepatitis, Cholestase und fulminanten Leberversagens) berichtet, welche teilweise letal endeten. Eine schwere Lebertoxizität wurde vor allem bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen beobachtet (vorwiegend bei malignen hämatologischen Erkrankungen). Vorübergehende Leberfunktionsstörungen, einschliesslich Hepatitis und Ikterus, traten hingegen auch bei Patienten ohne sonstige erkennbare Risikofaktoren auf.
• +Kontrolle der Leberfunktionsparameter
• +Zu Beginn der Behandlung mit Voriconazol müssen die Leberfunktionsparameter (einschliesslich Bilirubin) untersucht werden; bei Nachweis erhöhter Leberwerte muss auch während der Voriconazol-Mepha-Therapie eine routinemässige Verlaufskontrolle erfolgen, um die Entstehung einer schwereren Leberfunktionsstörung zu erkennen. Ein Therapieabbruch von Voriconazol-Mepha ist in Betracht zu ziehen, sobald Symptome auftreten, die auf eine Leberschädigung hinweisen.
• +Nierenfunktion
• +Bei schwerkranken Patienten wurde unter Voriconazol-Mepha-Therapie akutes Nierenversagen beobachtet. Die Patienten müssen daher im Hinblick auf das Auftreten von Nierenfunktionsstörungen überwacht werden (insbesondere mittels Bestimmung des Serumkreatinins). Da Patienten, die Voriconazol erhalten, häufig gleichzeitig nephrotoxische Medikamente erhalten und/oder an Begleiterkrankungen leiden, die zu einer Einschränkung der Nierenfunktion führen können, ist die Beurteilung eines eventuellen Kausalzusammenhanges nicht möglich.
• -Überempfindlichkeit
• -Voriconazol-Mepha darf bei Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen andere Azole nur mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Muskelskelettsystem
• +Bei Transplantationspatienten unter Voriconazol-Langzeittherapie wurden Periostitis-Fälle beobachtet. Entwickelt der Patient Schmerzen im Skelett sowie radiologische Befunde, welche mit einer Periostitis vereinbar sind, sollte ein Absetzen von Voriconazol erwogen werden.
• +Infusionsbedingte Reaktionen
• +Bei intravenöser Anwendung von Voriconazol wurden infusionsbedingte Reaktionen, vor allem Flush und Übelkeit, beobachtet. Je nach Schwere der Symptome muss ein Therapieabbruch in Erwägung gezogen werden
• +Überempfindlichkeit auf Azole
• +Voriconazol-Mepha darf bei Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen andere Azole nur mit Vorsicht angewendet werden.
• -Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten unter 2 Jahren vor. Voriconazol kann bei Kindern ab 2 Jahren eingesetzt werden. Die hepatische Funktion sollte bei Kindern wie bei Erwachsenen überwacht werden. Die orale Bioverfügbarkeit kann bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis <12 mit Malabsorption und für ihr Alter sehr niedrigem Körpergewicht eingeschränkt sein. In diesem Fall wird eine intravenöse Anwendung von Voriconazol empfohlen.
• +Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten unter 2 Jahren vor. Voriconazol kann bei Kindern ab 2 Jahren eingesetzt werden. Die hepatische Funktion sollte bei Kindern wie bei Erwachsenen überwacht werden. Die orale Bioverfügbarkeit kann bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis <12 mit Malabsorption und für ihr Alter sehr niedrigem Körpergewicht eingeschränkt sein. In diesem Fall wird die intravenöse Anwendung von Voriconazol empfohlen.
• +Relevante Interaktionen
• +
• -Rifabutin
• -Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Rifabutin sollte vermieden werden, es sei denn, der therapeutische Nutzen überwiegt das mögliche Risiko (siehe «Interaktionen»). Wenn Rifabutin zusammen mit Voriconazol gegeben wird, wird eine sorgfältige Überwachung des Blutbildes und der Nebenwirkungen von Rifabutin (z.B. Uveitis) empfohlen.
• +Efavirenz
• +Wenn Voriconazol zusammen mit Efavirenz gegeben wird, muss die Erhaltungsdosis von Voriconazol auf 400 mg alle 12 h erhöht und die Dosis von Efavirenz auf 300 mg einmal täglich verringert werden (siehe «Interaktionen»). Nach Beendigung der Therapie mit Voriconazol ist die ursprüngliche Dosierung von Efavirenz wieder aufzunehmen.
• -Efavirenz
• -Wenn Voriconazol zusammen mit Efavirenz gegeben wird, muss die Erhaltungsdosis von Voriconazol auf 400 mg zweimal täglich erhöht und die Dosis von Efavirenz auf 300 mg einmal täglich verringert werden (siehe «Interaktionen»). Nach Beendigung der Therapie mit Voriconazol ist die ursprüngliche Dosierung von Efavirenz wieder aufzunehmen.
• +Fluconazol
• +Gleichzeitige Gabe von oral angewandtem Voriconazol und oral angewandtem Fluconazol führte zu einem signifikanten Anstieg der Voriconazol Plasmakonzentrationen (s. «Interaktionen»). Aufgrund der langen Halbwertszeit von Fluconazol sollte auf Voriconazol-assoziierte Nebenwirkungen geachtet werden, wenn Voriconazol sequentiell nach Fluconazol angewendet wird.
• +Everolimus
• +Es ist von einer signifikanten Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Everolimus durch Voriconazol auszugehen. Da die derzeit verfügbaren Daten nicht ausreichen, um entsprechende Dosierungsempfehlungen abzugeben, wird die gleichzeitige Gabe nicht empfohlen (s. «Interaktionen»).
• -Voriconazol wird durch die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C19, CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert. Inhibitoren bzw. Induktoren dieser Isoenzyme können die Plasmakonzentrationen von Voriconazol jeweils erhöhen bzw. erniedrigen.
• -Sofern nicht anders angegeben, wurden Interaktionsstudien mit gesunden männlichen Probanden bei oraler Mehrfachgabe von 200 ​mg Voriconazol zweimal täglich bis zum Erreichen des Steady State durchgeführt.
• -A wechselseitige Interaktionen B Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Voriconazol C Einfluss von Voriconazol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• -Kombinierte hormonale Kontrazeptiva Omeprazol Phenytoin RifabutinAntiretrovirale Wirkstoffe: Efavirenz Indinavir und andere HIV-Protease-Hemmer NNRTI Ritonavir CYP450 Induktoren (Erniedrigung der Voriconazol-Spiegel: Carbamazepin Johanniskraut Phenobarbital Rifampicin CYP3A4 Substrate: Benzodiazepine Ciclosporin Ergot-Alkaloide Methadon Kurzwirksame Opiate Oxycodon QTc verlängernde Wirkstoffe Sirolimus Statine Tacrolimus Vinca-Alkaloide
• - CYP450 Inhibitoren (Erhöhung der Voriconazol-Spiegel): Cimetidin Fluconazol Makrolid-Antibiotika CYP2C9 Substrate: Sulfonylharnstoffe Orale Antikoagulantien
• - Andere Mechanismen: NSAR
• -
• +Voriconazol wird durch die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C19, CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert und hemmt gleichzeitig deren Aktivität. Entsprechend können Inhibitoren bzw. Induktoren dieser Isoenzyme die Plasmakonzentrationen von Voriconazol jeweils erhöhen bzw. erniedrigen. Umgekehrt kann Voriconazol die Plasmakonzentrationen von Substanzen erhöhen, welche durch diese CYP450 Isoenzyme metabolisiert werden.
• +Bei der Anwendung anderer Arzneimittel zusammen mit Voriconazol ist jeweils auch deren Fachinformation zu beachten.
• +Sofern nicht anders angegeben, wurden Interaktionsstudien mit gesunden männlichen Probanden bei oraler Mehrfachgabe von 200 mg Voriconazol alle 12 h bis zum Erreichen des Steady State durchgeführt.
• +A Wechselseitige Interaktionen B Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Voriconazol C Einfluss von Voriconazol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• +Kombinierte hormonale Kontrazeptiva Omeprazol Phenytoin RifabutinAntiretrovirale Wirkstoffe: Efavirenz Indinavir und andere HIV-Protease-Hemmer NNRTI Ritonavir CYP450 Induktoren (Erniedrigung der Voriconazol-Spiegel): Carbamazepin Johanniskraut Phenobarbital (und andere langwirksame Barbiturate) Rifampicin CYP3A4 Substrate: Benzodiazepine Ciclosporin Ergot-Alkaloide Everolimus Methadon Kurzwirksame Opiate (z.B. Fentanyl) Langwirksame Opiate (z.B. Oxycodon) QTc verlängernde Wirkstoffe Sirolimus Statine Tacrolimus Vinca-Alkaloide
• + CYP450 Inhibitoren (Erhöhung der Voriconazol-Spiegel): Cimetidin Fluconazol Makrolid-Antibiotika CYP2C9 Substrate: NSAR Sulfonylharnstoffe Orale Antikoagulantien
• -Antiretrovirale Wirkstoffe
• +Antiretrovirale Wirkstoffe:
• -200 mg, 2× tgl. 400 mg, 1× tgl. –61% –77% +38% +44%
• -300 mg, 2× tgl. 300 mg, 1× tgl. –36% –55% –14% unverändert
• -400 mg, 2× tgl. 300 mg, 1× tgl. +23% –7% unverändert +17%
• - verglichen mit Voriconazol Monotherapie, 200 mg, 2× tgl verglichen mit Efavirenz Monotherapie, 600 mg, 1× tgl
• +200 mg, alle 12 h 400 mg, alle 12 h –61% –77% +38% +44%
• +300 mg, alle 12 h 300 mg, alle 12 h –36% –55% –14% unverändert
• +400 mg, alle 12 h 300 mg, 1× tgl. +23% –7% unverändert +17%
• + verglichen mit Voriconazol Monotherapie, 200 mg, alle 12 h verglichen mit Efavirenz Monotherapie, 600 mg, 1× täglich
• -Zu den daraus resultierenden Dosisanpassungen vgl. «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Andere nicht-nukleosidale Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTI) (CYP3A4 Substrate und/oder Inhibitoren oder CPY450 Induktoren)
• -Klinische Interaktionsstudien mit NNRTI wurden nicht durchgeführt. Aufgrund der an der Metabolisierung beteiligten Enzyme ist jedoch zu erwarten, dass Wirkstoffe wie Nevirapin den Metabolismus von Voriconazol induzieren und daher dessen Plasmaspiegel reduzieren können. Umgekehrt kann Voriconazol die Metabolisierung von NNRTI hemmen. In-vitro-Studien zeigen, dass die Metabolisierung von Voriconazol durch Delavirdin gehemmt werden kann.
• -Patienten müssen während der gleichzeitigen Anwendung von Voriconazol und NNRTI sorgfältig auf das Auftreten unerwünschter Wirkungen und/oder auf eine reduzierte Wirksamkeit überwacht werden.
• -Ritonavir (CYP450 Induktor, CYP3A4 Inhibitor und Substrat): Die Gabe von hochdosiertem Ritonavir (400 ​mg zweimal täglich) reduzierte Cmax und AUC von oral verabreichtem Voriconazol im Steady State um durchschnittlich 66% bzw. 82%. Voriconazol hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ritonavir. Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und hoch dosiertem Ritonavir ist kontraindiziert.
• -Die Gabe von niedrig dosiertem Ritonavir (100 ​mg zweimal täglich) verringerte Cmax und AUC von Voriconazol um durchschnittlich 24% bzw. 39%. Voriconazol führte hier zu einer geringen Abnahme der Cmax und AUC von Ritonavir im Steady State um durchschnittlich 25% bzw. 13% (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Zu den daraus resultierenden Dosisanpassungen vgl. «Dosierung/Anwendung, Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Andere nicht-nukleosidale Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI), z.B. Delavirdin und Nevirapin (CYP3A4 Substrate und/oder Inhibitoren oder CPY450 Induktoren): Klinische Interaktionsstudien mit NNRTI wurden nicht durchgeführt. In in-vitro-Studien führten NNRTI zu einer Inhibition des Metabolismus von Voriconazol; umgekehrt hemmte Voriconazol den Metabolismus von NNRTI.
• +Patienten müssen während der gleichzeitigen Anwendung von Voriconazol und NNRTI sorgfältig auf das Auftreten unerwünschter Wirkungen und/oder eine reduzierte Wirksamkeit überwacht werden. Eventuell ist eine Dosisanpassung erforderlich.
• +Ritonavir (CYP450 Induktor, CYP3A4 Inhibitor und Substrat): Die Gabe von hochdosiertem Ritonavir (400 mg alle 12 h) reduzierte Cmax und AUC von oral verabreichtem Voriconazol im Steady State um durchschnittlich 66% bzw. 82%. Voriconazol hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ritonavir. Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und hoch dosiertem Ritonavir ist kontraindiziert.
• +Die Gabe von niedrig dosiertem Ritonavir (100 mg alle 12 h) verringerte Cmax und AUC von Voriconazol um durchschnittlich 24% bzw. 39%. Voriconazol führte hier zu einer geringen Abnahme der Cmax und AUC von Ritonavir im Steady State um durchschnittlich 25% bzw. 13% (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Andere HIV-Protease-Inhibitoren (CYP3A4 Substrate und Inhibitoren): In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Voriconazol den Metabolismus von HIV-Protease-Inhibitoren (z.B. Saquinavir oder Nelfinavir) hemmen kann. In-vitro-Studien haben auch gezeigt, dass die Metabolisierung von Voriconazol durch HIV-Protease-Inhibitoren gehemmt werden kann. Die möglichen Konsequenzen einer Kombination von Voriconazol mit HIV-Protease-Inhibitoren beim Menschen können allerdings nicht alleine aus In-vitro-Studien abgeleitet werden. Patienten sollten daher während der gleichzeitigen Behandlung mit Voriconazol und HIV-Protease-Inhibitoren sorgfältig auf das Auftreten unerwünschter Wirkungen und/oder auf eine reduzierte Wirksamkeit überwacht werden.
• -Andere CYP450-Substrate, Inhibitoren und Induktoren
• -Rifabutin (CYP450 Induktor): Für die gleichzeitige Gabe mit Rifabutin (300 ​mg einmal täglich) wurden drei verschiedene Dosierungsschemata für Voriconazol untersucht:
• -Die Gabe von Voriconazol im Steady State in der Standarddosierung (zweimal täglich 200 ​mg oral) zusammen mit Rifabutin im Steady State führte gegenüber der Monotherapie zu einer Reduktion der Cmax und der AUCτ von Voriconazol um 69% bzw. 78%.
• -Die Gabe von Voriconazol 350 ​mg zweimal täglich zusammen mit Rifabutin führte gegenüber der Monotherapie mit Voriconazol 200 ​mg zweimal täglich zu einer Reduktion der Cmax und der AUCτ von Voriconazol um 4% bzw. 32%.
• -Die Gabe von Voriconazol 400 ​mg zweimal täglich zusammen mit Rifabutin führte gegenüber der Monotherapie mit Voriconazol 200 ​mg zweimal täglich zu einem Anstieg der Cmax und der AUCτ von Voriconazol um 104% bzw. 87%. Umgekehrt wurden durch die gleichzeitige Gabe von Voriconazol in dieser Dosierung Cmax und AUCτ von Rifabutin um 195% bzw. 331% erhöht.
• -Zu den daraus resultierenden Dosisanpassungen vgl. «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Phenytoin (CYP2C9 Substrat und CYP450 Induktor): Phenytoin (300 ​mg einmal täglich) verringerte Cmax und AUCτ von Voriconazol um 49% bzw. 69%. Voriconazol erhöhte Cmax und AUCτ von Phenytoin um 67% bzw. 81%. Eine sorgfältige Überwachung der Phenytoin-Plasmaspiegel wird bei gleichzeitiger Verabreichung von Phenytoin und Voriconazol empfohlen (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Phenytoin kann gleichzeitig mit Voriconazol verabreicht werden, wenn die Erhaltungsdosis von Voriconazol von 200 ​mg auf 400 ​mg oral zweimal täglich (bei Patienten unter 40 ​kg Körpergewicht: von 100 ​mg auf 200 ​mg oral zweimal täglich) erhöht wird (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Andere HIV-Protease-Inhibitoren wie Saquinavir und Nelfinavir (CYP3A4 Substrate und Inhibitoren): In in-vitro-Studien führten HIV-Protease-Inhibitoren zu einer Inhibition des Metabolismus von Voriconazol; umgekehrt hemmte Voriconazol den Metabolismus von HIV-Protease-Inhibitoren. Patienten sollten daher während der gleichzeitigen Behandlung mit Voriconazol und HIV-Protease-Inhibitoren sorgfältig auf das Auftreten unerwünschter Wirkungen und/oder auf eine reduzierte Wirksamkeit überwacht werden. Eventuell ist eine Dosisanpassung erforderlich.
• +Andere CYP450-Substrate, Inhibitoren und Induktoren:
• +Die gleichzeitige Verabreichung folgender Arzneimittel mit Voriconazol ist kontraindiziert:
• +Rifabutin (CYP450 Induktor): Die Gabe von Voriconazol im Steady State in der Standarddosierung (200 mg oral alle 12 h) zusammen mit Rifabutin im Steady State führte gegenüber der Monotherapie zu einer Reduktion der Cmax und der AUCτ von Voriconazol um 69% bzw. 78%.
• +Die Gabe von Voriconazol 400 mg alle 12 h zusammen mit Rifabutin führte gegenüber der Monotherapie mit Voriconazol 200 mg alle 12 h zu einem Anstieg der Cmax und der AUCτ von Voriconazol um 104% bzw. 87%. Umgekehrt wurden durch die gleichzeitige Gabe von Voriconazol in dieser Dosierung auch Cmax und AUCτ von Rifabutin um 195% bzw. 331% erhöht.
• +Die Interaktion von Voriconazol mit folgenden Arzneimitteln kann zu einer erhöhten Exposition dieser Arzneimittel bzw. von Voriconazol führen:
• +Phenytoin (CYP2C9 Substrat und CYP450 Induktor): Phenytoin (300 mg einmal täglich) verringerte Cmax und AUCτ von Voriconazol um 49% bzw. 69%. Voriconazol erhöhte Cmax und AUCτ von Phenytoin um 67% bzw. 81%. Eine sorgfältige Überwachung der Phenytoin-Plasmaspiegel wird bei gleichzeitiger Verabreichung von Phenytoin und Voriconazol empfohlen (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Phenytoin kann gleichzeitig mit Voriconazol verabreicht werden, wenn die Erhaltungsdosis von Voriconazol auf 5 mg/kg KG i.v. alle 12 h bzw. von 200 mg auf 400 mg oral alle 12 h (bei Patienten unter 40 kg: von 100 mg auf 200 mg oral alle 12 h) erhöht wird (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Kombinierte hormonale Kontrazeptiva (CYP3A4 Substrate, CYP2C19 Inhibitoren): Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und einem oralen Kontrazeptivum (einmal täglich 1 ​mg Norethisteron und 0,035 ​mg Ethinylestradiol) führte bei gesunden Frauen zu einer Erhöhung der Cmax und AUCτ von Ethinylestradiol um 36% bzw. 61% sowie von Norethisteron um 15% bzw. 53%.
• -Cmax und AUCτ von Voriconazol erhöhten sich um 14% bzw. 46%.
• -Der kontrazeptive Schutz wird durch diese Interaktion wahrscheinlich nicht beeinflusst.
• -
• +Kombinierte hormonale Kontrazeptiva (CYP3A4 Substrate, CYP2C19 Inhibitoren): Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und einem oralen Kontrazeptivum (einmal täglich 1 mg Norethisteron und 0.035 mg Ethinylestradiol) führte bei gesunden Frauen zu einer Erhöhung der Cmax und AUCτ von Ethinylestradiol um 36% bzw. 61% sowie von Norethisteron um 15% bzw. 53%. Cmax und AUCτ von Voriconazol erhöhten sich um 14% bzw. 46%.
• -Die gleichzeitige Verabreichung folgender Arzneimittel mit Voriconazol ist kontraindiziert (siehe auch «Kontraindikationen»)
• +Die gleichzeitige Verabreichung folgender Arzneimittel mit Voriconazol ist kontraindiziert (siehe auch «Kontraindikationen»):
• -Carbamazepin und Phenobarbital: Obwohl keine diesbezüglichen Untersuchungen vorliegen, können Carbamazepin oder Phenobarbital die Voriconazol-Plasmakonzentrationen wahrscheinlich deutlich verringern.
• -Johanniskraut (CYP450 Induktor; P-gp Induktor): In einer klinischen Studie bewirkte Johanniskraut zunächst eine kurzfristige Hemmung und anschliessend eine Induktion des Metabolismus von Voriconazol.
• -Interaktionen, die zu einer erhöhten Voriconazol-Exposition führen können
• -Fluconazol: Zwei Interaktionsstudien mit Voriconazol (CYP2C9- und CYP2C19-Substrat) zeigten bei gleichzeitiger Gabe von Fluconazol – unabhängig von der Dosierung der beiden Interaktionspartner – eine deutliche Erhöhung der Voriconazol-Exposition. Eine gleichzeitige Verabreichung der beiden Azol-Antimykotika wird daher nicht empfohlen.
• -Aufgrund geringer oder nicht signifikanter Interaktionen ist für die folgenden Arzneimittel keine Anpassung der Dosierung erforderlich
• +Carbamazepin und langwirksame Barbiturate wie Phenobarbital: Obwohl keine diesbezüglichen Untersuchungen vorliegen, können Carbamazepin und langwirksame Barbiturate die Voriconazol-Plasmakonzentrationen wahrscheinlich deutlich verringern.
• +Johanniskraut (CYP450 Induktor; P-gp Induktor): Johanniskraut verringerte die AUC∞ von Voriconazol um 59%.
• +Interaktionen, die zu einer erhöhten Voriconazol-Exposition führen können:
• +Fluconazol (CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4 Inhibitor): Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und Fluconazol führte zu einer Erhöhung von Cmax und AUCτ von Voriconazol um 57% bzw. 79%. Eine gleichzeitige Verabreichung der beiden Azol-Antimykotika wird nicht empfohlen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Aufgrund geringer oder nicht signifikanter Interaktionen ist für die folgenden Arzneimittel keine Anpassung der Dosierung erforderlich:
• -Makrolid-Antibiotika: Erythromycin und Azithromycin hatten keinen signifikanten Einfluss auf Cmax und AUCτ von Voriconazol.
• +Makrolid-Antibiotika: Erythromycin und Azithromycin hatten keinen signifikanten Einfluss auf Cmax und AUCτ von Voriconazol. Der Einfluss von Voriconazol auf die Pharmakokinetik von Erythromycin bzw. Azithromycin wurde nicht untersucht.
• -Voriconazol hemmt die Aktivität der Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C19, CYP2C9 und CYP3A4. Daher kann die Anwendung von Voriconazol zu einer Erhöhung der Plasmawerte von Substanzen führen, die durch diese CYP450-Isoenzyme metabolisiert werden.
• -Bei der Anwendung anderer Arzneimittel zusammen mit Voriconazol ist jeweils auch deren Fachinformation zu beachten.
• -Die gleichzeitige Verabreichung folgender Arzneimittel mit Voriconazol ist kontraindiziert
• -QTc verlängernde CYP3A4 Substrate: Obwohl keine Untersuchungen vorliegen, ist die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol mit Amiodaron, Domperidon und Haloperidol sowie mit Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid bzw. Chinidin kontraindiziert, da die Erhöhung der Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel zu einer Verlängerung der QTc-Zeit und in seltenen Fällen zu torsades de pointes führen kann.
• +Die gleichzeitige Verabreichung folgender Arzneimittel mit Voriconazol ist kontraindiziert:
• +QTc verlängernde CYP3A4 Substrate: Obwohl keine Untersuchungen vorliegen, ist die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol mit CYP3A4-Substraten, für welche das Risiko einer QT-Verlängerung bekannt ist (wie Amiodaron, Astemizol, Chinidin, Cisaprid, Domperidon, Haloperidol, Pimozid oder Terfenadin) kontraindiziert, da die Erhöhung der Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel zu einer Verlängerung der QTc-Zeit und in seltenen Fällen zu torsades de pointes führen kann.
• -Kurzwirksame Opiate: Interaktion zwischen Voriconazol und Fentanyl wurde bei intravenöser Verabreichung beobachtet. Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und Fentanyl (Einzeldosis 5 µg/kg i.v.) führte zu einem Anstieg der AUC0–unendl. von Fentanyl um 34%.
• -Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol (Steady State) und Alfentanil (Einzeldosis) führte bei Alfentanil zu einem Anstieg der AUC0–unendl. auf das Sechsfache sowie zu einer Verlängerung der Halbwertszeit auf das Vierfache (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Oxycodon: Die gleichzeitige Gabe multipler Dosen Voriconazol im Steady State mit einer Einzeldosis von 10 ​mg Oxycodon oral führte zu einem Anstieg der mittleren Cmax und der AUC0–unendl. von Oxycodon um durchschnittlich 70% bzw. 260%. Darüber hinaus kam es zu einer Verdoppelung der Eliminationshalbwertszeit (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Methadon: Bei Personen unter einer Methadon-Erhaltungsdosis (32–100 ​mg einmal täglich) erhöhten sich bei gleichzeitiger oraler Gabe von Voriconazol Cmax und AUCτ des pharmakologisch aktiven R-Methadon um 31% bzw. 47%. Cmax und AUCτ des S-Enantiomers erhöhten sich um 65% bzw. 103% (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Methadon hatte keinen relevanten Einfluss auf die Voriconazol-Plasmaspiegel.
• +Kurzwirksame Opiate: Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und Fentanyl (Einzeldosis 5 μg/kg i.v.) führte zu einem Anstieg der AUC 0-∞ von Fentanyl um 34%.
• +Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol (Steady State) und Alfentanil (Einzeldosis) führte zu einem Anstieg der AUC 0-∞ von Alfentanil auf das Sechsfache sowie zu einer Verlängerung der Halbwertszeit auf das Vierfache (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Oxycodon und andere langwirksame Opiate: Die gleichzeitige Gabe multipler Dosen Voriconazol im Steady State mit einer Einzeldosis von 10 mg Oxycodon oral führte zu einem Anstieg der mittleren Cmax und der AUC 0-∞ von Oxycodon um durchschnittlich 70% bzw. 260%. Darüber hinaus kam es zu einer Verdoppelung der Eliminationshalbwertszeit (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Methadon: Bei Personen unter einer Methadon-Erhaltungsdosis (30-100 mg einmal täglich) erhöhten sich bei gleichzeitiger oraler Gabe von Voriconazol Cmax und AUCτ des pharmakologisch aktiven R-Methadon um 31% bzw. 47%. Cmax und AUCτ des S-Enantiomers erhöhten sich um 65% bzw. 103% (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Methadon hatte keinen relevanten Einfluss auf die Voriconazol-Plasmaspiegel.
• -Tacrolimus: Voriconazol erhöhte Cmax und AUCτ von Tacrolimus (0,1 mg/kg KG, Einzeldosis) um 117% bzw. 221%. Bei Anwendung von Voriconazol bei bereits bestehender Tacrolimus-Therapie wird empfohlen, die Tacrolimusdosis auf ein Drittel der Ausgangsdosis zu reduzieren und die Tacrolimus-Spiegel sorgfältig zu überwachen. Wird Voriconazol abgesetzt, müssen die Tacrolimus-Spiegel sorgfältig überwacht und die Dosierung gegebenenfalls erhöht werden.
• -Orale Antikoagulantien: Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol (300 ​mg zweimal täglich) und Warfarin (30 ​mg Einzeldosis) erhöhte die maximale Prothrombinzeit um 93%. Für Acenocoumarol und Phenprocoumon liegen keine entsprechenden Studien vor. Da Voriconazol jedoch die Plasmakonzentrationen von Cumarinderivaten erhöhen und so die Prothrombinzeit verlängern kann, sollte bei Patienten, welche gleichzeitig mit Voriconazol behandelt werden, die Prothrombinzeit engmaschig überwacht und ggf. die Dosierung der Antikoagulantien angepasst werden.
• -Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR): Voriconazol erhöhte Cmax und AUC von Ibuprofen (400 ​mg Einzeldosis) um rund 20% resp. 100%. Voriconazol erhöhte Cmax und AUC von Diclofenac (50 ​mg Einzeldosis) um 114% resp. 78%. Häufige Kontrollen auf NSAR-assoziierte Nebenwirkungen und Toxizität werden empfohlen. Evtl. ist die Dosierung der NSAR anzupassen.
• +Tacrolimus/Everolimus: Voriconazol erhöhte Cmax und AUCτ von Tacrolimus (0.1 mg/kg KG, Einzeldosis) um 117% bzw. 221%. Bei Anwendung von Voriconazol bei bereits bestehender Tacrolimus-Therapie wird empfohlen, die Tacrolimusdosis auf ein Drittel der Ausgangsdosis zu reduzieren und die Tacrolimus-Spiegel sorgfältig zu überwachen. Wird Voriconazol abgesetzt, müssen die Tacrolimus-Spiegel sorgfältig überwacht und die Dosierung gegebenenfalls erhöht werden.
• +Mit ähnlichen Veränderungen ist auch bei Komedikation mit Everolimus zu rechnen. Die gleichzeitige Gabe mit Everolimus wird daher nicht empfohlen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Orale Antikoagulantien: Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol (300 mg alle 12 h) und Warfarin (30 mg Einzeldosis) erhöhte die maximale Prothrombinzeit um 93%. Für Acenocoumarol und Phenprocoumon liegen keine entsprechenden Studien vor. Da Voriconazol jedoch die Plasmakonzentrationen von Cumarinderivaten erhöhen und so die Prothrombinzeit verlängern kann, sollten bei Patienten, welche gleichzeitig mit Voriconazol behandelt werden, die Prothrombinzeit bzw. andere geeignete Parameter engmaschig überwacht werden. Die Dosierung der Antikoagulantien sollte entsprechend angepasst werden.
• +Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR): Voriconazol erhöhte Cmax und AUC von Ibuprofen (400 mg Einzeldosis) um rund 20% resp. 100%. Voriconazol erhöhte Cmax und AUC von Diclofenac (50 mg Einzeldosis) um 114% resp. 78%. Häufige Kontrollen auf NSAR-assoziierte Nebenwirkungen und Toxizität werden empfohlen. Evtl. ist die Dosierung der NSAR anzupassen.
• -Benzodiazepine (Gefahr einer Verlängerung der sedierenden Wirkung).
• -Statine (erhöhtes Risiko einer Rhabdomyolyse).
• -Sulfonylharnstoffe (Gefahr einer Hypoglykämie).
• -Vinca-Alkaloide (erhöhtes Risiko einer Neurotoxizität).
• +Benzodiazepine (Gefahr einer Verlängerung der sedierenden Wirkung)
• +Statine (erhöhtes Risiko einer Rhabdomyolyse)
• +Sulfonylharnstoffe (Gefahr einer Hypoglykämie)
• +Vinca-Alkaloide (erhöhtes Risiko einer Neurotoxizität)
• -Prednisolon: Voriconazol erhöhte Cmax und AUCτ von Prednisolon (60 ​mg Einzeldosis) um 11% bzw. 34%. Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen.
• -Digoxin (P-Glykoprotein-vermittelter Transport): Voriconazol hatte keinen signifikanten Einfluss auf Cmax und AUCτ von Digoxin (0,25 ​mg einmal täglich).
• -Mycophenolsäure (UDP-Glucuronyl-Transferase-Substrat): Voriconazol hat keine Auswirkungen auf Cmax und AUCτ von Mycophenolsäure (1 ​g Einmalgabe).
• +Prednisolon: Voriconazol erhöhte Cmax und AUCτ von Prednisolon (60 mg Einzeldosis) um 11% bzw. 34%. Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen.
• +Digoxin (P-Gp Substrat): Voriconazol hatte keinen signifikanten Einfluss auf Cmax und AUCτ von Digoxin (0.25 mg einmal täglich).
• +Mycophenolsäure (UDP-Glucuronyl-Transferase-Substrat): Voriconazol hat keine Auswirkungen auf Cmax und AUCτ von Mycophenolsäure (1 g Einmalgabe).
• -Es liegen keine hinreichenden Humandaten für die Verwendung von Voriconazol bei Schwangeren vor.
• -In Reproduktionsstudien hat sich Voriconazol in Konzentrationen, die auch beim Menschen unter therapeutischen Dosierungen erreicht werden, bei Ratten als teratogen und bei Kaninchen als embryotoxisch erwiesen. In der pränatalen und postnatalen Studie an Ratten verlängerte Voriconazol, bei niedrigeren Konzentrationen als sie beim Menschen unter therapeutischen Dosierungen erreicht werden, die Dauer der Trächtigkeit und die Kontraktionszeit des Uterus und führte zu Dystokie mit Tod der Muttertiere und verringerter perinataler Überlebensrate der Jungtiere. Die Auswirkungen auf den Geburtsvorgang werden vermutlich durch artspezifische Mechanismen gesteuert, schliessen eine Verringerung der Östradiol-Spiegel ein und entsprechen jenen, die bei anderen Azol-Antimykotika ebenfalls beobachtet werden.
• -Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• +Tierexperimentelle Studien weisen auf eine Reproduktionstoxizität bei hohen Dosen hin (s. «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• +Es liegen keine hinreichenden Humandaten für die Verwendung von Voriconazol-Mepha bei Schwangeren vor.
• -Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Voriconazol-Mepha immer wirksame Verhütungsmassnahmen ergreifen.
• +Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Voriconazol-Mepha immer wirksame Kontrazeptionsmassnahmen ergreifen.
• -Nachfolgend werden die in Verbindung mit einer Behandlung mit Voriconazol beobachteten Ereignisse nach Organsystemen und Häufigkeit aufgelistet, sofern ein Kausalzusammenhang als möglich erachtet wurde. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Sehstörungen, Fieber, Hautausschlag, Erbrechen, Übelkeit, Durchfall, Kopfschmerzen, periphere Ödeme und Bauchschmerzen. Der Schweregrad der Nebenwirkungen war im Allgemeinen leicht bis mässig. Bei Analyse der Sicherheitsdaten nach Alter, ethnischer Zugehörigkeit oder Geschlecht wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede festgestellt.
• +Nachfolgend werden die in Verbindung mit einer Behandlung mit Voriconazol beobachteten Ereignisse nach Organsystemen und Häufigkeit aufgelistet, sofern ein Kausalzusammenhang als möglich erachtet wurde. Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen waren Sehstörungen, Fieber, Hautausschlag, Erbrechen, Übelkeit, Diarrhoe, Kopfschmerzen und periphere Ödeme. Bei Analyse der Sicherheitsdaten nach Alter, ethnischer Zugehörigkeit oder Geschlecht wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede festgestellt.
• -Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Voriconazol werden in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben.
• +Zusätzliche Informationen zu den schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen von Voriconazol finden sich unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Häufig: Thrombozytopenie, Anämie (einschliesslich makrozytärer, mikrozytärer, normozytärer, megaloblastischer, aplastischer), Leukopenie, Panzytopenie.
• -Gelegentlich: Eosinophilie, Lymphadenopathie, Myelosuppression, Agranulozytose, Verbrauchskoagulopathie.
• +Häufig: Thrombozytopenie, Anämie (einschliesslich makrozytärer, mikrozytärer, normozytärer, megaloblastischer, aplastischer), Leukopenie, Panzytopenie
• +Gelegentlich: Eosinophilie, Lymphadenopathie, Myelosuppression, Agranulozytose, Verbrauchskoagulopathie
• -Gelegentlich: Allergische Reaktionen, Quincke-Ödem, Zungenödem, anaphylaktoide Reaktion.
• +Gelegentlich: Allergische Reaktionen, Quincke-Ödem, Zungenödem, anaphylaktoide Reaktion
• -Gelegentlich: Nebennierenrindeninsuffizienz.
• -Selten: Hyperthyreose, Hypothyreose.
• +Gelegentlich: Nebennierenrindeninsuffizienz
• +Selten: Hyperthyreose, Hypothyreose
• -Häufig: Hypokaliämie, Hypoglykämie.
• -Gelegentlich: Hypercholesterinämie.
• +Häufig: Hypokaliämie, Hypoglykämie
• +Gelegentlich: Hypercholesterinämie
• +Nicht bekannt: Hyponatriämie
• -Häufig: Ängstlichkeit, Unruhe, Depressionen, Verwirrtheit, Halluzinationen.
• +Häufig: Ängstlichkeit, Unruhe, Depressionen, Verwirrtheit, Halluzinationen
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (12,1%).
• -Häufig: Benommensein, Tremor, Parästhesien.
• -Gelegentlich: Hypästhesie, Geschmacksstörungen, Nystagmus, Ataxie, Synkope, Hirnödem, muskulärer Hypertonus.
• -Selten: Schläfrigkeit während der Infusion, Schlaflosigkeit, Krampfanfall, extrapyramidal motorisches Syndrom, Encephalopathie, Guillain-Barré-Syndrom, okulogyre Krisen, hepatisches Koma.
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (12.1%)
• +Häufig: Benommenheit, Tremor, Parästhesien
• +Gelegentlich: Hypästhesie, Geschmacksstörungen, Nystagmus, Ataxie, Synkope, Hirnödem, muskulärer Hypertonus
• +Selten: Schläfrigkeit während der Infusion, Schlaflosigkeit, periphere Neuropathie, Krampfanfall, extrapyramidal motorisches Syndrom, Encephalopathie, Guillain-Barré-Syndrom, okulogyre Krisen, hepatisches Koma
• -Sehr häufig: Sehstörungen (21,9%) einschliesslich veränderter/verstärkter visueller Wahrnehmung, Verschwommensehen, Veränderung des Farbsehens oder Photophobie).
• -Gelegentlich: Diplopie, Blepharitis, Skleritis, Optikusneuritis, Papillenödem.
• -Selten: Hornhauttrübungen, Netzhautblutungen, N. opticus-Atrophie.
• +Sehr häufig: Sehstörungen (21.9%) - einschliesslich veränderter/verstärkter visueller Wahrnehmung, Verschwommensehen, Veränderung des Farbsehens oder Photophobie
• +Gelegentlich: Diplopie, Blepharitis, Skleritis, Optikusneuritis, Papillenödem
• +Selten: Hornhauttrübungen, Netzhautblutungen, N.-opticus – Atrophie
• -Gelegentlich: Schwindel.
• -Selten: Hypakusis, Tinnitus.
• +Gelegentlich: Schwindel
• +Selten: Hypakusis, Tinnitus
• -Häufig: Lungenödem.
• -Gelegentlich: Bradykardie, Tachykardie, supraventrikuläre Tachykardie, Vorhofarrhythmien, QT-Verlängerung, ventrikuläre Arrhythmien, Kammerflimmern.
• -Selten: Überleitungsstörungen, Kompletter AV-Block, Knotenarrhythmie, ventrikuläre Tachykardie, Torsade de pointes.
• +Gelegentlich: Bradykardie, Tachykardie, supraventrikuläre Tachykardie, Vorhofarrhythmien, QT-Verlängerung, ventrikuläre Arrhythmien, Kammerflimmern
• +Selten: Überleitungsstörungen, kompletter AV-Block, Knotenarrhythmie, ventrikuläre Tachykardie, Torsade de pointes
• -Häufig: Hypotonie, Thrombophlebitis, Phlebitis.
• -Selten: Lymphangitis.
• +Häufig: Hypotonie, Thrombophlebitis, Phlebitis
• +Selten: Lymphangitis
• -Häufig: Respiratory Distress-Syndrom.
• +Häufig: Respiratory Distress-Syndrom, Lungenödem
• -Sehr häufig: Erbrechen (16,3%), Übelkeit (14,2%), Diarrhö (13,5%) Bauchschmerzen (9,8%).
• -Häufig: Cheilitis, Gastroenteritis.
• -Gelegentlich: Dyspepsie, Obstipation, Gingivitis, Duodenitis, Glossitis, Pankreatitis, Peritonitis.
• -Selten: Pseudomembranöse Colitis.
• +Sehr häufig: Erbrechen (16.3%), Übelkeit (14.2%), Diarrhoe (13.5%)
• +Häufig: Bauchschmerzen, Cheilitis, Gastroenteritis
• +Gelegentlich: Dyspepsie, Obstipation, Gingivitis, Duodenitis, Glossitis, Pankreatitis, Peritonitis
• +Selten: Pseudomembranöse Colitis
• -Häufig: Erhöhte Leberwerte (einschliesslich ASAT, ALAT, alkalische Phosphatase, GGT, LDH, Bilirubin), Ikterus, cholestatischer Ikterus.
• -Gelegentlich: Cholecystitis, Cholelithiasis, Lebervergrösserung, Hepatitis, Leberversagen.
• -Nicht bekannt: Lebernekrose.
• +Häufig: Erhöhte Leberwerte (wie ASAT, ALAT, alkalische Phosphatase, GGT, LDH, Bilirubin), Ikterus, cholestatischer Ikterus
• +Gelegentlich: Cholecystitis, Cholelithiasis, Lebervergrösserung, Hepatitis, Leberversagen
• +Nicht bekannt: Lebernekrose
• -Sehr häufig: Hautausschlag (16,7%).
• -Häufig: Maculopapulöses Exanthem, Pruritus, vermehrte Lichtempfindlichkeit der Haut, Alopezie, exfoliative Dermatitis, Gesichtsödem, Purpura.
• -Gelegentlich: Arzneimittelexanthem, Ekzem, Urtikaria, Psoriasis, Stevens-Johnson-Syndrom.
• -Selten: Diskoider Lupus erythematodes, Erythema multiforme, toxische epidermale Nekrolyse, Pseudoporphyrie.
• -Nicht bekannt: Plattenepithelkarzinome der Haut.
• +Sehr häufig: Hautausschlag (16.7%)
• +Häufig: Maculopapulöses Exanthem, Pruritus, vermehrte Lichtempfindlichkeit der Haut, Alopezie, exfoliative Dermatitis, Gesichtsödem, Purpura
• +Gelegentlich: Arzneimittelexanthem, Ekzem, Urtikaria, Psoriasis, Stevens-Johnson-Syndrom
• +Selten: Diskoider Lupus erythematodes, Erythema multiforme, toxische epidermale Nekrolyse, Pseudoporphyrie
• +Nicht bekannt: Plattenepithelkarzinome der Haut
• -Häufig: Rückenschmerzen.
• -Gelegentlich: Arthritis.
• +Häufig: Rückenschmerzen
• +Gelegentlich: Arthritis
• +Nicht bekannt: Periostitis
• -Häufig: Erhöhung der Kreatininspiegel, Hämaturie, akutes Nierenversagen.
• -Gelegentlich: Erhöhung der Harnstoffwerte im Blut, Albuminurie, Nephritis.
• -Selten: Nierentubulusnekrose.
• -Allgemeine Störungen
• -Sehr häufig: Fieber (21,4%), periphere Ödeme (11,2%).
• -Häufig: Schüttelfrost, Asthenie, Brustschmerzen, Grippesymptome.
• +Häufig: Erhöhung der Kreatininspiegel, Hämaturie, akutes Nierenversagen
• +Gelegentlich: Erhöhung der Harnstoffwerte im Blut, Albuminurie, Nephritis
• +Selten: Nierentubulusnekrose
• +Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• +Sehr häufig: Fieber (21.4%), periphere Ödeme (11.2%)
• +Häufig: Schüttelfrost, Asthenie, Brustschmerzen, Reaktionen/Entzündung an der Injektionsstelle, Grippesymptome
• +Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion
• +Bei der Infusion von intravenösem Voriconazol kam es bei gesunden Probanden zu anaphylaktoiden Reaktionen wie Flush, Fieber, Schwitzen, Tachykardie, Engegefühl im Brustkorb, Atemnot, Schwächegefühl, Übelkeit, Pruritus und Hautausschlag. Die Symptome traten unmittelbar nach Beginn der Infusion auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Sicherheit von Voriconazol wurde bei 245 Kindern im Alter von 2 bis <12 Jahren untersucht, welche im Rahmen von pharmakokinetischen Studien (87 Kinder) und Compassionate use Programmen (158 Kinder) mit Voriconazol behandelt wurden. Das Nebenwirkungsprofil bei diesen pädiatrischen Patienten war demjenigen bei Erwachsenen vergleichbar.
• -Bei 22 Patienten im Alter unter 2 Jahren, die Voriconazol in einem Compassionate-Use-Programm erhielten, wurden die folgenden Nebenwirkungen beobachtet, für die ein Zusammenhang mit Voriconazol nicht ausgeschlossen werden konnte: vermehrte Lichtempfindlichkeit der Haut (1), Arrhythmien (1), Pankreatitis (1), Bilirubinspiegel im Blut erhöht (1), Leberenzyme erhöht (1), Hautausschlag (1) und Papillenödem (1).
• +Die Sicherheit von Voriconazol wurde bei 285 Kindern im Alter von 2 bis <12 Jahren untersucht, welche im Rahmen von pharmakokinetischen Studien (127 pädiatrische Patienten) und Compassionate use Programmen (158 Kinder) mit Voriconazol behandelt wurden. Das Sicherheitsprofil bei diesen pädiatrischen Patienten war demjenigen bei Erwachsenen vergleichbar.
• +Bei 22 Patienten im Alter unter 2 Jahren, die Voriconazol in einem Compassionate-Use-Programm erhielten, wurden die folgenden unerwünschten Wirkungen beobachtet, für die ein Zusammenhang mit Voriconazol nicht ausgeschlossen werden konnte: vermehrte Lichtempfindlichkeit der Haut (1), Arrhythmien (1), Pankreatitis (1), Bilirubinspiegel im Blut erhöht (1), Leberenzyme erhöht (1), Hautausschlag (1) und Papillenödem (1).
• -Voriconazol wird mit einer Clearance von 121 ml/min hämodialysiert. Bei einer Überdosis könnte eine Hämodialyse bei der Elimination von Voriconazol unterstützend wirken.
• +Voriconazol wird mit einer Clearance von 121 ml/min hämodialysiert. Das intravenöse Vehikel, HPBCD, kann über eine Hämodialyse entfernt werden. Bei einer Überdosis könnte eine Hämodialyse bei der Elimination von Voriconazol unterstützend wirken.
• -Voriconazol weist in vitro ein breites antimyzetisches Wirkspektrum mit antimyzetischem Potenzial gegen Candida-Species (einschliesslich Fluconazol-resistenter C. krusei und resistenter Stämme von C. glabrata und C. albicans) auf sowie eine fungizide Aktivität gegen alle getesteten Aspergillus-Species. Zusätzlich zeigt Voriconazol in vitro eine fungizide Aktivität gegen neu auftretende Pilzpathogene, einschliesslich solcher wie Scedosporium oder Fusarium, die gegenüber zur Verfügung stehenden Antimykotika nur bedingt empfindlich sind. Sein Wirkmechanismus beruht auf der Hemmung der fungalen Cytochrom-P450-abhängigen 14α-Sterol-Demethylierung, einem essenziellen Schritt der Ergosterol-Biosynthese.
• -In tierexperimentellen Studien zeigt sich eine Korrelation zwischen MHK-Werten und der Wirksamkeit bei experimentellen Mykosen. In klinischen Studien dagegen scheint kein Zusammenhang zwischen MHK-Werten und dem klinischen Erfolg zu bestehen. Ebenso scheint es keinen Zusammenhang zwischen den Plasmaspiegeln und der klinischen Wirksamkeit zu geben, was für Azol-Antimykotika typisch ist.
• +Der Hauptwirkmechanismus von Voriconazol beruht auf der Hemmung der fungalen Cytochrom-P450-abhängigen 14α-Sterol-Demethylierung, einem essentiellen Schritt der Ergosterol-Biosynthese. Voriconazol besitzt eine höhere Selektivität für Cytochrom-P450-Enzyme von Pilzen als für Cytochrom-P450-Enzymsysteme von Säugetieren.
• -Mikrobiologie
• -Klinische Wirksamkeit (mit partieller oder vollständiger Remission, siehe unter «Klinische Wirksamkeit». Im Folgenden werden auch Species erwähnt, für die nur sehr begrenzte Erfahrungen vorliegen) wurde beobachtet bei Infektionen durch Aspergillus spp einschliesslich A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., einschliesslich C. albicans, C. dubliniensis, C. glabrata, C. inconspicua, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis und C. guilliermondii, Scedosporium spp. einschliesslich S. apiospermum, S. prolificans und Fusarium spp.
• -Weitere behandelte Pilzinfektionen (häufig mit partieller oder vollständiger Remission) umfassten Einzelfälle von Infektionen mit Alternaria spp, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserholium rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. einschl. P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, Trichosporon spp. einschliesslich Infektionen durch T. beigelii.
• -In-vitro-Wirksamkeit wurde bei folgenden klinischen Isolaten nachgewiesen: Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum, wobei das Wachstum der meisten Stämme bei Voriconazol-Konzentrationen im Bereich von 0,05 bis 2 µg/ml gehemmt wird.
• +Mikrobiologie:
• +Voriconazol besitzt in vitro ein breites antimykotisches Wirkspektrum mit antimyzetischem Potenzial gegen Candida-Species (einschliesslich fluconazol-resistenter C. krusei und resistenter Stämme von C. glabrata und C. albicans) sowie fungizide Aktivität gegen alle getesteten Aspergillus-Species. Zusätzlich zeigt Voriconazol in vitro eine fungizide Aktivität gegen seltene Pilzpathogene wie Scedosporium oder Fusarium.
• +Klinische Wirksamkeit (mit partieller oder vollständiger Remission, siehe «Klinische Wirksamkeit») wurde gezeigt bei Infektionen durch Aspergillus spp (einschliesslich A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans), Candida spp., (einschliesslich C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis sowie bei einer beschränkten Anzahl von Infektionen mit C. dubliniensis, C. inconspicua und C. guilliermondii), Scedosporium spp. (einschliesslich S. apiospermum, S. prolificans) und Fusarium spp.
• +Weitere behandelte Pilzinfektionen (häufig mit partieller oder vollständiger Remission) umfassten Einzelfälle von Infektionen mit Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserholium rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. einschl. P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, Trichosporon spp. einschliesslich Infektionen durch T. beigelii.
• +In-vitro-Wirksamkeit wurde bei folgenden klinischen Isolaten nachgewiesen: Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum, wobei das Wachstum der meisten Stämme bei Voriconazol-Konzentrationen im Bereich von 0.05 bis 2 μg/ml gehemmt wird.
• -Untersuchungsmaterial für Pilzkulturen bzw. andere relevante Laboruntersuchungen (Serologie, Histopathologie) zur Isolierung und Bestimmung der ursächlichen Erreger sollte vor der Behandlung entnommen werden. Die Behandlung kann vor Kenntnis der Ergebnisse der Kulturen und anderen Laboruntersuchungen begonnen werden. Sobald diese Ergebnisse jedoch vorliegen, sollte die anti-infektive Therapie entsprechend angepasst werden.
• -Klinische Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Voriconazol sind bekannt. Höhere MHK-Werte korrelierten jedoch nicht immer mit einem klinischen Versagen, und ein klinischer Erfolg wurde bei Patienten beobachtet, die mit Erregern infiziert waren, die gegenüber anderen Azolen resistent waren. Eine Korrelation der In-vitro-Wirksamkeit mit dem klinischen Ergebnis ist aufgrund der Komplexität der Patientengruppen schwierig.
• -In-vitro Empfindlichkeits-Tests wurden gemäss den Clinical Laboratory and Standards Institute (CLSI) Methoden (M38-P für Schimmelpilze, M27-A und M44-A für Hefepilze) durchgeführt. Voriconazol breakpoints (MHK und Hemmhofdurchmesser) wurden für Candida-Species bestimmt, aber nicht für Fadenpilze einschliesslich Aspergillus-Species.
• -Voriconazol breakpoints (µg/ml) für Candida species
• - MHK (µg/ml)
• -Sensibel Sensibel – Dosisabhängig Resistent
• -Voriconazol ≤1,0 2,0 ≥4,0
• - Disk Diffusion Hemmhofdurchmesser in mm
• - Sensibel Sensibel – Dosisabhängig Resistent
• -Voriconazol ≥17 14–16 ≥13
• +Untersuchungsmaterial für Pilzkulturen bzw. andere relevante Laboruntersuchungen (Serologie, Histopathologie) zur Isolierung und Bestimmung der ursächlichen Erreger sollte vor der Behandlung entnommen werden. Die Behandlung kann vor Kenntnis der Ergebnisse der Kulturen und anderen Laboruntersuchungen begonnen werden. Sobald diese Ergebnisse jedoch vorliegen, sollte die antiinfektive Therapie entsprechend angepasst werden.
• +Die häufigsten humanpathogenen Candida-Species (wie C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata and C. krusei) haben normalerweise eine MHK für Voriconazol unter 1 mg/l.
• +Die In-vitro-Aktivität von Voriconazol gegenüber Candida-Species ist jedoch nicht einheitlich.
• +Insbesondere für C. glabrata ist die MHK für Voriconazol bei Fluconazolresistenten Isolaten proportional höher als bei Fluconazol-empfindlichen Isolaten. Daher sollte unbedingt eine genaue Speciesbestimmung des Candida-Erregers durchgeführt werden.
• +EUCAST (European Commitee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Breakpoints
• +Candida Species: Die Interpretationsstandards für Voriconazol gegen Candida Species gelten nur für Tests, welche nach EUCAST Mikrobouillon-Dilutions-Referenzmethode zur Bestimmung der MHK durchgeführt und nach 24 h ausgewertet wurden.
• +Candida species MHK Breakpoint (µg/ml)
• + ≤S (empfindlich) >R (resistent)
• +Candida albicans1 0.125 0.125
• +Candida tropicalis1 0.125 0.125
• +Candida parapsilosis1 0.125 0.125
• +Candida glabrata2 Daten nicht ausreichend
• +Candida krusei3 Daten nicht ausreichend
• +Andere Candida spp.4 Daten nicht ausreichend
• +1 Stämme mit MHK-Werten über dem Empfindlichkeits-Breakpoint sind selten oder wurden bisher noch nicht beobachtet. Bei derartigen Isolaten müssen die Identifizierung und die antimikrobiellen Empfindlichkeitstests wiederholt werden und das Isolat bei einer Bestätigung der Ergebnisse an ein Referenzlabor geschickt werden.
• +2 In klinischen Studien war die Ansprechrate auf Voriconazol bei Patienten mit C.-glabrata-Infektionen um 21% niedriger als bei C. albicans, C. parapsilosis und C. tropicalis. Dieses verminderte Ansprechen korrelierte jedoch nicht mit erhöhten MHK-Werten.
• +3 In klinischen Studien war die Ansprechrate auf Voriconazol bei Infektionen mit C. krusei vergleichbar mit der bei C. albicans, C. parapsilosis und C. tropicalis. Da jedoch nur bei neun Proben eine EUCAST-Analyse durchgeführt werden konnte, liegen derzeit keine ausreichenden Daten zur Festlegung eines klinischen Breakpoints für C. krusei vor.
• +4 EUCAST hat keine species-unabhängigen Breakpoints für Voriconazol festgelegt.
• +Die klinische Wirksamkeit korreliert jedoch nicht immer mit den MHK-Werten.
• -Aspergillus-Infektionen – Wirksamkeit bei Aspergillose-Patienten mit schlechter Prognose
• -Die Wirksamkeit von Voriconazol in Bezug auf das Überleben wurde in einer offenen, randomisierten Multicenterstudie über 12 Wochen bei der Primärtherapie einer akuten invasiven Aspergillus-Infektion an 277 immunkompromittierten Patienten im Vergleich mit konventionellem Amphotericin B belegt. Bei 53% der mit Voriconazol behandelten Patienten kam es zu einer zufriedenstellenden Response (vollständiger oder partieller Rückgang aller zuordenbaren Symptome, radiografischen oder bronchoskopischen Befunde gegenüber Studienbeginn) im Vergleich zu 31% beim Komparator. Die 84-Tage-Überlebensrate war bei Voriconazol signifikant höher als beim Komparator, und ein klinisch relevanter wie auch statistisch signifikanter Vorteil zugunsten Voriconazol ergab sich sowohl für die Überlebenszeit als auch für die Dauer bis zum Therapieabbruch wegen Unverträglichkeit.
• +Aspergillus-Infektionen – Wirksamkeit bei Aspergillose-Patienten mit schlechter Prognose.
• +Die Wirksamkeit von Voriconazol in Bezug auf das Überleben wurde in einer offenen, randomisierten Multicenterstudie über 12 Wochen bei der Primärtherapie einer akuten invasiven Aspergillus-Infektion an 277 immunkompromittierten Patienten im Vergleich mit konventionellem Amphotericin B untersucht. Dabei wurde Voriconazol in den ersten 24 Stunden mit einer Initialdosis von 6 mg/kg alle 12 h intravenös verabreicht, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 4 mg/kg alle 12 h über mindestens 7 Tage. Danach konnte die Therapie auf die orale Formulierung mit 200 mg alle 12 h umgestellt werden. Der Medianwert für die Dauer der intravenösen Voriconazol-Therapie betrug 10 Tage (Bereich: 2 bis 85 Tage). Nach der intravenösen Voriconazol-Therapie betrug der Medianwert für die Dauer der oralen Voriconazol-Therapie 76 Tage (Bereich: 2 bis 232 Tage).
• +Bei 53% der mit Voriconazol behandelten Patienten kam es zu einer zufriedenstellenden Response (vollständiger oder partieller Rückgang aller zuordenbaren Symptome, radiologischen oder bronchoskopischen Befunde gegenüber Studienbeginn) im Vergleich zu 31% beim Komparator. Die 84-Tage-Überlebensrate war bei Voriconazol signifikant höher als beim Komparator, und ein klinisch relevanter wie auch statistisch signifikanter Vorteil zugunsten Voriconazol ergab sich sowohl für die Überlebenszeit als auch für die Dauer bis zum Therapieabbruch wegen Unverträglichkeit.
• -Die in diesen Studien behandelten Infektionen umfassten cerebrale, Sinus-, pulmonale und disseminierte Aspergillosen bei Patienten mit Knochenmarks- und Organtransplantationen, malignen hämatologischen Erkrankungen, Krebs und AIDS.
• -Schwere invasive Candida-Infektionen – Wirksamkeit bei nicht-neutropenischen Patienten
• -In einer offenen, vergleichenden Studie wurde die Wirksamkeit von Voriconazol in der primären Behandlung der Candidämie im Vergleich zu einem Therapieschema mit Amphotericin B, gefolgt von Fluconazol, gezeigt. 370 nicht-neutropenische Patienten mit belegter Candidämie (positive Blutkultur und klinische Zeichen einer Infektion) waren in die Studie eingeschlossen, davon wurden 248 Patienten mit Voriconazol behandelt. Die Patienten in der Studie waren schwer krank; zu Studienbeginn wurden ungefähr 50% auf der Intensivstation behandelt, und 40% der Patienten wurden künstlich beatmet. Die mittlere Behandlungsdauer lag in beiden Behandlungsgruppen bei 15 Tagen. Eine erfolgreiche Behandlung (Verschwinden oder Besserung aller klinischen Symptome einer Infektion, Blutkulturen negativ für Candida, kein Nachweis von Candida im infizierten Gewebe) wurde 12 Wochen nach dem Ende der Behandlung bei 41% der Patienten in beiden Behandlungsgruppen beobachtet.
• -In dieser Auswertung wurden Patienten, die 12 Wochen nach Ende der Behandlung (EOT) nicht untersucht wurden, als Behandlungsmisserfolg gewertet.
• -Gemäss einer zweiten Analyse, in welcher die Ansprechraten zum spätesten für die Auswertung des einzelnen Patienten relevanten Zeitpunkt (EOT bzw. 2, 6 oder 12 Wochen nach EOT) verglichen wurden, lagen die Ansprechraten für Voriconazol und das Behandlungsschema Amphotericin B gefolgt von Fluconazol bei 65% resp. 71%.
• +Die in diesen Studien behandelten Infektionen umfassten cerebrale, Sinus-, pulmonale und disseminierte Aspergillosen bei Patienten mit Knochenmarks- und Organtransplantationen, malignen hämatologischen Erkrankungen, soliden Malignomen und AIDS.
• +Schwere invasive Candida-Infektionen – Wirksamkeit bei nicht-neutropenischen Patienten.
• +In einer offenen, vergleichenden Studie wurde die Wirksamkeit von Voriconazol in der primären Behandlung der Candidämie im Vergleich zu einem Therapieschema mit Amphotericin B, gefolgt von Fluconazol, untersucht. 370 nicht-neutropenische Patienten mit belegter Candidämie (positive Blutkultur und klinische Zeichen einer Infektion) waren in die Studie eingeschlossen, davon wurden 248 Patienten mit Voriconazol behandelt. Die Patienten in der Studie waren schwer krank; zu Studienbeginn wurden ungefähr 50% auf der Intensivstation behandelt, und 40% der Patienten wurden künstlich beatmet. Die mittlere Behandlungsdauer lag in beiden Behandlungsgruppen bei 15 Tagen. Eine erfolgreiche Behandlung (Verschwinden oder Besserung aller klinischen Symptome einer Infektion, Blutkulturen negativ für Candida, kein Nachweis von Candida im infizierten Gewebe) wurde 12 Wochen nach Behandlungsende bei 41% der Patienten in beiden Behandlungsgruppen beobachtet.
• +In dieser Auswertung wurden Patienten, die 12 Wochen nach Ende der Behandlung (EOT) nicht untersucht wurden, als Behandlungsmisserfolg gewertet. Gemäss einer zweiten Analyse, in welcher die Ansprechraten zum spätesten für die Auswertung des einzelnen Patienten relevanten Zeitpunkt (EOT bzw. 2, 6 oder 12 Wochen nach EOT) verglichen wurden, lagen die Ansprechraten für Voriconazol und das Behandlungsschema Amphotericin B gefolgt von Fluconazol bei 65% resp. 71%.
• -Andere schwerwiegende, seltene pathogene Pilze
• +Andere schwerwiegende, seltene pathogene Pilze:
• -In einer plazebokontrollierten, randomisierten Einzeldosis-Crossover-Studie wurde bei Probanden die Wirkung von drei oralen Einzeldosen Voriconazol und einer Einzeldosis Ketoconazol auf das QT-Intervall untersucht. Dabei betrug der plazebo-adjustierte, mittlere Maximalanstieg der QTc gegenüber dem Ausgangswert 5,1, 4,8 bzw. 8,2 msec nach 800, 1200 bzw. 1600 mg Voriconazol und 7,0 msec nach 800 mg Ketoconazol. In keiner Behandlungsgruppe wurde ein Anstieg der QTc um ≥60 msec gegenüber dem Ausgangswert beobachtet. Bei keinem der Probanden wurde die möglicherweise klinisch relevante Grenze des QT-Intervalls von 500 msec überschritten. Bei einem männlichen Probanden wurde nach 1200 mg Voriconazol ein QTc Anstieg auf 452 msec beobachtet. Bei einer weiblichen Probandin kam es zum QTc Anstieg auf 470 msec nach Gabe von 1600 mg Voriconazol.
• +In einer plazebokontrollierten, randomisierten Einzeldosis-Crossover-Studie wurde bei Probanden die Wirkung von drei oralen Einzeldosen Voriconazol und einer Einzeldosis Ketoconazol auf das QT-Intervall untersucht. Dabei betrug der plazebo-adjustierte, mittlere Maximalanstieg der QTc gegenüber dem Ausgangswert 5.1, 4.8 bzw. 8.2 msec nach 800, 1200 bzw. 1600 mg Voriconazol und 7.0 msec nach 800 mg Ketoconazol. In keiner Behandlungsgruppe wurde ein Anstieg der QTc um ≥60 msec gegenüber dem Ausgangswert beobachtet. Bei keinem der Probanden wurde die möglicherweise klinisch relevante Grenze des QT-Intervalls von 500 msec überschritten. Bei einem männlichen Probanden wurde nach 1200 mg Voriconazol ein QTc Anstieg auf 452 msec beobachtet.
• +Bei einer weiblichen Probandin kam es zum QTc Anstieg auf 470 msec nach Gabe von 1600 mg Voriconazol.
• -Der Einfluss von Voriconazol auf die visuelle Funktion wurde darüber hinaus im Rahmen einer Langzeittherapie (Median 169 Tage, Bereich 5–353 Tage) bei Patienten mit Paracoccidioidomykose untersucht. Voriconazol hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf Sehschärfe, Gesichtsfeld, Farbsehen und Kontrastempfindlichkeit. Es fanden sich keine Zeichen einer retinalen Toxizität. Jedoch wurden bei 17 von 35 mit Voriconazol behandelten Patienten unerwünschte Wirkungen an den Augen beobachtet. Diese Effekte traten meist während der ersten Therapiewoche auf, bildeten sich unter fortgesetzter Voriconazolbehandlung zurück und führten nicht zu einem Therapieabbruch.
• +Der Einfluss von Voriconazol auf die visuelle Funktion wurde darüber hinaus im Rahmen einer Langzeittherapie (Median 169 Tage, Bereich 5-353 Tage) bei Patienten mit Paracoccidioidomykose untersucht. Voriconazol hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf Sehschärfe, Gesichtsfeld, Farbsehen und Kontrastempfindlichkeit. Es fanden sich keine Zeichen einer retinalen Toxizität.
• +Jedoch wurden bei 17 von 35 mit Voriconazol behandelten Patienten unerwünschte Wirkungen an den Augen beobachtet. Diese Effekte traten meist während der ersten Therapiewoche auf, bildeten sich unter fortgesetzter Voriconazolbehandlung zurück und führten nicht zu einem Therapieabbruch.
• -Die Pharmakokinetik von Voriconazol ist infolge seines sättigbaren Metabolismus nicht linear. Bei höheren Dosierungen wurden überproportionale Plasmaspiegel gemessen. Es wird geschätzt, dass eine Erhöhung der oralen Voriconazoldosis von 200 mg zweimal täglich auf 300 mg zweimal täglich durchschnittlich zu einer 2,5fachen Zunahme der AUCτ führt.
• +Die Pharmakokinetik von Voriconazol ist infolge seines sättigbaren Metabolismus nicht linear. Bei höheren Dosierungen wurden überproportionale Plasmaspiegel gemessen. Es wird geschätzt, dass eine Erhöhung der oralen Voriconazoldosis von 200 mg alle 12 h auf 300 mg alle 12 h im Durchschnitt ungefähr zu einer 2,5fachen Zunahme der AUCτ führt.
• -Voriconazol wird nach oraler Einnahme schnell und fast vollständig resorbiert, wobei nach 1–2 h maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Voriconazol nach oraler Gabe ist variabel und beträgt im Mittel etwa 85–90% (Bereich etwa 60–100%). Bei Mehrfachgaben von Voriconazol in Verbindung mit sehr fettreichen Mahlzeiten reduzierten sich die Cmax und AUCτ der Filmtablette um 34% bzw. 24%.
• +Voriconazol wird nach oraler Einnahme schnell und fast vollständig resorbiert, wobei nach 1-2 h maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Voriconazol nach oraler Gabe ist variabel und beträgt im Mittel etwa 85-90% (Bereich etwa 60-100%).
• +Bei Mehrfachgaben von Voriconazol in Verbindung mit sehr fettreichen Mahlzeiten reduzierten sich die Cmax und AUCτ der Filmtablette um 34% bzw. 24%.
• -Bei oraler Gabe der empfohlenen Anfangsdosierung (loading dose) werden annähernde Steady-State-Plasmaspiegel innerhalb der ersten 24 h erreicht. Ohne die loading dose wurden beim Grossteil der Patienten mit den zweimal täglichen Erhaltungsdosen am 6. Behandlungstag Steady-State-Plasmaspiegel erreicht.
• +Steady State
• +Bei Gabe der empfohlenen Anfangsdosierung (loading dose) werden annähernde Steady-State-Plasmaspiegel innerhalb der ersten 24 h erreicht. Ohne die loading dose wurden beim Grossteil der Patienten mit den Erhaltungsdosen alle 12 h am 6. Behandlungstag Steady-State-Plasmaspiegel erreicht.
• -Das Verteilungsvolumen von Voriconazol im Steady State beträgt ca. 2–4,6 l/kg, was auf eine ausgeprägte Gewebeverteilung schliessen lässt. Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 58%.
• -Liquorproben von 8 Patienten des «compassionate use»-Programms erbrachten bei allen Patienten messbare Konzentrationen von Voriconazol.
• +Das Verteilungsvolumen von Voriconazol im Steady State beträgt ca. 2–4.6 l/kg, was auf eine ausgeprägte Gewebeverteilung schliessen lässt. Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 58%.
• +Liquorproben von 8 Patienten des «compassionate use»-Programms erbrachten in allen Fällen messbare Voriconazol-Konzentrationen.
• -In-vivo-Studien ergaben, dass CYP2C19 wesentlich am Metabolismus von Voriconazol beteiligt ist. Dieses Enzym zeigt einen genetischen Polymorphismus. Es ist anzunehmen, dass 15–20% der asiatischen Bevölkerung verzögert verstoffwechseln. Bei der weissen und schwarzen Bevölkerung beträgt die Prävalenz einer langsamen Metabolisierung 3–5%. Aus Studien mit gesunden Weissen und Japanern geht hervor, dass bei verzögerter Metabolisierung durchschnittlich 4fach höhere Voriconazol-Spiegel (AUCτ) erreicht werden als bei Homozygoten mit schneller Metabolisierung. Heterozygote weisen durchschnittlich 2fach höhere Voriconazol-Spiegel als Homozygote mit schneller Metabolisierung auf.
• -Der Hauptmetabolit von Voriconazol ist das N-Oxid. Nach Gabe von radioaktiv markiertem Voriconazol macht das N-Oxid 72% der radioaktiv markierten Metaboliten im Plasma aus. Da dieser Metabolit nur eine minimale antimyzetische Aktivität aufweist, trägt er wahrscheinlich nicht zur Wirksamkeit von Voriconazol bei.
• +In-vivo-Studien ergaben, dass CYP2C19 wesentlich am Metabolismus von Voriconazol beteiligt ist.
• +Dieses Enzym zeigt einen genetischen Polymorphismus. Es ist anzunehmen, dass 15-20% der asiatischen Bevölkerung CYP2C19-Substrate verzögert verstoffwechseln (sog. Poor Metaboliser).
• +Bei der weissen und schwarzen Bevölkerung beträgt die Prävalenz einer langsamen Metabolisierung 3-5%. Aus Studien an gesunden Weissen und Japanern geht hervor, dass bei homozygoten Poor Metabolisern durchschnittlich 4fach höhere Voriconazol-Spiegel (AUCτ) erreicht werden als bei Homozygoten mit schneller Metabolisierung. Heterozygote weisen durchschnittlich 2fach höhere Voriconazol-Spiegel auf als Homozygote mit schneller Metabolisierung.
• +Der Hauptmetabolit von Voriconazol ist das N-Oxid. Nach Gabe von radioaktiv markiertem Voriconazol macht das N-Oxid 72% der radioaktiv markierten Metaboliten im Plasma aus. Da dieser Metabolit nur eine minimale antimykotische Aktivität aufweist, trägt er wahrscheinlich nicht zur Wirksamkeit von Voriconazol bei.
• -Die terminale Halbwertszeit ist dosisabhängig und beträgt bei 200 mg (oral) etwa 6 h. Aufgrund der nicht-linearen Pharmakokinetik kann die terminale Halbwertszeit nicht zur Schätzung der Kumulation bzw. Elimination von Voriconazol herangezogen werden.
• +Die terminale Halbwertszeit ist dosisabhängig und beträgt nach oraler Gabe von 200 mg etwa 6 h. Aufgrund der nicht-linearen Pharmakokinetik kann die terminale Halbwertszeit nicht zur Schätzung der Kumulation bzw. Elimination von Voriconazol herangezogen werden.
• -Aus den gepoolten Daten von 10 Therapiestudien ergab sich ein Median der durchschnittlichen und maximalen Plasmaspiegel von 2425 ng/ml (Interquartilsbereich von 1193–4380 ng/ml) bzw. von 3742 ng/ml (Interquartilsbereich von 2027–6302 ng/ml). Eine positive Korrelation zwischen mittleren, maximalen oder minimalen Plasmaspiegeln und klinischer Wirksamkeit wurde in Therapiestudien nicht beobachtet.
• +Aus den gepoolten Daten von 10 Therapiestudien ergab sich ein Median der durchschnittlichen und maximalen Plasmaspiegel von 2425 ng/ml (Interquartilsbereich von 1193-4380 ng/ml) bzw. von 3742 ng/ml (Interquartilsbereich von 2027-6302 ng/ml). Eine positive Korrelation zwischen mittleren, maximalen oder minimalen Plasmaspiegeln und klinischer Wirksamkeit wurde in Therapiestudien nicht beobachtet.
• -Geschlecht
• -In einer Studie mit oraler Mehrfachgabe waren Cmax und AUCτ bei gesunden jungen Frauen um 83% bzw. 113% höher als bei gesunden jungen Männern (18–45 Jahre). In derselben Studie wurden für Cmax und AUCτ keine signifikanten Unterschiede zwischen gesunden älteren Frauen und älteren Männern beobachtet (≥65 Jahre).
• -Im klinischen Entwicklungsprogramm wurde keine Dosisanpassung aufgrund der Geschlechtszugehörigkeit vorgenommen. Verträglichkeitsprofil und Plasmaspiegel waren bei männlichen und weiblichen Patienten ähnlich. Eine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts ist daher nicht erforderlich.
• +Kinder und Jugendliche
• +Die empfohlene orale Dosierung bei Kindern und Jugendlichen basiert auf einer populationspharmakokinetischen Analyse der gepoolten Daten von 112 immunkompromittierten Patienten im Alter von 2 bis <12 Jahren und 26 immunkompromittierten Patienten im Alter von 12 bis <17 Jahren. In 3 pädiatrischen Pharmakokinetikstudien wurden intravenöse Mehrfachgaben von 3, 4, 6, 7 und 8 mg/kg zweimal täglich und orale Mehrfachdosen (mit dem Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen) von 4 mg/kg, 6 mg/kg sowie 200 mg alle 12 h untersucht. In einer Pharmakokinetikstudie an Jugendlichen wurden intravenöse Initialdosen von 6 mg/kg zweimal täglich am 1. Tag gefolgt von einer intravenösen Dosis von 4 mg/kg alle 12 h und 300 mg oral als Tabletten alle 12 h untersucht. Bei den pädiatrischen Patienten wurde im Vergleich zu Erwachsenen eine höhere interindividuelle Variabilität beobachtet.
• +Ein Vergleich der Daten der Populations-Pharmakokinetik bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten zeigte, dass die erwartete Gesamtexposition (AUCτ) bei Kindern nach einer intravenösen Initialdosis von 9 mg/kg mit jener bei Erwachsenen nach einer intravenösen Initialdosis von 6 mg/kg vergleichbar ist. Die erwartete Gesamtexposition bei Kindern unter intravenösen Erhaltungsdosen von 4 und 8 mg/kg alle 12 h war mit jener unter einer intravenösen Erhaltungsdosis von 3 bzw. 4 mg/kg alle 12 h bei Erwachsenen vergleichbar. Die erwartete Gesamtexposition bei Kindern unter einer oralen Erhaltungsdosis von 9 mg/kg (maximal 350 mg) alle 12 h war mit jener unter einer oralen Dosis von 200 mg alle 12 h bei Erwachsenen vergleichbar. Unter einer intravenösen Dosis von 8 mg/kg wird eine ca. 2-fach höhere Voriconazol-Exposition erwartet als unter einer oralen Dosis von 9 mg/kg.
• +Die im Vergleich zu Erwachsenen höhere intravenöse Erhaltungsdosis bei pädiatrischen Patienten ist auf deren grössere Eliminationskapazität infolge einer im Verhältnis zur Körpermasse grösseren Leber zurückzuführen.
• +Bei der Mehrzahl der Patienten im Alter 12-<17 Jahren war die Voriconazol-Exposition mit jener von Erwachsenen unter der gleichen Dosierung vergleichbar. Bei jungen Jugendlichen mit niedrigem Körpergewicht wurde jedoch im Vergleich zu Erwachsenen eine niedrigere Voriconazol-Exposition beobachtet. Vermutlich metabolisieren diese Patienten Voriconazol eher wie Kinder als wie Erwachsene. Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse sollten daher Jugendliche im Alter von 12 bis 14 Jahren, die weniger als 50 kg wiegen, die Kinderdosierung erhalten (siehe «Dosierung und Anwendung»).
• -In einer Studie mit oraler Mehrfachgabe waren Cmax und AUCτ bei gesunden älteren Männern (≥65 Jahre) um 61% bzw. 86% höher als bei gesunden jungen Männern (18–45 Jahre). Zwischen gesunden älteren Frauen (≥65 Jahre) und gesunden jungen Frauen (18–45 Jahre) wurden keine signifikanten Unterschiede von Cmax und AUCτ beobachtet.
• -Es wurde ein Zusammenhang zwischen Plasmaspiegeln und Alter beobachtet. In den klinischen Studien wurde jedoch keine altersspezifische Dosisanpassung vorgenommen. Das Verträglichkeitsprofil von Voriconazol war bei jungen und älteren Patienten ähnlich.
• -Kinder
• -Die empfohlene orale Kinderdosis basiert auf einer populations-pharmakokinetischen Analyse der Daten von 47 immunkompromittierten Patienten im Alter von 2 bis <12 Jahren, welche mit multiplen oralen Dosen Suspension von 4 und 6 mg/kg zweimal täglich behandelt wurden.
• -Ein Vergleich der Daten der Populations-Pharmakokinetik bei Erwachsenen und Kindern zeigte, dass in der Pädiatrie unabhängig vom Körpergewicht eine Dosis von 200 mg orale Suspension zweimal täglich nötig ist, um eine vergleichbare Exposition zu erreichen wie bei Erwachsenen mit einer Erhaltungsdosis von 200 mg zweimal täglich.
• -Bei Kindern gibt es einen Trend zu tiefer Bioverfügbarkeit bei tiefem Körpergewicht und hoher Bioverfügbarkeit bei hohem Körpergewicht (in ähnlichem Ausmass, wie dies bei Erwachsenen gezeigt wurde).
• -Basierend auf der populations-pharmakokinetischen Analyse ist bei Kindern von 2 bis <12 Jahren, welche 200 mg orale Suspension zweimal täglich erhalten, keine alters- oder gewichtsbedingte Dosisanpassung nötig.
• +Es wurde ein Zusammenhang zwischen Plasmaspiegeln und Alter beobachtet.
• +In einer Studie mit oraler Mehrfachgabe waren Cmax und AUCτ bei gesunden älteren Männern (≥65 Jahre) um 61% bzw. 86% höher als bei gesunden jungen Männern (18-45 Jahre). Zwischen gesunden älteren Frauen (≥65 Jahre) und gesunden jungen Frauen (18-45 Jahre) wurden keine signifikanten Unterschiede von Cmax and AUCτ beobachtet.
• +In den klinischen Studien erfolgte keine altersspezifische Dosisanpassung. Das Verträglichkeitsprofil von Voriconazol war bei jungen und älteren Patienten ähnlich.
• +Geschlecht
• +In einer Studie mit oraler Mehrfachgabe waren Cmax und AUCτ bei gesunden jungen Frauen um 83% bzw. 113% höher als bei gesunden jungen Männern (18-45 Jahre). In derselben Studie wurden für Cmax und AUCτ keine signifikanten Unterschiede zwischen gesunden älteren Frauen und älteren Männern beobachtet (≥65 Jahre).
• +In den klinischen Studien erfolgte keine Dosisanpassung aufgrund der Geschlechtszugehörigkeit.
• +Verträglichkeitsprofil und Plasmaspiegel waren bei männlichen und weiblichen Patienten ähnlich. Eine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts ist daher nicht erforderlich.
• -Eine Studie mit oraler Einmalgabe (200 mg), die Patienten mit normaler Nierenfunktion bis hin zu leichter (Kreatinin-Clearance 41–60 ml/min) bis schwerer (Kreatinin-Clearance <20 ml/min) Niereninsuffizienz einschloss, zeigte, dass die Pharmakokinetik von Voriconazol nicht signifikant durch eine Niereninsuffizienz beeinflusst wird. Die Plasmaproteinbindung von Voriconazol war bei Patienten mit verschieden stark ausgeprägter Niereninsuffizienz ähnlich.
• +Eine Studie mit oraler Einmalgabe (200 mg), in welcher die Pharmakokinetik von Voriconazol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion unterschiedlichen Schweregrades (bis hin zu einer Kreatinin-Clearance <20 ml/min) im Vergleich zu jener bei Probanden mit normaler Nierenfunktion untersucht wurde, zeigte, dass die Pharmakokinetik von Voriconazol nicht signifikant durch eine Niereninsuffizienz beeinflusst wird. Die Plasmaproteinbindung von Voriconazol war bei Patienten mit verschieden stark ausgeprägter Niereninsuffizienz ähnlich.
• -Bei Patienten mit mittelschweren bis schweren Nierenfunktionsstörungen (Serumkreatininspiegel >2,5 mg/dl) kommt es zu einer Kumulation des intravenösen Vehikels SBECD. SBECD wird mit einer Clearance von 55 ml/min hämodialysiert.
• +Bei Patienten mit mittelschweren bis schweren Nierenfunktionsstörungen (Serumkreatininspiegel >2,5 mg/dl) kommt es zu einer Kumulation des intravenösen Vehikels HPBCD. HPBCD ist hämodialysierbar.
• -In einer Studie mit oraler Mehrfachgabe war die AUCτ bei Patienten mit mässiger Leberzirrhose (Child-Pugh B) unter einer Erhaltungsdosis von 100 mg Voriconazol zweimal täglich ähnlich jener bei Patienten mit normaler Leberfunktion unter 200 mg zweimal täglich. Pharmakokinetische Daten zu Patienten mit schwerer Leberzirrhose (Child-Pugh C) liegen nicht vor.
• +In einer Studie mit oraler Mehrfachgabe war die AUCτ bei Patienten mit mässiger Leberzirrhose (Child-Pugh B) unter einer Erhaltungsdosis von 100 mg Voriconazol alle 12 h ähnlich jener bei Patienten mit normaler Leberfunktion unter 200 mg alle 12 h. Pharmakokinetische Daten zu Patienten mit schwerer Leberzirrhose (Child-Pugh C) liegen nicht vor.
• +In Reproduktionsstudien hat sich Voriconazol in Konzentrationen, die auch beim Menschen unter therapeutischen Dosierungen erreicht werden, bei Ratten als teratogen und bei Kaninchen als embryotoxisch erwiesen. In der pränatalen und postnatalen Studie an Ratten verlängerte Voriconazol, bei niedrigeren Konzentrationen als sie beim Menschen unter therapeutischen Dosierungen erreicht werden, die Dauer der Trächtigkeit und die Kontraktionszeit des Uterus und führte zu Dystokie mit Tod der Muttertiere sowie verringerter perinataler Überlebensrate der Jungtiere. Die Auswirkungen auf den Geburtsvorgang werden vermutlich durch artspezifische Mechanismen gesteuert, schliessen eine Verringerung der Östradiol-Spiegel ein und entsprechen jenen, die bei anderen Azol-Antimykotika ebenfalls beobachtet werden.
• +Bei Konzentrationen, die jenen vergleichbar waren, die beim Menschen unter therapeutischen Dosen erreicht werden, bedingte die Verabreichung von Voriconazol bei männlichen und weiblichen Ratten keine Beeinträchtigung der Fertilität.
• +Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPBCD)
• +HPBCD hat keine anti-fertilen, keine direkten embryotoxischen und keine teratogenen Effekte. Die chemische Struktur von HPBCD lässt auch keinen Verdacht auf eine genatoxische Aktivität aufkommen. ln vivo und in vitro Tests zu DNA-Schädigungen, Genmutationen und Chromosomen-Aberration zeigten keine genatoxische Aktivität.
• +Inkompatibilitäten
• +Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung:
• +Dieses Arzneimittel darf ausschliesslich mit den unter «Hinweise für die Handhabung» erwähnten Infusionslösungen gemischt werden.
• +Blutprodukte und konzentrierte Elektrolytlösungen:
• +Voriconazol-Mepha darf nicht gleichzeitig mit Blutprodukten oder Kurzzeit-Infusionen konzentrierter Elektrolytlösungen verabreicht werden, selbst wenn die Infusionen über getrennte Zugänge erfolgen.
• +Nicht-konzentrierte Elektrolytlösungen:
• +Voriconazol-Mepha darf gleichzeitig mit nicht konzentrierten Elektrolytlösungen verabreicht werden, wenn die Infusionen über getrennte Zugänge erfolgen.
• +Parenterale Ernährung:
• +Voriconazol-Mepha kann zeitgleich zur vollständigen parenteralen Ernährung infundiert werden. Die Voriconazol-Mepha Infusion muss allerdings über einen getrennten Zugang erfolgen. Bei Infusionen über einen Multi-Lumen-Katheter muss die parenterale Ernährung über einen anderen als den für Voriconazol-Mepha verwendeten Port zugeführt werden.
• +Voriconazol-Mepha darf nicht in 4,2%iger Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst werden. Zur Kompatibilität mit anderen Konzentrationen liegen keine Informationen vor.
• -Nicht über 25 °C lagern.
• +Nicht über 25 °C aufbewahren.
• +Voriconazol-Mepha i.v. ist ein steriles Lyophilisat ohne Konservierungsstoff in Einzelpackungen. Daher muss die rekonstituierte Lösung aus mikrobiologischer Sicht sofort verwendet werden. Wenn sie nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und –bedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 h bei 2–8 °C betragen, es sei denn, die Rekonstitution hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.
• +Bei 2–8 °C ist die rekonstituierte Lösung über 24 h chemisch und physikalisch stabil.
• +Hinweise für die Handhabung
• +Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung:
• +Das Pulver wird mit 19 ml Wasser für Injektionszwecke aufgelöst. Danach steht eine klare 10 mg/ml-Voriconazol-Lösung mit einem entnehmbaren Gesamtvolumen von 20 ml zur Verfügung. Es wird die Verwendung einer nicht automatischen 20-ml-Standard-Spritze empfohlen, um sicherzustellen, dass die exakte Wassermenge (19.0 ml) zugegeben wird. Bei fehlendem Vakuum soll die Durchstechflasche vernichtet werden. Dieses Arzneimittel ist ausschliesslich zum Einmalgebrauch bestimmt, verbliebene Reste der Lösung sollten verworfen und nur eine klare Lösung ohne Trübung sollte verabreicht werden.
• +Zur Anwendung wird das erforderliche Volumen des hergestellten Konzentrats einer geeigneten Infusionslösung (siehe unten) hinzugefügt, so dass sich eine Voriconazol-Lösung mit 0.5-5 mg/ml ergibt.
• +Benötigtes Volumen von Voriconazol-Mepha-Konzentrat (10 mg/ml):
• +Körpergewicht (kg) Benötigtes Volumen von Voriconazol-Mepha i.v.-Konzentrat (10 mg/ml) für:
• +3 mg/kg Dosis (Anzahl Vials) 4 mg/kg Dosis (Anzahl Vials) 6 mg/kg Dosis (Anzahl Vials) 8 mg/kg Dosis (Anzahl Vials) 9 mg/kg Dosis (Anzahl Vials)
• +10 - 4.0 ml (1) - 8.0 ml (1) 9.0 ml (1)
• +15 - 6.0 ml (1) - 12.0 ml (1) 13.5 ml (1)
• +20 - 8.0 ml (1) - 16.0 ml (1) 18.0 ml (1)
• +25 - 10.0 ml (1) - 20.0 ml (1) 22.5 ml (2)
• +30 9.0 ml (1) 12 ml (1) 18 ml (1) 24.0 ml (2) 27.0 ml (2)
• +35 10.5 ml (1) 14 ml (1) 21 ml (2) 28.0 ml (2) 31.5 ml (2)
• +40 12.0 ml (1) 16 ml (1) 24 ml (2) 32.0 ml (2) 36.0 ml (2)
• +45 13.5 ml (1) 18 ml (1) 27 ml (2) 36.0 ml (2) 40.5 ml (3)
• +50 15.0 ml (1) 20 ml (1) 30 ml (2) 40.0 ml (2) 45.0 ml (3)
• +55 16.5 ml (1) 22 ml (2) 33 ml (2) 44.0 ml (3) 49.5 ml (3)
• +60 18.0 ml (1) 24 ml (2) 36 ml (2) 48.0 ml (3) 54.0 ml (3)
• +65 19.5 ml (1) 26 ml (2) 39 ml (2) 52.0 ml (3) 58.5 ml (3)
• +70 21.0 ml (2) 28 ml (2) 42 ml (3) - -
• +75 22.5 ml (2) 30 ml (2) 45 ml (3) - -
• +80 24.0 ml (2) 32 ml (2) 48 ml (3) - -
• +85 25.5 ml (2) 34 ml (2) 51 ml (3) - -
• +90 27.0 ml (2) 36 ml (2) 54 ml (3) - -
• +95 28.5 ml (2) 38 ml (2) 57 ml (3) - -
• +100 30.0 ml (2) 40 ml (2) 60 ml (3) - -
• +
• +Die rekonstituierte Lösung kann verdünnt werden mit:
• +9 mg/ml (0,9%ige) Natriumchloridlösung zur Infusion
• +Ringerlaktatlösung zur intravenösen Infusion
• +Ringerlaktatlösung mit 5%iger Glucoselösung zur intravenösen Infusion
• +5%ige Glucoselösung in 0,45%iger Natriumchlorid-Lösung zur intravenösen Infusion
• +5%ige Glucoselösung zur intravenösen Infusion
• +5%ige Glucoselösung in 20 mEq Kaliumchlorid-Lösung zur intravenösen Infusion
• +0,45%ige Natriumchloridlösung zur intravenösen Infusion
• +5%ige Glucoselösung in 0,9%iger Natriumchloridlösung zur intravenösen Infusion
• +Zur Kompatibilität von Voriconazol-Mepha mit anderen als den oben genannten Infusionslösungen liegen wenige Informationen (siehe «Inkompatibilitäten») vor.
• -63167 (Swissmedic).
• +63167 (Lactab), 65315 (Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung) (Swissmedic)
• +Voriconazol-Mepha i.v. 200 mg Durchstechflasche 1 (A)
• -Mepha Pharma AG, Basel.
• +Mepha Pharma AG, Basel
• -Mai 2011.
• +April 2014
• +Interne Versionsnummer: 2.5