• -Die Kapselhüllen enthalten Gelatine, Titaniumdioxid E171, Eisenoxid E172 (200 mg Kapseln) oder Indigotin E132 (100 mg Kapseln).
• +Die Kapselhüllen enthalten Gelatine,Titaniumdioxid E171, Eisenoxid E172 (200 mg Kapseln) oder Indigotin E132 (100 mg Kapseln).
• -Einige dieser Komplikationen verliefen tödlich. Daher ist bei der Behandlung von Patienten mit besonders hohem Risiko für gastrointestinale Komplikationen unter NSAR Vorsicht geboten: z.B. bei älteren Patienten, bei Patienten, die gleichzeitig andere NSAR oder Acetylsalicylsäure anwenden oder bei Patienten mit gastrointestinalen Erkrankungen wie Ulzera oder gastrointestinalen Blutungen in der Vorgeschichte. Um dieses Risiko zu verringern, sollte die kleinste wirksame Dosis während der kürzest möglichen Therapiedauer verabreicht werden.
• +Einige dieser Komplikationen verliefen tödlich. Daher ist bei der Behandlung von Patienten mit besonders hohem Risiko für gastrointestinale Komplikationen unter NSAR Vorsicht geboten: z.B. bei älteren Patienten, bei Patienten, die gleichzeitig andere NSAR, Acetylsalicylsäure oder Glucocorticoide anwenden bei Patienten, die Alkohol trinken oder bei Patienten mit gastrointestinalen Erkrankungen wie Ulzera oder gastrointestinalen Blutungen in der Vorgeschichte. Um dieses Risiko zu verringern, sollte die kleinste wirksame Dosis während der kürzest möglichen Therapiedauer verabreicht werden.
• -Celecoxib hemmt die Cytochromoxidase CYP2D6. Obwohl es kein stark wirkender Inhibitor dieses Enzyms ist, kann eine Dosisreduktion bei Arzneimitteln notwendig werden, die über die CYP2D6 metabolisiert werden und bei denen eine individuelle Dosiseinstellung erforderlich ist (siehe Abschnitt «Interaktionen»). Patienten, die bekanntermassen ein CYP2C9-Enzymsystem mit verminderter Aktivität haben, sollen mit Vorsicht behandelt werden (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• +Celecoxib hemmt die Cytochromoxidase CYP2D6. Obwohl es kein stark wirkender Inhibitor dieses Enzyms ist, kann eine Dosisreduktion bei Arzneimitteln notwendig werden, die über die CYP2D6 metabolisiert werden und bei denen eine individuelle Dosiseinstellung erforderlich ist (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• +Patienten, die bekanntermassen ein CYP2C9-Enzymsystem mit verminderter Aktivität haben, sollen mit Vorsicht behandelt werden (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• -Bei Patienten unter Begleittherapie mit Warfarin wurden schwerwiegende Blutungen beobachtet. Daher soll Celecoxib bei Kombination mit Warfarin oder anderen oralen Antikoagulanzien mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• +Die gleichzeitige Anwendung von NSAR und oralen Antikoagulanzien erhöht das Risiko von Blutungen und sollte vorsichtig erfolgen. Zu den oralen Antikoagulanzien zählen Warfarin vom Cumarintyp und neue orale Antikoagulanzien (z.B. Apixaban, Dabigatran und Rivaroxaban). Bei Patienten, die gleichzeitig mit Warfarin oder ähnlichen Wirkstoffen behandelt werden, wurde über schwerwiegende Blutungsereignisse, von denen einige tödlich verliefen, berichtet. Da über einen Anstieg der Thromboplastinzeit (INR) berichtet wurde, sollte die Antikoagulation/INR bei Patienten, die Warfarin vom Cumarintyp erhalten, nach Beginn der Behandlung oder nach einer Änderung der Dosis von Celecoxib überwacht werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• -ACE-Inhibitoren, Angiotensin-II-Antagonisten und Diuretika
• -NSAR können die Wirkung von Diuretika und Antihypertensiva verringern. Wie bei NSAR kann auch bei Celecoxib in Kombination mit ACE-Hemmern bzw. Angiotensin-II-Antagonisten das Risiko einer, üblicherweise reversiblen, akuten Niereninsuffizienz bei einigen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (z.B. dehydrierte oder ältere Patienten) erhöht sein. Deshalb sollte eine solche Kombination besonders bei älteren Patienten nur mit Vorsicht verabreicht werden. Die Patienten sollten angemessen hydriert sein und eine Überwachung der Nierenfunktion nach Beginn der Begleittherapie und anschliessend in periodischen Abständen sollte erwogen werden.
• +Antihypertensiva einschliesslich ACE-Inhibitoren, Angiotensin-II-Antagonisten, Diuretika und Betablocker
• +NSAR können die Wirkung von Antihypertensiva einschliesslich ACE-Inhibitoren, Angiotensin-II-Antagonisten, Diuretika und Beta-Blocker verringern. Wie bei NSAR kann auch bei Celecoxib in Kombination mit ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Antagonisten oder Diuretika das Risiko einer, üblicherweise reversiblen, akuten Niereninsuffizienz bei einigen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (z.B. dehydrierte oder ältere Patienten) erhöht sein. Deshalb sollte eine solche Kombination besonders bei älteren Patienten nur mit Vorsicht verabreicht werden. Die Patienten sollten angemessen hydriert sein und eine Überwachung der Nierenfunktion nach Beginn der Begleittherapie und anschliessend in periodischen Abständen sollte erwogen werden.
• +Ergebnisse der Lisinopril-Studie: In einer 28-tägigen klinischen Studie mit Patienten mit einer Lisinopril-kontrollierten Hypertonie Stadium I und II führte die Verabreichung von zweimal täglich 200 mg Celecoxib im Vergleich zu einer Behandlung mit Placebo entsprechend der ambulanten 24-Stunden-Blutdrucküberwachung zu keiner klinisch signifikanten Erhöhung des mittleren täglichen systolischen oder diastolischen Blutdrucks. Von den Patienten, die gleichzeitig zweimal täglich 200 mg Celecoxib erhalten hatten, wurden 48% beim letzten Klinikbesuch als nicht auf Lisinopril ansprechend beurteilt (definiert als ein mit Manschette gemessener diastolischer Blutdruck >90 mmHg oder ein mit Manschette gemessener diastolischer Blutdruck >10% im Vergleich zu Studienbeginn), im Vergleich zu 27% der Patienten, die gleichzeitig Placebo erhalten hatten; dieser Unterschied war statistisch signifikant.
• +
• -Es wird vermutet, dass die gleichzeitige Verabreichung von NSAR und Cyclosporin oder Tacrolimus die nephrotoxische Wirkung von Cyclosporin und Tacrolimus verstärkt. Die Nierenfunktion soll überwacht werden, wenn Celecoxib mit einem dieser Arzneimittel kombiniert wird.
• -Celecoxib kann zusammen mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure verabreicht werden, aber Celecoxib ist kein Ersatz für Acetylsalicylsäure zur kardiovaskulären Prophylaxe. In klinischen Studien zeigte sich – wie auch bei anderen NSAR – bei gemeinsamer Anwendung mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure ein gegenüber der alleinigen Anwendung von Celecoxib erhöhtes Risiko für gastrointestinale Ulzerationen und andere gastrointestinale Komplikationen (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Cyclosporin und Tacrolimus: Wegen ihrer Wirkung auf die renalen Prostaglandine können NSAR in Kombination mit Cyclosporin das Risiko einer Nephrotoxizität erhöhen. Es wird vermutet, dass die gleichzeitige Verabreichung von NSAR und Cyclosporin oder Tacrolimus die nephrotoxische Wirkung von Cyclosporin und Tacrolimus verstärkt. Die Nierenfunktion soll überwacht werden, wenn Celecoxib mit einem dieser Arzneimittel kombiniert wird.
• +Acetylsalicylsäure: Celecoxib kann zusammen mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure verabreicht werden, aber Celecoxib ist kein Ersatz für Acetylsalicylsäure zur kardiovaskulären Prophylaxe. In klinischen Studien zeigte sich – wie auch bei anderen NSAR – bei gemeinsamer Anwendung mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure ein gegenüber der alleinigen Anwendung von Celecoxib erhöhtes Risiko für gastrointestinale Ulzerationen und andere gastrointestinale Komplikationen (siehe Abschnitt «Eigenschaften/ Wirkungen»).
• -Celecoxib ist ein CYP2D6-Inhibitor. Unter Celecoxib-Behandlung stiegen die Plasmaspiegel des CYP2D6-Substrats Dextromethorphan um 136% an. Die Plasmaspiegel von Arzneimitteln, die Substrate dieses Enzyms sind, können bei gleichzeitiger Gabe von Celecoxib erhöht sein. Arzneimittel, die über CYP2D6 metabolisiert werden, sind u.a. Antidepressiva (trizyklische und selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer = SSRIs), Neuroleptika und Antiarrhythmika.
• -Es ist möglich, dass die Dosis von individuell eingestellten CYP2D6-Substraten bei Beginn der Behandlung reduziert bzw. nach Ende der Behandlung erhöht werden muss.
• +Celecoxib ist ein CYP2D6-Inhibitor. Die Plasmaspiegel von Arzneimitteln, die Substrate dieses Enzyms sind, können bei gleichzeitiger Gabe von Celecoxib erhöht sein. Arzneimittel, die über CYP2D6 metabolisiert werden, sind u.a. Antidepressiva (trizyklische und selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer = SSRIs), Neuroleptika und Antiarrhythmika.
• +Es ist möglich, dass die Dosis von individuell eingestellten CYP2D6-Substraten bei Beginn der Behandlung reduziert bzw. nach Ende der Behandlung erhöht werden muss. Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 200 mg Celecoxib führte zu einer 2.6-fachen bzw. 1.5-fachen Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Dextromethorphan und Metoprolol (CYP2D6-Substrate). Diese Erhöhungen waren darin begründet, dass Celecoxib durch CYP2D6 den Metabolismus des CYP2D6-Substrats hemmt.
• -Klinische Studien
• -Tabelle 1 listet unerwünschte Wirkungen auf, die in 12 placebo- und/oder aktiv-kontrollierten klinischen Studien über bis zu 12 Wochen bei erwachsenen Patienten mit einer Häufigkeit von mehr als 0.01% und häufiger als unter Placebo berichtet wurden; die Patienten erhielten dabei Celecoxib in Dosierungen von 100 mg bis 800 mg täglich. Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organklasse aufgeführt und nach Häufigkeitsgrad gewichtet, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1000), selten (<1/1000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000).
• -Tabelle 1
• -OrganklasseHäufigkeit Unerwünschte Wirkungen
• -Infektionen
• -Häufig Infektionen der oberen Atemwege (wie Rhinitis, Sinusitis), Bronchitis, Pharyngitis, Harnwegsinfektionen
• -Blut- und Lymphsystem
• -Gelegentlich Anämie, Erhöhung von SGOT und SGPT, erhöhte Kreatininwerte, erhöhter Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN)
• -Selten Leukopenie, Thrombozytopenie
• -Immunsystem
• -Häufig Verstärkung einer Allergie
• -Psychiatrische Störungen
• -Häufig Schlaflosigkeit
• -Gelegentlich Angstzustände, Depression, Müdigkeit
• -Selten Verwirrtheit
• -Nervensystem
• -Häufig Schwindel, erhöhter Muskeltonus
• -Gelegentlich Schläfrigkeit, Parästhesie
• -Selten Ataxie, Veränderung der Geschmacksempfindung
• -Augen
• -Gelegentlich Verschwommenes Sehen
• -Ohr und Innenohr
• -Gelegentlich Tinnitus
• -Herz
• -Gelegentlich Arrhythmie, Tachykardie, Palpitationen, Herzinsuffizienz
• -Gefässe
• -Gelegentlich Hypertonie, Verschlechterung einer Hypertonie, Flushing
• -Selten Ischämischer Schlaganfall1
• -Atmungsorgane
• -Häufig Husten
• -Gastrointestinale Störungen
• -Häufig Bauchschmerzen, Diarrhö, Dyspepsie, Flatulenz
• -Gelegentlich Erbrechen, Obstipation, Aufstossen, Gastritis, Stomatitis, Verschlechterung einer gastrointestinalen Entzündung
• -Selten Ösophagus-, Magen-, Dünn- und Dickdarmgeschwüre, Darmperforation, Ösophagitis, Melaena, akute Pankreatitis
• -Leber und Galle
• -Gelegentlich Leberfunktionsstörung
• -Selten Erhöhung der Leberenzyme
• -Haut
• -Häufig Ausschlag (Rash), Pruritus
• -Gelegentlich Urtikaria, Ekchymose, Alopezie
• -Selten Lichtempfindlichkeit
• -Muskelskelettsystem
• -Gelegentlich Beinkrämpfe
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• -Häufig Grippeähnliche Symptome, periphere Ödeme/Flüssigkeitsretention
• -Gelegentlich Gesichtsödem
• -
• -Tabelle 2 listet zusätzliche unerwünschte Wirkungen* auf, die in Langzeitstudien zur Prävention von Polypen (Dosierungen von 400 mg bis 800 mg täglich, Behandlungsdauer bis zu drei Jahren) häufiger als unter Placebo auftraten (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen– Pharmakodynamik: Kardiovaskuläre Sicherheit – Langzeitstudien»). Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organklasse aufgeführt und nach Häufigkeitsgrad gewichtet, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1000), selten (<1/1000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000).
• -Tabelle 2
• -OrganklasseHäufigkeit Unerwünschte Wirkungen
• -Infektionen
• -Häufig Ohrenentzündung, Pilzinfektionen**
• -Gelegentlich Helicobacter-Infektionen, Herpes Zoster, Erysipel, Wundinfektionen, Gingivitis, Labyrinthitis, bakterielle Infektionen
• -Neoplasmen
• -Gelegentlich Lipom
• -Blut- und Lymphsystem
• -Häufig Hyperkreatininämie
• -Gelegentlich Hypernatriämie, Hyperkaliämie, erhöhtes Hämoglobin, erniedrigter Hämatokrit
• -Psychiatrische Störungen
• -Gelegentlich Schlafstörungen
• -Nervensystem
• -Gelegentlich Hirninfarkt
• -Augen
• -Gelegentlich Mouches volantes, Bindehautblutungen
• -Ohr und Innenohr
• -Gelegentlich Verminderte Hörleistung
• -Herz
• -Häufig Angina pectoris, Herzinfarkt1
• -Gelegentlich Instabile Angina pectoris, Aortenklappeninsuffizienz, Atherosklerose der Koronararterien, Sinusbradykardie, Ventrikelhypertrophie
• -Gefässe
• -Sehr häufig Hypertonie*
• -Gelegentlich Tiefe Venenthrombose, Hämatom
• -Atmungsorgane
• -Häufig Dyspnoe
• -Gelegentlich Dysphonie
• -Gastrointestinale Störungen
• -Sehr häufig Diarrhoe*
• -Häufig Nausea, Reflux-Krankheit (GERD), Divertikel, Erbrechen*, Dysphagie, Reizkolon
• -Gelegentlich Hämorrhoidalblutungen, häufiger Stuhlgang, orale Ulzerationen, Stomatitis
• -Haut
• -Gelegentlich Allergische Dermatitis
• -Muskelskelettsystem
• -Häufig Muskelkrämpfe
• -Gelegentlich Ganglion
• -Nieren und Harnwege
• -Häufig Nephrolithiasis
• -Gelegentlich Nykturie
• -Reproduktionssystem und Brust
• -Häufig Gutartige Prostatahyperplasie, Prostatitis, erhöhtes Prostata-spezifisches Antigen
• -Gelegentlich Vaginale Blutungen, Brustschmerzen, Dysmenorrhoe, Ovarialzysten, menopausale Symptome, erniedrigtes Bluttestosteron
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• -Häufig Gewichtszunahme
• -Gelegentlich Ödeme
• -Sonstige unerwünschte Wirkungen
• -Gelegentlich Frakturen (u.a. der unteren Extremitäten), Epicondylitis, Sehnenrisse
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organklasse aufgeführt und nach Häufigkeitsgrad gewichtet, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1000), selten (<1/1000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit kann auf der Basis der vorliegenden Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Die unerwünschten Wirkungen sind in Tabelle 1 nach Organklassen aufgeführt und nach Häufigkeit geordnet, wobei sie Daten aus den folgenden Quellen reflektieren:
• +·Unerwünschte Wirkungen mit einer Häufigkeit von mehr als 0,01% und häufiger als unter Placebo, die in 12 placebo- und/oder aktiv kontrollierten klinischen Studien mit bis zu 12 Wochen Behandlungsdauer bei Patienten mit aktivierten Arthrosen und Patienten mit rheumatoider Arthritis berichtet wurden; die Patienten erhielten Celecoxib-Dosen von 100 bis 800 mg täglich. In weiteren Studien mit nicht-selektiven NSAR-Vergleichspräparaten wurden ungefähr 7'400 Patienten mit Celecoxib in Dosen von bis zu 800 mg täglich behandelt. Ungefähr 2'300 dieser Patienten nahmen Celecoxib 1 Jahr oder länger ein. Die in diesen weiteren Studien bei Celecoxib beobachteten unerwünschten Wirkungen stimmten mit den in Tabelle 1 aufgeführten unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit aktivierten Arthrosen und rheumatoider Arthritis überein.
• +·Unerwünschte Wirkungen, die in Langzeitstudien zur Prävention von Polypen mit einer Behandlungsdauer von bis zu 3 Jahren mit einer täglichen Dosis von 400 mg Celecoxib häufiger als unter Placebo berichtet wurden (APC- und PreSAP-Studie, siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen – Pharmakodynamik: Kardiovaskuläre Sicherheit – Langzeitstudien mit Patienten mit sporadischen adenomatösen Polypen»).
• +·Unerwünschte Wirkungen aus der Beobachtung nach Markteinführung, also aus Spontanberichten während eines Zeitraums, in dem schätzungsweise mehr als 70 Millionen Patienten mit Celecoxib behandelt wurden (mit verschiedenen Dosierungen, verschiedener Behandlungsdauer und verschiedenen Indikationen). Obwohl diese aus Berichten nach Markteinführung stammen, wurden Studiendaten zur Abschätzung der Häufigkeit herangezogen. Die Häufigkeiten basieren auf einer kumulativen Meta-Analyse gepoolter Studien, die 38'102 Patienten repräsentieren.
• +Tabelle 1: Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien mit Celecoxib und der Beobachtung nach Markteinführung (MedDRA-Terminologie)1,2
• +Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen
• +Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekannt
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• + Sinusitis, Infektionen der oberen Atemwege, Harnwegsinfektionen
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• + Anämie Leukopenie, Thrombozytopenie Panzytopenie4
• +Erkrankungen des Immunsystems
• + Verschlechterung einer Allergie (Überempfindlichkeit) Anaphylaktischer Schock4, Anaphylaxie4 (anaphylaktische Reaktion)
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• + Hyperkaliämie
• +Psychiatrische Erkrankungen
• + Schlaflosigkeit Angstzustände, Depression, Müdigkeit Verwirrtheit (Verwirrtheitszustand), Halluzinationen4
• +Erkrankungen des Nervensystems
• + Schwindel/ Schwindelgefühl, erhöhter Muskeltonus, Kopfschmerzen4 Hirninfarkt1, Parästhesie, Schläfrigkeit Ataxie, Veränderungen der Geschmacksempfindung Intrakranielle Blutung mit tödlichem Ausgang4, aseptische Meningitis4, Verschlechterung einer Epilepsie4, Geschmacksverlust4, Verlust des Geruchssinns4
• +Augenerkrankungen
• + verschwommenes Sehen, Konjunktivitis4 Okulare Blutung4 Verschluss einer Netzhautarterie4, Verschluss einer Netzhautvene4
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• + Tinnitus, verminderte Hörleistung1
• +Herzerkrankungen
• + Herzinfarkt1 Herzinsuffizienz, Palpitationen, Tachykardie Arrhythmie4
• +Gefässerkrankungen
• +Hypertonie1 (einschliesslich Verschlechterung einer Hypertonie) Lungenembolie4, Hitzegefühl (Flush)4 Vaskulitis4
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• + Pharyngitis, Rhinitis, Husten, Dyspnoe1 Bronchospasmus4 Pneumonitis4
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• + Übelkeit4, Bauchschmerzen, Diarrhoe, Dyspepsie, Flatulenz, Erbrechen1, Dysphagie1 Obstipation, Gastritis, Stomatitis, Verschlechterung einer gastrointestinalen Entzündung, Aufstossen Gastrointestinale Blutungen4, Zwölffingerdarm-, Magen-, Ösophagus-, Dünndarm- und Dickdarm-geschwüre, Darmperforation, Ösophagitis, Meläna, Pankreatitis, Auftreten oder Verschlechterung einer Kolitis4
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• + Leberfunktionsstörung, Leberenzyme erhöht (einschliesslich Erhöhung von SGOT und SGPT) Hepatitis4 Leberversagen4 (in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang oder mit einer Lebertransplantation als Folge), fulminante Hepatitis4 (in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang), Lebernekrose4, Cholestase4, cholestatische Hepatitis4, Gelbsucht4
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• + Ausschlag, Pruritus (einschliesslich generalisiertem Pruritus) Urtikaria, Ekchymosen4 Angioödem4, Alopezie, Lichtempfindlichkeit exfoliative Dermatitis4, Erythema multiforme4, Stevens-Johnson-Syndrom4, toxisch-epidermale Nekrolyse4, arzneimittel-bedingter Hautausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) oder Hypersensitivitätssyndrom4, akute generalisierte exanthematöse Pustulosis (AGEP)4, bullöse Dermatitis4
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• + Arthralgie4 Beinkrämpfe Myositis4
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• + erhöhte Kreatininwerte, erhöhter Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN) akute Niereninsuffizienz4, Hyponatriämie4 interstitielle Nephritis4, nephrotisches Syndrom4, Glomerulonephritis minimal proliferierend4
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• + Menstruationsstörungen4 erniedrigte weibliche Fertilität3
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• + grippeähnliche Symptome (grippeähnliche Erkrankung), periphere Ödeme/-Flüssigkeitsretention Gesichtsödem, Thoraxschmerz4
• +Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• + unfallbedingte Verletzungen (Verletzungen)
• -* Hypertonie, Erbrechen und Durchfall sind auch in Tabelle 2 gelistet, da diese UAWs in den Studien über drei Jahre häufiger beobachtet wurden als in den Studien über 12 Wochen (Tabelle 1).
• -** Hauptsächlich nicht-systemische Pilzinfektionen.
• -1 Nach einer Meta-Analyse von 20 placebokontrollierten Studien bei Osteoarthritis und rheumatoider Arthritis mit einer Dauer von mehr als 2 Wochen bis zu einem Jahr, war die Rate von Herzinfarkten bei den mit 200 mg oder 400 mg Celecoxib täglich behandelten Patienten um 0.7 pro 1000 Patienten (selten) höher als unter Placebo. Schlaganfälle waren nicht häufiger als unter Placebo.
• -Zu den Ergebnissen aus zwei Studien an Patienten mit kolorektalen Polypen, die mit 400 mg Celecoxib täglich behandelt wurden, siehe auch Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen – Pharmakodynamik».
• -Post-Marketing Erfahrungen
• -Die Daten aus der Post-Marketing Erfahrung beschreiben die weltweit spontan gemeldeten, in der Literatur beschriebenen und von den Behörden gemeldeten unerwünschten Wirkungen über einen Zeitraum, in welchem schätzungsweise mehr als 70 Millionen Patienten mit Celecoxib behandelt wurden. Hier sind nur Nebenwirkungen aufgeführt, welche nicht bereits unter den Nebenwirkungen aus den klinischen Studien genannt werden.
• -Blut- und Lymphsystem: Panzytopenie.
• -Immunsystem: schwerwiegende allergische Reaktionen, anaphylaktischer Schock.
• -Psychiatrische Störungen: Halluzinationen.
• -Nervensystem: Verschlechterung einer Epilepsie, aseptische Meningitis, Ageusie (Geschmacksverlust), Anosmie (Verlust des Geruchsinnes), intrakranielle Blutung mit tödlichem Ausgang.
• -Augen: Verschluss einer Netzhautarterie oder –vene, Konjunktivitis.
• -Gefässe: Vaskulitis, zerebrale Blutung.
• -Atmungsorgane: Bronchospasmus, Lungenembolie.
• -Gastrointestinale Störungen: Gastrointestinale Blutungen, Auftreten oder Verschlechterung einer Colitis.
• -Leber und Galle: Leberversagen (in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang oder mit einer Lebertransplantation als Folge), fulminante Hepatitis (in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang), Lebernekrose, Cholestase, cholestatische Hepatitis, Gelbsucht, Leberinsuffizienz (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Wirkungen auf Leber»).
• -Haut: Angioödem, bullöse Dermatitis, exfoliative Dermatitis, Erythema multiforme, Stevens-Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, akute generalisierte exanthematöse Pustulosis, DRESS-Syndrom (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms) oder Überempfindlichkeitssyndrom.
• -Muskelskelettsystem: Arthralgie, Myositis.
• -Nieren und Harnwege: akute Niereninsuffizienz (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), interstitielle Nephritis, Hyponaträmie, nephrotisches Syndrom, Minimal-Change-Glomerulonephritis (Lipoidnephrose).
• -Reproduktionssystem und Brust: Menstruationsstörungen, eingeschränkte weibliche Fertilität (siehe Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle: Brustschmerzen.
• +1) Unerwünschte Wirkungen, die in Studien zur Prävention von Polypen auftraten. In zwei klinischen Studien erhielten die Teilnehmer 400 mg Celecoxib täglich über eine Dauer von bis zu 3 Jahren (APC- und PreSAP-Studie). Aus den Studien zur Prävention von Polypen sind in dieser Tabelle nur diejenigen unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die zuvor bereits im Rahmen der Beobachtung nach Markteinführung erfasst wurden oder die häufiger auftraten als in den Arthritis-Studien.
• +2) Die folgenden zuvor unbekannten unerwünschten Wirkungen traten darüber hinaus in den Studien zur Prävention von Polypen auf, dabei erhielten die Teilnehmer in zwei klinischen Studien über eine Dauer von bis zu 3 Jahren 400 mg Celecoxib täglich (APC- und PreSAP-Studie): Häufig: Angina pectoris, Reizkolon-Syndrom, Nephrolithiasis, Kreatinin im Blut erhöht, gutartige Prostatahyperplasie, Gewichtszunahme. Gelegentlich: Helicobacter-Infektion, Herpes zoster, Erysipel, Bronchopneumonie, Labyrinthitis, Zahnfleischinfektion, Lipom, Glaskörperflocken, Bindehautblutung, tiefe Venenthrombose, Dysphonie, Hämorrhoidalblutung, häufiger Stuhlgang, Mundulzeration, allergische Dermatitis, Ganglion, Nykturie, vaginale Blutung, schmerzempfindliche Brust, Fraktur einer unteren Extremität, Natrium im Blut erhöht.
• +3) Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sind von allen Studien ausgeschlossen. Aus diesem Grund war es nicht zweckmässig, die Häufigkeit dieses Ereignisses in der Studiendatenbank zu recherchieren.
• +4) Die Häufigkeiten basieren auf einer kumulativen Meta-Analyse gepoolter Studien, die 38'102 Patienten repräsentieren.
• +Nach den bereits bewerteten endgültigen Daten aus der APC- und der PreSAP-Studie an Patienten, die bis zu 3 Jahre mit 400 mg Celecoxib täglich behandelt wurden (gepoolte Daten aus beiden Studien, siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen – Pharmakodynamik» zu den Ergebnissen aus den einzelnen Studien), war die Rate der Herzinfarkte im Vergleich zu Placebo um 7,6 pro 1'000 Patienten (gelegentlich) höher. Für alle Schlaganfälle insgesamt zeigte sich unter Celecoxib keine Erhöhung im Vergleich zu Placebo.
• -In der zulassungsrelevanten pädiatrischen Studie (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen – Pharmakodynamik») wurden generell ähnliche unerwünschte Ereignisse wie in Arthritis-Studien bei Erwachsenen beobachtet. Die folgenden unerwünschten Ereignisse sind nicht aufgeführt; sie wurden in der zulassungsrelevanten pädiatrischen Studie vom Prüfarzt in einen möglichen Zusammenhang mit der Celecoxib-Behandlung gestellt: Exacerbation einer Hämaturie sowie von Asthma (jeweils 1 Patient). Im Vergleich zu Naproxen kam es nach der zweimal täglichen Gabe von 3 und 6 mg/kg Celecoxib im Verlauf der 12-wöchigen Doppelblindstudie zu keiner erkennbaren schädlichen Wirkung auf Wachstum und Entwicklung.
• +In der zulassungsrelevanten pädiatrischen Studie (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen – Pharmakodynamik») wurden generell ähnliche unerwünschte Ereignisse wie in Arthritis-Studien bei Erwachsenen beobachtet. Die folgenden unerwünschten Ereignisse sind nicht aufgeführt; sie wurden in der zulassungsrelevanten pädiatrischen Studie vom Prüfarzt in einen möglichen Zusammenhang mit der Celecoxib-Behandlung gestellt: Kopfschmerz (11.3%, sehr häufig), Exacerbation einer Hämaturie (0.6%, gelegentlich) sowie von Asthma [1 Patient mit kontrollierten Asthma bei Studienbeginn] (0.6%, gelegentlich). Im Vergleich zu Naproxen kam es nach der zweimal täglichen Gabe von 3 und 6 mg/kg Celecoxib im Verlauf der 12-wöchigen Doppelblindstudie zu keiner erkennbaren schädlichen Wirkung auf Wachstum und Entwicklung.
• -Bei Anwendung im nüchternen Zustand und Dosen von bis zu 200 mg zweimal täglich sind sowohl die Cmax wie die AUC annähernd dosisproportial. Bei höheren Dosen steigen Cmax und AUC unterproportional zur Dosis an. Vermutlich hängt dies mit der schlechten Löslichkeit vom Celecoxib in wässrigem Medium zusammen.
• +Bei Anwendung im nüchternen Zustand und Dosen von bis zu 200 mg zweimal täglich sind sowohl die Cmax wie die AUC annähernd dosisproportional. Bei höheren Dosen steigen Cmax und AUC unterproportional zur Dosis an. Vermutlich hängt dies mit der schlechten Löslichkeit vom Celecoxib in wässrigem Medium zusammen.
• -Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter von Celecoxib bei gesunden Probanden1 nach Einzeldosen von 200 mg als Mittelwerte (%CV)
• +Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter von Celecoxib bei gesunden Probanden1 nach Einzeldosen von 200 mg als Mittelwerte (%CV)
• -Bei gesunden Erwachsenen entsprach die AUC nach Gabe von Celecoxib als intakte Kapsel derjenigen, welche nach Verabreichung des Kapselinhalts auf Apfelmus gemessen wurde. Signifikante Änderungen bei Cmax, Tmax oder T wurden nach Verabreichung des Kapselinhalts auf Apfelmus nicht beobachtet.
• +Bei gesunden Erwachsenen entsprach die AUC nach Gabe von Celecoxib als intakte Kapsel derjenigen, welche nach Verabreichung des Kapselinhalts auf Apfelmus gemessen wurde. Signifikante Änderungen bei Cmax, Tmax oder T½ wurden nach Verabreichung des Kapselinhalts auf Apfelmus nicht beobachtet.
• -Mit der zweimal täglichen Verabreichung von 100 mg Kapseln an JIA-Patienten mit einem Körpergewicht >25 kg sollten vergleichbare Plasmakonzentration erreicht werden wie in der klinischen Prüfung, die die Nichtunterlegenheit von Celecoxib gegenüber der zweimal täglichen Gabe von 7.5 mg/kg Naproxen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung») belegte. Untersuchungen zu Celecoxib bei Kindern unter 2 Jahren mit JIA, Kindern mit einem Körpergewicht <10 kg, oder über eine Dauer von 24 Wochen hinaus liegen nicht vor. Die 100 mg Kapseln sind nur zur Behandlung von Patienten mit einem Körpergewicht von >25 kg bestimmt.
• +Mit der zweimal täglichen Verabreichung von 100 mg Kapseln an JIA-Patienten mit einem Körpergewicht >25 kg sollten vergleichbare Plasmakonzentration erreicht werden wie in der klinischen Prüfung, die die Nichtunterlegenheit von Celecoxib gegenüber der zweimal täglichen Gabe von 7.5 mg/kg Naproxen (siehe Abschnitt «Dosierung/ Anwendung») belegte. Untersuchungen zu Celecoxib bei Kindern unter 2 Jahren mit JIA, Kindern mit einem Körpergewicht <10 kg, oder über eine Dauer von 24 Wochen hinaus liegen nicht vor. Die 100 mg Kapseln sind nur zur Behandlung von Patienten mit einem Körpergewicht von >25 kg bestimmt.
• -Standarduntersuchungen zur Genotoxizität oder Karzinogenität ergaben keinen Hinweis auf spezielle Risiken für den Menschen, die über die bereits in anderen Abschnitten dieser Fachinformation genannten Risiken hinausgehen. In einer zweijährigen Toxizitätsstudie wurde bei männlichen Ratten mit hohen Dosierungen eine dosisabhängige Zunahme nicht-adrenaler Thrombosen beobachtet.
• -Standarduntersuchungen zur embryofötalen Toxizität ergaben ein dosisabhängiges Auftreten von Diaphragmahernien bei Rattenföten und von kardiovaskulären Missbildungen bei Kaninchenföten bei einer systemischen Exposition für den freien Wirkstoff, die ungefähr fünffach (Ratte) resp. dreifach (Kaninchen) höher als diejenige war, die bei der höchsten empfohlenen Tagesdosis für den Menschen (400 mg) erreicht wurde.
• -Diaphragmahernien wurden auch in einer peri-postnatalen Toxizitätsstudie bei Ratten beobachtet, die eine Exposition während der organogenetischen Periode einschloss. Bei dieser Studie wies die niedrigste systemische Exposition, bei der diese Anomalie bei einem Tier auftrat, einen geschätzten Sicherheitsabstand relativ zu der höchsten empfohlenen Tagesdosis im Menschen von ca. 3 auf.
• -Bei Tieren führte die Verabreichung von Celecoxib während der frühen Embryonalentwicklung zu Verlusten vor und nach der Implantation. Diese Wirkungen sind als Folge der Prostaglandinsynthesehemmung zu erwarten.
• -Celecoxib geht in die Rattenmilch über. Bei einer peri-postnatalen Studie an Ratten wurden toxische Wirkungen bei Jungtieren beobachtet.
• +Nicht-klinische Daten zur Sicherheit auf der Grundlage konventioneller Studien zu Mutagenität oder Karzinogenität ergaben keine spezifischen Gefahren für den Menschen. In einer zweijährigen Toxizitätsstudie wurde bei männlichen Ratten mit hohen Dosierungen eine dosisabhängige Zunahme nicht-adrenaler Thrombosen beobachtet.
• +Celecoxib in einer oralen Dosis von ≥150 mg/kg/Tag (in etwa das Zweifache der Exposition des Menschen gegenüber zweimal täglich 200 mg entsprechend AUC0-24) führte zu einer vermehrten Häufigkeit von Ventrikelseptumdefekten, einem seltenen Ereignis, und zu fetalen Veränderungen wie fusionierte Rippen sowie fusionierte und missgebildete Sternebrae, wenn Kaninchen während der gesamten Organogenese behandelt worden waren. Eine dosisabhängige Erhöhung von Diaphragmahernien wurde beobachtet, wenn Ratten während der Organogenese Celecoxib in einer oralen Dosis von ≥30 mg/kg/Tag (in etwa das Sechsfache der Exposition des Menschen gegenüber zweimal täglich 200 mg entsprechend AUC0-24) erhalten hatten. Diese Effekte werden nach der Inhibition der Prostaglandinsynthese erwartet. Bei Ratten führte die Exposition gegenüber Celecoxib während der frühen embryonalen Entwicklung zu einem Prä- und Postimplantationsverlust und zu einem verminderten Überleben des Embryos/Fetus.
• -Spirig HealthCare AG, 4622 Egerkingen.
• +Spirig HealthCare AG, 4622 Egerkingen/Schweiz.
• -Oktober 2013.
• +Februar 2016.