• -Filmüberzug: Poly(vinylalkohol) (E1203), Titandioxid (E171), Macrogol 3350 (E1521), Talkum (E553b), Eisen(III)-hydroxid-oxid × H2O (E172).
• +Filmüberzug: Poly(vinylalkohol) (E1203), Titandioxid (E171), Macrogol 3350 (E1521), Talkum (E553b), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172).
• -a. Es ist zu erwägen, die Dauer der Therapie möglicherweise über 12 Wochen hinaus auf bis zu 24 Wochen zu verlängern; dies gilt insbesondere für Subgruppen mit einem oder mehreren der bereits identifizierten negativen prädiktiven Faktoren, die in der Vergangenheit mit niedrigeren Ansprechraten auf Interferonhaltige Therapien in Verbindung gebracht wurden (z.B. fortgeschrittene Fibrose/Zirrhose, hohe Ausgangsviruslast, schwarze Hautfarbe, IL28B-Non-CC-Genotyp, früheres Nichtansprechen auf Peginterferon alfa und Ribavirin).
• -b. Siehe unten: «Spezielle Dosierungsanweisungen – Patienten, die auf eine Lebertransplantation warten».
• +a Es ist zu erwägen, die Dauer der Therapie möglicherweise über 12 Wochen hinaus auf bis zu 24 Wochen zu verlängern; dies gilt insbesondere für Subgruppen mit einem oder mehreren der bereits identifizierten negativen prädiktiven Faktoren, die in der Vergangenheit mit niedrigeren Ansprechraten auf Interferonhaltige Therapien in Verbindung gebracht wurden (z.B. fortgeschrittene Fibrose/Zirrhose, hohe Ausgangsviruslast, schwarze Hautfarbe, IL28B-Non-CC-Genotyp, früheres Nichtansprechen auf Peginterferon alfa und Ribavirin).
• +b Siehe unten: «Spezielle Dosierungsanweisungen – Patienten, die auf eine Lebertransplantation warten».
• -Die Ribavirin-Dosis bei Anwendung in Kombination mit Sovaldi ist abhängig vom Gewicht (<75 kg = 1000 mg und ≥75 kg = 1200 mg) und sollte in zwei Teildosen aufgeteilt werden, jeweils in Kombination mit einer Mahlzeit.
• -Zur gleichzeitigen Anwendung zusammen mit anderen direkt wirkenden antiviralen Mitteln gegen HCV siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Die Ribavirin-Dosis bei Anwendung in Kombination mit Sovaldi ist abhängig vom Gewicht (< 75 kg = 1000 mg und ≥75 kg = 1200 mg) und sollte in zwei Teildosen aufgeteilt werden, jeweils in Kombination mit einer Mahlzeit.
• +Zur gleichzeitigen Anwendung zusammen mit anderen direkt wirkenden antiviralen Mitteln (direct acting antiviral, DAA) gegen HCV siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Hämoglobinkonzentration bei Patienten ohne Herzerkrankung <10 g/dl <8,5 g/dl
• -Hämoglobinkonzentration bei Patienten mit stabiler Herzerkrankung in der Anamnese Abnahme der Hämoglobinkonzentration um ≥2 g/dl im Laufe einer 4wöchigen Behandlung <12 g/dl trotz 4wöchiger Behandlung mit reduzierter Dosis
• +Hämoglobinkonzentration bei Patienten ohne Herzerkrankung < 10 g/dl < 8,5 g/dl
• +Hämoglobinkonzentration bei Patienten mit stabiler Herzerkrankung in der Anamnese Abnahme der Hämoglobinkonzentration um ≥2 g/dl im Laufe einer 4wöchigen Behandlung < 12 g/dl trotz 4wöchiger Behandlung mit reduzierter Dosis
• -Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Turcotte[CPT]-Klassen A, B oder C) ist keine Dosisanpassung von Sovaldi erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sovaldi bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose wurde nicht bestimmt.
• +Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Turcotte [CPT]-Klassen A, B oder C) ist keine Dosisanpassung von Sovaldi erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sovaldi bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose wurde nicht bestimmt.
• -Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Sovaldi erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] <30 ml/min/1,73 m2) oder bei hämodialysepflichtigen Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz (end stage renal disease, ESRD) wurde weder die Sicherheit noch eine geeignete Dosis von Sovaldi bestimmt (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Sovaldi erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»)
• +Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) und bei hämodialysepflichtigen Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz (ESRD, end stage renal disease) liegen begrenzte Sicherheitsdaten vor. Sovaldi kann bei diesen Patienten ohne Dosisanpassung angewendet werden, wenn keine anderen relevanten Behandlungsoptionen verfügbar sind (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen», «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sovaldi bei Kindern und Jugendlichen im Alter von <18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sovaldi bei Kindern und Jugendlichen im Alter von < 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• -Schwangerschaft (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Schwangerschaft (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»)
• -Gleichzeitige Anwendung mit anderen direkt wirkenden antiviralen Mitteln gegen HCV
• -Sovaldi darf nur dann gleichzeitig mit anderen direkt wirkenden antiviralen Mitteln angewendet werden, wenn der Nutzen gemäss den verfügbaren Daten die Risiken überwiegt. Es liegen keine Daten vor, die eine gleichzeitige Anwendung von Sovaldi mit Telaprevir oder Boceprevir unterstützen. Eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen (siehe auch «Interaktionen»).
• +Gleichzeitige Anwendung mit anderen direkt wirkenden antiviralen Mitteln (DAA) gegen HCV
• +Sovaldi darf nur dann gleichzeitig mit anderen DAAs angewendet werden, wenn der Nutzen gemäss den verfügbaren Daten die Risiken überwiegt. Es liegen keine Daten vor, die eine gleichzeitige Anwendung von Sovaldi mit Telaprevir oder Boceprevir unterstützen. Eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen (siehe auch «Interaktionen»).
• -Die Sicherheit von Sovaldi bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) oder bei hämodialysepflichtigen Patienten mit ESRD wurde nicht untersucht. Auch die geeignete Dosis wurde nicht bestimmt. Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CrCl) <50 ml/min, bei denen Sovaldi in Kombination mit Ribavirin oder Peginterferon alfa/Ribavirin angewendet wird, siehe auch die Fachinformation von Ribavirin (siehe auch «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) und bei hämodialysepflichtigen Patienten mit ESRD liegen begrenzte Sicherheitsdaten vor. Sovaldi kann bei diesen Patienten ohne Dosisanpassung angewendet werden, wenn keine anderen relevanten Behandlungsoptionen verfügbar sind. Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CrCl) < 50 ml/min, bei denen Sovaldi in Kombination mit Ribavirin oder Peginterferon alfa/Ribavirin angewendet wird, siehe auch die Fachinformation von Ribavirin (siehe «Unerwünschte Wirkungen», «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• +Wirkung einer Therapie mit direkt wirkenden antiviralen Mitteln (DAA) auf Arzneimittel, die von der Leber metabolisiert werden
• +Die Verbesserung der Leberfunktion als Folge der Behandlung von HCV mit DAAs kann die Überwachung relevanter Laborparameter bei betroffenen Patienten erfordern. Begleitmedikamente, die signifikant von Veränderungen der Leberfunktion betroffen sind (z.B. Calcineurinhemmer), sollten eine Überwachung oder Dosisänderung erfordern, um eine kontinuierliche Wirksamkeit zu gewährleisten.
• +
• -Ciclosporine (600mg-Einzeldosis) Ciclosporin ↔ Cmax 1,06 (0,94; 1,18) ↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14) Cmin (NA) Sofosbuvir ↑ Cmax 2,54 (1,87; 3,45) ↑ AUC 4,53 (3,26; 6,30) Cmin (NA) GS-331007 ↓ Cmax 0,60 (0,53; 0,69) ↔ AUC 1,04 (0,90; 1,20) Cmin (NA) Eine Dosisanpassung von Sofosbuvir oder Ciclosporin ist nicht erforderlich, wenn Sofosbuvir und Ciclosporin gleichzeitig angewendet werden.
• -Tacrolimuse (5mg-Einzeldosis) Tacrolimus ↓ Cmax 0,73 (0,59; 0,90) ↔ AUC 1,09 (0,84; 1,40) Cmin (NA) Sofosbuvir ↓ Cmax 0,97 (0,65; 1,43) ↑ AUC 1,13 (0,81; 1,57) Cmin (NA) GS-331007 ↔ Cmax 0,97 (0,83; 1,14) ↔ AUC 1,00 (0,87; 1,13) Cmin (NA) Eine Dosisanpassung von Sofosbuvir oder Tacrolimus ist nicht erforderlich, wenn Sofosbuvir und Tacrolimus gleichzeitig angewendet werden.
• +Ciclosporine (600mg-Einzeldosis) Ciclosporin ↔ Cmax 1,06 (0,94; 1,18) ↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14) Cmin (NA) Sofosbuvir ↑ Cmax 2,54 (1,87; 3,45) ↑ AUC 4,53 (3,26; 6,30) Cmin (NA) GS-331007 ↓ Cmax 0,60 (0,53; 0,69) ↔ AUC 1,04 (0,90; 1,20) Cmin (NA) Eine Dosisanpassung von Sofosbuvir oder Ciclosporin ist nicht erforderlich, wenn Sofosbuvir und Ciclosporin gleichzeitig angewendet werden. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Sovaldi wird eine Überwachung der therapeutischen Konzentration von Ciclosporin empfohlen.
• +Tacrolimuse (5mg-Einzeldosis) Tacrolimus ↓ Cmax 0,73 (0,59; 0,90) ↔ AUC 1,09 (0,84; 1,40) Cmin (NA) Sofosbuvir ↓ Cmax 0,97 (0,65; 1,43) ↑ AUC 1,13 (0,81; 1,57) Cmin (NA) GS-331007 ↔ Cmax 0,97 (0,83; 1,14) ↔ AUC 1,00 (0,87; 1,13) Cmin (NA) Eine Dosisanpassung von Sofosbuvir oder Tacrolimus ist nicht erforderlich, wenn Sofosbuvir und Tacrolimus gleichzeitig angewendet werden. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Sovaldi wird eine Überwachung der therapeutischen Konzentration von Tacrolimus empfohlen.
• -a. Mittleres Verhältnis (90%-KI) der Pharmakokinetik des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels mit/ohne Sofosbuvir und mittleres Verhältnis (90%-KI) der Pharmakokinetik von Sofosbuvir und GS-331007 mit/ohne ein gleichzeitig angewendetes Arzneimittel. Kein Effekt = 1,00
• -b. Alle Interaktionsstudien an gesunden erwachsenen Probanden durchgeführt.
• -c. Vergleich basiert auf historischer Kontrolle
• -d. Verabreicht als Atripla
• -e. Bioäquivalenzgrenzen 80%-125%
• -f. Äquivalenzgrenzen 70%-143%
• +a Mittleres Verhältnis (90%-KI) der Pharmakokinetik des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels mit/ohne Sofosbuvir und mittleres Verhältnis (90%-KI) der Pharmakokinetik von Sofosbuvir und GS-331007 mit/ohne ein gleichzeitig angewendetes Arzneimittel. Kein Effekt = 1,00
• +b Alle Interaktionsstudien an gesunden erwachsenen Probanden durchgeführt.
• +c Vergleich basiert auf historischer Kontrolle
• +d Verabreicht als Atripla
• +e Bioäquivalenzgrenzen 80%-125%
• +f Äquivalenzgrenzen 70%-143%
• -Der Anteil der Patienten, die die Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen dauerhaft absetzten, betrug 4% der Patienten, die Placebo erhielten, während 1% der Patienten, die 12 Wochen lang Sofosbuvir + Ribavirin erhielten, 0% der Patienten, die 16 Wochen lang Sofosbuvir + Ribavirin erhielten, <1% der Patienten, die 24 Wochen lang Sofosbuvir + Ribavirin erhielten, 11,1% der Patienten, die 24 Wochen lang Peginterferon alfa + Ribavirin erhielten, und 2,4% der Patienten, die 12 Wochen lang Sofosbuvir + Peginterferon alfa + Ribavirin erhielten, die Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen dauerhaft absetzten.
• -Sovaldi wurde hauptsächlich in Kombination mit Ribavirin mit und ohne Peginterferon alfa untersucht. In diesem Zusammenhang wurden keine spezifisch durch Sofosbuvir bedingten unerwünschten Wirkungen identifiziert. Die am häufigsten auftretenden unerwünschten Wirkungen während einer Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin oder mit Sofosbuvir, Ribavirin und Peginterferon alfa waren Müdigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit und Schlaflosigkeit. Bei der Behandlung mit Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin oder in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin wurden die folgenden unerwünschten Wirkungen festgestellt (Tabelle 4). Die unerwünschten Wirkungen sind nachstehend nach Organklassen und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000) oder sehr selten (<1/10'000).
• +Der Anteil der Patienten, die die Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen dauerhaft absetzten, betrug 4% der Patienten, die Placebo erhielten, während 1% der Patienten, die 12 Wochen lang Sofosbuvir + Ribavirin erhielten, 0% der Patienten, die 16 Wochen lang Sofosbuvir + Ribavirin erhielten, < 1% der Patienten, die 24 Wochen lang Sofosbuvir + Ribavirin erhielten, 11,1% der Patienten, die 24 Wochen lang Peginterferon alfa + Ribavirin erhielten, und 2,4% der Patienten, die 12 Wochen lang Sofosbuvir + Peginterferon alfa + Ribavirin erhielten, die Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen dauerhaft absetzten.
• +Sovaldi wurde hauptsächlich in Kombination mit Ribavirin mit und ohne Peginterferon alfa untersucht. In diesem Zusammenhang wurden keine spezifisch durch Sofosbuvir bedingten unerwünschten Wirkungen identifiziert. Die am häufigsten auftretenden unerwünschten Wirkungen während einer Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin oder mit Sofosbuvir, Ribavirin und Peginterferon alfa waren Müdigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit und Schlaflosigkeit. Bei der Behandlung mit Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin oder in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin wurden die folgenden unerwünschten Wirkungen festgestellt (Tabelle 4). Die unerwünschten Wirkungen sind nachstehend nach Organklassen und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1000, < 1/100), selten (≥1/10'000, < 1/1000) oder sehr selten (< 1/10'000).
• -a. SOF = Sofosbuvir;
• -b. RBV = Ribavirin;
• -c. PEG = Peginterferon alfa.
• +a SOF = Sofosbuvir.
• +b RBV = Ribavirin.
• +c PEG = Peginterferon alfa.
• -Ein Anstieg des Gesamtbilirubins auf mehr als 2,5× ULN (upper limit of normal) wurde bei keinem der Patienten in der Gruppe mit Sovaldi + Peginterferon alfa + Ribavirin über 12 Wochen und bei 1%, 3% und 3% der Patienten in der Gruppe mit Peginterferon alfa + Ribavirin über 24 Wochen, Sovaldi + Ribavirin über 12 Wochen bzw. Sovaldi + Ribavirin über 24 Wochen verzeichnet. Die Bilirubin-Höchstwerte stellten sich während der ersten 1 bis 2 Behandlungswochen ein, wonach die Bilirubinspiegel wieder abfielen und bis Woche 4 nach Behandlung wieder zu den Ausgangswerten zurückkehrten. Dieser Anstieg des Bilirubins war nicht mit einem Anstieg der Transaminasen verbunden.
• +Ein Anstieg des Gesamtbilirubins auf mehr als 2,5x ULN (upper limit of normal) wurde bei keinem der Patienten in der Gruppe mit Sovaldi + Peginterferon alfa + Ribavirin über 12 Wochen und bei 1%, 3% und 3% der Patienten in der Gruppe mit Peginterferon alfa + Ribavirin über 24 Wochen, Sovaldi + Ribavirin über 12 Wochen bzw. Sovaldi + Ribavirin über 24 Wochen verzeichnet. Die Bilirubin-Höchstwerte stellten sich während der ersten 1 bis 2 Behandlungswochen ein, wonach die Bilirubinspiegel wieder abfielen und bis Woche 4 nach Behandlung wieder zu den Ausgangswerten zurückkehrten. Dieser Anstieg des Bilirubins war nicht mit einem Anstieg der Transaminasen verbunden.
• -Die Kreatinkinasewerte wurden in den Studien FISSION und NEUTRINO beurteilt. Vereinzelte, asymptomatische Anstiege der Kreatinkinase auf 10× ULN oder darüber wurden bei <1%, 1% und 2% der Patienten in der Gruppe mit Peginterferon alfa + Ribavirin über 24 Wochen, Sovaldi + Peginterferon alfa + Ribavirin über 12 Wochen bzw. Sovaldi + Ribavirin über 12 Wochen beobachtet.
• +Die Kreatinkinasewerte wurden in den Studien FISSION und NEUTRINO beurteilt. Vereinzelte, asymptomatische Anstiege der Kreatinkinase auf 10x ULN oder darüber wurden bei < 1%, 1% und 2% der Patienten in der Gruppe mit Peginterferon alfa + Ribavirin über 24 Wochen, Sovaldi + Peginterferon alfa + Ribavirin über 12 Wochen bzw. Sovaldi + Ribavirin über 12 Wochen beobachtet.
• -Vereinzelte, asymptomatische Anstiege der Lipase auf mehr als 3× ULN wurden bei <1% der Patienten in der Gruppe mit Sovaldi + Peginterferon alfa + Ribavirin über 12 Wochen und bei jeweils 2% der Patienten in der Gruppe mit Sovaldi + Ribavirin über 12 Wochen, Sovaldi + Ribavirin über 24 Wochen bzw. Peginterferon alfa + Ribavirin über 24 Wochen beobachtet.
• +Vereinzelte, asymptomatische Anstiege der Lipase auf mehr als 3x ULN wurden bei < 1% der Patienten in der Gruppe mit Sovaldi + Peginterferon alfa + Ribavirin über 12 Wochen und bei jeweils 2% der Patienten in der Gruppe mit Sovaldi + Ribavirin über 12 Wochen, Sovaldi + Ribavirin über 24 Wochen bzw. Peginterferon alfa + Ribavirin über 24 Wochen beobachtet.
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörung
• +In einer offenen Studie (Studie 0154) wurde Sofosbuvir in einer Fixdosiskombination mit Ledipasvir für 12 Wochen bei 18 Patienten mit CHC vom Genotyp 1 und schwerer Nierenfunktionsstörung angewendet. Die Sicherheit von Sofosbuvir in einer Fixdosiskombination mit entweder Ledipasvir oder Velpatasvir wurde bei 154 dialysepflichtigen Patienten mit ESRD untersucht (Studie 4062 und Studie 4063). In diesem Rahmen ist die Exposition gegenüber dem Sofosbuvir-Metaboliten GS-331007 um das 20-Fache erhöht und übersteigt die Konzentrationen, bei denen in präklinischen Studien Nebenwirkungen beobachtet wurden. In diesem begrenzten klinischen Sicherheitsdatensatz war das Auftreten unerwünschter Ereignisse und Todesfälle nicht deutlich höher als der erwartete Wert bei ESRD-Patienten.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Sehr selten (< 1/10'000): Stevens-Johnson-Syndrom.
• +
• -Erkrankungen der Haut
• -Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom.
• -In einer gepoolten Analyse von 991 Patienten, die Sofosbuvir in Phase-3-Studien erhielten, waren 226 Patienten aufgrund eines virologischen Versagens oder eines vorzeitigen Studienabbruchs und einer HCV-RNA-Konzentration >1000 I.E./ml für eine Resistenzanalyse geeignet. Von 225 der 226 Patienten lagen die NS5B-Sequenzen nach Studienbeginn vor, wobei für 221 dieser Patienten Daten aus der Tiefensequenzierung (Assay-Cutoff: 1%) zur Verfügung standen. Bei der Tiefen- oder Populationssequenzierung wurde bei keinem dieser Patienten die mit der Sofosbuvir-Resistenz assoziierte Substitution S282T gefunden. Bei einem einzelnen Patienten, der Sovaldi in einer Phase-2-Studie als Monotherapie erhielt, wurde die S282T-Substitution der NS5B-Polymerase festgestellt. Bei diesem Patienten betrug der Anteil an HCV mit S282T-Substitution zu Studienbeginn <1%. Vier Wochen nach dem Ende der Behandlung trat die S282T-Substitution auf (>99%), was zu einer 13,5fachen Änderung der EC50 von Sofosbuvir und einer verminderten viralen Replikationskapazität führte. Die S282T-Substitution mutierte innerhalb von 8 Wochen wieder zum Wildtyp zurück und konnte 12 Wochen nach dem Ende der Behandlung nicht mehr mittels Tiefensequenzierung nachgewiesen werden.
• +In einer gepoolten Analyse von 991 Patienten, die Sofosbuvir in Phase-3-Studien erhielten, waren 226 Patienten aufgrund eines virologischen Versagens oder eines vorzeitigen Studienabbruchs und einer HCV-RNA-Konzentration > 1000 I.E./ml für eine Resistenzanalyse geeignet. Von 225 der 226 Patienten lagen die NS5B-Sequenzen nach Studienbeginn vor, wobei für 221 dieser Patienten Daten aus der Tiefensequenzierung (Assay-Cutoff: 1%) zur Verfügung standen. Bei der Tiefen- oder Populationssequenzierung wurde bei keinem dieser Patienten die mit der Sofosbuvir-Resistenz assoziierte Substitution S282T gefunden. Bei einem einzelnen Patienten, der Sovaldi in einer Phase-2-Studie als Monotherapie erhielt, wurde die S282T-Substitution der NS5B-Polymerase festgestellt. Bei diesem Patienten betrug der Anteil an HCV mit S282T-Substitution zu Studienbeginn < 1%. Vier Wochen nach dem Ende der Behandlung trat die S282T-Substitution auf (> 99%), was zu einer 13,5fachen Änderung der EC50 von Sofosbuvir und einer verminderten viralen Replikationskapazität führte. Die S282T-Substitution mutierte innerhalb von 8 Wochen wieder zum Wildtyp zurück und konnte 12 Wochen nach dem Ende der Behandlung nicht mehr mittels Tiefensequenzierung nachgewiesen werden.
• -Ergebnis für Patienten ohne SVR12
• +Ergebnis für Patienten ohne SVR12
• -a. Der Nenner für die Berechnung der Rezidivrate ist die Anzahl Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration < LLOQ bei der letzten Beurteilung während der Behandlung.
• -b. «Sonstiges» umfasst Patienten, die keine SVR12 erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen erfüllten (z.B. Losttofollowup).
• +a Der Nenner für die Berechnung der Rezidivrate ist die Anzahl Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration < LLOQ bei der letzten Beurteilung während der Behandlung.
• +b «Sonstiges» umfasst Patienten, die keine SVR12 erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen erfüllten (z.B. Losttofollowup).
• -·Nein 92% (252/273)
• -·Ja 80% (43/54)
• +Nein 92% (252/273)
• +Ja 80% (43/54)
• -FISSION war eine randomisierte, offene, aktiv kontrollierte Studie, in der eine 12wöchige Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin mit einer 24wöchigen Behandlung mit Peginterferon alfa 2a und Ribavirin bei therapienaiven Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 2 oder 3 verglichen wurde. In den Behandlungsarmen unter Sofosbuvir + Ribavirin bzw. Peginterferon alfa 2a + Ribavirin erhielten die Patienten gewichtsabhängige Ribavirin-Dosen von 1000-1200 mg/Tag bzw. eine gewichtsunabhängige Dosis von 800 mg/Tag. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und nach Zirrhose (Vorliegen versus Fehlen), HCV-Genotyp (2 versus 3) und HCV-RNA-Ausgangskonzentration (<6 log10 I.E./ml versus ≥6 log10 I.E./ml) stratifiziert. Patienten mit HCV-Genotyp 2 oder 3 wurden in einem ungefähren Verhältnis von 1:3 in die Studie aufgenommen.
• +FISSION war eine randomisierte, offene, aktiv kontrollierte Studie, in der eine 12wöchige Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin mit einer 24wöchigen Behandlung mit Peginterferon alfa 2a und Ribavirin bei therapienaiven Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 2 oder 3 verglichen wurde. In den Behandlungsarmen unter Sofosbuvir + Ribavirin bzw. Peginterferon alfa 2a + Ribavirin erhielten die Patienten gewichtsabhängige Ribavirin-Dosen von 1000-1200 mg/Tag bzw. eine gewichtsunabhängige Dosis von 800 mg/Tag. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und nach Zirrhose (Vorliegen versus Fehlen), HCV-Genotyp (2 versus 3) und HCV-RNA-Ausgangskonzentration (< 6 log10 I.E./ml versus ≥6 log10 I.E./ml) stratifiziert. Patienten mit HCV-Genotyp 2 oder 3 wurden in einem ungefähren Verhältnis von 1:3 in die Studie aufgenommen.
• -·Virologisches Versagen während der Behandlung <1% (1/256) 7% (18/243)
• +Virologisches Versagen während der Behandlung < 1% (1/256) 7% (18/243)
• -a. In die Wirksamkeitsanalyse wurden 3 Patienten mit rekombinantem HCV-Genotyp 2/1 eingeschlossen.
• -b. Der Nenner für die Berechnung der Rezidivrate ist die Anzahl Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration < LLOQ bei der letzten Beurteilung während der Behandlung.
• -c. «Sonstiges» umfasst Patienten, die keine SVR erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen erfüllten (z.B. Losttofollowup).
• +a In die Wirksamkeitsanalyse wurden 3 Patienten mit rekombinantem HCV-Genotyp 2/1 eingeschlossen.
• +b Der Nenner für die Berechnung der Rezidivrate ist die Anzahl Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration < LLOQ bei der letzten Beurteilung während der Behandlung.
• +c «Sonstiges» umfasst Patienten, die keine SVR erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen erfüllten (z.B. Losttofollowup).
• -a. In die Wirksamkeitsanalyse wurden 3 Patienten mit rekombinantem HCV-Genotyp 2/1 eingeschlossen.
• +a In die Wirksamkeitsanalyse wurden 3 Patienten mit rekombinantem HCV-Genotyp 2/1 eingeschlossen.
• -·Virologisches Versagen während der Behandlung 0/207 97% (69/71)
• +Virologisches Versagen während der Behandlung 0/207 97% (69/71)
• -a. Der Nenner für die Berechnung der Rezidivrate ist die Anzahl Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration < LLOQ bei der letzten Beurteilung während der Behandlung.
• -b. «Sonstiges» umfasst Patienten, die keine SVR12 erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen erfüllten (z.B. Losttofollowup).
• -Die SVR12-Rate war in der Gruppe, die mit Sofosbuvir + Ribavirin behandelt wurde, gegenüber Placebo statistisch signifikant (p <0,001).
• +a Der Nenner für die Berechnung der Rezidivrate ist die Anzahl Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration < LLOQ bei der letzten Beurteilung während der Behandlung.
• +b «Sonstiges» umfasst Patienten, die keine SVR12 erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen erfüllten (z.B. Losttofollowup).
• +Die SVR12-Rate war in der Gruppe, die mit Sofosbuvir + Ribavirin behandelt wurde, gegenüber Placebo statistisch signifikant (p < 0,001).
• -a. In die Wirksamkeitsanalyse wurden 6 Patienten mit rekombinantem HCV-Genotyp 2/1 eingeschlossen.
• -b. Der Nenner für die Berechnung der Rezidivrate ist die Anzahl Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration < LLOQ bei der letzten Beurteilung während der Behandlung.
• -c. «Sonstiges» umfasst Patienten, die keine SVR12 erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen erfüllten (z.B. Losttofollowup).
• +a In die Wirksamkeitsanalyse wurden 6 Patienten mit rekombinantem HCV-Genotyp 2/1 eingeschlossen.
• +b Der Nenner für die Berechnung der Rezidivrate ist die Anzahl Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration < LLOQ bei der letzten Beurteilung während der Behandlung.
• +c «Sonstiges» umfasst Patienten, die keine SVR12 erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen erfüllten (z.B. Losttofollowup).
• -a. Der Nenner für die Berechnung der Rezidivrate ist die Anzahl Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration < LLOQ bei der letzten Beurteilung während der Behandlung.
• -b. «Sonstiges» umfasst Patienten, die keine SVR12 erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen erfüllten (z.B. Losttofollowup).
• +a Der Nenner für die Berechnung der Rezidivrate ist die Anzahl Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration < LLOQ bei der letzten Beurteilung während der Behandlung.
• +b «Sonstiges» umfasst Patienten, die keine SVR12 erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen erfüllten (z.B. Losttofollowup).
• -Sofosbuvir wurde in einer offenen klinischen Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit einer 12- oder 24wöchigen Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin bei Patienten mit einer chronischen Hepatitis-C-Infektion vom Genotyp 1, 2 oder 3 und HIV-1-Koinfektion untersucht. Unter den Patienten mit Genotyp 2 oder 3 waren therapienaive als auch therapieerfahrene Patienten, während die Patienten mit Genotyp 1 therapienaiv waren. Die Behandlungsdauer betrug 12 Wochen bei therapienaiven Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 2 oder 3 und 24 Wochen bei therapieerfahrenen Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 3 sowie bei Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1. Die Patienten erhielten 400 mg Sofosbuvir und eine gewichtsabhängige Dosis Ribavirin (1000 mg bei Patienten <75 kg Körpergewicht bzw. 1200 mg bei Patienten ≥75 kg Körpergewicht). Die Patienten wurden entweder nicht mit antiretroviralen Mitteln behandelt und wiesen eine CD4+-Zellzahl >500 Zellen/mm3 auf oder hatten eine virologisch supprimierte HIV-1-Infektion mit einer CD4+-Zellzahl >200 Zellen/mm3. Zum Zeitpunkt des Einschlusses in die Studie wurden 95% der Patienten mit einer antiretroviralen Therapie behandelt. Für 210 Patienten liegen vorläufige SVR12-Daten vor.
• +Sofosbuvir wurde in einer offenen klinischen Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit einer 12- oder 24wöchigen Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin bei Patienten mit einer chronischen Hepatitis-C-Infektion vom Genotyp 1, 2 oder 3 und HIV-1-Koinfektion untersucht. Unter den Patienten mit Genotyp 2 oder 3 waren therapienaive als auch therapieerfahrene Patienten, während die Patienten mit Genotyp 1 therapienaiv waren. Die Behandlungsdauer betrug 12 Wochen bei therapienaiven Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 2 oder 3 und 24 Wochen bei therapieerfahrenen Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 3 sowie bei Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1. Die Patienten erhielten 400 mg Sofosbuvir und eine gewichtsabhängige Dosis Ribavirin (1000 mg bei Patienten < 75 kg Körpergewicht bzw. 1200 mg bei Patienten ≥75 kg Körpergewicht). Die Patienten wurden entweder nicht mit antiretroviralen Mitteln behandelt und wiesen eine CD4+-Zellzahl > 500 Zellen/mm3 auf oder hatten eine virologisch supprimierte HIV-1-Infektion mit einer CD4+-Zellzahl > 200 Zellen/mm3. Zum Zeitpunkt des Einschlusses in die Studie wurden 95% der Patienten mit einer antiretroviralen Therapie behandelt. Für 210 Patienten liegen vorläufige SVR12-Daten vor.
• -a. Der Nenner für die Berechnung der Rezidivrate ist die Anzahl Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration < LLOQ bei der letzten Beurteilung während der Behandlung.
• -b. «Sonstiges» umfasst Patienten, die keine SVR12 erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen erfüllten (z.B. Losttofollowup).
• +a Der Nenner für die Berechnung der Rezidivrate ist die Anzahl Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration < LLOQ bei der letzten Beurteilung während der Behandlung.
• +b «Sonstiges» umfasst Patienten, die keine SVR12 erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen erfüllten (z.B. Losttofollowup).
• -a. Auswertbare Patienten sind definiert als diejenigen Patienten, die bei der Zwischenanalyse den angegebenen Zeitpunkt erreicht hatten.
• -b. pTVR: Virologisches Ansprechen nach der Transplantation (HCV-RNA-Konzentration < LLOQ 12 Wochen nach dem Eingriff).
• +a Auswertbare Patienten sind definiert als diejenigen Patienten, die bei der Zwischenanalyse den angegebenen Zeitpunkt erreicht hatten.
• +b pTVR: Virologisches Ansprechen nach der Transplantation (HCV-RNA-Konzentration < LLOQ 12 Wochen nach dem Eingriff).
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörung – Phase-2-Studie GS-US-334-0154, GS-US-337-4063 und GS-US-342-4062
• +Studie 0154 war eine offene klinische Studie, in der die Sicherheit und Wirksamkeit einer 24-wöchigen Behandlung mit Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin bei 20 HCV-infizierten Patienten vom Genotyp 1 oder 3 mit schwerer Nierenfunktionsstörung, die nicht dialysepflichtig waren, untersucht wurde. Nach der Behandlung mit Sofosbuvir 200 mg in Kombination mit Ribavirin oder Sofosbuvir 400 mg in Kombination mit Ribavirin erreichten 40% (4/10) bzw. 60% (6/10) der Patienten SVR12. Die Sicherheit und Wirksamkeit einer 12-wöchigen Behandlung mit Ledipasvir/Sofosbuvir bei 18 mit Genotyp 1 HCV-infizierten Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, die nicht dialysepflichtig waren, wurden auch in der Studie 0154 untersucht. Zu Studienbeginn hatten 2 Patienten eine Zirrhose und die mittlere eGFR lag bei 24,9 ml/min (Bereich: 9,0 – 39,6 ml/min). SVR12 wurde bei 100% (18/18) der mit Ledipasvir/Sofosbuvir behandelten Patienten erreicht.
• +Studie 4063 war eine offene Studie, in der eine Fixdosiskombination aus Sofosbuvir und Ledipasvir bei 95 Patienten mit HCV-Infektion und dialysepflichtiger ESRD untersucht wurde. Die SVR-Raten für die 8-, 12- und 24-wöchigen Ledipasvir/Sofosbuvir Behandlungsgruppen lagen bei 93% (42/45), 100% (31/31) bzw. 79% (15/19). Von den 7 Patienten, die SVR12 nicht erreichten, hatte keiner ein virologisches Versagen oder ein Rezidiv.
• +Studie 4062 war eine offene Studie, die eine Fixdosiskombination aus Sofosbuvir und Velpatasvir bei 59 HCV-infizierten Patienten mit dialysepflichtiger ESRD untersuchte. Die SVR-Rate betrug 95% (56/59); von den 3 Patienten, die SVR12 nicht erreichten, hatte nur 1 die Behandlung mit Sofosbuvir/Velpatasvir abgeschlossen und ein Rezidiv erlitten.
• +
• -Nach einer oral verabreichten Einzeldosis von 400 mg [14C]-Sofosbuvir machten Sofosbuvir und GS-331007 ungefähr 4% bzw. >90% der systemischen Gesamtexposition gegenüber dem Arzneimittel (Summe der nach Molekülmasse adjustierten AUC von Sofosbuvir und dessen Metabolite) aus.
• +Nach einer oral verabreichten Einzeldosis von 400 mg [14C]-Sofosbuvir machten Sofosbuvir und GS-331007 ungefähr 4% bzw. > 90% der systemischen Gesamtexposition gegenüber dem Arzneimittel (Summe der nach Molekülmasse adjustierten AUC von Sofosbuvir und dessen Metabolite) aus.
• -Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir nach einer 400mg-Einzeldosis Sofosbuvir wurde bei HCVnegativen Patienten mit leichter (eGFR ≥50 und <80 ml/min/1,73 m2), mittelschwerer (eGFR ≥30 und <50 ml/min/1,73 m2) oder schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) sowie bei hämodialysepflichtigen Patienten mit ESRD untersucht. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR >80 ml/min/1,73 m2) war die AUC0inf von Sofosbuvir bei leichter Nierenfunktionsstörung um 61%, bei mittelschwerer Nierenfunktionsstörung um 107% und bei schwerer Nierenfunktionsstörung um 171% grösser, während die AUC0inf von GS-331007 um 55%, 88% bzw. 451% grösser war. Bei Patienten mit ESRD war die AUC0inf von Sofosbuvir im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um 28% grösser, wenn Sofosbuvir 1 Stunde vor der Hämodialyse verabreicht wurde, und 60% grösser, wenn Sofosbuvir 1 Stunde nach der Hämodialyse verabreicht wurde. Die AUC0inf von GS-331007 konnte bei Patienten mit ESRD nicht zuverlässig bestimmt werden. Die Daten deuten jedoch darauf hin, dass die GS-331007-Exposition bei Patienten mit ESRD im Vergleich zu normalen Patienten um mindestens das 10- bzw. 20fache erhöht ist, wenn Sovaldi 1 Stunde vor oder nach der Hämodialyse verabreicht wird.
• -Der zirkulierende Hauptmetabolit GS-331007 kann mittels Hämodialyse wirksam (Extraktionsverhältnis von 53%) entfernt werden. Bei einer 4stündigen Hämodialyse wurden ungefähr 18% der verabreichten Dosis entfernt. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Sicherheit von Sovaldi bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder ESRD wurde nicht untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir nach einer 400mg-Einzeldosis Sofosbuvir wurde bei HCVnegativen Patienten mit leichter (eGFR ≥50 und < 80 ml/min/1,73 m2), mittelschwerer (eGFR ≥30 und < 50 ml/min/1,73 m2) oder schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) sowie bei hämodialysepflichtigen Patienten mit ESRD untersucht. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR > 80 ml/min/1,73 m2) war die AUC0-inf von Sofosbuvir bei leichter Nierenfunktionsstörung um 61%, bei mittelschwerer Nierenfunktionsstörung um 107% und bei schwerer Nierenfunktionsstörung um 171% grösser, während die AUC0-inf von GS-331007 um 55%, 88% bzw. 451% grösser war. Bei Patienten mit ESRD war die AUC0-inf von Sofosbuvir im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um 28% grösser, wenn Sofosbuvir 1 Stunde vor der Hämodialyse verabreicht wurde, und 60% grösser, wenn Sofosbuvir 1 Stunde nach der Hämodialyse verabreicht wurde. Die AUC0-inf von GS-331007 konnte bei Patienten mit ESRD nicht zuverlässig bestimmt werden. Die Daten deuten jedoch darauf hin, dass die GS-331007-Exposition bei Patienten mit ESRD im Vergleich zu normalen Patienten um mindestens das 10- bzw. 20fache erhöht ist, wenn Sovaldi 1 Stunde vor oder nach der Hämodialyse verabreicht wird.
• +Der zirkulierende Hauptmetabolit GS-331007 kann mittels Hämodialyse wirksam (Extraktionsverhältnis von 53%) entfernt werden. Bei einer 4stündigen Hämodialyse wurden ungefähr 18% der verabreichten Dosis entfernt.
• +Bei HCV-infizierten Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, die mit Sofosbuvir 200 mg mit Ribavirin (n = 10) oder Sofosbuvir 400 mg mit Ribavirin (n = 10) über 24 Wochen oder Ledipasvir/Sofosbuvir 90/400 mg (n = 18) über 12 Wochen behandelt wurden, war die Pharmakokinetik von Sofosbuvir und GS-331007 mit der bei HCV-negativen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung konsistent. Der Steady-State AUC0-24 von Sofosbuvir und GS-331007 war etwa zweifach bzw. sechsfach höher als bei HCV-infizierten Patienten mit normaler Nierenfunktion.
• +Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir und GS-331007 wurde bei HCV-infizierten Patienten mit dialysepflichtiger ESRD untersucht, die 8, 12 oder 24 Wochen mit Ledipasvir/Sofosbuvir (n = 94) oder 12 Wochen mit Sofosbuvir/Velpatasvir (n = 59) behandelt wurden. Die Steady-State AUC0-24 von Sofosbuvir und GS-331007 war um 87% bzw. 1955% erhöht, verglichen mit Patienten ohne Nierenfunktionsstörung in den Ledipasvir/Sofosbuvir und Sofosbuvir/Velpatasvir Phase-2/3-Studien.
• -Nicht über 30 °C lagern.
• +Nicht über 30°C lagern.
• -63218 (Swissmedic).
• +63218 (Swissmedic)
• -Sovaldi, Filmtabletten: 1× 28 [A]
• +Sovaldi, Filmtabletten: 1x 28 [A]
• -Juni 2020.
• +Juli 2020