• -Wirkstoff
• +Wirkstoffe
• -Excip. pro compresso obducto.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Filmtabletten zu 100 mg (teilbar) und 400 mg.
• -
• +Silica colloidalis anhydrica, Cellulosum microcristallinum, Crospovidonum, Hypromellosum, Magnesii stearas, alcohol polyvinylicus, Macrogolum 3350, Ferri oxidum rubrum (E172), Ferri oxidum flavum (E172), Talcum, Titanii dioxidum (E171).
• +
• +
• -Behandlung von erwachsenen Patienten mit Hypereosinophilensyndrom (HES), atypischen myelodysplastischen/myeloproliferativen Erkrankungen (MDS/MPD) oder aggressiver systemischer Mastozytose (SM) einhergehend mit Eosinophilie und einer platelet-derived growth factor (PDGF)-Rezeptor-alpha oder –beta-Mutation oder einem FIP1L1-PDGFR-alpha Fusionsprotein.
• +Behandlung von erwachsenen Patienten mit Hypereosinophilensyndrom (HES), atypischen myelodysplastischen/myeloproliferativen Erkrankungen (MDS/MPD) oder aggressiver systemischer Mastozytose (SM) einhergehend mit Eosinophilie und einer platelet-derived growth factor (PDGF)-Rezeptor-alpha oder -beta Mutation oder einem FIP1L1-PDGFR-alpha Fusionsprotein.
• -Eine Beschreibung zur genauen Dosierung bei pädiatrischen Patienten ist im Abschnitt «spezielle Patientengruppen» zu finden.
• +Eine Beschreibung zur genauen Dosierung bei pädiatrischen Patienten ist im Abschnitt spezielle Patientengruppen zu finden.
• -Eine Dosiserhöhung von 400 mg/d auf 600 mg/d oder von 600 mg/d auf 800 mg/d kann bei Abwesenheit schwerer unerwünschter Wirkungen des Arzneimittels und falls die hämatologischen Werte es erlauben unter folgenden Umständen in Betracht gezogen werden: bei Progression der Erkrankung bei nicht zufrieden stellendem hämatologischen Ansprechen nach mindestens 3 Monaten Behandlung, bei Ausbleiben eines zytogenetischen Ansprechens nach 12 Monaten Behandlung.
• -Dosierung bei Ph+ ALL
• +Eine Dosiserhöhung von 400 mg/d auf 600 mg/d oder von 600 mg/d auf 800 mg/d kann bei Abwesenheit schwerer unerwünschter Wirkungen des Arzneimittels und falls die hämatologischen Werte es erlauben unter folgenden Umständen in Betracht gezogen werden: bei Progression der Erkrankung bei nicht zufriedenstellendem hämatologischen Ansprechen nach mindestens 3 Monaten Behandlung, bei Ausbleiben eines zytogenetischen Ansprechens nach 12 Monaten Behandlung.
• +Dosisanpassung bei Ph+ ALL
• -Die Behandlung mit Imatinib Mylan bei neutrophilen Granulozyten von <1.0× 109/l und/oder Thrombozyten <50×109/l sollte gestoppt werden, bis die Werte der Granulozyten ≥1.5×109/l und der Thrombozyten ≥75× 109/l erreicht sind. Die Behandlung kann mit einer Dosis von 340 mg/m2/d wieder aufgenommen werden. Bei erneut kritischen Werten sollte die Behandlung nach Unterbrechung mit einer reduzierten Dosis von 260 mg/m2/d wieder aufgenommen werden.
• +Die Behandlung mit Imatinib Mylan bei neutrophilen Granulozyten von <1.0× 109/l und/oder Thrombozyten <50x109/l sollte gestoppt werden, bis die Werte der Granulozyten ≥1.5×109/l und der Thrombozyten ≥75× 109/l erreicht sind. Die Behandlung kann mit einer Dosis von 340 mg/m2/d wieder aufgenommen werden. Bei erneut kritischen Werten sollte die Behandlung nach Unterbrechung mit einer reduzierten Dosis von 260 mg/m2/d wieder aufgenommen werden.
• -Bei Patienten mit hypereosinophilem Syndrom (HES) und Herzbeteiligung wurden einzelne Fälle von kardiogenem Schock oder Linksherzinsuffizienz mit dem Beginn der Imatinib-Therapie in Verbindung gebracht. Es wurde berichtet, dass dieser Zustand durch die Verabreichung von systemischen Steroiden, Kreislauf-unterstützenden Massnahmen und durch temporäres Absetzen von Imatinib reversibel ist. Myelodysplastische/myeloproliferative Erkrankungen und systemische Mastozytose können mit hohen Eosinophilen-Werten assoziiert sein. Bei Patienten mit HES und bei Patienten mit MDS/MPD oder SM mit hohen Eosinophilen-Werten sollte die Durchführung eines Echokardiogramms und die Bestimmung des Serum-Troponins in Betracht gezogen werden. Sollte einer der Werte abnorm sein, sollte die prophylaktische Verabreichung von systemischen Steroiden (1-2 mg/kg) für eine oder zwei Wochen in Kombination mit Imatinib zu Beginn der Therapie erwogen werden.
• +Bei Patienten mit hypereosinophilem Syndrom (HES) und Herzbeteiligung wurden einzelne Fälle von kardiogenem Schock oder Linksherzinsuffizienz mit dem Beginn der Imatinib-Therapie in Verbindung gebracht. Es wurde berichtet, dass dieser Zustand durch die Verabreichung von systemischen Steroiden, Kreislauf-unterstützenden Massnahmen und durch temporäres Absetzen von Imatinib reversibel ist. Myelodysplastische/myeloproliferative Erkrankungen und systemische Mastozytose können mit hohen Eosinophilen-Werten assoziiert sein. Bei Patienten mit HES und bei Patienten mit MDS/MPD oder SM mit hohen Eosinophilen-Werten sollte die Durchführung eines Echokardiogramms und die Bestimmung des Serum-Troponins in Betracht gezogen werden. Sollte einer der Werte abnorm sein, sollte die prophylaktische Verabreichung von systemischen Steroiden (1-2 mg/kg) für eine oder zwei Wochen in Kombination mit Imatinib zu Beginn der Therapie erwogen werden. Eine Langzeitbehandlung mit Imatinib Mylan kann mit einer klinisch signifikanten Abnahme der Nierenfunktion einhergehen. Die Nierenfunktion sollte daher vor Beginn der Behandlung mit Imatinib Mylan untersucht und während der Behandlung genau überwacht werden, diese Überwachung muss bei Patienten, die Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung aufweisen, besonders sorgfältig erfolgen. Wird eine Nierenfunktionsstörung festgestellt, muss eine entsprechende Behandlung gemäss den üblichen Behandlungsrichtlinien eingeleitet werden.
• -Arzneimittel, welche die Plasmakonzentrationen von Imatinib verändern können:
• -Inhibitoren von CYP3A4: Bei Probanden zeigte sich bei gleichzeitiger Einmalgabe von Ketoconazol eine signifikante Erhöhung der Imatinib-Konzentration (Zunahme der mittleren Cmax und AUC von Imatinib um 26% bzw. 40%). Mit anderen CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Erythromycin, Clarithromycin) liegen keine Erfahrungen vor.
• -Induktoren von CYP3A4: Bei Probanden, welche mit Rifampicin behandelt wurden, wurde die Clearance von Imatinib um das 3.8-fache (90% Konfidenzintervall = 3.5- bis 4.3-fach) erhöht und Cmax, AUC(0-24) und AUC(0-∞) um 54% bzw. 68% bzw. 74% reduziert. In klinischen Studien wurde gefunden, dass bei gleichzeitiger Gabe von Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Fosphenytoin, Phenobarbital oder Primidon die Imatinib-Konzentration vermindert war. Dies hatte ein fehlendes Ansprechen auf die Therapie zur Folge. In zwei publizierten Studien führte die gleichzeitige Gabe von Imatinib und einem Johanniskraut-Präparat zu einer Abnahme der AUC von Imatinib um 30-32%. Ähnliche Probleme sind mit anderen CYP3A4-Induktoren (z.B. Dexamethason) zu erwarten. Deshalb sollte die gleichzeitige Anwendung von potenten CYP3A4-Induktoren und Imatinib vermieden werden.
• -Arzneimittel, deren Plasmakonzentrationen durch Imatinib verändert werden können: Imatinib erhöht die mittlere Cmax und AUC von Simvastatin (CYP3A4-Substrat) 2- bzw. 3.5-fach. Eine Erhöhung der Plasmakonzentrationen von anderen über CYP3A4 metabolisierten Arzneimitteln (z.B. Benzodiazepine, Dihydropyridin- Calziumantagonisten, andere HMG-CoA-Reduktasehemmer etc.) durch Imatinib ist in Betracht zu ziehen. Die Anwendung von Imatinib Mylan mit CYP3A4-Substraten mit einer engen therapeutischen Breite (z.B. Ciclosporin, Pimozid) sollte daher mit Vorsicht erfolgen.
• -In vitro inhibiert Imatinib die Aktivität von CYP2D6 bei den gleichen Konzentrationen, die auch die CYP3A4-Aktivität beeinflussen.
• -In vivo hatten Imatinib-Dosen von 2× täglich 400 mg keinen klinisch relevanten Effekt auf den CYP2D6-abhängigen Metabolismus von Metoprolol.
• -
• +Arzneimittel, welche die Plasmakonzentrationen von Imatinib verändern können
• +Inhibitoren von CYP3A4
• +Bei Probanden zeigte sich bei gleichzeitiger Einmalgabe von Ketoconazol eine signifikante Erhöhung der Imatinib-Konzentration (Zunahme der mittleren Cmax und AUC von Imatinib um 26% bzw. 40%). Mit anderen CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Erythromycin, Clarithromycin) liegen keine Erfahrungen vor.
• +Induktoren von CYP3A4
• +Bei Probanden, welche mit Rifampicin behandelt wurden, wurde die Clearance von Imatinib um das 3.8-fache (90% Konfidenzintervall = 3.5- bis 4.3-fach) erhöht und Cmax, AUC(0-24) und AUC(0-∞) um 54% bzw. 68% bzw. 74% reduziert. In klinischen Studien wurde gefunden, dass bei gleichzeitiger Gabe von Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Fosphenytoin, Phenobarbital oder Primidon die Imatinib-Konzentration vermindert war. Dies hatte ein fehlendes Ansprechen auf die Therapie zur Folge. In zwei publizierten Studien führte die gleichzeitige Gabe von Imatinib und einem Johanniskraut-Präparat zu einer Abnahme der AUC von Imatinib um 30-32%. Ähnliche Probleme sind mit anderen CYP3A4-Induktoren (z.B. Dexamethason) zu erwarten. Deshalb sollte die gleichzeitige Anwendung von potenten CYP3A4-Induktoren und Imatinib vermieden werden.
• +Arzneimittel, deren Plasmakonzentrationen durch Imatinib verändert werden können
• +Imatinib erhöht die mittlere Cmax und AUC von Simvastatin (CYP3A4-Substrat) 2- bzw. 3.5-fach. Eine Erhöhung der Plasmakonzentrationen von anderen über CYP3A4 metabolisierten Arzneimitteln (z.B. Benzodiazepine, Dihydropyridin- Calziumantagonisten, andere HMG-CoA-Reduktasehemmer etc.) durch Imatinib ist in Betracht zu ziehen. Die Anwendung von Imatinib Mylan mit CYP3A4-Substraten mit einer engen therapeutischen Breite (z.B. Ciclosporin, Pimozid) sollte daher mit Vorsicht erfolgen.
• +In-vitro
• +In-vitro inhibiert Imatinib die Aktivität von CYP2D6 bei den gleichen Konzentrationen, die auch die CYP3A4-Aktivität beeinflussen.
• -In vitro hemmt Imatinib die O-Glucuronidierung von Paracetamol. In einer klinischen Studie an 12 Patienten, die 400 mg Imatinib täglich und eine Einzeldosis von 1 g Paracetamol erhielten, wurde keine signifikante Veränderung der Paracetamol- Glucuronidierung gefunden. Daten zu einer Mehrfachdosierung von Paracetamol liegen nicht vor. Beim chronischen gleichzeitigen Gebrauch von Paracetamol und Imatinib Mylan ist Vorsicht geboten.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter, die Imatinib Mylan erhalten, muss zu einer wirksamen Kontrazeption während der Behandlung geraten werden, und diese Kontrazeption sollte während zwei Wochen, nachdem Imatinib Mylan abgesetzt wurde, weiter angewendet werden.
• +In-vitro hemmt Imatinib die O-Glucuronidierung von Paracetamol. In einer klinischen Studie an 12 Patienten, die 400 mg Imatinib täglich und eine Einzeldosis von 1 g Paracetamol erhielten, wurde keine signifikante Veränderung der Paracetamol- Glucuronidierung gefunden. Daten zu einer Mehrfachdosierung von Paracetamol liegen nicht vor. Beim chronischen gleichzeitigen Gebrauch von Paracetamol und Imatinib Mylan ist Vorsicht geboten.
• +In-vivo
• +In-vivo hatten Imatinib-Dosen von 2x täglich 400 mg keinen klinisch relevanten Effekt auf den CYP2D6-abhängigen Metabolismus von Metoprolol.
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• +Frauen im gebärfähigen Alter, die Imatinib Mylan erhalten, muss zu einer wirksamen Kontrazeption (Methoden, die zu einer Schwangerschaftsrate von weniger als 1% führen) während der Behandlung geraten werden, und diese Kontrazeption sollte während 15 Tagen, nachdem Imatinib Mylan abgesetzt wurde, weiter angewendet werden.
• -Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität gezeigt (s. «Präklinische Daten/Reproduktionstoxizität»). Es gibt keine klinischen Studien zur Anwendung von Imatinib bei schwangeren Frauen.
• +Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität, einschliesslich Teratogenität in der Ratte gezeigt (s. «Präklinische Daten/Reproduktionstoxizität»). Es gibt keine klinischen Studien zur Anwendung von Imatinib bei schwangeren Frauen.
• -Sowohl Imatinib als auch sein aktiver Metabolit können in die menschliche Milch übergehen. Das ermittelte Milch-Plasma-Verhältnis betrug für Imatinib 0.5 und für den Metabolit 0.9, was auf eine grössere Verteilung des Metaboliten in die Milch hinweist. Betrachtet man die kombinierte Konzentration des Imatinibs und des Metaboliten sowie die maximale tägliche Milchaufnahme von Säuglingen, erwartet man eine geringe Gesamtexposition (ca. 10% einer therapeutischen Dosis). Da jedoch die Auswirkungen geringer Dosisexpositionen von Imatinib bei Säuglingen unbekannt sind, sollten Frauen, die Imatinib Mylan einnehmen, nicht stillen.
• +Sowohl Imatinib als auch sein aktiver Metabolit können in die menschliche Milch übergehen. Das ermittelte Milch-Plasma-Verhältnis betrug für Imatinib 0.5 und für den Metabolit 0.9, was auf eine grössere Verteilung des Metaboliten in die Milch hinweist. Betrachtet man die kombinierte Konzentration des Imatinibs und des Metaboliten sowie die maximale tägliche Milchaufnahme von Säuglingen, erwartet man eine geringe Gesamtexposition (ca. 10% einer therapeutischen Dosis). Da beim gestillten Kind schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten können, wird das Stillen während der Behandlung und während mindestens 15 Tagen nach Beendigung der Behandlung mit Imatinib Mylan nicht empfohlen.
• -Selten: Arrhythmien, atriale Fibrillationen, Herzstillstand, Myokardinfarkt, Angina pectoris, Perikarderguss, Perikarditits, Herztamponade
• +Selten: Arrhythmien, atriale Fibrillationen, Herzstillstand, Myokardinfarkt, Angina pectoris, Perikarderguss, Perikarditits, Herztamponade.
• -Gelegentlich: akutes Nierenversagen, Nierenschmerzen, erhöhte Miktionsfrequenz, Hämaturie.
• +Gelegentlich: akutes Nierenversagen, Nierenschmerzen, erhöhte Miktionsfrequenz, Haematurie.
• +Unbekannt: Chronisches Nierenversagen.
• +
• -Adulte Überdosis:
• +Adulte Überdosis
• -Pädiatrische Überdosis:
• +Pädiatrische Überdosis
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -ATC-Code: L01XE01
• +ATC-Code
• +L01XE01
• +Wirkungsmechanismus
• +Imatinib ist ein niedermolekularer Protein-Tyrosinkinase-Inhibitor, der die Aktivität der Bcr-Abl-Tyrosinkinase (TK) auf der zellulären Ebene in vitro und in vivo hemmt. Zusätzlich werden mehrere Rezeptor-TKs gehemmt: Kit, der Rezeptor für den Stammzellfaktor (SCF), der durch das c-Kit-Proto-Onkogen kodiert wird, die Discoidin-Domain-Rezeptoren (DDR1 und DDR2), den Kolonie-stimulierenden Faktor-Rezeptor (CSF-1R) und den Blutplättchen-Wachstumsfaktor-Rezeptor alpha und beta (PDGFR-alpha und PDGFR-beta). Imatinib kann auch zelluläre Vorgänge inhibieren, die durch die Aktivierung dieser Rezeptorkinasen vermittelt werden.
• +
• -Imatinib hemmt die Tyrosin-Kinase-Aktivität der Breakpoint Cluster Region-Abelson Kinase (Bcr-Abl) in vitro, auf der zellulären Ebene und in vivo. In Bcr-Abl-positiven Zell-Linien und frischen Leukämiezellen von Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) chronisch-myeloischer Leukämie (Ph+ CML) und Ph+ akuter lymphatischer Leukämie (Ph+ ALL) inhibiert Imatinib selektiv die Proliferation und induziert Apoptose.
• -Zusätzlich hemmt Imatinib die Tyrosin-Kinase-Aktivität des PDGF-Rezeptors (platelet-derived growth factor, PDGF) und des Stammzellfaktor (stem cell factor, SCF)-Rezeptors KIT und inhibiert die PDGF- und SCF-abhängigen zellulären Vorgänge.
• -Eine Überproduktion von PDGF und eine konstitutive Aktivierung des PDGFR-Signalweges wurden mit der Pathogenese von DFSP in Verbindung gebracht. Bei HES, MDS/MPD und aggressiver SM assoziiert mit Eosinophilie liegt eine Fusion des Gens für den PDGFR-alpha oder -beta mit einem anderen Fusionspartner vor. Meistens findet man eine Fusion des Gens für PDGFR-alpha mit dem Gen für Kollagen Typ 1 alpha (FIP1L1) vor. Die resultierende FIP1L1-PDGFR-alpha Fusionskinase ist konstitutiv aktiv.
• -Bei aggressiver SM bewirken zusätzliche Mutationen im KIT und/oder PDGF-Rezeptor eine konstitutive Aktivierung der Rezeptorkinasen. Imatinib inhibiert die Kinasen des KIT und PDGF-Rezeptors.
• +In Bcr-Abl-positiven Zelllinien und frischen Leukämiezellen von Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver CML- oder akuter lymphatischer Leukämie (ALL) inhibiert der Wirkstoff selektiv die Proliferation und induziert die Apoptose.
• +In vivo zeigt der Wirkstoff als Monotherapie in tierischen Modellsystemen unter Verwendung von Bcr-Abl-positiven Tumorzellen eine Anti-Tumoraktivität.
• +Die konstitutive Aktivierung des PDGF-Rezeptors oder der Abl-Protein-Tyrosinkinasen als Folge der Fusion mit verschiedenen Partnerproteinen oder die konstitutive Produktion von PDGF wurden mit der Pathogenese von MDS/MPD, HES/CEL und DFSP in Verbindung gebracht. Imatinib verhindert die durch Dysregulation des PDGF-Rezeptors und durch die Abl-Kinase-Aktivität gesteuerte Signalübertragung und Proliferation von Zellen.
• +Klinische Wirksamkeit
• -Nach 60 Monaten betrugen die Gesamtüberlebensraten in den randomisierten Imatinibund IFN+Ara-C-Gruppen 89.4% vs. 85.6% (p = 0.049, log-rank Test).
• +Nach 60 Monaten betrugen die Gesamtüberlebensraten in den randomisierten Imatinib- und IFN+Ara-C-Gruppen 89.4% vs. 85.6% (p = 0.049, log-rank Test).
• -Kinder/Jugendliche: In einer offenen, multizentrischen, nicht-randomisierten, sequentiellen Kohorten-Phase III Studie (Studie I2301) wurden 93 Kinder, Jugendliche und junge Erwachsene mit Ph+ALL mit Imatinib in Kombination mit einer multimodalen Chemotherapie behandelt (täglich 340 mg/m2 Imatinib). Glivec wurde intermittierend in den Kohorten 1 bis 5 verabreicht, mit zunehmender Dauer und früherem Beginn der Glivec-Therapie von Kohorte zu Kohorte. In Kohorte 5 wurde Glivec als kontinuierliche, tägliche Therapie verabreicht und hier zeigte sich im Vergleich zu den Kohorten 1 bis 3 ein Anstieg im ereignisfreien Überleben (EFS) über 4 Jahre und gegenüber historischen Kontrollen mit Chemotherapie allein von 83.6% vs. 44.8%. Die Häufigkeit der Stammzelltransplantationen war in Kohorte 5 signifikant niedriger als in den anderen Kohorten.
• -Klinische Studien bei atypischer MDS/MPD mit Eosinophilie
• -Es wurden 11 Patienten mit atypischen MDS/MPD mit Eosinophilie mit Imatinib behandelt. Bei 9 Patienten wurde ein komplettes zytogenetisches Ansprechen erreicht. Bei Patienten mit atypischen myeloproliferativen Erkrankungen ohne PDGF-Rezeptor-Genrearrangements wurde kein adäquates Ansprechen dokumentiert.
• -Klinische Studien bei aggressiver SM
• -In Studie B2225 wurden 5 Patienten mit systemischer Mastozytose mit Imatinib von 100 bis 400 mg pro Tag behandelt. Über weitere 25 Patienten wurde in der Literatur berichtet. Diese wurden ebenfalls mit 100 bis 400 mg pro Tag behandelt. Von diesen 30 Patienten erreichten 10 (33%) ein CHR und 9 (30%) ein partielles hämatologisches Ansprechen. 8 der Patienten hatten eine FIP1L1-PDGFR Mutation, alle Patienten mit Ansprechen hatten eine Sonderform der Mastozytose mit Eosinophilie und alle waren Männer. Bei einer D816V c-Kit Mutation fand sich kein Ansprechen. Die Dauer des Ansprechens ist bisher mit 1 bis mehr als 30 Monaten dokumentiert.
• +Kinder/Jugendliche
• +In einer offenen, multizentrischen, nicht-randomisierten, sequentiellen Kohorten-Phase III Studie (Studie I2301) wurden 93 Kinder, Jugendliche und junge Erwachsene mit Ph+ALL mit Imatinib in Kombination mit einer multimodalen Chemotherapie behandelt (täglich 340 mg/m2 Imatinib). Imatinib wurde intermittierend in den Kohorten 1 bis 5 verabreicht, mit zunehmender Dauer und früherem Beginn der Imatinib-Therapie von Kohorte zu Kohorte. In Kohorte 5 wurde Imatinib als kontinuierliche, tägliche Therapie verabreicht und hier zeigte sich im Vergleich zu den Kohorten 1 bis 3 ein Anstieg im ereignisfreien Überleben (EFS) über 4 Jahre und gegenüber historischen Kontrollen mit Chemotherapie allein von 83.6% vs. 44.8%. Die Häufigkeit der Stammzelltransplantationen war in Kohorte 5 signifikant niedriger als in den anderen Kohorten.
• +Klinische Studien bei aggressiver SM:
• +In Studie B2225 wurden 5 Patienten mit systemischer Mastozytose mit Imatinib von 100 bis 400 mg pro Tag behandelt. Über weitere 25 Patienten wurde in der Literatur berichtet. Diese wurden ebenfalls mit 100 bis 400 mg pro Tag behandelt. Von diesen 30 Patienten erreichten 10 (33%) ein CHR und 9 (30%) ein partielles hämatologisches Ansprechen. 8 der Patienten hatten eine FIP1L1-PDGFR Mutation, alle Patienten mit Ansprechen hatten eine Sonderform der Mastozytose mit Eosinophilie und alle waren Männer. Bei einer D816V KIT Mutation fand sich kein Ansprechen. Die Dauer des Ansprechens ist bisher mit 1 bis mehr als 30 Monaten dokumentiert.
• -Die Eliminationshalbwertszeit von Imatinib ist 18 h, die seines aktiven Metaboliten 40 h. Etwa 81% der Dosis werden innerhalb von 7 d in den Fäzes (68% der Dosis) und im Urin (13% der Dosis) wiedergefunden. Unverändert bleiben etwa 25% der Imatinib-Dosis (5% im Urin, 20% in den Fäzes), der Rest sind Metaboliten. Die Anteile des aktiven Metaboliten und der Muttersubstanz sind in den Fäzes und im Urin gleich.
• +Die Eliminationshalbwertszeit von Imatinib ist 18 h, die seines aktiven Metaboliten 40 h. Etwa 81% der Dosis werden innerhalb von 7 d in den Fäzes (68% der Dosis) und im Urin (13% der Dosis) wiedergefunden. Unverändert bleiben etwa 25% der Imatinib-Dosis (5% im Urin, 20% in den Fäzes), der Rest sind Metaboliten. Die Anteile des aktiven Metaboliten und der Muttersubstanz sind in den Fäzes und im Urin gleich. Die mittlere scheinbare Eliminationshalbwertszeit, die auf der Basis der Einzeldosis-PK-Studie geschätzt wurde, betrug 13,5 Stunden. Die Halbwertszeit aller 14C-markierten Komponenten im Plasma lag bei 41-72 Stunden.
• -Imatinib zeigte keine genotoxischen Eigenschaften in einem bakteriellen Test in vitro (Ames Test), einem in vitro Säugetierzelltest (Maus-Lymphoma-Test) und einem in vivo Rattenmikrokerntest. Positive genotoxische Effekte wurden für Imatinib in einem in vitro Säugetierzelltest auf klastogene Effekte (Chromosomenaberrationen in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters) bei Vorliegen einer metabolischen Aktivierung gefunden. Zwei Zwischenprodukte im Herstellungsprozess, die sich auch im Endprodukt finden, zeigten im Ames Test Mutagenität. Eines dieser Zwischenprodukte war auch im Maus-Lymphoma-Test positiv.
• +Imatinib zeigte keine genotoxischen Eigenschaften in einem bakteriellen Test in vitro (Ames Test), einem in vitro Säugetierzelltest (Maus Lymphoma Test) und einem in vivo Rattenmikrokerntest. Positive genotoxische Effekte wurden für Imatinib in einem in vitro Säugetierzelltest auf klastogene Effekte (Chromosomenaberrationen in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters) bei Vorliegen einer metabolischen Aktivierung gefunden. Zwei Zwischenprodukte im Herstellungsprozess, die sich auch im Endprodukt finden, zeigten im Ames Test Mutagenität. Eines dieser Zwischenprodukte war auch im Maus Lymphoma Test positiv.
• -In einer oralen Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten war bei einer Dosis von 45 mg/kg/d die Anzahl der Totgeburten ebenso erhöht wie die Zahl der Nachkommen, die in den Tagen 0 bis 4 post partum starben. In der F1-Generation war in der gleichen Dosisgruppe das gemittelte Körpergewicht von der Geburt bis zur versuchsgemässen Tötung der Tiere reduziert. Die Fertilität der F1-Generation war nicht beeinträchtigt, während eine erhöhte Anzahl von Resorptionen und eine verminderte Zahl von lebensfähigen Feten beobachtet wurden. Der no observed adverse effect level (NOAEL) betrug 45 mg/kg/d für die Muttertiere und 15 mg/kg/d (ein Viertel der maximalen Dosis von 800 mg beim Menschen, auf Basis der Körperoberfläche) für die F1-Generation.
• +In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten erhielten weibliche Tiere während der Trächtigkeit (Implantation) und der Laktation orale Imatinibmesilat-Dosen von bis zu 45 mg/kg/Tag. Bei fünf Tieren (20.8%) in der 45 mg/kg/Tag-Gruppe wurde an den Tagen 14 bzw. 15 der Trächtigkeit ein roter vaginaler Ausfluss beobachtet, dessen Bedeutung unbekannt ist, da alle Weibchen lebensfähige Jungtiere zur Welt brachten und bei keinem der Weibchen ein erhöhter Verlust von Feten nach der Implantation beobachtet wurde. Andere maternale Effekte, die nur bei der Dosis von 45 mg/kg/Tag (etwa die Hälfte der maximalen Humandosis von 800 mg/Tag, bezogen auf die Körperoberfläche) festgestellt wurden, umfassten eine erhöhte Anzahl von Totgeburten und eine erhöhte Anzahl von Nachkommen, die in den Tagen 0 bis 4 nach der Geburt starben.
• +In der F1-Generation war in der gleichen Dosisgruppe das gemittelte Körpergewicht von der Geburt bis zur versuchsgemässen Tötung der Tiere reduziert und die Anzahl der Jungtiere, die den Zeitpunkt der Ablösung des Präputiums erreichten, war leicht vermindert. Die Fertilität der F1-Generation war nicht beeinträchtigt, während eine erhöhte Anzahl von Resorptionen und eine verminderte Zahl von lebensfähigen Feten beobachtet wurden. Der no observed adverse effect level (NOAEL) betrug 15 mg/kg/d (ein Viertel der maximalen Dosis von 800 mg beim Menschen, auf Basis der Körperoberfläche) für die Muttertiere und die F1-Generation.
• -Die in einer Studie zur Entwicklungstoxizität bei juvenilen Ratten (Tage 10 bis 70 post partum) identifizierten Zielorgane (Immunsystem, Gastrointestinaltrakt, Herz, Niere, Reproduktionsorgane) entsprechen den für adulte Tiere ermittelten. Die systemische Exposition in Weibchen war nur geringfügig höher als in Männchen, bei ausgeprägter Variabilität der Daten, weshalb keine einheitlichen Geschlechtsunterschiede festgestellt werden konnten. Unter einer Exposition, die etwa dem 0,3- bis 2-Fachen der durchschnittlichen pädiatrischen Exposition unter der empfohlenen Höchstdosis von 340 mg/m2 entsprach, wurden vorübergehende Effekte auf das Wachstum sowie eine Verzögerung der vaginalen Öffnung und der präputialen Separation beobachtet. Der NOAEL wurde mit 5 mg/kg/d ermittelt (entsprechend dem 0.06-Fachen der humanen Exposition, AUC, bei 340 mg/m2). Ab einer Exposition (AUC), die etwa dem 3-Fachen der durchschnittlichen pädiatrischen Exposition unter der empfohlenen Höchstdosis von 340 mg/m2 entsprach, wurden Todesfälle beobachtet.
• +Bei Kaninchen wurden bei Dosen, die 1,5-mal höher waren als die maximale Humandosis von 800 mg/Tag bezogen auf die Körperoberfläche, keine
• +Auswirkungen auf die Fortpflanzungsparameter in Bezug auf Implantationsstellen, Anzahl lebender Feten, Geschlechterverhältnis oder fetales Gewicht
• +beobachtet. Die Untersuchungen der Feten zeigten keine arzneimittelbedingten morphologischen Veränderungen.
• +Die in einer Studie zur Entwicklungstoxizität bei juvenilen Ratten (Tage 10 bis 70 post partum) identifizierten Zielorgane (Immunsystem, Gastrointestinaltrakt, Herz, Niere, Reproduktionsorgane) entsprechen den für adulte Tiere ermittelten. Die systemische Exposition in Weibchen war nur geringfügig höher als in Männchen, bei ausgeprägter Variabilität der Daten, weshalb keine einheitlichen Geschlechtsunterschiede festgestellt werden konnten. Unter einer Exposition, die etwa dem 0,3- bis 2-Fachen der durchschnittlichen pädiatrischen Exposition unter der empfohlenen Höchstdosis von 340 mg/m2 entsprach, wurden vorübergehende Effekte auf das Wachstum sowie eine Verzögerung der vaginalen Öffnung und der präputialen Separation beobachtet. Der NOAEL wurde mit 5 mg/kg/Tag ermittelt (entsprechend dem 0.06-Fachen der humanen Exposition, AUC, bei 340 mg/m2). Ab einer Exposition (AUC), die etwa dem 3-Fachen der durchschnittlichen pädiatrischen Exposition unter der empfohlenen Höchstdosis von 340 mg/m2 entsprach, wurden Todesfälle beobachtet.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP.:» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -In der Originalverpackung, nicht über 30 °C, vor Feuchtigkeit geschützt und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +In der Originalverpackung, nicht über 30°C, vor Feuchtigkeit geschützt und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Mylan Pharma GmbH, 6312 Steinhausen
• +Mylan Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.
• -Mai 2018.
• -
• +Juni 2020.
• +[Version 103 D]
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