• -Filmtabletten zu 10 mg Empagliflozin.
• +Filmtabletten zu 10 mg und 25 mg Empagliflozin.
• -·Metformin alleine oder in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff
• +·Metformin, alleine oder in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff
• -·Insulin alleine oder in Kombination mit Metformin und/oder einem Sulfonylharnstoff.
• +·Insulin, alleine oder in Kombination mit Metformin und/oder einem Sulfonylharnstoff.
• +Jardiance ist indiziert zur Prävention kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und bereits manifester kardiovaskulärer Erkrankung (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»)
• +
• -Die Dosierung beträgt 10 mg einmal täglich. Jardiance kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
• +Die empfohlene Anfangsdosis für Jardiance beträgt 10 mg einmal täglich. Bei Patienten, die einmal täglich 10 mg Empagliflozin vertragen und eine bessere Blutzuckerkontrolle benötigen, kann die Dosis auf einmal täglich 25 mg erhöht werden.
• +Jardiance kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
• -Jardiance 10 mg Tabletten enthalten 162,5 mg Laktose pro Tablette.
• +Jardiance 10 mg Tabletten bzw. Jardiance 25 mg Tabletten enthalten 162,5 mg bzw. 113 mg Laktose pro Tablette.
• -Ein höheres Risiko einer Ketoazidose während der Einnahme von Jardiance könnte für Patienten bestehen, die sich sehr kohlenhydratarm ernähren (da die Kombination die Produktion von Ketonkörpern weiter erhöhen könnte), für Patienten mit einer akuten Erkrankung, bei Pankreaserkrankungen, die auf einen Insulinmangel hinweisen (z.B. Typ-1-Diabetes, Pankreatitis oder Pankreasoperation in der Anamnese), bei Reduzierung der Insulindosis (einschliesslich Versagen der Insulinpumpe), bei Alkoholmissbrauch, bei starker Dehydratation und für stark dehydrierte Patienten und für Patienten, die bereits in der Vergangenheit eine Ketoazidose hatten. Jardiance sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Vorsicht ist geboten bei der Reduzierung der Insulindosis [siehe «Dosierung/Anwendung»]. In klinischen Situationen, die bekanntermassen für eine Ketoazidose prädisponieren (z.B. längeres Fasten aufgrund einer akuten Erkrankung oder Operation) ist eine Überwachung auf Ketoazidose angezeigt und eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung zu erwägen.
• +Ein höheres Risiko einer Ketoazidose während der Einnahme von Jardiance könnte für Patienten bestehen, die sich sehr kohlenhydratarm ernähren (da die Kombination die Produktion von Ketonkörpern weiter erhöhen könnte), für Patienten mit einer akuten Erkrankung, bei Pankreaserkrankungen, die auf einen Insulinmangel hinweisen (z.B. Typ-1-Diabetes, Pankreatitis oder Pankreasoperation in der Anamnese), bei Reduzierung der Insulindosis (einschliesslich Versagen der Insulinpumpe), bei Alkoholmissbrauch, bei starker Dehydratation und für stark dehydrierte Patienten und für Patienten, die bereits in der Vergangenheit eine Ketoazidose hatten. Jardiance sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Vorsicht ist geboten bei der Reduzierung der Insulindosis [siehe «Dosierung/Anwendung»].
• +In klinischen Situationen, die bekanntermassen für eine Ketoazidose prädisponieren (z.B. längeres Fasten aufgrund einer akuten Erkrankung oder Operation) ist eine Überwachung auf Ketoazidose angezeigt und eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung zu erwägen.
• -Die Wirksamkeit von Empagliflozin sinkt mit zunehmender Einschränkung der Nierenfunktion, während die Wahrscheinlichkeit unerwünschter Wirkungen zunimmt. Jardiance wird zur Anwendung bei Patienten mit einer chronischen eGFR <45 ml/min/1,73 m2 nicht empfohlen. Während der Anwendung von Jardiance sollte die Nierenfunktion regelmässig überprüft werden.
• +Die Wirksamkeit von Empagliflozin sinkt mit zunehmender Einschränkung der Nierenfunktion, während die Wahrscheinlichkeit unerwünschter Wirkungen zunimmt. Jardiance wird zur Anwendung bei Patienten mit einer eGFR <45 ml/min/1,73 m2 nicht empfohlen. Während der Anwendung von Jardiance sollte die Nierenfunktion regelmässig überprüft werden.
• -Insgesamt war die Häufigkeit von Harnwegsinfektionen, welche als unerwünschte Ereignisse gemeldet wurden, unter Empagliflozin 10 mg höher (9,3%) als unter Plazebo (7,6%). Wie auch unter Plazebo wurde unter Empagliflozin bei Patienten mit anamnestisch bekannten chronischen oder rezidivierenden Harnwegsinfektionen häufiger über Harnwegsinfektionen berichtet. Die Meldungen zum Schweregrad der Harnwegsinfektionen stimmten mit den jeweiligen Meldungen für Plazebo (leicht, mittelschwer und schwer) überein. Bei weiblichen Patienten traten Harnwegsinfektionen häufiger unter Empagliflozin als unter Plazebo auf. Bei männlichen Patienten wurde dies nicht beobachtet. Komplizierte Harnwegsinfektionen (z.B. Pyelonephritis oder Urosepsis) traten unter Empagliflozin und unter Plazebo mit vergleichbarer Häufigkeit auf. Allerdings ist bei Patienten mit komplizierten Harnwegsinfektionen eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit Empagliflozin zu erwägen.
• +Insgesamt war die Häufigkeit von Harnwegsinfektionen, welche als unerwünschte Ereignisse gemeldet wurden, unter Empagliflozin 25 mg und Plazebo vergleichbar (jeweils 7,6%) und unter Empagliflozin 10 mg höher (9,3%). Wie auch unter Plazebo wurde unter Empagliflozin bei Patienten mit anamnestisch bekannten chronischen oder rezidivierenden Harnwegsinfektionen häufiger über Harnwegsinfektionen berichtet. Die Meldungen zum Schweregrad der Harnwegsinfektionen stimmten mit den jeweiligen Meldungen für Plazebo (leicht, mittelschwer und schwer) überein. Bei weiblichen Patienten traten Harnwegsinfektionen häufiger unter Empagliflozin als unter Plazebo auf. Bei männlichen Patienten wurde dies nicht beobachtet. Komplizierte Harnwegsinfektionen (z.B. Pyelonephritis oder Urosepsis) traten unter Empagliflozin und unter Plazebo mit vergleichbarer Häufigkeit auf. Allerdings ist bei Patienten mit komplizierten Harnwegsinfektionen eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit Empagliflozin zu erwägen.
• -Vaginaler Soor, Vulvovaginitis, Balanitis und andere Genitalinfektionen traten häufiger unter Empagliflozin 10 mg (4,1%) auf als unter Plazebo (0,9%); Patientinnen unter Empagliflozin waren im Vergleich zur Plazebo-Gruppe häufiger betroffen, bei männlichen Patienten war der Unterschied in der Häufigkeit weniger ausgeprägt. Die Infektionen des Genitaltrakts waren von leichter bis mittelschwerer Intensität.
• +Vaginaler Soor, Vulvovaginitis, Balanitis und andere Genitalinfektionen traten häufiger unter Empagliflozin 10 mg (4,1%) und Empagliflozin 25 mg (3,7%) auf als unter Plazebo (0,9%); Patientinnen unter Empagliflozin waren im Vergleich zur Plazebo-Gruppe häufiger betroffen, bei männlichen Patienten war der Unterschied in der Häufigkeit weniger ausgeprägt. Die Infektionen des Genitaltrakts waren von leichter bis mittelschwerer Intensität.
• +Zerebrovaskuläre Ereignisse
• +In der Studie EMPA-REG OUTCOME war Jardiance (kombinierte Behandlungsgruppen mit Empagliflozin 10 mg und 25 mg) im Vergleich zur Plazebo-Gruppe mit einem nicht signifikanten Trend für ein höheres Risiko tödlicher/nicht tödlicher Schlaganfälle assoziiert: HR 1,18 (95%-KI 0,89; 1,56) (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Ein kausaler Zusammenhang zwischen Jardiance und Schlaganfall ist nicht erwiesen; allerdings ist bei Patienten mit hohem Risiko für zerebrovaskuläre Ereignisse Vorsicht geboten.
• +
• -In klinischen Studien zur Beurteilung der Sicherheit von Empagliflozin wurden insgesamt 13402 Patienten mit Typ 2-Diabetes behandelt, wobei 8553 Patienten Empagliflozin entweder allein oder in Kombination mit Metformin, einem Sulfonylharnstoff, Thiazolidindion, DPP4-Inhibitoren oder Insulin erhielten. Im Rahmen klinischer Studien wurden 3022 Patienten mindestens 24 Wochen lang mit Jardiance (Empagliflozin) 10 mg behandelt; 1071 Patienten wurden mindestens 76 Wochen lang behandelt.
• -In diesen Studien war die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen für alle Behandlungsgruppen vergleichbar: Plazebo (5,6%) und Jardiance 10 mg (5,0%).
• -An plazebokontrollierten, doppelblinden Studien mit 18- bis 24wöchiger Behandlungsdauer nahmen 3534 Patienten teil, von denen 1183 Plazebo und 1185 Jardiance 10 mg erhielten.
• +In klinischen Studien zur Beurteilung der Sicherheit von Empagliflozin wurden insgesamt 15582 Patienten mit Typ 2-Diabetes behandelt, wobei 10004 Patienten Empagliflozin entweder allein oder in Kombination mit Metformin, einem Sulfonylharnstoff, Thiazolidindion, DPP4-Inhibitoren oder Insulin erhielten.
• +In diesen Studien war die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen für alle Behandlungsgruppen vergleichbar: Plazebo (5,6%), Jardiance 10 mg (5,0%) und Jardiance 25 mg (4,9%).
• +An plazebokontrollierten, doppelblinden Studien mit 18- bis 24wöchiger Behandlungsdauer nahmen 3534 Patienten teil, von denen 1183 Plazebo, 1185 Jardiance 10 mg und 1166 Jardiance 25 mg erhielten.
• -Sehr häufig: Hypoglykämie (bei Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin)a.
• +Sehr häufiga: Hypoglykämie (bei Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin)a.
• +Häufig: Erhöhte Serumlipidec, erhöhter Hämatokritc.
• +
• -a Nähere Angaben siehe Unterabschnitte weiter unten
• -b Siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»
• -Im Rahmen der Überwachung nach Markteinführung wurden bei Patienten, die mit SGLT-2 Inhibitoren wie Empagliflozin behandelt wurden, Fälle von diabetischer Ketazidose beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +a nähere Angaben siehe Unterabschnitte weiter unten
• +b siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»
• +c nähere Angaben siehe «Klinische Wirksamkeit»
• +Im Rahmen der Überwachung nach Markteinführung wurden bei Patienten, die mit SGLT-2 Inhibitoren wie Empagliflozin behandelt wurden, Fälle von diabetischer Ketoazidose beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Anzahl von Patienten mit leichter Hypoglykämie in den Gruppen mit Empagliflozin bzw. Plazebo als Monotherapie, als Zusatztherapie zu Metformin, als Zusatztherapie zu Pioglitazon +/- Metformin und als Zusatztherapie zu Linagliptin + Metformin war vergleichbar. Eine erhöhte Häufigkeit wurde beobachtet, wenn die Gabe als Zusatztherapie zu Metformin plus Sulfonylharnstoff (Empagliflozin 10 mg: 16,1%, Plazebo: 8,4%) erfolgte. Als Zusatztherapie zu Insulin +/- Metformin und +/-Sulfonylharnstoff (Empagliflozin 10 mg: 19,5%, Plazebo: 20,6% während der ersten 18 Wochen der Behandlung, als die Insulindosis nicht angepasst werden konnte; Empagliflozin 10 mg: 36,1%, Plazebo 35,3% während der 78wöchigen Studie) fand sich für Empagliflozin 10 mg kein erhöhtes Hypoglykämierisiko versus Plazebo.
• +Die Anzahl von Patienten mit leichter Hypoglykämie in den Gruppen mit Empagliflozin bzw. Plazebo als Monotherapie, als Zusatztherapie zu Metformin, als Zusatztherapie zu Pioglitazon +/- Metformin und als Zusatztherapie zu Linagliptin +/- Metformin war vergleichbar. Eine erhöhte Häufigkeit wurde beobachtet, wenn die Gabe als Zusatztherapie zu Metformin plus Sulfonylharnstoff (Empagliflozin 10 mg: 16,1%, Empagliflozin 25 mg: 11,5%, Plazebo: 8,4%) erfolgte. Als Zusatztherapie zu Insulin +/- Metformin und +/-Sulfonylharnstoff (Empagliflozin 10 mg: 19,5%, Empagliflozin 25 mg: 28,4%, Plazebo: 20,6% während der ersten 18 Wochen der Behandlung, als die Insulindosis nicht angepasst werden konnte; Empagliflozin 10 mg und 25 mg: 36,1%, Plazebo 35,3% während der 78wöchigen Studie) fand sich für Empagliflozin kein erhöhtes Hypoglykämierisiko versus Plazebo.
• -Die Anzahl schwerer hypoglykämischer Episoden im Vergleich zu Plazebo war unter Empagliflozin 10 mg nicht erhöht.
• +Die Anzahl schwerer hypoglykämischer Episoden im Vergleich zu Plazebo war unter Empagliflozin nicht erhöht.
• -Wie angesichts des Wirkmechanismus zu erwarten, wurde vermehrtes Wasserlassen (umfasst die bevorzugten Bezeichnungen (PT): Pollakisurie, Polyurie, Nykturie) häufiger bei Patienten unter Jardiance 10 mg (3,4%) als unter Plazebo (1,0%) beobachtet. Diese Nebenwirkung war zumeist leicht bis mittelschwer ausgeprägt. Die Häufigkeit von Meldungen über Nykturie war für Plazebo und Jardiance vergleichbar (<1%).
• +Wie angesichts des Wirkmechanismus zu erwarten, wurde vermehrtes Wasserlassen (umfasst die bevorzugten Bezeichnungen (PT): Pollakisurie, Polyurie, Nykturie) häufiger bei Patienten unter Jardiance 10 mg (3,5%) und unter Jardiance 25 mg (3,3%) als unter Plazebo (1,4%) beobachtet. Diese Nebenwirkung war zumeist leicht bis mittelschwer ausgeprägt. Die Häufigkeit von Meldungen über Nykturie war für Plazebo und Jardiance vergleichbar (<1%).
• -Insgesamt trat Volumenmangel (einschliesslich der vorab definierten Erfassungsbegriffe (ambulant gemessene) Abnahme des Blutdrucks, Abnahme des systolischen Blutdrucks, Dehydratation, Hypotonie [Blutdruckabfall], Hypovolämie, orthostatische Hypotonie und Synkope) vergleichbar häufig auf wie unter Plazebo (Jardiance 10 mg 0,5% und Plazebo 0,3%). Die Wirkung von Empagliflozin auf die Ausscheidung von Zucker im Urin ist mit osmotischer Diurese assoziiert, wodurch der Hydratationsstatus von Patienten ab 75 Jahren beeinträchtigt werden könnte. Bei Patienten ab 75 Jahren war die Häufigkeit von Volumenmangel-Ereignissen unter Jardiance 10 mg (2,3%) und Plazebo (2,1%) vergleichbar.
• +Insgesamt trat Volumenmangel (einschliesslich der vorab definierten Erfassungsbegriffe (ambulant gemessene) Abnahme des Blutdrucks, Abnahme des systolischen Blutdrucks, Dehydratation, Hypotonie [Blutdruckabfall], Hypovolämie, orthostatische Hypotonie und Synkope) vergleichbar häufig auf wie unter Plazebo (Jardiance 10 mg 0,6%, Jardiance 25 mg 0,4% und Plazebo 0,3%). Die Wirkung von Empagliflozin auf die Ausscheidung von Zucker im Urin ist mit osmotischer Diurese assoziiert, wodurch der Hydratationsstatus von Patienten ab 75 Jahren beeinträchtigt werden könnte. Bei Patienten ab 75 Jahren war die Häufigkeit von Volumenmangel-Ereignissen unter Jardiance 10 mg (2,3%) oder Jardiance 25 mg (4,3%) und Plazebo (2,1%) vergleichbar.
• -Hämatokrit
• +Hämatokrit.
• -Im Rahmen kontrollierter klinischer Studien an gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 800 mg Empagliflozin (entspricht dem 80fachen der empfohlenen Tagesdosis) verabreicht. Für die Anwendung von Dosen über 800 mg beim Menschen liegen keine Erfahrungen vor.
• +Im Rahmen kontrollierter klinischer Studien an gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 800 mg Empagliflozin (entspricht dem 32fachen der maximal empfohlenen Tagesdosis) verabreicht. Für die Anwendung von Dosen über 800 mg beim Menschen liegen keine Erfahrungen vor.
• +ATC-Code: A10BK03
• +
• -ATC-Code: A10BX12
• -Empagliflozin reduziert insulinunabhängig die renale Glucose-Rückresorption. Die durch diesen Mechanismus über den Urin ausgeschiedene Menge an Glucose ist abhängig von der Blutzuckerkonzentration sowie der glomerulären Filtrationsrate.
• -Die erhöhte renale Glucoseausscheidung führt zu einer osmotischen Diurese und über diesen diuretischen Effekt zu einer Senkung des Blutdrucks (im Mittel rund 4-5 mmHg systolisch und 1-2 mmHg diastolisch) und zu einem Anstieg des Hämatokrits (rund 2-3%). Zudem wirkt Empagliflozin urikosurisch und reduziert so den Plasma-Harnsäurespiegel (rund 50 µmol/l). Durch die renale Glucoseausscheidung ist das Risiko für urogenitale Infektionen insbesondere bei Frauen und älteren Menschen erhöht.
• -Die renale Glucose-Ausscheidung nach 10 mg Empagliflozin beträgt ca. 64 g pro Tag (entspricht rund 256 kcal).
• +Empagliflozin reduziert insulinunabhängig die renale Glukose-Rückresorption. Die durch diesen Mechanismus über den Urin ausgeschiedene Menge an Glukose ist abhängig von der Blutzuckerkonzentration sowie der glomerulären Filtrationsrate.
• +Die erhöhte renale Glukoseausscheidung führt zu einer osmotischen Diurese und über diesen diuretischen Effekt zu einer Senkung des Blutdrucks (im Mittel rund 4-5 mmHg systolisch und 1-2 mmHg diastolisch) und zu einem Anstieg des Hämatokrits (rund 2-3%). Zudem wirkt Empagliflozin urikosurisch und reduziert so den Plasma-Harnsäurespiegel (rund 50 µmol/L). Durch die renale Glukoseausscheidung ist das Risiko für urogenitale Infektionen insbesondere bei Frauen und älteren Menschen erhöht.
• +Die renale Glukose-Ausscheidung nach 10 mg Empagliflozin beträgt ca. 64 g pro Tag (entspricht rund 256 kcal). Nach Einnahme von 25 mg Empagliflozin beträgt die renale Glukose-Ausscheidung ca. 78 g pro Tag (entspricht rund 312 kcal).
• -Die Behandlung mit Empagliflozin als Monotherapie und in Kombination mit Metformin, einem Sulfonylharnstoff, DPP-4-Inhibitoren und Insulin führte zu einer klinisch relevanten Verbesserung des HbA1c, Nüchtern-Plasmaglucose (NPG), Körpergewicht sowie systolischem und diastolischem Blutdruck.
• +Die Behandlung mit Empagliflozin als Monotherapie und in Kombination mit Metformin, einem Sulfonylharnstoff, DPP-4-Inhibitoren und Insulin führte zu einer klinisch relevanten Verbesserung des HbA1c, Nüchtern-Plasmaglukose (NPG), Körpergewicht sowie systolischem und diastolischem Blutdruck.
• -In einer präspezifizierten Analyse von Patienten (N = 201) mit einem HbA1c-Ausgangswert ≥8,5% führte die Behandlung zu einer Reduktion des HbA1c-Werts gegenüber dem Ausgangswert von -1,44% für Empagliflozin 10 mg, -1,04% für Sitagliptin und zu einer Zunahme um 0,01% für Plazebo.
• +In einer präspezifizierten Analyse von Patienten (N = 201) mit einem HbA1c-Ausgangswert ≥8,5% führte die Behandlung zu einer Reduktion des HbA1c-Werts gegenüber dem Ausgangswert von -1,44% für Empagliflozin 10 mg, -1,43% für Empagliflozin 25 mg, -1,04% für Sitagliptin und zu einer Zunahme um 0,01% für Plazebo.
• - Plazebo Empagliflozin 10 mg Sitagliptin 100 mg
• -N 228 224 223
• + Plazebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg Sitagliptin 100 mg
• +N 228 224 224 223
• -Baseline (Mittelwert) 7,91 7,87 7,85
• -Veränderung gegenüber Baseline1 0,08 -0,66 -0,66
• -Unterschied zu Plazebo1 (97,5% KI) -0,74* (-0,90, -0,57) -0,73 (-0,88, -0,59)3
• -N 208 204 200
• -Patienten (%), die HbA1c <7% erreichen (HbA1c-Wert zu Baseline ≥7%)4 12,0 35,3 37,5
• -N 228 224 223
• +Baseline (Mittelwert) 7,91 7,87 7.86 7,85
• +Veränderung gegenüber Baseline1 0,08 -0,66 -0.78 -0,66
• +Unterschied zu Plazebo1 (97,5% KI) -0,74* (-0,90, -0,57) -0.85* (-1.01, -0.69) -0,73 (-0,88, -0,59)3
• +N 208 204 202 200
• +Patienten (%), die HbA1c <7% erreichen (HbA1c-Wert zu Baseline ≥7%)4 12,0 35,3 43.6 37,5
• +N 228 224 224 223
• -Baseline (Mittelwert) 78,23 78,35 79,31
• -Veränderung gegenüber Baseline1 -0,33 -2,26 0,18
• -Unterschied zu Plazebo1 (97,5% KI) -1,93* (-2,48, -1,38) 0,52 (-0,04, 1,00)3
• -N 228 224 223
• -Patienten (%) mit einem Gewichtsverlust von >5%4 4,4 22,8 6,3
• -N 228 224 223
• +Baseline (Mittelwert) 78,23 78,35 77.80 79,31
• +Veränderung gegenüber Baseline1 -0,33 -2,26 -2.48 0,18
• +Unterschied zu Plazebo1 (97,5% KI) -1,93* (-2,48, -1,38) -2.15* (-2.70,-1.60) 0,52 (-0,04, 1,00)3
• +N 228 224 224 223
• -Baseline (Mittelwert) 130,4 133,0 132,5
• -Veränderung gegenüber Baseline1 -0,3 -2,9 0,5
• -Unterschied zu Plazebo1 (95% KI) -2,6* (-5,2, -0,0) 0,8 (-1,4, 3,1)3
• +Baseline (Mittelwert) 130,4 133,0 129.9 132,5
• +Veränderung gegenüber Baseline1 -0,3 -2,9 -3.7 0,5
• +Unterschied zu Plazebo1 (95% KI) -2,6* (-5,2, -0,0) -3.4* (-6.0, -0.9) 0,8 (-1,4, 3,1)3
• -1 Für Ausgangswert adjustierter Mittelwert
• +1 für Ausgangswert adjustierter Mittelwert
• -4 Aufgrund des sequentiellen konfirmatorischen Testverfahrens nicht im Hinblick auf statistische Signifikanz beurteilt
• -* p <0,0001
• +4 aufgrund des sequentiellen konfirmatorischen Testverfahrens nicht im Hinblick auf statistische Signifikanz beurteilt
• +* p<0,0001
• -Jardiance als Zusatz zu Metformin Plazebo Empagliflozin 10 mg
• -N 207 217
• +Jardiance als Zusatz zu Metformin Plazebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg
• +N 207 217 213
• -Baseline (Mittelwert) 7,90 7,94
• -Veränderung gegenüber Baseline1 -0,13 -0,70
• -Unterschied zu Plazebo1 (97,5% KI) -0,57* (-0,72, -0,42)
• -N 184 199
• -Patienten (%), die HbA1c <7% erreichen (HbA1c-Ausgangswert ≥7%)2 12,5 37,7
• -N 207 217
• +Baseline (Mittelwert) 7,90 7,94 7,86
• +Veränderung gegenüber Baseline1 -0,13 -0,70 -0,77
• +Unterschied zu Plazebo1 (97,5% KI) -0,57* (-0,72, -0,42) -0,64* (-0,79, -0,48)
• +N 184 199 191
• +Patienten (%), die HbA1c <7% erreichen (HbA1c-Ausgangswert ≥7%)2 12,5 37,7 38,7
• +N 207 217 213
• -Baseline (Mittelwert) 79,73 81,59
• -Veränderung gegenüber Baseline1 -0,45 -2,08
• -Unterschied zu Plazebo1 (97,5% KI) -1,63* (-2,17, -1,08)
• -N 207 217
• -Patienten (%) mit einem Gewichtsverlust von >5% 4,8 21,2
• -N 207 217
• +Baseline (Mittelwert) 79,73 81,59 82,21
• +Veränderung gegenüber Baseline1 -0,45 -2,08 -2,46
• +Unterschied zu Plazebo1 (97,5% KI) -1,63* (-2,17, -1,08) -2,01* (-2,56, -1,46)
• +N 207 217 213
• -Baseline (Mittelwert) 128,6 129,6
• -Veränderung gegenüber Baseline1 -0,4 -4,5
• -Unterschied zu Plazebo1 (95% KI) -4,1* (-6,2, -2,1)
• +Baseline (Mittelwert) 128,6 129,6 130,0
• +Veränderung gegenüber Baseline1 -0,4 -4,5 -5,2
• +Unterschied zu Plazebo1 (95% KI) -4,1* (-6,2, -2,1) -4.8* (-6.9, -2.7)
• -Jardiance als Zusatz zu Metformin und einem Sulfonylharnstoff Plazebo Empagliflozin 10 mg
• -N 225 225
• -HbA1c (%)
• -Baseline (Mittelwert) 8,15 8,07
• -Veränderung gegenüber Baseline1 -0,17 -0,82
• -Unterschied zu Plazebo1 (97,5% KI) -0,64* (-0,79, -0,49)
• -N 216 209
• -Patienten (%), die HbA1c <7% erreichen (HbA1c-Ausgangswert ≥7%)2 9,3 26,3
• -N 224 225
• +Jardiance als Zusatz zu Metformin und einem Sulfonylharnstoff Plazebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg
• +N 225 225 216
• +HbA1c (%)
• +Baseline (Mittelwert) 8,15 8,07 8,10
• +Veränderung gegenüber Baseline1 -0,17 -0,82 -0,77
• +Unterschied zu Plazebo1 (97,5% KI) -0,64* (-0,79, -0,49) -0,59* (-0,74, -0,44)
• +N 216 209 202
• +Patienten (%), die HbA1c <7% erreichen (HbA1c-Ausgangswert ≥7%)2 9,3 26,3 32,2
• +N 224 225 215
• -Baseline (Mittelwert) 151,7 [8,42] 151,0 [8,38]
• -Veränderung gegenüber Baseline1 5,5 [0,31] -23,3 [-1,29]
• -Unterschied zu Plazebo1 (95% KI) -28,8 (-34,3, -23,4) [-1,60 (-1,90, -1,30)]
• -N 225 225
• +Baseline (Mittelwert) 151,7 [8,42] 151,0 [8,38] 156,5 [8,68]
• +Veränderung gegenüber Baseline1 5,5 [0,31] -23,3 [-1,29] -23,3 [-1,29]
• +Unterschied zu Plazebo1 (95% KI) -28,8 (-34,3, -23,4) [-1,60 (-1,90, -1,30)] -28,8 (-34,3, -23,3) [-1,60 (-1,90, -1,29)]
• +N 225 225 216
• -Baseline (Mittelwert) 76,23 77,08
• -Veränderung gegenüber Baseline1 -0,39 -2,16
• -Unterschied zu Plazebo1 (97,5% KI) -1,76* (-2,25, -1,28)
• -N 225 225
• -Patienten (%) mit einem Gewichtsverlust von >5% 5,8 27,6
• -N 225 225
• +Baseline (Mittelwert) 76,23 77,08 77,50
• +Veränderung gegenüber Baseline1 -0,39 -2,16 -2,39
• +Unterschied zu Plazebo1 (97,5% KI) -1,76* (-2,25, -1,28) -1,99* (-2,48, -1,50)
• +N 225 225 216
• -Baseline (Mittelwert) 128,8 128,7
• -Veränderung gegenüber Baseline1 -1,4 -4,1
• -Unterschied zu Plazebo1 (95% KI) -2,7 (-4,6, -0,8)
• +Baseline (Mittelwert) 128,8 128,7 129,3
• +Veränderung gegenüber Baseline1 -1,4 -4,1 -3,5
• +Unterschied zu Plazebo1 (95% KI) -2,7 (-4,6, -0,8) -2,1 (-4,0, -0,2)
• -1 Für Ausgangswert adjustierter Mittelwert
• -2 Aufgrund des sequentiellen konfirmatorischen Testverfahrens nicht im Hinblick auf statistische Signifikanz beurteilt
• -* p <0,0001
• +1 für Ausgangswert adjustierter Mittelwert
• +2 aufgrund des sequentiellen konfirmatorischen Testverfahrens nicht im Hinblick auf statistische Signifikanz beurteilt
• +* p<0,0001
• -Empagliflozin 10 mg¹ Plazebo²
• -HbA1c (%) – 24 Wochen³
• + Empagliflozin 10 mg1 Plazebo2
• +HbA1c (%) – 24 Wochen3
• -Unterschied zu Plazebo adjustierter Mittelwert (95% KI)² -0,79 (-1,02, -0,55) p<0,0001
• -NPG (mg/dL) – 24 Wochen³
• +Unterschied zu Plazebo adjustierter Mittelwert (95% KI)2 -0,79 (-1,02, -0,55) p<0,0001
• +NPG (mg/dL) – 24 Wochen3
• -Körpergewicht – 24 Wochen³
• +Körpergewicht – 24 Wochen3
• -Unterschied zu Plazebo (adjustierter Mittelwert) (95% KI)¹ -2,8 (-3,5, -2,1) p<0,0001
• +Unterschied zu Plazebo (adjustierter Mittelwert) (95% KI)1 -2,8 (-3,5, -2,1) p<0,0001
• -¹ Patienten, die in die Gruppe mit Empagliflozin 10 mg randomisiert wurden, erhielten Empagliflozin 10 mg/Linagliptin 5 mg mit Metformin als Hintergrundtherapie
• -² Patienten, die in die Plazebogruppe randomisiert wurden, erhielten Plazebo plus Linagliptin 5 mg mit Metformin als Hintergrundtherapie
• -³ Das für das Full Analysis Set (OC) angewendete MMRM-Modell umfasst HbA1c-Ausgangswert, eGFR-Ausgangswert (MDRD-Formel), geographische Region, Termin, Therapie und zeitabhängiger Behandlungseffekt (treatment-by-visit-interaction). Für die NPG ist auch der NPG-Ausgangswert enthalten. Für das Gewicht ist auch der Gewichtsausgangswert enthalten.
• +1 Patienten, die in die Gruppe mit Empagliflozin 10 mg randomisiert wurden, erhielten Empagliflozin 10 mg/Linagliptin 5 mg mit Metformin als Hintergrundtherapie
• +2 Patienten, die in die Plazebogruppe randomisiert wurden, erhielten Plazebo plus Linagliptin 5 mg mit Metformin als Hintergrundtherapie
• +3 Das für das Full Analysis Set (OC) angewendete MMRM-Modell umfasst HbA1c-Ausgangswert, eGFR-Ausgangswert (MDRD-Formel), geographische Region, Untersuchungstermin, Therapie und zeitabhängigen Behandlungseffekt (treatment-by-visit-interaction). Für die NPG ist auch der NPG-Ausgangswert enthalten. Für das Gewicht ist auch der Gewichtsausgangswert enthalten.
• - Plazebo Empagliflozin 10 mg
• -N 125 132
• + Plazebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg
• +N 125 132 117
• -Baseline (Mittelwert) 8,10 8,26
• -Veränderung gegenüber Baseline1 -0,01 -0,57
• -Unterschied zu Plazebo1 (97,5% KI) -0,56* (-0,78, -0,33)
• -N 112 127
• +Baseline (Mittelwert) 8,10 8,26 8,34
• +Veränderung gegenüber Baseline1 -0,01 -0,57 -0,71
• +Unterschied zu Plazebo1 (97,5% KI) -0,56* (-0,78, -0,33) -0,70* (-0,93, -0,47)
• +N 112 127 110
• -Baseline (Mittelwert) 8,09 8,27
• -Veränderung gegenüber Baseline1 -0,02 -0,48
• -Unterschied zu Plazebo1 (97,5% KI) -0,46* (-0,73, -0,19)
• -N 112 127
• +Baseline (Mittelwert) 8,09 8,27 8,29
• +Veränderung gegenüber Baseline1 -0,02 -0,48 -0,64
• +Unterschied zu Plazebo1 (97,5% KI) -0,46* (-0,73, -0,19) -0,62* (-0,90, -0,34)
• +N 112 127 110
• -Baseline (Mittelwert) 47,84 45,13
• -Veränderung gegenüber Baseline1 5,45 -1,21
• -Unterschied zu Plazebo1 (97,5% KI) -6,66** (-11,56, -1,77)
• +Baseline (Mittelwert) 47,84 45,13 48,43
• +Veränderung gegenüber Baseline1 5,45 -1,21 -0,47
• +Unterschied zu Plazebo1 (97,5% KI) -6,66** (-11,56, -1,77) -5,92** (-11,00, -0,85)
• -1 Für Ausgangswert adjustierter Mittelwert
• +1 für Ausgangswert adjustierter Mittelwert
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin als Add-on-Therapie zu mehrmals täglich verabreichtem Insulin mit oder ohne begleitende Metformin-Therapie wurde in einer doppelblinden, plazebokontrollierten Studie mit einer Dauer von 52 Wochen untersucht. In den ersten 18 Wochen und den letzten 12 Wochen wurde die Insulindosis stabil gehalten, zwischen Woche 19 und 40 jedoch angepasst, um präprandiale Glucosewerte <100 mg/dl (5,5 mmol/l) und postprandiale Glucosewerte <140 mg/dl (7,8 mmol/l) zu erreichen.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin als Add-on-Therapie zu mehrmals täglich verabreichtem Insulin mit oder ohne begleitende Metformin-Therapie wurde in einer doppelblinden, plazebokontrollierten Studie mit einer Dauer von 52 Wochen untersucht. In den ersten 18 Wochen und den letzten 12 Wochen wurde die Insulindosis stabil gehalten, zwischen Woche 19 und 40 jedoch angepasst, um präprandiale Glukosewerte <100 mg/dl (5,5 mmol/l) und postprandiale Glukosewerte <140 mg/dl (7,8 mmol/l) zu erreichen.
• - Plazebo Empagliflozin 10 mg
• -N 188 186
• + Plazebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg
• +N 188 186 189
• -Baseline (Mittel) 8,33 8,39
• -Veränderung gegenüber Baseline1 -0,50 -0,94
• -Unterschied zu Plazebo1 (97,5% KI) -0,44* (-0,61, -0,27)
• -N 115 119
• +Baseline (Mittel) 8,33 8,39 8,29
• +Veränderung gegenüber Baseline1 -0,50 -0,94 -1,02
• +Unterschied zu Plazebo1 (97,5% KI) -0,44* (-0,61, -0,27) -0,52* (-0,69, -0,35)
• +N 115 119 118
• -Baseline (Mittel) 8,25 8,40
• -Veränderung gegenüber Baseline1 -0,81 -1,18
• -Unterschied zu Plazebo1 (97,5% KI) -0,38*** (-0,62, -0,13)
• -N 113 118
• -Patienten (%), die HbA1c <7% mit Baseline HbA1c ≥7% in Woche 52 erreichen 26,5 39,8
• -N 115 118
• +Baseline (Mittel) 8,25 8,40 8,37
• +Veränderung gegenüber Baseline1 -0,81 -1,18 -1,27
• +Unterschied zu Plazebo1 (97,5% KI) -0,38*** (-0,62, -0,13) -0,46* (-0,70, -0,22)
• +N 113 118 118
• +Patienten (%), die HbA1c <7% mit Baseline HbA1c ≥7% in Woche 52 erreichen 26,5 39,8 45,8
• +N 115 118 117
• -Baseline (Mittel) 89,94 88,57
• -Veränderung gegenüber Baseline1 10,16 1,33
• -Unterschied zu Plazebo1 (97,5% KI) -8,83# (-15,69, -1,97)
• -N 115 119
• -Körpergewicht (kg) in Woche 522
• -Baseline (Mittel) 96,34 96,47
• -Veränderung gegenüber Baseline1 0,44 -1,95
• -Unterschied zu Plazebo1 (97,5% KI) -2,39* (-3,54, -1,24)
• +Baseline (Mittel) 89,94 88,57 90,38
• +Veränderung gegenüber Baseline1 10,16 1,33 -1,06
• +Unterschied zu Plazebo1 (97,5% KI) -8,83# (-15,69, -1,97) -11,22** (-18,09, -4,36)
• +N 115 119 118
• +Körpergewicht (kg) – in Woche 522
• +Baseline (Mittel) 96,34 96,47 95,37
• +Veränderung gegenüber Baseline1 0,44 -1,95 -2,04
• +Unterschied zu Plazebo1 (97,5% KI) -2,39* (-3,54, -1,24) -2,48* (-3,63, -1,33)
• -1 Für Ausgangswert adjustierter Mittelwert
• +1 für Ausgangswert adjustierter Mittelwert
• - Plazebo Empagliflozin 10 mg
• -eGFR ≥60 bis <90 ml/min/1,73 m²
• -N 95 98
• + Plazebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg Plazebo Empagliflozin 25 mg
• + eGFR ≥60 bis <90 ml/min/1,73 m² eGFR ≥30 bis <60 ml/min/1,73 m²
• +N 95 98 97 187 187
• -Baseline (Mittelwert) 8,09 8,02
• -Veränderung gegenüber Baseline1 0,06 -0,46
• -Unterschied zu Plazebo1 (95% KI) -0,52* (-0,72, -0,32)
• -N 89 94
• -Patienten (%), die HbA1c <7% erreichen (HbA1c-Ausgangswert ≥7%)2 6,7 17,0
• -N 95 98
• +Baseline (Mittelwert) 8,09 8,02 7,96 8,04 8,03
• +Veränderung gegenüber Baseline1 0,06 -0,46 -0,63 0.05 -0.37
• +Unterschied zu Plazebo1 (95% KI) -0,52* (-0,72; -0,32) -0,68* (-0,88; -0,49) -0.42* (-0.56, -0.28)
• +N 89 94 91 178 175
• +Patienten (%), die HbA1c <7% erreichen (HbA1c-Ausgangswert ≥7%)2 6,7 17,0 24,2 7.9 12.0
• +N 95 98 97 187 187
• -Baseline (Mittelwert) 86,00 92,05
• -Veränderung gegenüber Baseline1 -0,33 -1,76
• -Unterschied zu Plazebo1 (95% KI) -1,43 (-2,09, -0,77)
• -N 95 98
• +Baseline (Mittelwert) 86,00 92,05 88,06 82.49 83.22
• +Veränderung gegenüber Baseline1 -0,33 -1,76 -2,33 -0.08 -0.98
• +Unterschied zu Plazebo1 (95% KI) -1,43 (-2,09; -0,77) -2,00 (-2,66; -1,34) -0.91 (-1.41, -0.41)
• +N 95 98 97 187 187
• -Baseline (Mittelwert) 134,69 137,37
• -Veränderung gegenüber Baseline1 0,65 -2,92
• -Unterschied zu Plazebo1 (95% KI) -3,57 (-6,86, -0,29)
• +Baseline (Mittelwert) 134,69 137,37 133,68 136.38 136.64
• +Veränderung gegenüber Baseline1 0,65 -2,92 -4,47 0.40 -3.88
• +Unterschied zu Plazebo1 (95% KI) -3,57 (-6,86; -0,29) -5,12 (-8,41; -1,82) -4.28 (-6.88, -1.68)
• -1 Für Ausgangswert adjustierter Mittelwert
• -2 Aufgrund des sequentiellen konfirmatorischen Testverfahrens nicht im Hinblick auf statistische Signifikanz beurteilt
• +1 für Ausgangswert adjustierter Mittelwert
• +2 aufgrund des sequentiellen konfirmatorischen Testverfahrens nicht im Hinblick auf statistische Signifikanz beurteilt
• -Kardiovaskuläre Sicherheit
• -In einer prospektiven präspezifizierten Meta-Analyse von unabhängig beurteilten kardiovaskulären Ereignissen aus 12 klinischen Phase-2- und -3-Studien, an denen 10.036 Patienten mit Typ-2-Diabetes teilnahmen, erhöhte Empagliflozin das kardiovaskuläre Risiko nicht.
• -Nüchtern-Plasma-Glucose
• -In vier plazebokontrollierten Studien führte die Behandlung mit Empagliflozin als Monotherapie oder Add-on-Therapie zu Metformin oder Metformin plus einem Sulfonylharnstoff zu mittleren Änderungen der NPG gegenüber dem Ausgangswert von -20,5 mg/dl [-1,14 mmol/l] für Empagliflozin 10 mg im Vergleich zu Plazebo (7,4 mg/dl [0,41 mmol/l]). Diese Wirkung wurde nach 24 Wochen beobachtet und hielt für 76 Wochen an.
• -Postprandialer 2-Stunden-Glucosewert
• -Die Behandlung mit Empagliflozin als Add-on-Therapie zu Metformin oder zu Metformin und einem Sulfonylharnstoff führte nach 24 Wochen zu einer klinisch relevanten Abnahme des postprandialen 2-Stunden-Glucosewertes (Mahlzeittoleranztest) (Add-on-Therapie zu Metformin: Plazebo +5,9 mg/dl [+0,33 mmol/l], Empagliflozin 10 mg: -46,0 mg/dl [-2,56 mmol/l]. Add-on-Therapie zu Metformin und einem Sulfonylharnstoff: Plazebo -2,3 mg/dl [-0,13 mmol/l], Empagliflozin 10 mg: -35,7 mg/dl [1,98 mmol/l].
• +Kardiovaskuläre Ergebnisse in Patienten mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung
• +Die EMPA-REG OUTCOME Studie verglich das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse in Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und kardiovaskulärer Vorerkrankung unter Empagliflozin-Behandlung versus Plazebo. In diese Studie wurden insgesamt 7020 Patienten mit koronarer Herzkrankheit (Ein- oder Mehrgefässerkrankung), Zustand nach Myokardinfarkt (MI), Zustand nach Schlaganfall und/oder peripherer arterieller Verschlusskrankheit eingeschlossen und für bis zu 4,5 Jahre (mediane Behandlungsdauer 2,6 Jahre und mediane Beobachtungsdauer 3,1 Jahre) zusätzlich zur vorbestehenden Therapie entweder mit Empagliflozin 10 mg (n=2.345), Empagliflozin 25 mg (n=2.342) oder Plazebo (n=2.333) behandelt.
• +Die Population war zu 72,4% kaukasisch, zu 21,6% asiatisch und zu 5,1% schwarz. Das Durchschnittsalter betrug 63 Jahre (9,3% der Patienten waren ≥75 Jahre), 71,5% der Patienten waren männlich. Zu Studienbeginn erhielten etwa 81% der Patienten einen Hemmer des Renin-Angiotensin-Systems, 65% Betablocker, 43% Diuretika, 89% Antikoagulantien und 81% eine lipidsenkende Medikation. Etwa 74% der Patienten nahmen bei Studienbeginn Metformin ein, 48% wendeten Insulin an und 43% erhielten einen Sulfonylharnstoff. Die EMPA-REG OUTCOME Studie war mit Ausnahme der ersten 12 Wochen nicht für die Messung der glykämischen Wirksamkeit konzipiert, sondern als Glukose-Gleichgewichtsstudie zur Bewertung des kardiovaskulären Endergebnisses ausgelegt. In den ersten 12 Wochen musste die glukosesenkende Basistherapie unverändert bleiben. Nach dieser Anfangsperiode konnte die blutzuckersenkende Behandlung gemäss den aktuellen Therapierichtlinien angepasst werden. Weitere Begleitmedikationen (z.B. für Hypertonie und Dyslipidämie) konnten während der gesamten Studie hinzugefügt oder verändert werden, um die beste Standardbehandlung zu erzielen.
• +Primärer Endpunkt (bestimmt für beide Empagliflozin-Arme zusammen) war die Zeit bis zum ersten Ereignis des kombinierten Endpunkts aus kardiovaskulären Todesfällen, nicht-tödlichen MI und nicht-tödlichen Schlaganfällen (3-point MACE [Major Adverse Cardiovascular Events]). Alle Endpunktereignisse und Todesfälle wurden von einem unabhängigen, externen, verblindeten Expertengremium (CEC) beurteilt. Gemäss Beurteilungsvorschrift wurden kardiovaskuläre Todesfälle als tödlicher MI, tödlicher Schlaganfall, Tod aufgrund von Herzinsuffizienz (durch Progression oder kardiogenen Schock), plötzlicher Tod oder andere tödliche kardiovaskuläre Ereignisse kategorisiert.
• +Reduktion des Risikos für kardiovaskuläre Todesfälle und Gesamtmortalität
• +Empagliflozin war Plazebo hinsichtlich des primären Endpunkts überlegen (d.h. bewirkte eine Senkung des Risikos kardiovaskulärer Ereignisse). Die signifikante Reduktion des primären Endpunkts beruhte grossteils auf der deutlichen Senkung der Inzidenz kardiovaskulärer Todesfälle (Tabelle 7 und Abbildung 1) und war nicht vollständig durch Unterschiede in der glykämischen Kontrolle der Behandlungsgruppen zu erklären. Ein präventiver Effekt wurde für alle Kategorien kardiovaskulärer Todesfälle beobachtet. Gleichzeitig wurde das Risiko nicht-tödlicher Myokardinfarkte nicht statistisch signifikant gesenkt. Empagliflozin hatte keinen präventiven Effekt für Schlaganfälle, eine numerische, jedoch nicht signifikante Reduktion wurde bei tödlichen Schlaganfällen (HR 0,72 (95%-KI 0,33-1,55) beobachtet. Für nicht tödliche Schlaganfälle wurde eine numerische, jedoch nicht signifikante Erhöhung beobachtet (HR 1,24 (95%-KI 0,92-1,67) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Resultierend hauptsächlich aus der Reduktion kardiovaskulärer Todesfälle (Empagliflozin bewirkte keine statistisch signifikante Reduktion der nicht-kardiovaskulären Mortalität) verbesserte sich unter Empagliflozin-Behandlung auch die Gesamtmortalität.
• +Tabelle 7: Behandlungseffekt in Bezug auf den zusammengesetzten primären Endpunkt, seine Komponenten und die Mortalität (Behandelte Population*)
• + Plazebo Empagliflozin (10 and 25 mg, gepoolt)
• +N 2333 4687
• +Zeit bis zum ersten Eintreten eines kardiovaskulären Todesfalls, nicht-tödlichen MI oder nicht-tödlichen Schlaganfalls 282 (12,1) 490 (10,5)
• +Hazard Ratio vs. Plazebo (95,02%-KI)** 0,86 (0,74; 0,99)
• +p−Wert für Überlegenheit 0,0382
• +Kardiovaskuläre Todesfälle N (%) 137 (5,9) 172 (3,7)
• +Hazard Ratio vs. Plazebo (95%-KI) 0,62 (0,49; 0,77)
• +p-Wert <0,0001
• +Nicht-tödliche MI N (%) 121 (5,2) 213 (4,5)
• +Hazard Ratio vs. Plazebo (95%-KI) 0,87 (0,70; 1,09)
• +p−Wert 0,2189
• +Nicht-tödliche Schlaganfälle N (%) 60 (2,6) 150 (3,2)
• +Hazard Ratio vs. Plazebo (95%-KI) 1,24 (0,92; 1,67)
• +p−Wert 0,1638
• +Gesamtmortalität N (%) 194 (8,3) 269 (5,7)
• +Hazard Ratio vs. Plazebo (95%-KI) 0,68 (0,57; 0,82)
• +p-Wert <0,0001
• +Nicht-kardiovaskuläre Mortalität N (%) 57 (2,4) 97 (2,1)
• +Hazard Ratio vs. Plazebo (95%-KI) 0,84 (0,60; 1,16)
• +
• +* d.h. Patienten, die mindestens eine Dosis der Studienmedikation erhalten hatten
• +** Da Daten der Studie in einer Interim-Analyse berücksichtigt wurden, gilt ein zweiseitiges 95,02-%-Konfidenzintervall, das einem p-Wert von kleiner 0,0498 für Signifikanz entspricht.
• +Abbildung 1: Zeit bis zum erstmaligen Auftreten eines Ereignisses des zusammengesetzten primären Endpunkts (kardiovaskulärer Tod/nicht-tödlicher MI/nicht-tödlicher Schlaganfall)
• +(image)
• +Nüchtern-Plasma-Glukose
• +In vier plazebokontrollierten Studien führte die Behandlung mit Empagliflozin als Monotherapie oder Add-on-Therapie zu Metformin oder Metformin plus einem Sulfonylharnstoff zu mittleren Änderungen der NPG gegenüber dem Ausgangswert von -20,5 mg/dl [-1,14 mmol/l] für Empagliflozin 10 mg und von -23,2 mg/dl [-1,29 mmol/l] für Empagliflozin 25 mg im Vergleich zu Plazebo (7,4 mg/dl [0,41 mmol/l]). Diese Wirkung wurde nach 24 Wochen beobachtet und hielt für 76 Wochen an.
• +Postprandialer 2-Stunden-Glukosewert
• +Die Behandlung mit Empagliflozin als Add-on-Therapie zu Metformin oder zu Metformin und einem Sulfonylharnstoff führte nach 24 Wochen zu einer klinisch relevanten Abnahme des postprandialen 2-Stunden-Glukosewertes (Mahlzeittoleranztest) (Add-on-Therapie zu Metformin: Plazebo +5,9 mg/dl [+0,33 mmol/l], Empagliflozin 10 mg: -46,0 mg/dl [-2,56 mmol/l], Empagliflozin 25 mg: -44,6 mg/dl [-2,5 mmol/l]. Add-on-Therapie zu Metformin und einem Sulfonylharnstoff: Plazebo -2,3 mg/dl [-0,13 mmol/l], Empagliflozin 10 mg: -35,7 mg/dl [1,98 mmol/l], Empagliflozin 25 mg: -36,6 mg/dl [2 mmol/l].
• -In einer präspezifizierten gepoolten Analyse von vier plazebokontrollierten Studien führte die Behandlung mit Empagliflozin nach 24 Wochen zu einer Abnahme des Körpergewichts (-0,24 kg für Plazebo, -2,04 kg für Empagliflozin 10 mg, die bis Woche 52 bestehen blieb (-0,16 kg für Plazebo und -1,96 kg für Empagliflozin 10 mg).
• +In einer präspezifizierten gepoolten Analyse von vier plazebokontrollierten Studien führte die Behandlung mit Empagliflozin nach 24 Wochen zu einer Abnahme des Körpergewichts (-0,24 kg für Plazebo, -2,04 kg für Empagliflozin 10 mg, -2,26 kg für Empagliflozin 25 mg), die bis Woche 52 bestehen blieb (-0,16 kg für Plazebo, -1,96 kg für Empagliflozin 10 mg und -2,25 kg für Empagliflozin 25 mg).
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin wurde in einer 12-wöchigen doppelblinden, plazebokontrollierten Studie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und Bluthochdruck untersucht, die mit verschiedenen Antidiabetika und bis zu 2 Antihypertensiva behandelt wurden. Die Behandlung mit Empagliflozin einmal täglich führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des HbA1c und des mit einem 24-Stunden-Monitoring gemessenen mittleren systolischen und diastolischen Blutdrucks (Tabelle 7). Die Behandlung mit Empagliflozin senkte den SBD und DBD im Sitzen.
• -Tabelle 7: Ergebnisse einer plazebokontrollierten Studie mit Jardiance an Patienten mit Typ 2-Diabetes und unkontrolliertem Blutdruck (Full Analysis Set) nach 12 Wochen (LOCF)
• - Plazebo Empagliflozin 10 mg
• -N 271 276
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin wurde in einer 12-wöchigen doppelblinden, plazebokontrollierten Studie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und Bluthochdruck untersucht, die mit verschiedenen Antidiabetika und bis zu 2 Antihypertensiva behandelt wurden. Die Behandlung mit Empagliflozin einmal täglich führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des HbA1c und des mit einem 24-Stunden-Monitoring gemessenen mittleren systolischen und diastolischen Blutdrucks (Tabelle 8). Die Behandlung mit Empagliflozin senkte den SBD und DBD im Sitzen.
• +Tabelle 8: Ergebnisse einer plazebokontrollierten Studie mit Jardiance an Patienten mit Typ 2-Diabetes und unkontrolliertem Blutdruck (Full Analysis Set) nach 12 Wochen (LOCF)
• + Plazebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg
• +N 271 276 276
• -Baseline (Mittelwert) 7,90 7,87
• -Veränderung gegenüber Baseline1 0,03 -0,59
• -Unterschied zu Plazebo1 (95% KI) -0,62* (-0,72, -0,52)
• +Baseline (Mittelwert) 7,90 7,87 7,92
• +Veränderung gegenüber Baseline1 0,03 -0,59 -0,62
• +Unterschied zu Plazebo1 (95% KI) -0,62* (-0,72, -0,52) -0,65* (-0,75, -0,55)
• -Baseline (Mittelwert) 131,72 131,34
• -Veränderung gegenüber Baseline1 0,48 -2,95
• -Unterschied zu Plazebo1 (95% KI) -3,44* (-4,78, -2,09)
• +Baseline (Mittelwert) 131,72 131,34 131,18
• +Veränderung gegenüber Baseline1 0,48 -2,95 -3,68
• +Unterschied zu Plazebo1 (95% KI) -3,44* (-4,78, -2,09) -4,16* (-5,50, -2,83)
• -Baseline (Mittelwert) 75,16 75,13
• -Veränderung gegenüber Baseline1 0,32 -1,04
• -Unterschied zu Plazebo1 (95% KI) -1,36** (-2,15, -0,56)
• +Baseline (Mittelwert) 75,16 75,13 74,64
• +Veränderung gegenüber Baseline1 0,32 -1,04 -1,40
• +Unterschied zu Plazebo1 (95% KI) -1,36** (-2,15, -0,56) -1,72* (-2,51, -0,93)
• -1 Für Ausgangswert adjustierter Mittelwert
• +1 für Ausgangswert adjustierter Mittelwert
• -In einer präspezifizierten gepoolten Analyse von vier plazebokontrollierten Studien führte die Behandlung mit Empagliflozin in Woche 24 zu einer Senkung des systolischen Blutdrucks (Empagliflozin 10 mg: -3,9 mmHg) im Vergleich zu Plazebo (-0,5 mmHg) und zu einer Senkung des diastolischen Blutdrucks (Empagliflozin 10 mg: -1,8 mmHg) im Vergleich zu Plazebo (-0,5 mmHg); diese Verbesserungen blieben bis Woche 52 bestehen.
• +In einer präspezifizierten gepoolten Analyse von vier plazebokontrollierten Studien führte die Behandlung mit Empagliflozin in Woche 24 zu einer Senkung des systolischen Blutdrucks (Empagliflozin 10 mg: -3,9 mmHg, Empagliflozin 25 mg: -4,3 mmHg) im Vergleich zu Plazebo (-0,5 mmHg) und zu einer Senkung des diastolischen Blutdrucks (Empagliflozin 10 mg: -1,8 mmHg, Empagliflozin 25 mg: -2,0 mmHg) im Vergleich zu Plazebo (-0,5 mmHg); diese Verbesserungen blieben bis Woche 52 bestehen.
• +Laboratorparameter
• +Erhöhter Hämatokrit
• +In einer gepoolten Sicherheitsanalyse (alle gepoolten Patienten mit Diabetes, n=13402) betrugen die mittleren Veränderungen des Hämatokrits gegenüber dem Ausgangswert 3,4% für Empagliflozin 10 mg und 3,6% für Empagliflozin 25 mg im Vergleich zu -0,1% für Plazebo. In der EMPA-REG-Outcome-Studie sanken die Hämatokritwerte nach einer Nachbeobachtungsphase von 30 Tagen nach Absetzen der Medikation auf die Ausgangswerte.
• +Erhöhte Serumlipide
• +In einer gepoolten Sicherheitsanalyse (alle gepoolten Patienten mit Diabetes, n=13402) betrug der mittlere prozentuelle Anstieg gegenüber dem Ausgangswert für Empagliflozin 10 mg bzw. 25 mg im Vergleich zu Plazebo bei Gesamtcholesterin 4,9% bzw. 5,7% versus 3,5%; bei HDL-Cholesterin 3,3% bzw. 3,6% versus 0,4%; bei LDL-Cholesterin 9,5% bzw. 10,0% versus 7,5%; bei Triglyzeriden 9,2% bzw. 9,9% versus 10,5%.
• +
• -Die Pharmakokinetik von Empagliflozin wurde an gesunden Freiwilligen und T2DM-Patienten umfassend untersucht. Nach oraler Gabe wurde Empagliflozin schnell resorbiert, wobei die maximalen Plasmakonzentrationen (mediane tmax) 1,5 Stunden nach Einnahme der Dosis auftraten. Danach erfolgte eine biphasische Abnahme der Plasmakonzentrationen mit einer raschen Verteilungsphase und einer relativ langsamen terminalen Phase. Bei einmal täglicher (qd) Gabe von 10 mg Empagliflozin betrug die mittlere Plasma-AUC im Steady State 1,870 nmol.h/l und die Cmax 259 nmol/l. Die systemische Exposition von Empagliflozin stieg im Bereich von 10 mg-100 mg dosisproportional an. Die Pharmakokinetik von Empagliflozin ist in Bezug auf die Zeit linear. Die Pharmakokinetik von Empagliflozin bei gesunden Freiwilligen und Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus wies keine klinisch relevanten Unterschiede auf.
• +Die Pharmakokinetik von Empagliflozin wurde an gesunden Freiwilligen und T2DM-Patienten umfassend untersucht. Nach oraler Gabe wurde Empagliflozin schnell resorbiert, wobei die maximalen Plasmakonzentrationen (mediane tmax) 1,5 Stunden nach Einnahme der Dosis auftraten. Danach erfolgte eine biphasische Abnahme der Plasmakonzentrationen mit einer raschen Verteilungsphase und einer relativ langsamen terminalen Phase. Bei einmal täglicher (qd) Gabe von 10 mg Empagliflozin betrug die mittlere Plasma-AUC im Steady State 1,870 nmol.h/l und die Cmax 259 nmol/l. Bei einmal täglicher (qd) Gabe von 25 mg Empagliflozin betrug die mittlere Plasma-AUC im Steady State 4740 nmol.h/l und die Cmax 687 nmol/l. Die systemische Exposition von Empagliflozin stieg im Bereich von 10 mg-100 mg dosisproportional an. Die Pharmakokinetik von Empagliflozin ist in Bezug auf die Zeit linear. Die Pharmakokinetik von Empagliflozin bei gesunden Freiwilligen und Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus wies keine klinisch relevanten Unterschiede auf.
• -In Studien zur allgemeinen Toxizität bei Nagern und Hunden wurden Anzeichen einer Toxizität nach Expositionen beobachtet, die zumindest dem 25fachen der klinischen Dosis von 10 mg entsprachen. Die Toxizität stimmte zumeist mit der sekundären pharmakologischen Wirkung in Zusammenhang mit der Ausscheidung von Zucker im Urin überein und umfasste Gewichts- und Körperfettverlust, erhöhte Nahrungsaufnahme, Diarrhoe, Dehydrierung, Abnahme der Serumglukose und Anstieg anderer Serum-Parameter, die auf einen verstärkten Proteinmetabolismus, Glukoneogenese und Elektrolytungleichgewicht hinweisen, Veränderungen des Urins (z.B. Polyurie und Glukosurie) und mikroskopische Veränderungen in der Niere (einschliesslich tubulärer Dilatation sowie Mineralisation der Tubuli und des Nierenbeckens).
• +In Studien zur allgemeinen Toxizität bei Nagern und Hunden wurden Anzeichen einer Toxizität nach Expositionen beobachtet, die zumindest dem 10fachen der klinischen Dosis von 25 mg entsprachen. Die Toxizität stimmte zumeist mit der sekundären pharmakologischen Wirkung in Zusammenhang mit der Ausscheidung von Zucker im Urin überein und umfasste Gewichts- und Körperfettverlust, erhöhte Nahrungsaufnahme, Diarrhoe, Dehydrierung, Abnahme der Serumglukose und Anstieg anderer Serum-Parameter, die auf einen verstärkten Proteinmetabolismus, Glukoneogenese und Elektrolytungleichgewicht hinweisen, Veränderungen des Urins (z.B. Polyurie und Glukosurie) und mikroskopische Veränderungen in der Niere (einschliesslich tubulärer Dilatation sowie Mineralisation der Tubuli und des Nierenbeckens).
• -Empagliflozin führte bei weiblichen Ratten bis zur höchsten Dosierung von 700 mg/kg/Tag (dies entspricht etwa dem 182-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC bei einer Dosis von 10 mg) zu keiner erhöhten Tumorinzidenz. Bei männlichen Ratten wurden bei einer Dosierung von 700 mg/kg/Tag (dies entspricht etwa dem 105-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 10 mg) behandlungsbedingte gutartige proliferative Gefässläsionen (Hämangiome) der mesenterischen Lymphknoten festgestellt. Diese Tumore kommen bei Ratten häufig vor und sind für den Menschen wahrscheinlich nicht von Relevanz.
• -Bei Dosierungen von 300 (entsprechend dem 65-Fachen der klinischen Exposition (AUC) bei einer Dosis von 10 mg) und 700 mg/kg/Tag wurden behandlungsbedingte gutartige testikuläre (Leydig-Zwischenzellen) Tumoren beobachtet. Diese Tumoren werden als höchstwahrscheinlich nicht relevant für den Menschen eingestuft.
• -Empagliflozin führte bei weiblichen CD-1 Mäusen bis zu einer Dosierung von 1000 mg/kg/Tag (dies entspricht etwa dem 158-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 10 mg) zu keiner erhöhten Tumorinzidenz.
• -Bei männlichen Mäusen, die Empagliflozin in einer Dosierung von 1000 mg/kg/Tag (dies entspricht etwa dem 113-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 10 mg) erhielten, traten Nierentumore auf. Der Wirkmechanismus, welcher der Entstehung dieser Tumoren zugrunde liegt, ist von der natürlichen Prädisposition der männlichen CD-1-Maus für Nierenerkrankungen sowie von einem Stoffwechselweg, welcher beim Menschen so nicht vorliegt, abhängig. Daher werden die bei männlichen CD-1-Mäusen beobachteten Nierentumore als für den Menschen wahrscheinlich nicht relevant eingestuft.
• +Empagliflozin führte bei weiblichen Ratten bis zur höchsten Dosierung von 700 mg/kg/Tag (dies entspricht etwa dem 72-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC bei einer Dosis von 25 mg) zu keiner erhöhten Tumorinzidenz. Bei männlichen Ratten wurden bei einer Dosierung von 700 mg/kg/Tag (dies entspricht etwa dem 42-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 25 mg) behandlungsbedingte gutartige proliferative Gefässläsionen (Hämangiome) der mesenterischen Lymphknoten festgestellt. Diese Tumore kommen bei Ratten häufig vor und sind für den Menschen wahrscheinlich nicht von Relevanz.
• +Bei Dosierungen von 300 (entsprechend dem 26-Fachen der klinischen Exposition (AUC) bei einer Dosis von 25 mg) und 700 mg/kg/Tag wurden behandlungsbedingte gutartige testikuläre (Leydig-Zwischenzellen) Tumoren beobachtet. Diese Tumoren werden als höchstwahrscheinlich nicht relevant für den Menschen eingestuft.
• +Empagliflozin führte bei weiblichen CD-1 Mäusen bis zu einer Dosierung von 1000 mg/kg/Tag (dies entspricht etwa dem 62-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 25 mg) zu keiner erhöhten Tumorinzidenz.
• +Bei männlichen Mäusen, die Empagliflozin in einer Dosierung von 1000 mg/kg/Tag (dies entspricht etwa dem 44-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 25 mg) erhielten, traten Nierentumore auf. Der Wirkmechanismus, welcher der Entstehung dieser Tumoren zugrunde liegt, ist von der natürlichen Prädisposition der männlichen CD-1-Maus für Nierenerkrankungen sowie von einem Stoffwechselweg, welcher beim Menschen so nicht vorliegt, abhängig. Daher werden die bei männlichen CD-1-Mäusen beobachteten Nierentumore als für den Menschen wahrscheinlich nicht relevant eingestuft.
• -Während der Organogenese verabreichtes Empagliflozin war bei Ratten und Kaninchen in Dosen bis zu 300 mg/kg (dies entspricht etwa dem 122-Fachen bzw. dem 325-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC bei einer Dosis von 10 mg) nicht teratogen. Dosen von Empagliflozin, die bei der Ratte maternale Toxizität verursachten, führten nach Expositionen, die etwa dem 393-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 10 mg entsprachen, auch zu Fehlbildungen (gekrümmte Extremitätenknochen). Dosen, die bei Kaninchen maternale Toxizität verursachten, führten bei einer Dosierung, die etwa dem 353-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 10 mg entsprachen, auch zu einem Anstieg der embryofetalen Letalität.
• -In prä- und postnatalen Toxizitätsstudien an Ratten wurde bei den Jungen bei einer maternalen Exposition, die etwa dem 11-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 10 mg entsprach, eine reduzierte Gewichtszunahme beobachtet.
• -Bei einer Toxizitätsstudie mit Jungratten wurde in weiblichen und männlichen Tieren bei einer Gabe von Empagliflozin von Tag 21 bis Tag 90 nach der Geburt eine nichtschädliche minimale aber Dosis-abhängige und nicht reversible renale Mineralisierung der Tubuli ab einer Dosis von 10 mg/kg/Tag (entsprechend etwa dem 1.6-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 10 mg) beobachtet. Eine minimale bis leichte renal-tubuläre und pelvine Dilatation wurde nur bei 100 mg/kg/Tag beobachtet (entsprechend etwa dem 33-fachen der klinischen Dosis von 10 mg), welche aber nach einer 13-wöchigen Regenerationsphase ohne Arzneimittelgabe nicht mehr feststellbar war.
• +Während der Organogenese verabreichtes Empagliflozin war bei Ratten und Kaninchen in Dosen bis zu 300 mg/kg (dies entspricht etwa dem 48-Fachen bzw. dem 128-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC bei einer Dosis von 25 mg) nicht teratogen. Dosen von Empagliflozin, die bei der Ratte maternale Toxizität verursachten, führten nach Expositionen, die etwa dem 155-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 25 mg entsprachen, auch zu Fehlbildungen (gekrümmte Extremitätenknochen). Dosen, die bei Kaninchen maternale Toxizität verursachten, führten bei einer Dosierung, die etwa dem 139-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 25 mg entsprachen, auch zu einem Anstieg der embryofetalen Letalität.
• +In prä- und postnatalen Toxizitätsstudien an Ratten wurde bei den Jungen bei einer maternalen Exposition, die etwa dem 4-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 25 mg entsprach, eine reduzierte Gewichtszunahme beobachtet.
• +Bei einer Toxizitätsstudie mit Jungratten wurde in weiblichen und männlichen Tieren bei einer Gabe von Empagliflozin von Tag 21 bis Tag 90 nach der Geburt eine nichtschädliche minimale aber Dosis-abhängige und nicht reversible renale Mineralisierung der Tubuli ab einer Dosis von 10 mg/kg/Tag (entsprechend etwa dem 0.6-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 25 mg) beobachtet. Eine minimale bis leichte renal-tubuläre und pelvine Dilatation wurde nur bei 100 mg/kg/Tag beobachtet (entsprechend etwa dem 13-fachen der klinischen Dosis von 25 mg), welche aber nach einer 13-wöchigen Regenerationsphase ohne Arzneimittelgabe nicht mehr feststellbar war.
• +Filmtabletten zu 25 mg: 30 und 90 (B)
• +
• -November 2016.
• +August 2017.