• -Wirkstoff: Sofosbuvir.
• -Hilfsstoffe:
• +Wirkstoffe
• +Sofosbuvir.
• +Hilfsstoffe
• -Filmüberzug: Poly(vinylalkohol) (E1203), Titandioxid (E171), Macrogol 3350 (E1521), Talkum (E553b), Eisen(III)-hydroxid-oxid × H2O (E172).
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Jede Filmtablette enthält 400 mg Sofosbuvir.
• +Filmüberzug: Poly(vinylalkohol) (E1203), Titandioxid (E171), Macrogol 3350 (E1521), Talcum (E553b), Eisen(III)-hydroxid-oxid × H2O (E172).
• -Die Patienten sind anzuweisen, die Tablette als Ganzes zu schlucken. Die Filmtablette darf aufgrund des bitteren Geschmacks des Wirkstoffs weder zerkaut noch zerkleinert werden.
• -Die Ribavirin-Dosis bei Anwendung in Kombination mit Sovaldi ist abhängig vom Gewicht (<75 kg = 1'000 mg und ≥75 kg = 1'200 mg) und sollte in zwei Teildosen aufgeteilt werden, jeweils in Kombination mit einer Mahlzeit.
• +Die Ribavirin-Dosis bei Anwendung in Kombination mit Sovaldi ist abhängig vom Gewicht (<75 kg = 1000 mg und ≥75 kg = 1200 mg) und sollte in zwei Teildosen aufgeteilt werden, jeweils in Kombination mit einer Mahlzeit.
• -Bei Erbrechen innerhalb von 2 Stunden nach Einnahme einer Tablette sollten die Patienten eine weitere Tablette einnehmen. Wenn es mehr als 2 Stunden nach Einnahme zum Erbrechen kommt, ist keine zusätzliche Dosis erforderlich. Diese Empfehlungen beruhen auf der Absorptionskinetik von Sofosbuvir, die vermuten lässt, dass der grösste Teil der Dosis innerhalb von 2 Stunden nach Einnahme absorbiert wird.
• -Wenn der Patient eine Dosis ausgelassen hat und der Einnahmezeitpunkt weniger als 18 Stunden zurückliegt, ist der Patient anzuweisen, die Einnahme so bald wie möglich nachzuholen und dann die folgende Dosis zu der gewohnten Zeit einzunehmen. Wenn der Einnahmezeitpunkt bereits 18 Stunden oder länger her ist, ist der Patient anzuweisen, zu warten und die folgende Dosis zur gewohnten Zeit einzunehmen. Der Patient ist anzuweisen, nicht die doppelte Menge auf einmal einzunehmen.
• -Dosierungsanpassungen und Absetzen der Behandlung
• +Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen und Absetzen der Behandlung
• -Wird Sofosbuvir in Kombination mit Peginterferon alfa angewendet und eine schwerwiegende unerwünschte Wirkung tritt auf, die möglicherweise im Zusammenhang mit diesem Arzneimittel steht, sollte die Peginterferon-alfa-Dosis reduziert oder das Arzneimittel abgesetzt werden. Weitere Informationen zur Dosisreduktion und/oder Absetzen von Peginterferon alfa sind der Fachinformation zu entnehmen.
• -Wenn bei einem Patienten eine schwerwiegende unerwünschte Wirkung auftritt, die möglicherweise im Zusammenhang mit Ribavirin steht, sollte ggf. die Ribavirin-Dosis angepasst oder das Arzneimittel abgesetzt werden, bis die unerwünschte Wirkung abgeklungen oder in einen geringeren Schweregrad übergegangen ist. Tabelle 2 enthält Richtlinien zu Dosierungsanpassungen und zum Absetzen basierend auf der Hämoglobinkonzentration und dem kardialen Status des Patienten.
• -Tabelle 2: Richtlinie zu Dosierungsanpassungen von Ribavirin bei gleichzeitiger Anwendung mit Sovaldi
• +Wird Sofosbuvir in Kombination mit Peginterferon alfa angewendet und eine schwerwiegende unerwünschte Wirkung tritt auf, die möglicherweise im Zusammenhang mit diesem Arzneimittel steht, sollte die Peginterferon–alfa-Dosis reduziert oder das Arzneimittel abgesetzt werden. Weitere Informationen zur Dosisreduktion und/oder Absetzen von Peginterferon alfa sind der Fachinformation zu entnehmen.
• +Wenn bei einem Patienten eine schwerwiegende unerwünschte Wirkung auftritt, die möglicherweise im Zusammenhang mit Ribavirin steht, sollte ggf. die Ribavirin-Dosis angepasst oder das Arzneimittel abgesetzt werden, bis die unerwünschte Wirkung abgeklungen oder in einen geringeren Schweregrad übergegangen ist. Tabelle 2 enthält Richtlinien zu Dosisanpassungen und zum Absetzen basierend auf der Hämoglobinkonzentration und dem kardialen Status des Patienten.
• +Tabelle 2: Richtlinie zu Dosisanpassungen von Ribavirin bei gleichzeitiger Anwendung mit Sovaldi
• -Nach dem Absetzen von Ribavirin aufgrund von abweichenden Laborwerten oder klinischen Symptomen kann versucht werden, die Einnahme von Ribavirin mit einer Dosis von 600 mg täglich wieder aufzunehmen und die Dosis dann auf 800 mg täglich zu steigern. Es wird jedoch nicht empfohlen, Ribavirin wieder auf die ursprünglich vorgesehene Dosis (1'000 mg bis 1'200 mg täglich) zu steigern.
• +Nach dem Absetzen von Ribavirin aufgrund von abweichenden Laborwerten oder klinischen Symptomen kann versucht werden, die Einnahme von Ribavirin mit einer Dosis von 600 mg täglich wieder aufzunehmen und die Dosis dann auf 800 mg täglich zu steigern. Es wird jedoch nicht empfohlen, Ribavirin wieder auf die ursprünglich vorgesehene Dosis (1000 mg bis 1200 mg täglich) zu steigern.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sovaldi bei Kindern und Jugendlichen im Alter von <18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten ist keine Dosierungsanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Nierenfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosierungsanpassung von Sovaldi erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] <30 ml/min/1,73 m2) oder bei hämodialysepflichtigen Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz (end stage renal disease, ESRD) wurde weder die Sicherheit noch eine geeignete Dosis von Sovaldi bestimmt (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Leberfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Turcotte[CPT]-Klassen A, B oder C) ist keine Dosierungsanpassung von Sovaldi erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sovaldi bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose wurde nicht bestimmt.
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Turcotte[CPT]-Klassen A, B oder C) ist keine Dosisanpassung von Sovaldi erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sovaldi bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose wurde nicht bestimmt.
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Sovaldi erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] <30 ml/min/1,73 m2) oder bei hämodialysepflichtigen Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz (end stage renal disease, ESRD) wurde weder die Sicherheit noch eine geeignete Dosis von Sovaldi bestimmt (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Ältere Patienten
• +Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sovaldi bei Kindern und Jugendlichen im Alter von <18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• +Verspätete Dosisgabe
• +Wenn der Patient eine Dosis ausgelassen hat und der Einnahmezeitpunkt weniger als 18 Stunden zurückliegt, ist der Patient anzuweisen, die Einnahme so bald wie möglich nachzuholen und dann die folgende Dosis zu der gewohnten Zeit einzunehmen. Wenn der Einnahmezeitpunkt bereits 18 Stunden oder länger her ist, ist der Patient anzuweisen, zu warten und die folgende Dosis zur gewohnten Zeit einzunehmen. Der Patient ist anzuweisen, nicht die doppelte Menge auf einmal einzunehmen.
• +Bei Erbrechen innerhalb von 2 Stunden nach Einnahme einer Tablette sollten die Patienten eine weitere Tablette einnehmen. Wenn es mehr als 2 Stunden nach Einnahme zum Erbrechen kommt, ist keine zusätzliche Dosis erforderlich. Diese Empfehlungen beruhen auf der Absorptionskinetik von Sofosbuvir, die vermuten lässt, dass der grösste Teil der Dosis innerhalb von 2 Stunden nach Einnahme absorbiert wird.
• +Art der Anwendung
• +Die Patienten sind anzuweisen, die Tablette als Ganzes zu schlucken. Die Filmtablette darf aufgrund des bitteren Geschmacks des Wirkstoffs weder zerkaut noch zerkleinert werden.
• -Fälle von schwerer Bradykardie und Herzblock wurden beobachtet, wenn Sovaldi in Kombination mit Daclatasvir und Amiodaron angewendet wurde, mit oder ohne andere Arzneimittel zur Senkung der Herzfrequenz. Der Mechanismus ist nicht geklärt.
• -Während der klinischen Entwicklung von Sofosbuvir zusammen mit direkt wirkenden Virostatika (DAA, direct-acting antivirals) war die gleichzeitige Anwendung mit Amiodaron eingeschränkt. Die aufgetretenen Fälle waren potenziell lebensbedrohend. Daher sollte Amiodaron nur bei Patienten unter Sovaldi plus Daclatasvir angewendet werden, wenn andere alternative antiarrhythmische Behandlungen nicht vertragen werden oder kontraindiziert sind.
• -Wenn die Anwendung von Amiodaron unbedingt erforderlich ist, sollte zunächst ein alternatives HCV‐Therapieregime in Betracht gezogen werden. Wenn solche Alternativen nicht möglich erscheinen, sollten die Patienten zu Beginn der Behandlung mit Amiodaron und Sovaldi in Kombination mit Daclatasvir mindestens 48 Stunden in einem Spital kontinuierlich überwacht werden. Die weitere Überwachung sollte individuell mit einem Kardiologen abgestimmt werden.
• -Aufgrund der langen Halbwertzeit von Amiodaron sollte eine angemessene Überwachung auch bei Patienten erfolgen, die Amiodaron innerhalb der letzten paar Monate abgesetzt haben und eine Behandlung mit Sovaldi in Kombination mit Daclatasvir beginnen sollen.
• +Fälle von schwerer Bradykardie und Herzblock wurden beobachtet, wenn Sofosbuvir enthaltende Behandlungsregime in Kombination mit Amiodaron angewendet wurde, mit oder ohne andere Arzneimittel zur Senkung der Herzfrequenz. Der Mechanismus ist nicht geklärt.
• +Während der klinischen Entwicklung von Sofosbuvir war die gleichzeitige Anwendung mit Amiodaron eingeschränkt. Die aufgetretenen Fälle waren potenziell lebensbedrohend. Daher sollte Amiodaron nur bei Patienten unter Sovaldi angewendet werden, wenn andere alternative antiarrhythmische Behandlungen nicht vertragen werden oder kontraindiziert sind.
• +Wenn die Anwendung von Amiodaron unbedingt erforderlich ist, sollte zunächst ein alternatives HCV-Therapieregime in Betracht gezogen werden. Wenn solche Alternativen nicht möglich erscheinen, sollten die Patienten zu Beginn der Behandlung mit Amiodaron und Sovaldi mindestens 48 Stunden in einem Spital kontinuierlich überwacht werden. Die weitere Überwachung sollte individuell mit einem Kardiologen abgestimmt werden.
• +Aufgrund der langen Halbwertzeit von Amiodaron sollte eine angemessene Überwachung auch bei Patienten erfolgen, die Amiodaron innerhalb der letzten paar Monate abgesetzt haben und eine Behandlung mit Sovaldi beginnen sollen.
• +Anwendung bei Patienten mit Diabetes
• +Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 könnte nach Therapiebeginn mit Sovaldi der Blutglukosespiegel sinken. Der Einfluss von Sovaldi auf den Blutzuckerspiegel kann zu einer symptomatischen Hypoglykämie führen. Blutglukosespiegel sollten insbesondere innerhalb der ersten drei Monate nach Therapiebeginn engmaschig kontrolliert werden und die blutzuckersenkende Medikation, wenn notwendig, angepasst werden. Der behandelnde Diabetologe sollte darüber informiert werden, wenn die Therapie mit Sovaldi bei einem Patienten begonnen wird.
• -Andere Wechselwirkungen
• +Andere Interaktionen
• -Amiodaron Interaktionen nicht untersucht. Nur anwenden, wenn keine alternative Behandlung verfügbar ist. Eine engmaschige Überwachung wird empfohlen, wenn dieses Arzneimittel gleichzeitig mit Sovaldi plus Daclatasvir angewendet wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Amiodaron Interaktionen nicht untersucht. Nur anwenden, wenn keine alternative Behandlung verfügbar ist. Eine engmaschige Überwachung wird empfohlen, wenn dieses Arzneimittel gleichzeitig mit Sovaldi angwendet wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Vitamin-K-Antagonisten Interaktionen nicht untersucht Eine engmaschige Überwachung des INR-Wertes wird mit allen Vitamin-K-Antagonisten empfohlen. Dies ist durch Veränderungen der Leberfunktion während der Behandlung mit Sovaldi begründet.
• +Vitamin-K-Antagonisten Interaktionen nicht untersucht. Eine engmaschige Überwachung des INR-Wertes wird mit allen Vitamin-K-Antagonisten empfohlen. Dies ist durch Veränderungen der Leberfunktion während der Behandlung mit Sovaldi begründet.
• -Johanniskraut (Hypericum perforatum) Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↓ Sofosbuvir ↓ GS-331007 Sovaldi sollte nicht zusammen mit Johanniskraut, einem starken intestinalen Pgp-Induktor, angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen��).
• +Johanniskraut (Hypericum perforatum) Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↓ Sofosbuvir ↓ GS-331007 Sovaldi sollte nicht zusammen mit Johanniskraut, einem starken intestinalen Pgp-Induktor, angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen��).
• -Methadonf (Methadon-Erhaltungstherapie [30 bis 130 mg/täglich]) R-Methadon ↔ Cmax 0,99 (0,85; 1,16) ↔ AUC 1,01 (0,85; 1,21) ↔ Cmin 0,94 (0,77; 1,14) S-Methadon ↔ Cmax 0,95 (0,79; 1,13) ↔ AUC 0,95 (0,77; 1,17) ↔ Cmin 0,95 (0,74; 1,22) Sofosbuvir ↓ Cmax 0,95c (0,68; 1,33) ↑ AUC 1,30c (1,00; 1,69) Cmin (NA) GS-331007 ↓ Cmax 0,73c (0,65; 0,83) ↔ AUC 1,04c (0,89; 1,22) Cmin (NA) Eine Dosierungsanpassung von Sofosbuvir oder Methadon ist nicht erforderlich, wenn Sofosbuvir und Methadon gleichzeitig angewendet werden.
• +Methadonf (Methadon-Erhaltungstherapie [30 bis 130 mg/täglich]) R-Methadon ↔ Cmax 0,99 (0,85; 1,16) ↔ AUC 1,01 (0,85; 1,21) ↔ Cmin 0,94 (0,77; 1,14) S-Methadon ↔ Cmax 0,95 (0,79; 1,13) ↔ AUC 0,95 (0,77; 1,17) ↔ Cmin 0,95 (0,74; 1,22) Sofosbuvir ↓ Cmax 0,95c (0,68; 1,33) ↑ AUC 1,30c (1,00; 1,69) Cmin (NA) GS-331007 ↓ Cmax 0,73c (0,65; 0,83) ↔ AUC 1,04c (0,89; 1,22) Cmin (NA) Eine Dosisanpassung von Sofosbuvir oder Methadon ist nicht erforderlich, wenn Sofosbuvir und Methadon gleichzeitig angewendet werden.
• -Ciclosporine (600mg-Einzeldosis) Ciclosporin ↔ Cmax 1,06 (0,94; 1,18) ↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14) Cmin (NA) Sofosbuvir ↑ Cmax 2,54 (1,87; 3,45) ↑ AUC 4,53 (3,26; 6,30) Cmin (NA) GS-331007 ↓ Cmax 0,60 (0,53; 0,69) ↔ AUC 1,04 (0,90; 1,20) Cmin (NA) Eine Dosierungsanpassung von Sofosbuvir oder Ciclosporin ist nicht erforderlich, wenn Sofosbuvir und Ciclosporin gleichzeitig angewendet werden.
• -Tacrolimuse (5mg-Einzeldosis) Tacrolimus ↓ Cmax 0,73 (0,59; 0,90) ↔ AUC 1,09 (0,84; 1,40) Cmin (NA) Sofosbuvir ↓ Cmax 0,97 (0,65; 1,43) ↑ AUC 1,13 (0,81; 1,57) Cmin (NA) GS-331007 ↔ Cmax 0,97 (0,83; 1,14) ↔ AUC 1,00 (0,87; 1,13) Cmin (NA) Eine Dosierungsanpassung von Sofosbuvir oder Tacrolimus ist nicht erforderlich, wenn Sofosbuvir und Tacrolimus gleichzeitig angewendet werden.
• +Ciclosporine (600mg-Einzeldosis) Ciclosporin ↔ Cmax 1,06 (0,94; 1,18) ↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14) Cmin (NA) Sofosbuvir ↑ Cmax 2,54 (1,87; 3,45) ↑ AUC 4,53 (3,26; 6,30) Cmin (NA) GS-331007 ↓ Cmax 0,60 (0,53; 0,69) ↔ AUC 1,04 (0,90; 1,20) Cmin (NA) Eine Dosisanpassung von Sofosbuvir oder Ciclosporin ist nicht erforderlich, wenn Sofosbuvir und Ciclosporin gleichzeitig angewendet werden.
• +Tacrolimuse (5mg-Einzeldosis) Tacrolimus ↓ Cmax 0,73 (0,59; 0,90) ↔ AUC 1,09 (0,84; 1,40) Cmin (NA) Sofosbuvir ↓ Cmax 0,97 (0,65; 1,43) ↑ AUC 1,13 (0,81; 1,57) Cmin (NA) GS-331007 ↔ Cmax 0,97 (0,83; 1,14) ↔ AUC 1,00 (0,87; 1,13) Cmin (NA) Eine Dosisanpassung von Sofosbuvir oder Tacrolimus ist nicht erforderlich, wenn Sofosbuvir und Tacrolimus gleichzeitig angewendet werden.
• -Efavirenzf (600 mg einmal täglich)d Efavirenz ↔ Cmax 0,95 (0,85; 1,06) ↔ AUC 0,96 (0,91; 1,03) ↔ Cmin 0,96 (0,93; 0,98) Sofosbuvir ↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16) Cmin (NA) GS-331007 ↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92) Cmin (NA) Eine Dosierungsanpassung von Sofosbuvir oder Efavirenz ist nicht erforderlich, wenn Sofosbuvir und Efavirenz gleichzeitig angewendet werden.
• -Emtricitabinf (200 mg einmal täglich)d Emtricitabin ↔ Cmax 0,97 (0,88; 1,07) ↔ AUC 0,99 (0,94; 1,05) ↔ Cmin 1,04 (0,98; 1,11) Sofosbuvir ↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16) Cmin (NA) GS-331007 ↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92) Cmin (NA) Eine Dosierungsanpassung von Sofosbuvir oder Emtricitabin ist nicht erforderlich, wenn Sofosbuvir und Emtricitabin gleichzeitig angewendet werden.
• -Tenofovirdisoproxilfumaratf (300 mg einmal täglich)d Tenofovir ↑ Cmax 1,25 (1,08; 1,45) ↔ AUC 0,98 (0,91; 1,05) ↔ Cmin 0,99 (0,91; 1,07) Sofosbuvir ↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16) Cmin (NA) GS-331007 ↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92) Cmin (NA) Eine Dosierungsanpassung von Sofosbuvir oder Tenofovirdisoproxilfumarat ist nicht erforderlich, wenn Sofosbuvir und Tenofovirdisoproxilfumarat gleichzeitig angewendet werden.
• -Rilpivirinf (25 mg einmal täglich) Rilpivirin ↔ Cmax 1,05 (0,97; 1,15) ↔ AUC 1,06 (1,02; 1,09) ↔ Cmin 0,99 (0,94; 1,04) Sofosbuvir ↑ Cmax 1,21 (0,90; 1,62) ↔ AUC 1,09 (0,94; 1,27) Cmin (NA) GS-331007 ↔ Cmax 1,06 (0,99; 1,14) ↔ AUC 1,01 (0,97; 1,04) Cmin (NA) Eine Dosierungsanpassung von Sofosbuvir oder Rilpivirin ist nicht erforderlich, wenn Sofosbuvir und Rilpivirin gleichzeitig angewendet werden.
• +Efavirenzf (600 mg einmal täglich)d Efavirenz ↔ Cmax 0,95 (0,85; 1,06) ↔ AUC 0,96 (0,91; 1,03) ↔ Cmin 0,96 (0,93; 0,98) Sofosbuvir ↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16) Cmin (NA) GS-331007 ↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92) Cmin (NA) Eine Dosisanpassung von Sofosbuvir oder Efavirenz ist nicht erforderlich, wenn Sofosbuvir und Efavirenz gleichzeitig angewendet werden.
• +Emtricitabinf (200 mg einmal täglich)d Emtricitabin ↔ Cmax 0,97 (0,88; 1,07) ↔ AUC 0,99 (0,94; 1,05) ↔ Cmin 1,04 (0,98; 1,11) Sofosbuvir ↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16) Cmin (NA) GS-331007 ↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92) Cmin (NA) Eine Dosisanpassung von Sofosbuvir oder Emtricitabin ist nicht erforderlich, wenn Sofosbuvir und Emtricitabin gleichzeitig angewendet werden.
• +Tenofovirdisoproxilfumaratf (300 mg einmal täglich)d Tenofovir ↑ Cmax 1,25 (1,08; 1,45) ↔ AUC 0,98 (0,91; 1,05) ↔ Cmin 0,99 (0,91; 1,07) Sofosbuvir ↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16) Cmin (NA) GS-331007 ↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92) Cmin (NA) Eine Dosisanpassung von Sofosbuvir oder Tenofovirdisoproxilfumarat ist nicht erforderlich, wenn Sofosbuvir und Tenofovirdisoproxilfumarat gleichzeitig angewendet werden.
• +Rilpivirinf (25 mg einmal täglich) Rilpivirin ↔ Cmax 1,05 (0,97; 1,15) ↔ AUC 1,06 (1,02; 1,09) ↔ Cmin 0,99 (0,94; 1,04) Sofosbuvir ↑ Cmax 1,21 (0,90; 1,62) ↔ AUC 1,09 (0,94; 1,27) Cmin (NA) GS-331007 ↔ Cmax 1,06 (0,99; 1,14) ↔ AUC 1,01 (0,97; 1,04) Cmin (NA) Eine Dosisanpassung von Sofosbuvir oder Rilpivirin ist nicht erforderlich, wenn Sofosbuvir und Rilpivirin gleichzeitig angewendet werden.
• -Darunavir geboostert mit Ritonavirf (800/100 mg einmal täglich) Darunavir ↔ Cmax 0,97 (0,94; 1,01) ↔ AUC 0,97 (0,94; 1,00) ↔ Cmin 0,86 (0,78; 0,96) Sofosbuvir ↑ Cmax 1,45 (1,10; 1,92) ↑ AUC 1,34 (1,12; 1,59) Cmin (NA) GS-331007 ↔ Cmax 0,97 (0,90; 1,05) ↔ AUC 1,24 (1,18; 1,30) Cmin (NA) Eine Dosierungsanpassung von Sofosbuvir oder (mit Ritonavir geboostertem) Darunavir ist nicht erforderlich, wenn Sofosbuvir und Darunavir gleichzeitig angewendet werden.
• +Darunavir geboostet mit Ritonavirf (800/100 mg einmal täglich) Darunavir ↔ Cmax 0,97 (0,94; 1,01) ↔ AUC 0,97 (0,94; 1,00) ↔ Cmin 0,86 (0,78; 0,96) Sofosbuvir ↑ Cmax 1,45 (1,10; 1,92) ↑ AUC 1,34 (1,12; 1,59) Cmin (NA) GS-331007 ↔ Cmax 0,97 (0,90; 1,05) ↔ AUC 1,24 (1,18; 1,30) Cmin (NA) Eine Dosisanpassung von Sofosbuvir oder (mit Ritonavir geboostetem) Darunavir ist nicht erforderlich, wenn Sofosbuvir und Darunavir gleichzeitig angewendet werden.
• -Raltegravirf (400 mg einmal täglich) Raltegravir ↓ Cmax 0,57 (0,44; 0,75) ↓ AUC 0,73 (0,59; 0,91) ↔ Cmin 0,95 (0,81; 1,12) Sofosbuvir ↔ Cmax 0,87 (0,71; 1,08) ↔ AUC 0,95 (0,82; 1,09) Cmin (NA) GS-331007 ↔ Cmax 1,09 (0,99; 1,20) ↔ AUC 1,03 (0,97; 1,08) Cmin (NA) Eine Dosierungsanpassung von Sofosbuvir oder Raltegravir ist nicht erforderlich, wenn Sofosbuvir und Raltegravir gleichzeitig angewendet werden.
• +Raltegravirf (400 mg einmal täglich) Raltegravir ↓ Cmax 0,57 (0,44; 0,75) ↓ AUC 0,73 (0,59; 0,91) ↔ Cmin 0,95 (0,81; 1,12) Sofosbuvir ↔ Cmax 0,87 (0,71; 1,08) ↔ AUC 0,95 (0,82; 1,09) Cmin (NA) GS-331007 ↔ Cmax 1,09 (0,99; 1,20) ↔ AUC 1,03 (0,97; 1,08) Cmin (NA) Eine Dosisanpassung von Sofosbuvir oder Raltegravir ist nicht erforderlich, wenn Sofosbuvir und Raltegravir gleichzeitig angewendet werden.
• -Sovaldi wurde hauptsächlich in Kombination mit Ribavirin mit und ohne Peginterferon alfa untersucht. In diesem Zusammenhang wurden keine spezifisch durch Sofosbuvir bedingten unerwünschten Wirkungen identifiziert. Die am häufigsten auftretenden unerwünschten Wirkungen während einer Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin oder mit Sofosbuvir, Ribavirin und Peginterferon alfa waren Müdigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit und Schlaflosigkeit. Bei der Behandlung mit Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin oder in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin wurden die folgenden unerwünschten Wirkungen festgestellt (Tabelle 4). Die unerwünschten Wirkungen sind nachstehend nach Organklassen und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000) oder sehr selten (<1/10'000).
• +Sovaldi wurde hauptsächlich in Kombination mit Ribavirin mit und ohne Peginterferon alfa untersucht. In diesem Zusammenhang wurden keine spezifisch durch Sofosbuvir bedingten unerwünschten Wirkungen identifiziert. Die am häufigsten auftretenden unerwünschten Wirkungen während einer Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin oder mit Sofosbuvir, Ribavirin und Peginterferon alfa waren Müdigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit und Schlaflosigkeit. Bei der Behandlung mit Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin oder in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin wurden die folgenden unerwünschten Wirkungen festgestellt (Tabelle 4). Die unerwünschten Wirkungen sind nachstehend nach Organklassen und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000) oder sehr selten (<1/10'000).
• -Infektionen:
• -Häufig Nasopharyngitis
• -Blut und Lymphsystem:
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen:
• +Häufig Nasopharyngitis
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
• -Häufig Anämie
• -Selten Panzytopenie
• +Häufig Anämie
• +Selten Panzytopenie
• -Sehr häufig verminderter Appetit (18%)
• -Häufig Gewichtsabnahme
• -Psychiatrische Störungen:
• +Sehr häufig verminderter Appetit (18%)
• +Häufig Gewichtsabnahme
• +Psychiatrische Erkrankungen:
• -Nervensystem:
• +Erkrankungen des Nervensystems:
• -Augen:
• -Häufig verschwommenes Sehen
• -Atmungsorgane:
• -Sehr häufig Dyspnoe (12%), Husten (10%)
• +Augenerkrankungen:
• +Häufig verschwommenes Sehen
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:
• +Sehr häufig Dyspnoe (12%), Husten (10%)
• -Gastrointestinale Störungen:
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
• -Leber und Galle:
• +Leber- und Gallenerkrankungen:
• -Haut:
• -Sehr häufig Ausschlag (18%), Pruritus (17%)
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes:
• +Sehr häufig Ausschlag (18%), Pruritus (17%)
• -Muskelskelettsystem:
• -Sehr häufig Arthralgie (14%), Myalgie (14%)
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
• +Sehr häufig Arthralgie (14%), Myalgie (14%)
• -Allgemeine Störungen:
• +Allgemeine Erkrankungen:
• -a. SOF = Sofosbuvir; b. RBV = Ribavirin; c. PEG = Peginterferon alfa.
• +a. SOF = Sofosbuvir;
• +b. RBV = Ribavirin;
• +c. PEG = Peginterferon alfa.
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• +
• -Fälle von schwerer Bradykardie und Herzblock wurden beobachtet, wenn Sovaldi in Kombination mit Daclatasvir gleichzeitig mit Amiodaron oder/und mit anderen Arzneimitteln zur Senkung der Herzfrequenz angewendet wurde. Dabei kam es auch zu Fällen, welche die Implantation eines Herzschrittmachers erforderten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +Fälle von schwerer Bradykardie und Herzblock wurden beobachtet, wenn Sofosbuvir enthaltende Behandlungsregime in Kombination mit Amiodaron oder/und mit anderen Arzneimitteln zur Senkung der Herzfrequenz angewendet wurde. Dabei kam es auch zu Fällen, welche die Implantation eines Herzschrittmachers erforderten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +Erkrankungen der Haut
• +Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +
• -Die höchste dokumentierte Sofosbuvir-Dosis war eine einzelne supratherapeutische Dosis von 1'200 mg Sofosbuvir, die an 59 gesunde Probanden verabreicht wurde. In dieser Studie wurden bei dieser Dosisstufe keine nachteiligen Wirkungen beobachtet, und die unerwünschten Wirkungen waren in Häufigkeit und Schweregrad mit denen vergleichbar, die in den Behandlungsgruppen unter Placebo oder 400 mg Sofosbuvir beobachtet wurden. Die Wirkungen höherer Dosen sind nicht bekannt.
• +Die höchste dokumentierte Sofosbuvir-Dosis war eine einzelne supratherapeutische Dosis von 1200 mg Sofosbuvir, die an 59 gesunde Probanden verabreicht wurde. In dieser Studie wurden bei dieser Dosisstufe keine nachteiligen Wirkungen beobachtet, und die unerwünschten Wirkungen waren in Häufigkeit und Schweregrad mit denen vergleichbar, die in den Behandlungsgruppen unter Placebo oder 400 mg Sofosbuvir beobachtet wurden. Die Wirkungen höherer Dosen sind nicht bekannt.
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik:
• +Pharmakodynamik
• -In einer gepoolten Analyse von 991 Patienten, die Sofosbuvir in Phase-3-Studien erhielten, waren 226 Patienten aufgrund eines virologischen Versagens oder eines vorzeitigen Studienabbruchs und einer HCV-RNA-Konzentration >1'000 I.E./ml für eine Resistenzanalyse geeignet. Von 225 der 226 Patienten lagen die NS5B-Sequenzen nach Studienbeginn vor, wobei für 221 dieser Patienten Daten aus der Tiefensequenzierung (Assay-Cutoff: 1%) zur Verfügung standen. Bei der Tiefen- oder Populationssequenzierung wurde bei keinem dieser Patienten die mit der Sofosbuvir-Resistenz assoziierte Substitution S282T gefunden. Bei einem einzelnen Patienten, der Sovaldi in einer Phase-2-Studie als Monotherapie erhielt, wurde die S282T-Substitution der NS5B-Polymerase festgestellt. Bei diesem Patienten betrug der Anteil an HCV mit S282T-Substitution zu Studienbeginn <1%. Vier Wochen nach dem Ende der Behandlung trat die S282T-Substitution auf (>99%), was zu einer 13,5fachen Änderung der EC50 von Sofosbuvir und einer verminderten viralen Replikationskapazität führte. Die S282T-Substitution mutierte innerhalb von 8 Wochen wieder zum Wildtyp zurück und konnte 12 Wochen nach dem Ende der Behandlung nicht mehr mittels Tiefensequenzierung nachgewiesen werden.
• +In einer gepoolten Analyse von 991 Patienten, die Sofosbuvir in Phase-3-Studien erhielten, waren 226 Patienten aufgrund eines virologischen Versagens oder eines vorzeitigen Studienabbruchs und einer HCV-RNA-Konzentration >1000 I.E./ml für eine Resistenzanalyse geeignet. Von 225 der 226 Patienten lagen die NS5B-Sequenzen nach Studienbeginn vor, wobei für 221 dieser Patienten Daten aus der Tiefensequenzierung (Assay-Cutoff: 1%) zur Verfügung standen. Bei der Tiefen- oder Populationssequenzierung wurde bei keinem dieser Patienten die mit der Sofosbuvir-Resistenz assoziierte Substitution S282T gefunden. Bei einem einzelnen Patienten, der Sovaldi in einer Phase-2-Studie als Monotherapie erhielt, wurde die S282T-Substitution der NS5B-Polymerase festgestellt. Bei diesem Patienten betrug der Anteil an HCV mit S282T-Substitution zu Studienbeginn <1%. Vier Wochen nach dem Ende der Behandlung trat die S282T-Substitution auf (>99%), was zu einer 13,5fachen Änderung der EC50 von Sofosbuvir und einer verminderten viralen Replikationskapazität führte. Die S282T-Substitution mutierte innerhalb von 8 Wochen wieder zum Wildtyp zurück und konnte 12 Wochen nach dem Ende der Behandlung nicht mehr mittels Tiefensequenzierung nachgewiesen werden.
• -Mittels Populationssequenzierung wurden von 1'292 Patienten in Phase-3-Studien die NS5B-Sequenzen zu Studienbeginn erfasst. Bei keinem der Patienten mit verfügbarer Sequenz zu Studienbeginn wurde die S282T-Substitution festgestellt. Bei der Analyse der Auswirkung von Polymorphismen zu Studienbeginn auf das Behandlungsergebnis wurde kein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen dem Vorkommen einer bestimmten HCV-NS5B-Variante zu Studienbeginn und dem Behandlungsergebnis beobachtet.
• +Mittels Populationssequenzierung wurden von 1292 Patienten in Phase-3-Studien die NS5B-Sequenzen zu Studienbeginn erfasst. Bei keinem der Patienten mit verfügbarer Sequenz zu Studienbeginn wurde die S282T-Substitution festgestellt. Bei der Analyse der Auswirkung von Polymorphismen zu Studienbeginn auf das Behandlungsergebnis wurde kein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen dem Vorkommen einer bestimmten HCV-NS5B-Variante zu Studienbeginn und dem Behandlungsergebnis beobachtet.
• -Klinische Wirksamkeit:
• -Die Wirksamkeit von Sofosbuvir wurde in fünf Phase-3-Studien mit insgesamt 1'724 Patienten mit chronischer Hepatitis C vom Genotyp 1 bis 6 untersucht. In einer Studie wurden therapienaive Patienten mit chronischer Hepatitis C vom Genotyp 1, 4, 5 oder 6 in Kombination mit Peginterferon alfa 2a und Ribavirin behandelt, während in den anderen vier Studien Patienten mit chronischer Hepatitis C vom Genotyp 2 oder 3 in Kombination mit Ribavirin behandelt wurden. Von den letzteren vier umfasste eine Studie therapienaive Patienten, eine Studie umfasste Interferon-intolerante, für eine Interferontherapie ungeeignete oder eine Interferontherapie ablehnende Patienten, eine Studie umfasste Patienten, die zuvor eine Interferonhaltige Therapie erhalten hatten, und eine Studie umfasste alle Patienten, ungeachtet ihrer Vorbehandlungen oder Eignung für eine Interferonbehandlung. Die Patienten dieser Studien hatten eine kompensierte Lebererkrankung einschliesslich Zirrhose. Die verabreichte Dosis von Sofosbuvir betrug 400 mg einmal täglich. Die Ribavirin-Dosis wurde abhängig vom Gewicht zwischen 1'000 und 1'200 mg täglich, in zwei Teildosen, verabreicht, und die Peginterferonalfa-2a-Dosis betrug, falls zutreffend, 180 µg wöchentlich. Die Behandlungsdauer war in den einzelnen Studien festgelegt und richtete sich nicht nach den HCV-RNA-Spiegeln der Patienten (kein das Ansprechen berücksichtigender Algorithmus).
• +Klinische Wirksamkeit
• +Die Wirksamkeit von Sofosbuvir wurde in fünf Phase-3-Studien mit insgesamt 1724 Patienten mit chronischer Hepatitis C vom Genotyp 1 bis 6 untersucht. In einer Studie wurden therapienaive Patienten mit chronischer Hepatitis C vom Genotyp 1, 4, 5 oder 6 in Kombination mit Peginterferon alfa 2a und Ribavirin behandelt, während in den anderen vier Studien Patienten mit chronischer Hepatitis C vom Genotyp 2 oder 3 in Kombination mit Ribavirin behandelt wurden. Von den letzteren vier umfasste eine Studie therapienaive Patienten, eine Studie umfasste Interferon-intolerante, für eine Interferontherapie ungeeignete oder eine Interferontherapie ablehnende Patienten, eine Studie umfasste Patienten, die zuvor eine Interferonhaltige Therapie erhalten hatten, und eine Studie umfasste alle Patienten, ungeachtet ihrer Vorbehandlungen oder Eignung für eine Interferonbehandlung. Die Patienten dieser Studien hatten eine kompensierte Lebererkrankung einschliesslich Zirrhose. Die verabreichte Dosis von Sofosbuvir betrug 400 mg einmal täglich. Die Ribavirin-Dosis wurde abhängig vom Gewicht zwischen 1000 und 1200 mg täglich, in zwei Teildosen, verabreicht, und die Peginterferonalfa-2a-Dosis betrug, falls zutreffend, 180 µg wöchentlich. Die Behandlungsdauer war in den einzelnen Studien festgelegt und richtete sich nicht nach den HCV-RNA-Spiegeln der Patienten (kein das Ansprechen berücksichtigender Algorithmus).
• - SOF+PEG+RBV 12 Wochen n= 327
• + SOF+PEG+RBV 12 Wochen n= 327
• -– Virologisches Versagen während der Behandlung 0/327
• -– Rezidiva 9% (28/326)
• -– Sonstigesb 1% (3/327)
• +·Virologisches Versagen während der Behandlung 0/327
• +·Rezidiva 9% (28/326)
• +·Sonstigesb 1% (3/327)
• - SOF+PEG+RBV 12 Wochen n= 327
• + SOF+PEG+RBV 12 Wochen n= 327
• -– Genotyp 1 90% (262/292)
• -– Genotyp 4 96% (27/28)
• -– Genotyp 5 100% (1/1)
• -– Genotyp 6 100% (6/6)
• +·Genotyp 1 90% (262/292)
• +·Genotyp 4 96% (27/28)
• +·Genotyp 5 100% (1/1)
• +·Genotyp 6 100% (6/6)
• -– Nein 92% (252/273)
• -– Ja 80% (43/54)
• +·Nein 92% (252/273)
• +·Ja 80% (43/54)
• -– Schwarz 87% (47/54)
• -– Nicht schwarz 91% (248/273)
• +·Schwarz 87% (47/54)
• +·Nicht schwarz 91% (248/273)
• -FISSION war eine randomisierte, offene, aktiv kontrollierte Studie, in der eine 12wöchige Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin mit einer 24wöchigen Behandlung mit Peginterferon alfa 2a und Ribavirin bei therapienaiven Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 2 oder 3 verglichen wurde. In den Behandlungsarmen unter Sofosbuvir + Ribavirin bzw. Peginterferon alfa 2a + Ribavirin erhielten die Patienten gewichtsabhängige Ribavirin-Dosen von 1'000-1'200 mg/Tag bzw. eine gewichtsunabhängige Dosis von 800 mg/Tag. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und nach Zirrhose (Vorliegen versus Fehlen), HCV-Genotyp (2 versus 3) und HCV-RNA-Ausgangskonzentration (<6 log10 I.E./ml versus ≥6 log10 I.E./ml) stratifiziert. Patienten mit HCV-Genotyp 2 oder 3 wurden in einem ungefähren Verhältnis von 1:3 in die Studie aufgenommen.
• +FISSION war eine randomisierte, offene, aktiv kontrollierte Studie, in der eine 12wöchige Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin mit einer 24wöchigen Behandlung mit Peginterferon alfa 2a und Ribavirin bei therapienaiven Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 2 oder 3 verglichen wurde. In den Behandlungsarmen unter Sofosbuvir + Ribavirin bzw. Peginterferon alfa 2a + Ribavirin erhielten die Patienten gewichtsabhängige Ribavirin-Dosen von 1000-1200 mg/Tag bzw. eine gewichtsunabhängige Dosis von 800 mg/Tag. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und nach Zirrhose (Vorliegen versus Fehlen), HCV-Genotyp (2 versus 3) und HCV-RNA-Ausgangskonzentration (<6 log10 I.E./ml versus ≥6 log10 I.E./ml) stratifiziert. Patienten mit HCV-Genotyp 2 oder 3 wurden in einem ungefähren Verhältnis von 1:3 in die Studie aufgenommen.
• - SOF+RBV 12 Wochen n= 256a PEG+RBV 24 Wochen n= 243
• + SOF+RBV 12 Wochen n= 256a PEG+RBV 24 Wochen n= 243
• -– Genotyp 2 95% (69/73) 78% (52/67)
• -– Genotyp 3 56% (102/183) 63% (110/176)
• +·Genotyp 2 95% (69/73) 78% (52/67)
• +·Genotyp 3 56% (102/183) 63% (110/176)
• -– Virologisches Versagen während der Behandlung <1% (1/256) 7% (18/243)
• -– Rezidivb 30% (76/252) 21% (46/217)
• -– Sonstigesc 3% (8/256) 7% (17/243)
• +·Virologisches Versagen während der Behandlung <1% (1/256) 7% (18/243)
• +·Rezidivb 30% (76/252) 21% (46/217)
• +·Sonstigesc 3% (8/256) 7% (17/243)
• - Genotyp 2 Genotyp 3
• - SOF+RBV 12 Wochen n= 73a PEG+RBV 24 Wochen n= 67 SOF+RBV 12 Wochen n= 183 PEG+RBV 24 Wochen n= 176
• + Genotyp 2 Genotyp 3
• + SOF+RBV 12 Wochen n= 73a PEG+RBV 24 Wochen n= 67 SOF+RBV 12 Wochen n= 183 PEG+RBV 24 Wochen n= 176
• -– Nein 97% (59/61) 81% (44/54) 61% (89/145) 71% (99/139)
• -– Ja 83% (10/12) 62% (8/13) 34% (13/38) 30% (11/37)
• +·Nein 97% (59/61) 81% (44/54) 61% (89/145) 71% (99/139)
• +·Ja 83% (10/12) 62% (8/13) 34% (13/38) 30% (11/37)
• - SOF+RBV 12 Wochen n= 207 Placebo 12 Wochen n= 71
• + SOF+RBV 12 Wochen n= 207 Placebo 12 Wochen n= 71
• -– Genotyp 2 93% (101/109) 0/34
• -– Genotyp 3 61% (60/98) 0/37
• +·Genotyp 2 93% (101/109) 0/34
• +·Genotyp 3 61% (60/98) 0/37
• -– Virologisches Versagen während der Behandlung 0/207 97% (69/71)
• -– Rezidiva 20% (42/205) 0/0
• -– Sonstigesb 2% (4/207) 3% (2/71)
• +·Virologisches Versagen während der Behandlung 0/207 97% (69/71)
• +·Rezidiva 20% (42/205) 0/0
• +·Sonstigesb 2% (4/207) 3% (2/71)
• - SOF+RBV 12 Wochen
• + SOF+RBV 12 Wochen
• -– Nein 92% (85/92) 68% (57/84)
• -– Ja 94% (16/17) 21% (3/14)
• +·Nein 92% (85/92) 68% (57/84)
• +·Ja 94% (16/17) 21% (3/14)
• -– ungeeignet 88% (36/41) 70% (33/47)
• -– intolerant 100% (9/9) 50% (4/8)
• -– ablehnend 95% (56/59) 53% (23/43)
• +·ungeeignet 88% (36/41) 70% (33/47)
• +·intolerant 100% (9/9) 50% (4/8)
• +·ablehnend 95% (56/59) 53% (23/43)
• - SOF+RBV 12 Wochen n= 103a SOF+RBV 16 Wochen n= 98a
• + SOF+RBV 12 Wochen n= 103a SOF+RBV 16 Wochen n= 98a
• -– Genotyp 2 82% (32/39) 89% (31/35)
• -– Genotyp 3 30% (19/64) 62% (39/63)
• +·Genotyp 2 82% (32/39) 89% (31/35)
• +·Genotyp 3 30% (19/64) 62% (39/63)
• -– Virologisches Versagen während der Behandlung 0/103 0/98
• -– Rezidivb 48% (49/103) 29% (28/98)
• -– Sonstigesc 3% (3/103) 0/98
• +·Virologisches Versagen während der Behandlung 0/103 0/98
• +·Rezidivb 48% (49/103) 29% (28/98)
• +·Sonstigesc 3% (3/103) 0/98
• - Genotyp 2 Genotyp 3
• + Genotyp 2 Genotyp 3
• -– Nein 90% (26/29) 92% (24/26) 37% (14/38) 63% (25/40)
• -– Ja 60% (6/10) 78% (7/9) 19% (5/26) 61% (14/23)
• +·Nein 90% (26/29) 92% (24/26) 37% (14/38) 63% (25/40)
• +·Ja 60% (6/10) 78% (7/9) 19% (5/26) 61% (14/23)
• -– Rezidivpatienten 86% (25/29) 89% (24/27) 31% (15/49) 65% (30/46)
• -– Non-Responder 70% (7/10) 88% (7/8) 27% (4/15) 53% (9/17)
• +·Rezidivpatienten 86% (25/29) 89% (24/27) 31% (15/49) 65% (30/46)
• +·Non-Responder 70% (7/10) 88% (7/8) 27% (4/15) 53% (9/17)
• - Genotyp 2 SOF+RBV 12 Wochen (n= 73) Genotyp 3 SOF+RBV 12 Wochen (n= 11) Genotyp 3 SOF+RBV 24 Wochen (n= 250)
• + Genotyp 2 SOF+RBV 12 Wochen (n= 73) Genotyp 3 SOF+RBV 12 Wochen (n= 11) Genotyp 3 SOF+RBV 24 Wochen (n= 250)
• -– Virologisches Versagen während der Behandlung 0% (0/73) 0% (0/11) 0,4% (1/250)
• -– Rezidiva 7% (5/73) 55% (6/11) 14% (34/249)
• -– Sonstigesb 0% (0/73) 18% (2/11) 2% (5/250)
• +·Virologisches Versagen während der Behandlung 0% (0/73) 0% (0/11) 0,4% (1/250)
• +·Rezidiva 7% (5/73) 55% (6/11) 14% (34/249)
• +·Sonstigesb 0% (0/73) 18% (2/11) 2% (5/250)
• - Genotyp 2 SOF+RBV 12 Wochen (n= 73) Genotyp 3 SOF+RBV 24 Wochen (n= 250)
• + Genotyp 2 SOF+RBV 12 Wochen (n= 73) Genotyp 3 SOF+RBV 24 Wochen (n= 250)
• -– Nicht zirrhotisch 97% (29/30) 94% (86/92)
• -– Zirrhotisch 100% (2/2) 92% (12/13)
• +·Nicht zirrhotisch 97% (29/30) 94% (86/92)
• +·Zirrhotisch 100% (2/2) 92% (12/13)
• -– Nicht zirrhotisch 91% (30/33) 85% (85/100)
• -– Zirrhotisch 88% (7/8) 60% (27/45)
• +·Nicht zirrhotisch 91% (30/33) 85% (85/100)
• +·Zirrhotisch 88% (7/8) 60% (27/45)
• -Sofosbuvir wurde in einer offenen klinischen Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit einer 12- oder 24wöchigen Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin bei Patienten mit einer chronischen Hepatitis-C-Infektion vom Genotyp 1, 2 oder 3 und HIV-1-Koinfektion untersucht. Unter den Patienten mit Genotyp 2 oder 3 waren therapienaive als auch therapieerfahrene Patienten, während die Patienten mit Genotyp 1 therapienaiv waren. Die Behandlungsdauer betrug 12 Wochen bei therapienaiven Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 2 oder 3 und 24 Wochen bei therapieerfahrenen Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 3 sowie bei Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1. Die Patienten erhielten 400 mg Sofosbuvir und eine gewichtsabhängige Dosis Ribavirin (1'000 mg bei Patienten <75 kg Körpergewicht bzw. 1'200 mg bei Patienten ≥75 kg Körpergewicht). Die Patienten wurden entweder nicht mit antiretroviralen Mitteln behandelt und wiesen eine CD4+-Zellzahl >500 Zellen/mm3 auf oder hatten eine virologisch supprimierte HIV-1-Infektion mit einer CD4+-Zellzahl >200 Zellen/mm3. Zum Zeitpunkt des Einschlusses in die Studie wurden 95% der Patienten mit einer antiretroviralen Therapie behandelt. Für 210 Patienten liegen vorläufige SVR12-Daten vor.
• +Sofosbuvir wurde in einer offenen klinischen Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit einer 12- oder 24wöchigen Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin bei Patienten mit einer chronischen Hepatitis-C-Infektion vom Genotyp 1, 2 oder 3 und HIV-1-Koinfektion untersucht. Unter den Patienten mit Genotyp 2 oder 3 waren therapienaive als auch therapieerfahrene Patienten, während die Patienten mit Genotyp 1 therapienaiv waren. Die Behandlungsdauer betrug 12 Wochen bei therapienaiven Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 2 oder 3 und 24 Wochen bei therapieerfahrenen Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 3 sowie bei Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1. Die Patienten erhielten 400 mg Sofosbuvir und eine gewichtsabhängige Dosis Ribavirin (1000 mg bei Patienten <75 kg Körpergewicht bzw. 1200 mg bei Patienten ≥75 kg Körpergewicht). Die Patienten wurden entweder nicht mit antiretroviralen Mitteln behandelt und wiesen eine CD4+-Zellzahl >500 Zellen/mm3 auf oder hatten eine virologisch supprimierte HIV-1-Infektion mit einer CD4+-Zellzahl >200 Zellen/mm3. Zum Zeitpunkt des Einschlusses in die Studie wurden 95% der Patienten mit einer antiretroviralen Therapie behandelt. Für 210 Patienten liegen vorläufige SVR12-Daten vor.
• - Genotyp 1, therapienaiv SOF+RBV 24 Wochen (n= 114) Genotyp 2/3, therapienaiv SOF+RBV 12 Wochen (n= 68) Genotyp 2/3, therapieerfahren SOF+RBV 24 Wochen (n= 28)
• + Genotyp 1, therapienaiv SOF+RBV 24 Wochen (n= 114) Genotyp 2/3, therapienaiv SOF+RBV 12 Wochen (n= 68) Genotyp 2/3, therapieerfahren SOF+RBV 24 Wochen (n= 28)
• -– Virologisches Versagen während der Behandlung 1% (1/114) 1% (1/68) 0/28
• -– Rezidiva 22% (25/113) 18% (12/67) 7% (2/28)
• -– Sonstigesb 1% (1/114) 6% (4/68) 0/28
• +·Virologisches Versagen während der Behandlung 1% (1/114) 1% (1/68) 0/28
• +·Rezidiva 22% (25/113) 18% (12/67) 7% (2/28)
• +·Sonstigesb 1% (1/114) 6% (4/68) 0/28
• - HCV-Genotyp 2 HCV-Genotyp 3
• - SOF+RBV 12 Wochen TN (n= 26) SOF+RBV 24 Wochen TE (n= 15) SOF+RBV 12 Wochen TN (n= 42) SOF+RBV 24 Wochen TE (n= 13)
• + HCV-Genotyp 2 HCV-Genotyp 3
• +SOF+RBV 12 Wochen TN (n= 26) SOF+RBV 24 Wochen TE (n= 15) SOF+RBV 12 Wochen TN (n= 42) SOF+RBV 24 Wochen TE (n= 13)
• -– Keine Zirrhose 88% (22/25) 92% (12/13) 67% (24/36) 100% (8/8)
• -– Zirrhose 100% (1/1) 100% (2/2) 67% (4/6) 80% (4/5)
• +·Keine Zirrhose 88% (22/25) 92% (12/13) 67% (24/36) 100% (8/8)
• +·Zirrhose 100% (1/1) 100% (2/2) 67% (4/6) 80% (4/5)
• -Sofosbuvir wurde in einer offenen klinischen Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit von Sofosbuvir und Ribavirin bei Patienten mit HCV-Infektion vor einer Lebertransplantation untersucht. Dabei wurden Sofosbuvir und Ribavirin vor der Transplantation verabreicht, um eine erneute HCV-Infektion nach der Transplantation zu verhindern. Primärer Endpunkt der Studie war das virologische Ansprechen nach der Transplantation (pTVR, definiert als HCV-RNA-Konzentration < LLOQ 12 Wochen nach der Transplantation). Patienten, die mit HCV infiziert waren und ein hepatozelluläres Karzinom (HCC) aufwiesen, das die MILAN-Kriterien erfüllte, erhielten täglich 400 mg Sofosbuvir und 1'000-1'200 mg Ribavirin, unabhängig vom Genotyp. Die Behandlung wurde für maximal 24 Wochen, was nachträglich in 48 Wochen geändert wurde, oder, falls früher, bis zum Zeitpunkt der Lebertransplantation fortgesetzt. 61 der mit Sofosbuvir und Ribavirin behandelten Patienten wurden einer Zwischenanalyse unterzogen; 45 dieser Patienten hatten eine HCV-Infektion vom Genotyp 1 und 44 Patienten gehörten zur CPT-Klasse A und 17 Patienten zur CPT-Klasse B. Von diesen 61 Patienten unterzogen sich 44 einer Lebertransplantation nach einer bis zu 48wöchigen Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin; 41 wiesen zum Zeitpunkt der Transplantation HCV-RNA-Konzentrationen < LLOQ auf. Die virologischen Ansprechraten der 41 transplantierten Patienten mit HCV-RNA-Konzentrationen < LLOQ sind in Tabelle 17 aufgeführt. Die Dauer der virologischen Suppression vor der Transplantation war bei Patienten, die zum Zeitpunkt der Transplantation eine HCV-RNA-Konzentration < LLOQ aufwiesen, der beste prädiktive Faktor für ein pTVR.
• +Sofosbuvir wurde in einer offenen klinischen Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit von Sofosbuvir und Ribavirin bei Patienten mit HCV-Infektion vor einer Lebertransplantation untersucht. Dabei wurden Sofosbuvir und Ribavirin vor der Transplantation verabreicht, um eine erneute HCV-Infektion nach der Transplantation zu verhindern. Primärer Endpunkt der Studie war das virologische Ansprechen nach der Transplantation (pTVR, definiert als HCV-RNA-Konzentration < LLOQ 12 Wochen nach der Transplantation). Patienten, die mit HCV infiziert waren und ein hepatozelluläres Karzinom (HCC) aufwiesen, das die MILAN-Kriterien erfüllte, erhielten täglich 400 mg Sofosbuvir und 1000-1200 mg Ribavirin, unabhängig vom Genotyp. Die Behandlung wurde für maximal 24 Wochen, was nachträglich in 48 Wochen geändert wurde, oder, falls früher, bis zum Zeitpunkt der Lebertransplantation fortgesetzt. 61 der mit Sofosbuvir und Ribavirin behandelten Patienten wurden einer Zwischenanalyse unterzogen; 45 dieser Patienten hatten eine HCV-Infektion vom Genotyp 1 und 44 Patienten gehörten zur CPT-Klasse A und 17 Patienten zur CPT-Klasse B. Von diesen 61 Patienten unterzogen sich 44 einer Lebertransplantation nach einer bis zu 48wöchigen Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin; 41 wiesen zum Zeitpunkt der Transplantation HCV-RNA-Konzentrationen < LLOQ auf. Die virologischen Ansprechraten der 41 transplantierten Patienten mit HCV-RNA-Konzentrationen < LLOQ sind in Tabelle 17 aufgeführt. Die Dauer der virologischen Suppression vor der Transplantation war bei Patienten, die zum Zeitpunkt der Transplantation eine HCV-RNA-Konzentration < LLOQ aufwiesen, der beste prädiktive Faktor für ein pTVR.
• - Woche 12 nach der Transplantation (pTVR)b
• + Woche 12 nach der Transplantation (pTVR)b
• -Absorption:
• -Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Sofosbuvir und dem zirkulierenden Hauptmetaboliten GS-331007 wurden bei gesunden erwachsenen Probanden sowie bei Patienten mit chronischer Hepatitis C untersucht. Sofosbuvir wurde nach oraler Verabreichung rasch absorbiert und die maximalen Plasmakonzentrationen wurden unabhängig von der Dosis ~0,5-2 Stunden nach Verabreichung beobachtet. Die maximalen Plasmakonzentrationen von GS-331007 wurden 2 bis 4 Stunden nach Verabreichung erreicht. Gemäss der populationspharmakokinetischen Analyse von Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1 bis 6 (n= 986) betrug die AUC0-24 von Sofosbuvir und GS-331007 im Steadystate 1'010 ng•h/ml bzw. 7'200 ng•h/ml. Verglichen mit gesunden Probanden (n= 284) war die AUC0-24 von Sofosbuvir und GS-331007 bei HCVinfizierten Patienten um 57% erhöht bzw. um 39% vermindert.
• +Absorption
• +Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Sofosbuvir und dem zirkulierenden Hauptmetaboliten GS-331007 wurden bei gesunden erwachsenen Probanden sowie bei Patienten mit chronischer Hepatitis C untersucht. Sofosbuvir wurde nach oraler Verabreichung rasch absorbiert und die maximalen Plasmakonzentrationen wurden unabhängig von der Dosis ~0,5-2 Stunden nach Verabreichung beobachtet. Die maximalen Plasmakonzentrationen von GS-331007 wurden 2 bis 4 Stunden nach Verabreichung erreicht. Gemäss der populationspharmakokinetischen Analyse von Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1 bis 6 (n = 986) betrug die AUC0-24 von Sofosbuvir und GS-331007 im Steadystate 1010 ng•h/ml bzw. 7200 ng•h/ml. Verglichen mit gesunden Probanden (n = 284) war die AUC0-24 von Sofosbuvir und GS-331007 bei HCVinfizierten Patienten um 57% erhöht bzw. um 39% vermindert.
• -Distribution:
• +Distribution
• -Metabolismus:
• +Metabolismus
• -Elimination:
• +Elimination
• -Linearität/Nicht-Linearität:
• +Linearität/Nichtlinearität
• -Kinetik spezieller Patientengruppen:
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir und GS-331007 wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Leberfunktionsstörungen
• +Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir bei HCVinfizierten Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Klassen B und C) wurde nach einer 7tägigen Verabreichung von 400 mg Sofosbuvir untersucht. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion war die AUC0-24 von Sofosbuvir bei mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 126% und bei schwerer Leberfunktionsstörung um 143% grösser, während die AUC0-24 von GS-331007 um 18% bzw. 9% grösser ausfiel. Eine populationspharmakokinetische Analyse HCVinfizierter Patienten deutete darauf hin, dass die Exposition gegenüber Sofosbuvir und GS-331007 durch eine Zirrhose klinisch nicht nennenswert beeinflusst wird. Eine Dosisanpassung von Sofosbuvir bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung wird nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir nach einer 400mg-Einzeldosis Sofosbuvir wurde bei HCVnegativen Patienten mit leichter (eGFR ≥50 und <80 ml/min/1,73 m2), mittelschwerer (eGFR ≥30 und <50 ml/min/1,73 m2) oder schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) sowie bei hämodialysepflichtigen Patienten mit ESRD untersucht. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR >80 ml/min/1,73 m2) war die AUC0inf von Sofosbuvir bei leichter Nierenfunktionsstörung um 61%, bei mittelschwerer Nierenfunktionsstörung um 107% und bei schwerer Nierenfunktionsstörung um 171% grösser, während die AUC0inf von GS-331007 um 55%, 88% bzw. 451% grösser war. Bei Patienten mit ESRD war die AUC0inf von Sofosbuvir im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um 28% grösser, wenn Sofosbuvir 1 Stunde vor der Hämodialyse verabreicht wurde, und 60% grösser, wenn Sofosbuvir 1 Stunde nach der Hämodialyse verabreicht wurde. Die AUC0inf von GS-331007 konnte bei Patienten mit ESRD nicht zuverlässig bestimmt werden. Die Daten deuten jedoch darauf hin, dass die GS-331007-Exposition bei Patienten mit ESRD im Vergleich zu normalen Patienten um mindestens das 10- bzw. 20fache erhöht ist, wenn Sovaldi 1 Stunde vor oder nach der Hämodialyse verabreicht wird.
• +Der zirkulierende Hauptmetabolit GS-331007 kann mittels Hämodialyse wirksam (Extraktionsverhältnis von 53%) entfernt werden. Bei einer 4stündigen Hämodialyse wurden ungefähr 18% der verabreichten Dosis entfernt. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Sicherheit von Sovaldi bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder ESRD wurde nicht untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Nierenfunktionsstörung
• -Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir nach einer 400mg-Einzeldosis Sofosbuvir wurde bei HCVnegativen Patienten mit leichter (eGFR ≥50 und <80 ml/min/1,73 m2), mittelschwerer (eGFR ≥30 und <50 ml/min/1,73 m2) oder schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) sowie bei hämodialysepflichtigen Patienten mit ESRD untersucht. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR >80 ml/min/1,73 m2) war die AUC0inf von Sofosbuvir bei leichter Nierenfunktionsstörung um 61%, bei mittelschwerer Nierenfunktionsstörung um 107% und bei schwerer Nierenfunktionsstörung um 171% grösser, während die AUC0inf von GS-331007 um 55%, 88% bzw. 451% grösser war. Bei Patienten mit ESRD war die AUC0inf von Sofosbuvir im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um 28% grösser, wenn Sofosbuvir 1 Stunde vor der Hämodialyse verabreicht wurde, und 60% grösser, wenn Sofosbuvir 1 Stunde nach der Hämodialyse verabreicht wurde. Die AUC0inf von GS-331007 konnte bei Patienten mit ESRD nicht zuverlässig bestimmt werden. Die Daten deuten jedoch darauf hin, dass die GS-331007-Exposition bei Patienten mit ESRD im Vergleich zu normalen Patienten um mindestens das 10- bzw. 20fache erhöht ist, wenn Sovaldi 1 Stunde vor oder nach der Hämodialyse verabreicht wird.
• -Der zirkulierende Hauptmetabolit GS-331007 kann mittels Hämodialyse wirksam (Extraktionsverhältnis von 53%) entfernt werden. Bei einer 4stündigen Hämodialyse wurden ungefähr 18% der verabreichten Dosis entfernt. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosierungsanpassung erforderlich. Die Sicherheit von Sovaldi bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder ESRD wurde nicht untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Leberfunktionsstörung
• -Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir bei HCVinfizierten Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Klassen B und C) wurde nach einer 7tägigen Verabreichung von 400 mg Sofosbuvir untersucht. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion war die AUC0-24 von Sofosbuvir bei mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 126% und bei schwerer Leberfunktionsstörung um 143% grösser, während die AUC0-24 von GS-331007 um 18% bzw. 9% grösser ausfiel. Eine populationspharmakokinetische Analyse HCVinfizierter Patienten deutete darauf hin, dass die Exposition gegenüber Sofosbuvir und GS-331007 durch eine Zirrhose klinisch nicht nennenswert beeinflusst wird. Eine Dosierungsanpassung von Sofosbuvir bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung wird nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir und GS-331007 wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Lagerungshinweise
• -Für Kinder unzugänglich aufbewahren. Nicht über 30 °C lagern.
• +Besondere Lagerungshinweise
• +Für Kinder unzugänglich aufbewahren.
• +Nicht über 30 °C lagern.
• -Jede Flasche enthält ein Silicagel-Trockenmittel, das zum Schutz der Tabletten in der Flasche aufbewahrt werden muss. Das Silicagel-Trockenmittel befindet sich in einem eigenen Beutel oder Behälter und darf nicht eingenommen werden. Die Flasche fest verschlossen halten.
• +Die Flasche fest verschlossen halten.
• +Jede Flasche enthält ein Silicagel-Trockenmittel, das zum Schutz der Tabletten in der Flasche aufbewahrt werden muss. Das Silicagel-Trockenmittel befindet sich in einem eigenen Beutel oder Behälter und darf nicht eingenommen werden.
• -November 2018.
• +Juni 2019.